DE1793383B2 - 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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-
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- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
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Description
bedeutet und deren wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-Cyanophenyl-anninocyclohexane
nach Anspruch I bzw. deren wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
man 4-C'yan-4-phenylcyclohexanonc der allgemeinen Formel
(H)
in der R, und R2 die vorstehende Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2
(III)
4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende Arzneimittel.
Aus der südafrikanischen Patentschrift 66/5399
ist bekannt, daß basische Cyan-phenyl-cyclohexyl-Verbindungen
Morphin und Mescalin antagonisieren, antitussive Eigenschaften aufweisen und analgetische
Wirkung zeigen. Aus der südafrikanischen Patentschrift 65/6301 ist weiterhin bekannt, daß 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine
spasmolytische und parasympathicolytische Wirkungen zeigen sowie den Blutdruck
senken.
Die DE-AS 1154 810 und 1158 083 und die
DE-OS 15 93 921 und 16 43 429 betreffen Verfahren
zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit
wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herz-Sympathicolytica und als Coronardilatatoren
Verwendung finden können.
Gegenstand der Erfindung sind 4-Cyan-4-phenylaminocyclohexane
der allgemeinen Formel
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppcoder
Ri ein Wasserstoffatom oder eine Melhylgruppe oder
ein Chloratom,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
J5 R3 Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die Methoxy- oder Äihoxygruppe,
J5 R3 Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die Methoxy- oder Äihoxygruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom, die Methoxy-
oder Äthoxygruppe, und
R5 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
40 bedeutet und deren wasserlösliche Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Cyan-4-phenyI-cyclohexanone der allgemeinen Formel
50
in der R3., R4 und R5 die vorstehende Bedeutung
besitzen, der reduktiven Kondensation unterwirft, gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in an
sich bekannter Weise methyliert und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in üblicher Weise
in wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I.
CN
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen,
in an sich bekannter Weise mit Arylalkylaminen der allgemeinen Formel
65 in der R3, R4 und '^5 die vorstehende Bedeutung
besitzen, der reduktiven Kondensation unterwirft.
gegebenenfalls erhaltene sekundäre Amine in un sich bekannter Weise methyliert und gegebenenfalls die
erhaltenen freien Basen in üblicher Weise in wasserlösliche Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren überführt. Schließlich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff.
Die reduktive Kondensation der 4-Cyan-4-phenylcyclohexanone
der allgemeinen Formel II mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann nach allen
bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall-,
Nickel- oder Kobalt-Katalysatoren bei Normaldruck oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart von aktiviertem
metallischem Aluminium. Man kann die Reduktion weiterhin mit Natriumboihydrid durchführen,
wobei m?n zweckmäßigerweise durch Wasserabspaltung erst das Azomethin herstellt und dies
dann anschließend reduziert. Die erhaltenen Amine können entweder durch Destillation oder durch überführung
in ihre Hydrochloride gereinigt werden.
Die sekundären Amine können gegebenenfalls nach allen bekannten Methoden methyliert werden, zweckmäßigerweise
verwendet man Formaldehyd und Ameisensäure.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4-Cyan-4-phenyl-cyclohexanone
der allgemeinen Formel III sind beispielsweise nach der von E. C. Homing
u. a., J. Amer. Chem. Soc. 74, 773 (1972) beschriebenen Methode durch Esterkondensation von Pimelinsäureestern,
anschließender Verseifung und Decarboxylierung erhältlich.
Die neuen Verbindungen zeigen spasmolytische, blutdrucksenkende, neuroleptische und coronawirksame
Eigenschaften und sollen als Heilmitlel Verwendung finden.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Überlegenheit der neuen Substanzen gegenüber Vergleichsprodukten.
In den Tabellen bedeuten die einzelnen Spalten folgendes:
I: Mittlere letale Dosis (mg/kg) bestimmt an männlichen
und weiblichen Albinomäusen im Gewicht
5 II
IO
15 V
20
25 Vl
30 von 20—24 g nach oraler Gabe. Der Wen für
die LD5H wurde nach L i t c h f i e I d, J. F und
F. W i I c ο χ ο n, J. Pharmakol. exp. Ther. 96. 99—113 (1949) bestimmt.
Spasmolylische Wirkung. Bestimmt nach Magnus R., Pflügers Arch. gcs. Physiol., 102, 123 (1904). Nach Reizung mit Histamin wurde die vollständige Hemmung dieses Effektes gemessen. Die angegebenen Werte haben die Dimension |xg/ml.
Spasmolylische Wirkung. Bestimmt nach Magnus R., Pflügers Arch. gcs. Physiol., 102, 123 (1904). Nach Reizung mit Histamin wurde die vollständige Hemmung dieses Effektes gemessen. Die angegebenen Werte haben die Dimension |xg/ml.
Blutdrucksenkende Wirkung. Gemessen an urethannarkotisierten Ratten. Es ist diejenige Dosis
(mg/kg) angegeben, die den Blutdruck um 25 % herabsetzt.
Histaminolytische Wirkung am Ganzlier nach Gabe von Histamin. Die Bestimmung erfolgte
nach der Methode von K ο η ζ e 11, H., Arch,
exp. Path. Pharmak. 71, 195 (1940). Die angegebenen Werte haben die Dimension mg/kg.
Narkosepotenzierende Wirkung. Es ist diejenige Dosis (mg/kg) angegeben, die die Seitenlage von männlichen Albinomäusen im Gewicht von 24— 25 g nach intravenöser Gabe von 70 g/kg Hexobarbilal-Natrium auf das Doppelte verlängert.
Die laufaktivitätshemmende Wirkung wurde in Laufradtrommeln bei Mäusen bestimmt. Es wurde die Dosis (mg/kg s. c.) ermittelt, die die Aktivität tier Tiere um die Hälfte herabsetzt (vgl. Zschr. exper. Med. 106, 445 [1939]).
Narkosepotenzierende Wirkung. Es ist diejenige Dosis (mg/kg) angegeben, die die Seitenlage von männlichen Albinomäusen im Gewicht von 24— 25 g nach intravenöser Gabe von 70 g/kg Hexobarbilal-Natrium auf das Doppelte verlängert.
Die laufaktivitätshemmende Wirkung wurde in Laufradtrommeln bei Mäusen bestimmt. Es wurde die Dosis (mg/kg s. c.) ermittelt, die die Aktivität tier Tiere um die Hälfte herabsetzt (vgl. Zschr. exper. Med. 106, 445 [1939]).
Die neuen Substanzen sind etwa 2 bis 15mal weniger toxisch als die Vergleichssubstanzen (vgl. Spalte I).
In ihrer spasmolylischen (Spalte II), blutdrucksenkenden (Spalte III) und histaminolyüschen (Spalte IV)
Wirkung sind sie den bekannten Substanzen vergleichbar oder übertreffen diese. Darüber hinaus
besitzen die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen auch noch zentrale Wirkungen,
wie sich an der Narkose potenzierenden Wirkungen (Spalte V) und der Hemmung der Laufaktivität
(Spalte VI) zeigt. Sie eignen sich daher sehr gut zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem
hohen Blutdruck einhergehen. Weiler können sie als Neuroleptika dienen.
| Bei- | R, | R2 | R., | R4 | R5 | R | I | 475 | Il | III | IV | V |
| Nr. | 900 | |||||||||||
| 1 | H | H | CHjO | CHjO | H | H | 680 | 5 | 0,09 | 4,5 | 15 | |
| 10 | H | Cl | CH3O | CHjO | H | H | 1200 | 5 | 0,1 | 4,0 | 15 | |
| 4 | H | H | C2H5O | C2H5O | H | H | 1000 | 10 | 0,18 | 4,5 | 10 | |
| 5 | CH3 | H | H | H | H | H | 4600 | 5 | 0,15 | 0,35 | 10 | |
| Il | CI | CI | CH3O | CH3O | H | H | 1400 | I | 5,0 | 0,1 | 10 | |
| 12 | CI | Cl | C2H5O | C2H5O | H | H | 850 | 0,5 | 0,1 | 0,05 | 15 | |
| 7 | CH3 | H | H | Cl | H | H | 2700 | 1 | 0,25 | 0,45 | 10 | |
| 8 | CHs | H | CF3 | H | H | H | 190 | 0,5 | 1,0 | 0,07 | 20 | |
| 6 | CH;, | H | CHjO | CH3O | CH3O | H | 0,1 | 0,2 | 0,07 | 15 | ||
| a-Isopropyl-«-[(N-methyl-N-homoveratryl-y-amino- | IO | 0,12 | 0,52 |
propyI]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril (bekannt) N-Phenyl-N-benzyl-4-amino-l-methylpiperidin (bekannt)
140
0,5
0,5
0.3
37.5
| Tabelle 2 | R | R1 | H | Ri |
| Beispiel | Cl | |||
| Nr. | H | H | H | H |
| 2 | H | H | H | H |
| 9 | CH3 | H | H | H |
| 13 | CH3 | H | OCH3 | |
| 14 | H | H | OCH3 | |
| 3 | ||||
OCH3
OCH3
H
H
H
H
OCH3
H
H
H
OCH3
*-Isopropyl-a-[(N-!nethyl-N-homoveratryl-;-aminopropyI]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
N- Phenyl-N-benzyl-4-amino-1 -methyl pi peridin
| 550 | 19 |
| 500 | 8 |
| 750 | 24 |
| 100 | 15 |
| 730 | 21 |
| 190 | 50 |
140
4-Cyan-4-phenyl-//-(3,4-dimethoxyphenyI)-äthyl-aminocycfohexan
19,9 g (0,1 Mol) 4-Cyan-4-phenyl-cyclohcxanon
(hergestellt aus ^-Cyan-y-phenyl-pimelinsäure-dimethylester)
und 18,1 g (0,1 Mol) Homoveratrylamin werden in 100 ecm trockenem Toluol gelöst und zum
Sieden erhitzt. Das sich bildende Reaktionswasser wird azeotrop entfernt. Danach destilliert man das
Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit 150 ecm
Methanol und hydriert durch portionsweise Zugabe von 2,5 g Natriumborhydrid.
Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischimg zur Trockne eingeengt und mit 2(K) ecm 2n-Kaliumhydroxydlösung
und 200 ecm Äther versetzt. Danach wird die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther
ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen getrocknet. In die Ätherlösung wird bis zur Sättigung
trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausge-
2> fallene Hydroehlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält 26,7 g (73% der Theorie) 4-Cyan-4-phenyl-/;-(3,4-dimethoxyphcnylj-äthyl-aminocyclohexanhydrochlorid,
F. 221 — 222 C
«ι In analoger Weise wurden folgende Verbindungen
der Tabelle 3 hergestellt:
R, CN
NH-CH2-CH2
1 C
lluliochloiiil
lluliochloiiil
Ausbaue "ii
•in reinem
llulroL-hliinil
•in reinem
llulroL-hliinil
233 234
67
(KH,
OCH, 239 240
63
OCMI5 229
65
CII.
Fortsetzung
F. C
Hydrochloric!
Ausbeute % an reinem Hydrochlorid
CH3
OCH,
OCH,
233-234
30
OCH,
CH,
-Cl 243-244
26
CH,
244- 245
35
Cl
234-244
78
Cl
OCH,
235
72
OCH,
244- 245
73
Ci
OC2H,
Cl-
237 23K
71
H e i s ρ i e I 13
4-(\iin-4-pheiivl-N-inelhyl-N-(//-phenylälhyl)-aminocyclohexan
30.4 μ (0.1 Moll 4-('san-4-phenyl-N-(,/-phenjlälh\l|-aminoc\clohe\an
(hergestellt aus 4-C)aii-4-pheinli.-\cliihexiiiion
und ,i-Phenylällnlaniin nach
Ueispicl 11 und 7.4 μ (0.ICi MoI Mprozeiiligc Ameise·)-siiure
weulen in 3IHIci.ni Äthanol gelöst und 30 Minuten
/um Sieden eiliit/l. Sodann tropft man im
Verlauf von 30 Minuten 13.7 μ (0.12 Moll .Wpro/cntige
wiilirige Forniiildchydlösung zu, erhitzt eine
Stunde unter Rückfluß, fügt noch einmal 5 g wäßrige Forniiiklchydlösiing zu und hält das Gemisch eine
weitere Stunde iiuf Siedetemperatur. Anschließend wird das Äthanol abdcstillicrt, der Rückstand wird
mit 2n-Kalitmihydroxydlösunj.! versetzt und dreimal
mit Äther extrahiert. In die gclrockncte Älhcrlösung
wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, dasausgc
fallcne Hydrochlorid ahgesaiijit und aus Methanol
oder Isopropanol iimkrislallisicrt.
Ausbeute 27,3 μ(K3 % der'Iheorie); I·". 242 243 (\
In analoger Weise wurden die Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt.
R.
10
F. C Hydrochlorid
Ausbeute % an reinem Hydrochlorid
OCH3
// V
OCH3
196—197
81
OCH3
OCH3
93
Claims (1)
1. 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane der allgemeinen Formel
I
N
R5
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
oder ein Chloratom,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
R3 Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom,
R3 Wasserstoff, die Trifluormethylgruppe, die
Methoxy- oder Äthoxygruppe,
R4. ein Wasserstoff- oder Chloratom, die Methoxy- oder Äthoxygruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
R4. ein Wasserstoff- oder Chloratom, die Methoxy- oder Äthoxygruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
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