DE68919945T2 - Substituierte beta-Diketone. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft β-Diketone und deren physiologisch geeignete Salze, Ester und Ether und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, die als zellschützende Mittel und insbesondere als antiulcerogene oder magenschützende Mittel geeignet sind.
- In BP-A-8730190 ist eine Gruppe von Verbindungen einschließlich einiger β-Diketone wie 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentadion beschrieben worden, die als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Läsionen oder ähnlichen Bedingungen im gastrointestinalen Trakt geeignet sind.
- In CH-A-629741 sind Arylendioxy-bis-diacetone als Mittel gegen Viren beschrieben worden.
- In US-A-4153719 wurden β-Diketone, substituiert durch eine aliphatische Arylgruppe, beschrieben, in welchen die aliphatische Kette durch eine zyklische Gruppe unterbrochen wird. Diese Verbindungen werden als Anti-Virus-Mittel beschrieben. In US-A-4456770 sind (3',5'-Dihydrocarbyl-4'-hydroxybenzyl)- 1,3-diketone beschrieben worden, die als Antioxidantien für oxidierbare organische Materialien geeignet sind, wenn solche Materialien Bedingungen oxidativer Zersetzung ausgesetzt sind. In US-A-3998872 sind α-substituierte Carbonyl-Allyl-Verbindungen wie z. B. 3-(1-Methylallyl)-2,4-pentandion beschrieben worden. Diese Verbindungen werden als geeignete Zwischenprodukte bei der Herstellung chemischer Verbindungen beschrieben, die erwünschte Duftnoten besitzen.
- DE-A-2155495 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Benzyliden-Verbindungen aus Malonsäureestern und Benzylhalogeniden. Die hergestellten Verbindungen haben die Formel:
- worin R ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest ist; Ar einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, darstellt, und n = 1 bis 4 bedeutet. Die Verbindungen sollen als UV-absorbierende Mittel Verwendung finden.
- In CA-108 149798x sind Thienylpolyen-Verbindungen beschrieben worden, bei denen die Thienyl-Gruppe nicht substituiert ist. Es wird kein Verwendungszweck für diese Verbindungen angegeben.
- In CA-96 217024g ist das Elektronenstoß-Massenspektrum von 2-(2-Pyridyl)methylen-1,3-dicarbonyl-Verbindungenbeschrieben worden. Es wird kein Verwendungszweck für diese Verbindungen angegeben.
- CA-96 198944j beschreibt die Substituenten-Wirkungen auf chemische Verschiebungen von Kohlenstoff-13 und Protonen in 3-Benzyliden-2,4-pentandionen. Für diese Verbindungen wird kein Verwendungszweck genannt.
- CA-83 96338d beschreibt die Umsetzung von Tetracarbonylhydrodiferrat mit den Knoevenagel-Kondensaten von 2,4-Pentandionen mit Aldehyden zum Erhalt von Verbindungen der Formel RCH:C(COMe)&sub2;, worin R = Propyl, Isopropyl, Ethyl, Benzyl oder 2-Furyl ist. Es wird kein Verwendungszweck für diese Verbindungen genannt.
- Die vorliegende Erfindung schafft eine Verbindung der Formel Ib:
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein nicht substituiertes oder ein mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Malogen, Nitro oder Amino subsituiertes C1-6-Alkyl; ein C1-6-Alkoxy; Phenyl oder Naphthyl, das nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino oder Carboxy substituiert ist; oder eine der folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sind, bedeutet;
- R&sub3; ein mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes C1-6-Alkyl; ein mit Trifluormethyl oder Cyano substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder eine der folgenden Heteroarylgruppen; Chinolyl, Thienyl oder Furyl, die mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sind, bedeutet;
- oder ein Salz, Ether oder Ester von diesen,
- unter der Voraussetzung, daß - wenn R&sub3; ein substituiertes Furyl ist - es nicht mit Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert ist, und das Cyano nicht in para-Stellung steht, wenn R&sub3; ein Cyano-substituiertes Phenyl ist.
- Ein möglicher Substituent einer Alkylgruppe ist Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino, und die Alkylgruppe hat vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten.
- Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bildet die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung ein konjugiertes System von Doppelbindungen mit den Ketogruppen.
- Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R&sub1; und R&sub2; jeweils ein C1-4-Alkyl bedeuten, und R&sub3; Thienyl, Furyl oder Phenyl, das mit Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, bedeutet, wobei die Phenylgruppe mindestens zwei Substituenten hat, oder R&sub3; Carboxyphenyl ist. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel Ib zur Verfügung
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein nicht substituiertes oder mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Aminosubstituiertes C1-6-Alkyl; ein C1-6-Alkoxy; Phenyl oder Naphthyl, das nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino oder Carboxy substituiert ist; oder eine der folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sind, bedeuten;
- R&sub3; bedeutet: ein C1-6-Alkyl, das nicht substituiert oder mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert ist; Phenyl oder Naphthyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder Carboxy substituiert sind, oder eine Diketo-Gruppe, die direkt oder über eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen an die Arylgruppe gebunden ist; oder eine der folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amin substituiert sind;
- oder ein Salz, Ether oder Ester von diesen,
- unter der Voraussetzung, daß - wenn R&sub1; und R&sub2; jeweils Methyl oder Wasserstoff sind - R&sub3; nicht
- sein kann,
- worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl, ein niederes Alkylsulfonyl oder Alkylcarbamoyl sind, oder zusammen eine niedere Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, und X eine elektronegative Gruppe ist, zur Verwendung als ein zellschützendes Mittel.
- Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel Ib sind solche, die mit Natrium, Kalium, Ammonium, Kalzium, Magnesium oder organischen Basen gebildet wurden. Bevorzugte Ether und Ester der Verbindungen der Formel Ib sind Acyl- oder Aroyl-Derivate, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren.
- Die Verbindungen der Formel I(b) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
- R&sub1; CO-CH&sub2; - CO - R&sub2; II
- worin R&sub1; und R&sub2; die oben definierte Bedeutung haben,
- mit einer Verbindung der Formel III
- R&sub3; - Z III
- worin R&sub3; die oben definierte Bedeutung hat und Z = CHO oder -CH&sub2;-Q ist, worin Q eine Halogen- oder eine andere aktivierte Gruppe ist,
- in Anwesenheit eines Säure- oder Basen-Katalysators zur Herstellung der Verbindung der Formel I(a)
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben definierten Bedeutungen haben,
- worauf die Verbindung der Formal Ia halogeniert wird, um eine Verbindung der Formel IV
- zu ergeben, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben definierten Bedeutungen haben und X Halogen ist,
- und Dehydrohalogenierung der Verbindung IV zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib.
- Der basische Katalysator kann z. B. eine organische Base oder ein organisches Amin sein. Der Säurekatalysator kann z. B. eine Mineralsäure oder eine Sulfonsäure sein. Die aktivierte Gruppe Q kann ein Halogen oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat sein.
- Bei der Halogenierung einer Verbindung der Formel Ia kann elementares Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder ein anderes bekanntes Halogenierungsmittel wie Sulfurylchlorid verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung schafft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel Ib (wie oben definiert) oder ein Salz, einen Ether oder einen Ester davon und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel umfaßt.
- Die Zusammensetzung kann z. B. in Form einer Tablette, eines Dragees, einer Kapsel, von Zäpfchen, einer Emulsion, Suspension oder einer Lösung vorliegen. Sie kann ein pharmazeutisch geeignetes Additiv oder Trägermittel wie ein Lösungsmittel, ein Gel oder ein Dispersion-bildendes Mittel, ein Antioxidationsmittel oder ein farbgebendes Mittel enthalten.
- Die wirksame Dosis variiert je nachdem, ob die Verbindung zur Prophylaxe oder zur Behandlung eines bereits vorliegenden zu behandelnden Zustands verabreicht wird. Die tägliche Dosis und die Anzahl der Gaben hängen von der Schwere des zu behandelnden Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die wirksame Dosierung von etwa 1 bis 1000 mg der Verbindung pro Tag, vorzugsweise 100 bis 600 mg pro Tag.
- Die folgenden Beispiele dienen der näheren Beschreibung der Erfindung.
- Zu einer Suspension aus 3,0 g (0,02 Mol) 4-Carboxybenzaldehyd und 3,0 g (0,03 Mol) 2,4-Pentandion in 10 ml 2-Propanol wurden allmählich 3,0 g (0,025 Mol) Thionylchlorid unter Rühren und Kühlen (unter 20º C) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 20º C gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Produkt mit 2-Propanol gewaschen. Ausbeute: 1,8 g, Schmelzpunkt: 195- 199º C.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 4- Hydroxybenzaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde. Schmelzpunkt 123-127º C.
- Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt, wobei 4- Methoxybenzaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde.
- Schmelzpunkt: 70-72º C.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Benzaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde.
- Farbloses Öl, Siedepunkt 186-188º C/16 mm.
- Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 wiederholt, wobei Acetaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde.
- Farbloses Öl, Siedepunkt 97º C/18mm.
- Zu einer Lösung, die 5,5 g Kalium-tert-butoxid in 50 ml DMSO enthielt, wurden 6,0 g 2,4-Pentandion, gefolgt von 5,0 g Benzylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 200 ml 1 molare Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde 3 Mal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde destilliert. Ausbeute 2,9 g, Siedepunkt 150-154º C/15 mm.
- Zu einer Mischung aus 1,34 g 1,4-Benzoldicarboxaldehyd und 2,1 g 2,4-Pentandion in 20 ml 2-Propanol wurden allmählich 3,0 g Thionylchlorid unter Rühren und Kühlen unter 20º C zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, filtriert und mit 2-Propanol gewaschen.
- Ausbeute: 1,1 g (55%).
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Thiophen-2-carboxaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde.
- Gelbliches Öl, Ausbeute 70%.
- Eine Lösung aus 2,9 g Furfural, 5,0 g 2,4-Pentandion und 1 g Ammoniumacetat in 25 ml 2-Propanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Säulenchromatographie gereinigt.
- Gelbliches Öl, Ausbeute 61%.
- Eine Mischung aus 10,6 g Benzaldehyd, 13,2 g Dimethylmalonat und 1 ml Ethyl-di(2-propyl)amin wurde über Nacht auf 120º C erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum destilliert, und die Fraktion, die bei 170-180º C/18 mm siedete, wurde gesammelt,
- Farbloses Öl, Ausbeute 1,9 g.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 3,4- Dihydroxybenzaldehyd anstelle von 4-Carboxybenzaldehyd verwendet wurde.
- Schmelzpunkt 134-137º C.
- Zu einer Lösung aus 6,3 g 3-Benzyl-2,4-pentandion in 50 ml Dichlormethan wurden allmählich 5,3 g Brom in 20 ml Dichlormethan unter Kühlen (0-5º C) zugegeben. Die Lösung wurde 10 Min. lang bei 0ºC gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Pyridin gelöst und 30 Min. unter Rückfluß gehalten. Das Pyridin wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zuerst mit 6M Salzsäure und dann mit 2,6M NaOH gewaschen, Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
- Siedepunkt 186-188ºC/16 mm, Ausbeute 1,2 g.
- Thionylchlorid (4 ml) und eine katalytische Menge Wasser (0,05 ml) wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2-Trifluormethylbenzaldehyd (8,7 g) und 2,4-Pentandion (5,01 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 20º C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
- Siedepunkt 110º C/ 1,5 mbar; Ausbeute 5,3 g (41%).
- 4-Trifluormethylbenzaldehyd (8,7 g) wurde mit 2,4-Pentandion (5,01 g) in ähnlicher Weise wie oben beschrieben kondensiert. Das Rohprodukt wurde aus einer Mischung von Ether-Petroleumether (1:1) kristallisiert.
- Schmelzpunkt 46-48ºC, Ausbeute 3,8 g (30%).
- 3-Cyanobenzaldehyd (2,62 g) wurde mit 2,4-Pentandion (3.0 g) in 2-Propanol (10 ml) in Anwesenheit von Ammoniumacetat kondensiert.
- Schmelzpunkt 63-64º C, Ausbeute 1,27 g (30%).
- 4-Cyanobenzaldehyd (2,62 g) wurde mit 2,4-Pentandion (3,0 g) in 2-Propanol (10 ml) in Anwesenheit von Ammoniumacetat kondensiert.
- Schmelzpunkt 86-88º C, Ausbeute 0,55 g (13%).
- 4-Methoxybenzylchlorid wurde mit 2,4-Pentandion - wie in Verfahren A beschrieben - kondensiert und ergab 3-(4-Methoxybenzyl)-2,4-pentandion als gelbes Öl. Das Rohprodukt wurde zuerst mit Brom und dann mit Pyridin - wie in Beispiel 11 beschrieben - behandelt und ergab die Titelverbindung.
- Schmelzpunkt 71-72º C.
- Es wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 4-Trifluormethylbenzylchlorid verwendet wurde.
- Schmelzpunkt 46-47º C.
- Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 4-Cyanobenzylchlorid verwendet wurde.
- Schmelzpunkt 86-88º C.
- Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2-Chlormethylthiophen verwendet wurde. Gelbes Öl.
- Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 2-Chlormethylfuran verwendet wurde. Gelbes Öl.
