DE3031892A1 - Antipsychotisch wirksame cinnamoylpiperidinobutyrophenon-derivate - Google Patents

Antipsychotisch wirksame cinnamoylpiperidinobutyrophenon-derivate

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DE3031892A1 DE19803031892 DE3031892A DE3031892A1 DE 3031892 A1 DE3031892 A1 DE 3031892A1 DE 19803031892 DE19803031892 DE 19803031892 DE 3031892 A DE3031892 A DE 3031892A DE 3031892 A1 DE3031892 A1 DE 3031892A1
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Description

333
Die vorliegende Erfindung betrifft Cinnamoylpiperidinobutyrophenon-derivate und" deren pharmazeutisch zulässige Salze, die als antipsychotische Mittel brauchbar bind. Insbesondere betrifft die Erfindung 4-(4-Cinnamoyl-l-piperidino)butyrophenone, Verfahren zu ihrer Herstellung und dabei auftretende Zwischenprodukte.
Verwandte 4-Aroyl-1-piperidinobutyrophenone sind bekannt, siehe z.B. die US-PSS 3 852 455, J> 888 867 und 4 101 662, NL-PS 7 409 752 eowie Costall et al., Psychopharmacologia, J52 (2) f I6I-17O (1975).
Die erfindungsgemässen Cinnamoylpiperidinobutyrophenone entsprechei der allgemeinen Formel I
. (D
worin Z ein Sauerstoffatom, R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogen oder den Trifluormethylrest und R1 Wasserstoff oder Halogen darstellen. In den Rahmen der Erfindung fallen ferner pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze obiger Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
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COPY ORIGINAL INSPECTED
7iv. ■· ·:·ί
Die Errindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel: II
worin R und R' die für jrärrael I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Dialkyl- oder Alkyl enke talfunkt ion darstellt; sie sind Schlüsselverbindungen bei der- Herstellung der Verbindungen der Formel I
In den Verbindungen der Formel I kann der Substituent R aus Wasserstoff, dem Trifluormethylrest, einem Alkylrest, insbesondere einem C, h-Alkylrest, wie dem Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, einem Alkoxyrest,, insbesondere einem C, h-Alkoxyrest wie ζ -Β* dem Methoxy~, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxyrest oder" einem Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom bestehen. Der Substituent R kann sich'in ortho-, meta- oder para-Stellung des Phenylrests befinden«
Der Substituent R' kann aus einem Wasserstoffatom oder Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Fluor bestehen.
Der Ciibstituent Z ist ein Sauerstoffatom oder eine Dialkyl- oder Alkylenketal-Funktion, z.B. Dialkoxy mit 1 bis 8 und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyrest,
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der z.B. ein Methoxy- oder Ethoxyrest sein kann, oder Alkylendloxy mit 2 bis 8 und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 2 bis Jt Kohlenstoffatomen in der die Sauerstoffatome verbindenden Kette, z.B. der Ethylendioxy-, 1, 2-Propylendioxy- oder Trimethylendioxyrest.