- Es wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei Methyl-4-chlormethylbenzoat verwendet wurde, was 3-(4- Methoxycarbonylbenzyliden)-2,4-pentandion als gelbes Öl ergab. Das Rohprodukt wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung hydrolysiert und mit Salzsäure gesäuert und ergab die Titelverbindung.
- Schmelzpunkt 196-199º C.
- Orale Verabreichung von absolutem Ethanol an Ratten ergibt schwere gastrische Schäden wie starke hämorrhagische und nekrotische Läsionen. Verbindungen, die die Ethanol-induzierten Läsionen verhindern können, werden Zell-schützende oder Magen-schützende Mittel genannt.
- An männliche Wistar-Ratten wurde oral (5 ml/kg) eine Testverbindung, suspendiert in 5% Gummi arabicum, verabreicht. Vergleichstiere erhielten reines Trägermittel. Eine halbe Stunde später wurde den Ratten oral 1 ml absolutes Ethanol verabreicht. Die Tiere wurden 1 Stunde nach der Ethanol- Verabreichung getötet, und es wurde die Gesamtfläche der makroskopischen Läsionen in jedem Magen in mm² errechnet. Das Ausmaß an duodenalem Schaden wurde vom Magenausgang in cm gemessen.
- Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle Wirkung einiger substituierter β-Diketone auf der Fläche von Ethanol-induzierten Magenschäden bei Ratten. Die Durchschnittsfläche der Läsionen bei den Vergleichs-Ratten betrug 79,8 ± 8 mm² und das Ausmaß im Duodenum 4 ± 1 cm (n=39). Beispiel Nr. Verbindung Nr.* Dosis mg/kg oral Reduzierung der Fläche der Läsion % (Ventrikel) Reduzierung der Länge der Läsion % (Duodenum) Verbindung nach UK-Pat.Nr. 8730190
- 1) Es folgen die chemischen Namen der Verbindungen.
- Verbindung 1 = 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
- 2 = 3-(4-Methoxybenzyliden)-2,4-pentandion
- 3 = 3-(Benzyliden)-2,4-pentandion
- 4 = 3-Ethyliden-2,4-pentandion
- 5 = Dimethylbenzylidenmalonat
- 6 = 3-(3,4-Dihydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
- 7 = 3-Acetyl-4-(2-thienyl)-3-buten-2-on
- 8 = 3-Acetyl-4-(2-furyl)-3-buten-2-on
- 9 = 3-(4-Carboxybenzyliden)-2,4-pentandion
- 10= 1,4-Bis-(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzol
- 11= 3-(2-Trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentandion
- 12=3-(4-Trifluormethylbenzyliden)2,4-pentandion
- 13= 3-(3-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion
- 14= 3-(4-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion
- 15= 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4- pentandion, die Referenzverbindung
- Alle diese substituierten β-Diketone reduzieren die Ethanolinduzierten Schleimhautläsionen im Magen erheblich, und diese Reduzierung hängt von der verabreichten Dosierung ab. Darüber hinaus war die beschädigte Fläche des Duodenums bei Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden waren, kleiner und die Beschädigung weniger schwer als bei den Vergleichs-Tieren. Es kann daraus ersehen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Magen als auch im Duodemum schützende Aktivität aufweisen.
Claims (26)
1. Verbindung der Formel Ib:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein nicht
substituiertes oder ein mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder
Amino subsituiertes C1-6-Alkyl; ein C1-6-Alkoxy; Phenyl oder
Naphthyl das nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy,
C1-6-Alkoxy, Amino oder Carboxy substituiert ist; oder eine
der folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl, Thienyl
oder Furyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl,
Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert
sind, bedeutet;
R&sub3; ein mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino
substituiertes C1-6-Alkyl; ein mit Trifluormethyl oder Cyano
substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder eine der folgenden
Heteroarylgruppen; Chinolyl, Thienyl oder Furyl, die mit
C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino
substituiert sind, bedeutet;
oder ein Salz, Ether oder Ester von diesen,
unter der Voraussetzung, daß - wenn R&sub3; ein substituiertes
Furyl ist - es nicht mit Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert
ist, und das Cyano nicht in para-Stellung steht, wenn R&sub3; ein
Cyano-substituiertes Phenyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein
C1-4-Alkyl bedeutet.
3. 3-(4-Trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentandion.