Die Doppelbindung des Cinnamoylrests kann eis- oder trans-Form haben oder als Gemisch der geometrischen Isomeren vorliegen. Verbindungen mit einer trans (E)-Doppe!bindung werden bevorzugt»
Die bevorzugten erf indungsgasaässen verbindungen sind solche der Formel I, worin Z ein Sauerstoffatom, R Wasserstoff, p-Fluor oder p-Chlor und R* ein Fluoratom bedeuten und die eine trans (E)-Doppelbindung aufweisen»
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen obiger Formeln, d.h» Salze mit anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure „ Schwefelsäure, Phosphorsäuren und -dergleichen oder mit organischen Carbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydrozymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxyoenzoesäure, Handelsäure und dergleichen.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind das 4-(4-Cinnamoyl-1-piperidino)-p-fluorbutyrophenon, 4-(4-p-Fluorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbut^rrophenon und 4-(4-p-Chlor-
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cinnamoyl-l-piperidino)»p-fluorbutyrophenon und insbesondere die trans (E)-Isomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I (Z=O) und ihre Säureadditionssalze stellen antipsychotische Mittel dar. Sie können in Form pharmazeutischer Zubereitungen in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Dosiseinheiten verabreicht werden· Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen, j5oB« fils Kapseln., Pillen oder Taüeiten, oder in flüssiger Form, wobei in jedem 1FbIX gegebenenfalls zusätzlich zum Wirkstoff eine erhebliche Meng© eines pharmazeutisch zulässigen Trägers vorliegen kann.» Di© Verbindungen können an Tiere, einschliesslieh Ratten, Mäuse, Himde^ Kafcsen,, Pferde^ Schweine, Rinder, Schafe, Vögel* warmblütige Tiere und Säugetiere und an Menschen verabreicht werden* Die Menge der Wirkstoffverbindung der Formel Ϊ (Z-O) pro Dosiseinheit kann innerhalb sines breiten B©~ reichs schwanken und derart sein, dass etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behaadelnden Tieres oder Menschen bereitgestellt werden, womit man di© gewünschte antipsychotische Wirkung erzielte Die Wirkung kann beispielsweise erreicht werden durch Einnahme von 1 bis J5 1-50 mg-Tabletten ein- bis viermal täglich.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können gegeben werden beim Auftreten von psychotischen Störungen, sie können ähnlich wie Haioperidol, ein bekanntes Psychopharmakon, eingesetzt werden»
Itoe Wirksamkeit als antipsychotische Mittel ergibt sich aus der signifikanten Blockierung der Amphetamin-Toxizität, bei
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geringer Neigung zu extrapyraxnidalen Nebenwirkungen.
Folgendes Reaktionsschema illustriert ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen:
Schema 1:
CHO
(D
(IV)
In obigen Formeln besitzen R und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen, Z ergibt ein Ketal gemäss obiger Definition«, Die Aldol-Kondensation zwischen einem Benzaldehyd -und einem ^-Acetyl-l-piperidino-butyrophenon-ketal erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer milden Base wie Piperidiniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Reaktion wird im allgemeinen im Verlauf von etwa K Std. bis etwa J> Tagen ausgeführt, zweckmässig bei erhöhter Temperatur wie z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Zu geeigneten lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen einer organischen und wässrigen Phase verteilt und das rohe Ketal der Formel I (Z=Ketal) wird nach Entfernung der Lösungsmittel aus der organischen Phase gewonnen.
Die Hydrolyse des Ketals erfolgt gewöhnlich, indem man dieses bei 0 bis 40 C in einem Gemisch aus Wasser und einem organische Lösungsmittel wie Tetrahydirfuran oder einem niederen Alkohol (1 bis 4 Kohlenstoff a tome) in Gegenwart einer starken Säure
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wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure rührt. Dann wird neutralisiert, in eine organische Phase extrahiert, diese wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt der Formel I (Z=O) erhält. Die weitere Reinigung erfolgt typischerweise durch Chromatographieren und Bildung eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, das dann umkristallisiert wird.
Die im Reaktionsschema 1 verwendeten neuen 4-(4-Aoetyl-lpiperidino)butyrophen-ketale der Formel II werden wie folgt hergestelltϊ
Scheins. 2 %
CN
In obigen Formeln besitzt R1 die vorstehend angegebene Bedeutung und Z ist ein Ketal gemäss obiger Definition; X bedeutet ein reaktionsfähiges Halogen wie Brom, Chlor oder Iod
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oder eine gleichennassen reaktionsfähige abspaltbare Gruppe.
Im Handel erhältliches Piperidin-4-carboxamid wird in 4-Cyanpiperidin überführt, typischerweise durch Umsetzung mit TrifluoressigsSureanhydrid und Hydrolyse des resultierenden 4-Cyan 1-trifluoracetylpiperidins mit alkoholischer Carbonatlösung bei 20 0C bis Rüekflussteraperatur'. Die Alkylierung mit einem 4-Halogenbutyrophenon-fcetal, typischerweise dem Ethylendioxyderivat, erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z·B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bic&rbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei man gegebenenfalls mit wenig Kaliumiodid katalysiert. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen im Verlauf von etwa 4 St<ä. bis etwa 3 Tagen, zwe%mässig bei erhöhter Temperatur wie z.B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Ketone wie Methylisobutylketon oder niedere Alkohole wie Ethanol, Propan©!, Butanol und dergleichen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter Verwendung von Kaliumcarbonat in n-Butanol bei Rüekflusstemperatur während 5 Stunden. Das abgekühlte Reaktionegemisch wird zwischen organischer und wässriger Phase verteilt und das Ketal-Produkt wird nach Entfernung der Lösungsmittel aus der organischen Phase isoliert· Die Umwandlung der Cyangruppe in eine Acetylgruppe erfolgt leicht durch Zusatz eines Methyl-Grignard-Reagenzes und anschliessende Hydrolyse. Die Reaktion wird typischerweise ausgeführt, indem man eine Benzollösung des Nitrile zu einer Ätherlösung des Grignard-Reagenzes zugibt, den Äther abdestilliert, mit Wasser abschreckt, zwischen organischer und wässriger Phase verteilt und das Produkt aus der organischen Phase nach Abdunsten der Lösungsmittel isoliert. Dieses Keton-ketal II eignet sich zur
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Verwendung in der Aldol-Kondensation gemäss Schema 1.
Die Herstellung der in Schema 2 eingesetzten 4-Halogenbutyrophenon-ketale erfolgt, indem man das entsprechende Glycol in Benzol oder Toluol mit-einem im Handel erhältlichen 4-Halogenbutyrophenon umsetzt, wobei" die Reaktion durch p-Toluolsulfonsäure katalysiert wird und man Wasser azeotrop entfernt, typischerweiße unter Verwendung einer Bean-Stark-Falle« Die Reaktionszeit beträgt 12 bis 72 und im allgemeinen 40 bis 48 Stunden. Man kann das 4-HalogenbutyrophenDn-ketal auch herstellen durch Umsetzung eines Alkohols mit 1 Äquivalent des entsprechenden Trialkylorthofonaiats in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p sulfonsäure«
Beispiel
4-(4-Cyan-l-piperidino)«p»fluorbutyrophenon-ethylenketgl ^
4~Cyanpiperidin wird hergestellt, indem man 130 g (1,02 Mol) Piperidin-4-earboxamid (Aldrich Chemical Company) und 454 g (2,16 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid 19 Std. unter Rückfluss erhitzt· Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure werden im Vakuum entfernt, das zurückbleibende 4-Cyan-l-trifluoracetylpiperidin wird langsam zu J545 g (2,5 Mol) Kaliumcarbonat in 650 ml Wasser und 1500 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt, bis die Hauptmenge des Methanols abgedunstet ist, dann werden 500 ml Benzol zugegeben und die Lösung wird erhitzt, bis der Dampf 85 °c erreicht hat. Das Reaktionsgemisch tfird nach dem Abkühlen mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenehlorid extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird destilliert, wobei man ?0,2 g 4-Cyanpiperidin erhält, das
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beim Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 115 bis 116 C siedet.
Ein Gemisch aus 11,1 g (0,10 Mol) 4-Cyanpiperidin, 24,8 g (0,10 Mol) des Ethylenketals von 4-aalor-p-fluorbutyropb.enon (Herstellung durch Ketalisierung des Ketons mit Ethylenglycol in Benzol/Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean-Stark-Palle) und 21 g (0,152 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml n-Butanol wird 17 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben, die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Phase wird mit Äther verdünnt· Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden tibar Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 51*5 g des Ethylenketals von 4-(4-Cyan-l-piperidin)-p-fluorbutyrophenon als blassgelbes öl erhält. Das isolierte Produkt eignet sich zur Verwendung in der Grignard-Reaktion gemäss Beispiel 2*
Beispiel 2
4- (4-Ace tyl »!-piperidino) -p-f luorbutyrophenon-e thylenketal (II, R1 - P, 2 « OCH2CH2O)
Eine Lösung von 15,9 g (50,0 Millimol) des geraäss Beispiel 1 hergestellten Cyanketals in 125 ml Benzol wird zu einer Lösung von 100 Millimol Methylmagnesiumiodid (Hergestellt aus 2,4? g Magnesium und 6,25 al Methyliodid) in 125 ml Äther zugetropft, wobei gleichzeitig der Äther abdestilliert wird. Dann werden 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird 16 Std. unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser abgeschreckt und zwischen wässrigem Alkali und Äther/Benzol/Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird filtriert, die wässrige Phase wird mit Äther rückextrahiert und die vereinigten
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organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 15,0 g des Ketal-ketons II als öl erhält. Dieses Produkt ist geeignet zur Verwendung in der Kondensationsreaktion gemäss Beispiel J5.
Beispiel
(E) «4- (4-p-Pluorcinnaineyl »!«.piperidino) «p«fluorfoutyrophenon
(I, Z « 0, R = P-F4, Hf «= F) (Hydrochloric!)
Eine Lösung von 3,71 g (11,1 Millimol) des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Keton-ketals und 1,54 g (12,4 Millimol) p-Fluorbenzaldehyd in 25 aal Benzol, welches 1,0 ml (10,1 Millimol) Piperidin und 0,1 ml (1,8 Millimol) Eisessig enthält, wird unter einer Dean-Stark-Palle zur Wasserabscheidung 24 Std. am Rückfluss erhitzt» Nach 2 Std. werden 0,56 ml (10 Millimol) Eisessig zugegeben« Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei man des Ketal-Zwischenproduktl (Z ■ "OCHgCHpO-) erhält, das in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Wasser aufgenommen wird· Das Gemisch wird mit einer Lösung von 6 ml 70 #iger Perchlorsäure und 10 ml Wasser behandelt, gelinde erwärmt und bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt· Das Hydrolyseprodukt wird in Wasser und Cyclohexan/Äther gegossen, worauf sich das Produkt als brauner gummiartiger Stoff entscheidet. Dieser und die wässrige Phase werden mit verdünnter Alkali-Lösung basisch gestellt und mit wenig Methanol versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit wässrige« Alkali und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte
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Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol und Cyclohexan alleine. Auflösen in heissem Ethanol und Bildung des Hydrochloride, das aus Butanon/Methanol umkristallisiert wird, erhält man das reine Produkt in Form gelber Flocken vom F, 208 bis 210,5 0C.
Beispiel 4 . .
(E)-4-(4-P-ChIOrCinnamoyl-l-piperidino)~p-fluorbutyrophenon (I1, Z-O* % - P-Cl, R1 m F) (Hydrochlorid)
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 erhält man bei Verwendung von p-Chlorbenzaldehyd das obige Hydrochlorid· Durch Umkristallisieren aus Butanon/Methanol wird das reine Produkt in Form blassgelber Nadeln vom F. 227,5 bis 250,5 °c erhalten*
Beispiel 5
(E) -4-(4-Cinnamoyl-piperidino)-p-fluorbutyrophenon (I, Z-O, R » H, R1 - F) (Hydrochlorid)
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von Benzaldehyd, so wird obiges Hydrochlorid erhalten· Durch Umkristallisieren aus Butanon/Ilethanol erhält man das reine Produkt In Form weisser Kristalle vom F. 205 bis 207*5 0C.
Beispiel 6
Tabletten-Formulierung
Folgende repräsentative Tabletten-Formulierung kann mit einem erfindungsgemässen Wirkstoff hergestellt werden:
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pro Tatfette (a) 4- (4-p-Fluorcimamoyl-l-piperidino) -pfluorbutyrophenon-hydrochlorid 25*0 mg
(b) Weizenstärke 3*5
(c) Lactose 10,0 mg
(d) Magnesiumstearat 0,5 mg
Bin Granulat, hergestellt durch Vermischen der Lactose mit einem Teil der Stärke und granulierter Stärkepaste aus der restlichen Stärke wird getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt« Das Gemisch wird au Tabletten von je 39,0 mg verpresst.
Für: Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn., V.St.A.
Dr.H.ι
Rechtsanwalt
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Claims (1)

  1. r- .?-■" ■;
    3 Π 3 Ί B 9 2
    235 054
    D/GA
    Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V. St. A.
    Antipsyehotisch wirksame Cinnaraoylpiperidi nobutyrophenon-Derivate
    Patentansprüche;
    Verbindung der Formel
    A
    wprin R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, A den Acetylrest oder einen Cinnamoylrest der Formel
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    worin R Wasserstoff« einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, Fluor, Chlor, Brom oder den Trifluormethyl· rest bedeutet, und Z eine Ketalfunktion mit zwei Alkoxyresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen pro Alkoxygruppe oder mit einem Alkylendioxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette oder, falls A einen Cinnamoylrest obiger Formel bedeutet, auch ein Sauerstoffatom darstellen, und die pharmazeutisch zu« lässigen Salze, von Verbindungen, bei denen A einen Cinnamoylrest obiger Formel und Z ein Sauerstoffatom bedeuten.
    2« Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A einen Cinnamoylrest der angegebenen Formel und Z ein Sauerstoffatom darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze·
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R* Fluor bedeutet·
    4. 4°(4-Cinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze«
    5· 4-(^-p-Fluorcinnamoyl-l-piperidino)-p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
    6. 4-(4-p«-Chlorcinnamoyl-l-piperidino)-p-f luorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
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    3 0318 9
    7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    worin R und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
    und "deren pharmazeutisch zulässig© Säureadditions
    (E) -4«= (4«-Cinnaiöoyl-l-»piperiidino) -p-fluorbutyrophenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze«
    β (E) «4«· (4-p-Pluorcinnamoyl-l-piperidino) -p-f luorbutyrophenon mia dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze ο
    10. (E )«=-*(■» (Ψ-ρ-ΟδιΙοΓοΙηηβΒογΙ-Ι-ρΙρβΓίαΙηο )-p-f luorbutyro« phenon und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze»
    U. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Acetylrest und Z eine Ketalfunktlon darstellen.
    12. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosiseinheit mit etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäss Anspruch und einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
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    ORIGINAL INSPECTED
    15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 2 und ihrer pharmazeutisch zulässigen Säure· addltlonssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Keton-ketal der Formel
    worin R* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und 2 eine Ketalfunktion gemäss obiger Definition darstellt,. mit einem Benzaldehyd der Formel.
    CHO
    worin H die vorstehend angegebene Bedeutung in Gegenwart einer Base umsetzt zum Ketal der Formel
    CH=CH-C H
    worin R, R1 und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, b) das resultierende Ketal in Gegenwart von wässriger Säure hydrolysiert unter Bildung des Diketons, worin Z ein Sauerstoffatom darstellt, und
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    c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe (b), falls in Form der freien Base vorliegend, mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure zum Säureadditionssalz umsetzt, oder, falls als Säureadditionssalz vorliegend, mit einer Base behandelt unter Bildung der freien Basenform.
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DE19803031892 1979-09-04 1980-08-23 Antipsychotisch wirksame cinnamoylpiperidinobutyrophenon-derivate Ceased DE3031892A1 (de)

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