4. 3-(3-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung Ib nach
Anspruch 1, welches umfaßt: das Umsetzen einer Verbindung der
Formel II
R&sub1; -CO - CH&sub2; - CO - R&sub2; II
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R&sub3;Z III
worin R&sub3; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, Z = CHO
oder -CH&sub2;-Q ist und Q Halogen oder eine andere aktivierte
Gruppe ist,
in Anwesenheit eines sauren oder basischen Katalysators zur
Herstellung der Verbindung Ia
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen
haben,
wonach die Verbindung der Formel Ia halogeniert wird, um eine
Verbindung der Formel IV zu ergeben
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen
haben, und X Halogen ist,
und Dehydrohalogenierung der Verbindung IV zum Erhalt einer
Verbindung der Formel Ib.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin der basische Katalysator
eine anorganische Base oder ein organisches Amin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, worin der Säurekatalysator
eine Mineralsäure oder eine Sulfonsäure ist.
8. Verfahren nach Anspruch 5, 6 oder 7, worin das
Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid ist.
9. Verbindung der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein nicht
substituiertes oder mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder
Aminosubstituiertes C1-6-Alkyl; ein C1-6-Alkoxy; Phenyl oder
Naphthyl, das nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy,
C1-6Alkoxy, Amino oder Carboxy substituiert ist; oder eine der
folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder
Furyl, die nicht substituiert oder mit C1-6-Alkyl, Hydroxy,
C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sind,
bedeuten;
R&sub3; bedeutet: ein C1-6-Alkyl, das nicht substituiert oder mit
Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert
ist; Phenyl oder Naphthyl, die nicht substituiert oder mit
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Amino oder
Carboxy substituiert sind, oder eine Diketo-Gruppe, die direkt
oder über eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-3
Kohlenstoffatomen oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette
mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen an die Arylgruppe gebunden ist;
oder eine der folgenden Heteroarylgruppen: Pyridyl, Chinolyl,
Thienyl oder Furyl, die nicht substituiert oder mit
C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Amin
substituiert
sind;
oder ein Salz, Ether oder Ester von diesen,
unter der Voraussetzung, daß - wenn R&sub1; und R&sub2; jeweils Methyl
oder Wasserstoff sind - R&sub3; nicht
sein kann,
worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls
substituiertes Aroyl, ein niederes Alkylsulfonyl oder
Alkylcarbamoyl sind, oder zusammen eine niedere Alkyliden oder
Cycloalkylidengruppe bilden, und X eine elektronegative Gruppe
ist,
zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R&sub1; und R&sub2; ein C1-4-
Alkyl und R&sub3; Phenyl ist, das nicht substituiert oder mit
C1-4-Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl oder Cyano substituiert
ist, oder Thienyl oder Furyl ist, das nicht substituiert oder
mit C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im
gastrointestinalen Trakt.
12. 3-(4-Methoxybenzyliden)-2,4-pentandion zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen
im gastrointestinalen Trakt.
13. 3-(Benzyliden)-2,4-pentandion zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im
gastrointestinalen Trakt.
14. 3-Ethyliden-2,4-pentandion zur Verwendung bei der
Behandlung
oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im
gastrointestinalen Trakt.
15. Dimethylbenzylidenmalonat zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im
gastrointestinalen Trakt.
16. 1,4-Bis(2-acetyl-3-oxo-1-butenyl)benzol zur Verwendung
bei der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder
Läsionen im gastrointestinalen Trakt.
17. 3-Acetyl-4-(2-thienyl)-3-buten-2-on zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen
im gastrointestinalen Trakt.
18. 3-Acetyl-4-(2-furyl)-3-buten-2-on zur Verwendung bei der
Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im
gastrointestinalen Trakt.
19. 3-(4-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen
im gastrointestinalen Trakt.
20. 3-(4-Carboxybenzyliden)-2,4-pentandion zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen
im gastrointestinalen Trakt.
21. 3-(2-Trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentandion zur
Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder
Läsionen im gastrointestinalen Trakt.
22. 3-(3-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion zur Verwendung bei
der Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen
im gastrointestinalen Trakt.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 9
bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder
Prophylaxe von Geschwüren oder Läsionen im gastrointestinalen
Trakt.
24. Verwendung von 3-Benzyliden-2,4-pentandion zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von
Geschwüren oder Läsionen im gastrointestinalen Trakt.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 4 oder nach einem der Ansprüche 9
bis 22, mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder
Verdünnungsmittel umfaßt.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung, die
3-(3-Cyanobenzyliden)-2,4-pentandion und einen pharmazeutisch geeigneten Träger
oder Verdünnungsmittel umfaßt.
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|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |