DE2303822A1

DE2303822A1 - 1-cyclopropyl-1-phenyl-omega-amino1-alkanole und ihre 1-niedrigalkylacylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in pharmazeutischen praeparaten

Info

Publication number: DE2303822A1
Application number: DE2303822A
Authority: DE
Inventors: Jun William John Welstead
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1972-01-28
Filing date: 1973-01-26
Publication date: 1973-08-02
Also published as: JPS4881843A; ES411037A1; JPS5857419B2; FR2181695B1; ZA73519B; DE2303822C2; GB1377343A; FR2181695A1; DK135941C; DK135941B; AU471111B2; CH563336A5; JPS5755708B2; CA978192A; PH10711A; JPS5821651A; AU5158773A

Description

FATENTAN7SXLTE DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEAAANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT ? q m P MÖNCHEN HAMBURG ZJU OO

TELEFON: 55S476

TELEGRAMME: KARPATENT ■ ⁸⁰⁰⁰ MÜNCHEN 2, MATHILDENSTRASSE 12

¥ 41 428/72 . 26. Januar 1973

A.H. Eobins Company, Incorporated Richmond, Virginia (T.St.A.)

i-Cyclopropyl-i-phenyl-W-aaiino-i-alkanole und ihre 1-Medrigalkylacylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder In pharmazeutischen

Präparaten

Die Erfindung betrifft neue tertiäre Alkohole und ihre Niedrigalkylacylderivate; sie betrifft insbesondere neue 1-Cyclopropyl-1-phenyl-io-amino-i-alkanole und 1-Cyclopropyl-i-phenyl-QJ-amino-1 -nxedrigalkanoyloxyalkane, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen Präparaten.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

3 O υ ü 3 1 / S 2 4 3

worin "bedeuten:

Am eine Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder

Piperidinogruppe,

R ein Wasserstoff atom oder eine Medrigalkanoylgruppe,

H ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalk-

oxy-, Niedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe und

Ώ. die Zahl 2 oder 3

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, in denen E ein Wasserstoff atom bedeutet, sind im allgemeinen durch eine bedeutende pharmakologische Aktivität charakterisiert und sie weisen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere als Antidepressiva (Antidepressionsmittel) verwendet werden. ·

Die Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde dadurch bestimmt, daß man sie Mäusen intraperitoneal ver abreichte und ihre Wirksamkeit beim Blockieren der depressiven Effekte ermittelte, die durch die intravenöse Verabreichung von 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bhbenzo[a3chinolizin (Tetrabenzazin) bei Mäusen hervorgerufen worden waren. Das dabei angewendete Verfahren war eine Abänderung des Verfahrens von E₀L₀ Engelhardt et al, wie es in ¹¹J. Med. ehem.", IJ. (2), 325 (1968), beschrieben ist. In der folgenden Tabelle I sind die ED^Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, wobei die Verbindungen der Beispiel-e 3"» 5j 7 und 8 bevorzugt verwendete Verbindungen darstellen.

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Tabelle I

Beispiel ^5O ^ms/kgi i.p

1 10,0

2 12,5 5 6,4 * 7,8

5 ' 2,5

6 12,0

7 4,2

8 4,6 10 7,7

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, in der R eine Hiedrigalkanoylgruppe bedeutet, "weisen analgetische Eigenschaften auf. Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen i-Cyclopropyl-i-alkanoyloxy—1-phenyltO-aminoalkan-Verbindungen wurde nach einer Abänderung des Verfahrens von Mlsen (V/.H. Exmderburk et al, "Arch. Int. Pharmacodynamie", 178, 446-4-56 (1969)) bestimmt. Die Mäusen intraperitoiieal verabreichte analgetische ED^Q-Dosis betrug bei der bevorzugten Verbindung des Beispiel 10 14,2 mg/kg.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es demgemäß, neue und wertvolle i-Cyclopropyl-i-phenyl-co-amino-i-alkanole und 1-Gyciopropyl-1-phenyl-CO-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkane sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung anzugeben. Weitere Ziele, Vorteile und Merkmale der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.

Die bei der Definition der Symbole in der oben angegebenen allgemeinen Pormellund im folgenden verwendeten Ausdrücke haben die folgende Bedeutung: der hier verwendete Ausdruck "ITiedrigalkyl" umfaßt geradkettige und versweigtkettige Reste mit bis zu einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, i'ithyl-,

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Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und dgl. Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl. Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" hat die Formel -O-C(O)-Niedrigalkyl. Der hier verwendete Ausdruck "Phenyl" umfaßt sowohl den nicht-substituierten als auch den monosubstituierten Ph.enylr.esto Bevorzugte Monosubstituenten sind Halogenide, ITiedrigalkylreste, ITiedrigalkoxyreste und der Trifluormethylrest.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Basen der oben angegebenen allgemeinen Formellund dazu gehören sowohl die Additionssalze von anorganischen als auch von organischen Säuren, beispielsweise solche, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und SuIfaminsäure, und mit starken organischen Säuren., wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Oxalsäure, erhalten werden. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydrochloride

Die erfindungsgemäßen i-Cyclopropyl-i-phenyl-id-amino-i-alkanole der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt v/erden, daß man i-Cyclopropyl-3-amino-i-propanone der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel II mit in geeigneter Weise substituierten Phenylgrignardverbindungen der nachfolgend angegebenen Formel III und/oder Phenyllithiumverbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel III mischt und zur Reaktion bringt, oder dadurch, daß man ein Cyclopropylphenylketon der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel IV mit einem Cv>-Aminopropylmagnesiumhalogenid der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel Y umsetzt. Die dabei auftretenden Reaktionen werden durch die folgenden Gleichungen erläutert:

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(CHa)_n-AM

\ΐΐ

III

^ΟΗ

worin Αία, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z -Mg-Halogenid oder Li bedeutet; und

IV

Λ>

OH

R^J

worin Am und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Z -Mg-Halogenid und η die Zahl 3 bedeuten.

Nachfolgend wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der i-Cyclopropyl-i-phenyl-tfü-amino-i"propanole (I) durch Umsetzung mit einer Grignardverbindung und/oder Phenyllithium beschrieben.

In einem trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. Ither oder Tetrahydrofuran, wird eine in geeigneter Weise substituierte Phenylgrignard-Verbindung oder Phenyllithium hergestellt und die metallorganische Verbindung wird in der Kälte, vorzugsweise bei -20 bis ~3O°C mit einem i-Oyclopropyl-3-amino-ipropanon behandelt· Die Reaktionsmischung läßt man sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und der Reaktionskomplex wird unter Verwendung einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung, z.B. einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, vorsichtig zer-, setzt. Die das Produkt enthaltende organische Phase wird auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Das Produkt, das in der Regel ein öl ist, wird in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt.

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Din allgemeines Verfahren zur Herstellung eines 1-Cyclopropyl-1-phenyl-C^amino-i-niedrigalkanoyloxyalkans besteht darin, das 1"-Cyclopropyl-1-phenyl-<A?-amino-1-alkanol in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, das ein Metallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, enthält, zu lösen und die Chloroform- ' lösung in der Kälte (O⁰C) mit einem geeigneten Niedrigalkanoylhalogenid zu behandeln. Nach Vervollständigung der Reaktion werden die Produkte zwischen Chlorofrom und Wasser verteilt und die das i-Cyclopropyl-i-phenyl-Cü-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkan enthaltende Chloroformpfrase wird abgetrennt nand auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Das ölige Produkt wird in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Die nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-Cyclopropyi'-3ⁱ-&mino-1-propanone wurden nach der Mannich-Reaktion hergestellt unter Verwendung von Cyclopropylmethylketon, Paraformaldehyd und eines Amins, wie in der US-Patentanmeldung Nr. 144· 634 beschriebene Die Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(N-methylacetamido)-1-(m~trif luormethylphenyl)-1-propanol ist in dem folgenden Herstellungsbeispiel 3 beschriebene

Herstellungsbeispiel 1: 1-Cyclopropyl-3--meth7/lamino-1-propanon

Eine Lösung von 4-2,5 g (0,3 Mol) i-Gyclopropyl-3-dimethylamino-1^-propanon in 200 ml Benzol wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit Methylamin durch die Lösung geleitet wurde. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte eine 90-%ige Umwandlung in 'l-Cyclopropyl-3-methylamino-1 -propanon an.

Herstellungsb'eispiel 2: 1-Cyclopropyl-3~(N-methylacetamido)-1-. propanon

Eine Lösung von 1 -Oyclopropy 1-3-methylamino-1 -propanon wurde auf

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8 Ms 1O°G abgekühlt und es wurden 8,2 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat und dann 50 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende öl wurde bei 99 bis 150°C/0,1 mm destilliert. Das Gewicht des Destillats betrug 65" g· Aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde errechnet, daß es 80 % 1~Gyclopropyl-3-(li-methylacetamido)—1—propanon enthielte

Herstellungsbeispiel 3 J 1-0yclopropyl-3-(I^|r-methylacetamido)-1-(m-trifluormethylphenyl)-1-propanol

Aus 50,0 g (0,35 Mol) 3-Brombenzotrifluorid, 400 ml Ither und 8>6 g (0,354 Mol) Magnesium wurde eine Ätherlösung eines Grignard-Reagens hergestellt und diese wurde bei -20 bis -3O⁰O mit 12,5 S (0,059 Mol) rohem 1-Gyclopropyl-3-(N-methylacetamido)-1-propanon (mit einem aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum errechneten Gehalt an Propanon von 80 °/o) in 100 ml Äther behandelte Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 7,4 g (0,14 Mol) An^oftiujftckiorid und dann mit 20 ml Wasser behandelte Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zu einem dunklen öl eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute betrug 6,2 g, Kp. 110 bis 114°C/0,1 mm₀

Beispiel 1

In einer Stickstoffatmosphäre wurde unter Verwendung von 31»4 g (0,2 Mol) Brombenzol·, 2,8 g (0,4 Mol) Lithiumdraht und 60 ml Äther eine ätherische Lösung von Phenyl lit nium (0,2 Mol) hergestellt. Nach dem Rühren über Hacht wurde die gerührte Mischung langsam mit 24,7 g (0,1"5 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-propanon bei einer Temperatur unterhalb -20⁰C behandelt

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Nachdem der größte Teil- des Ketone zugegeben worden war, wurden zur Erhöhung der Fluidität 50 ml Äther zugegeben. Über einen Zeitraum von 3 Stunden ließ man die gerührte Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dannv/raurde sie auf Eis gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung von 33 g eines öls_e Das öl wurde im Vakuum destilliert und die Hauptfraktion destillierte bei 70 bis 72°C/O,O1 mm (23,5 g, 61 %). Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Öls stimmte mit der-^angenommenen Struktur übereino Die Dampfphasenchromatographie ergab ein einziges Maximum (peak)_o 7 g des Öls wurden in das Hydrochloridsalz überführt, das aus Isopropanol/Isopropyläther umkristallisiert wurde j dabei erhielt man 2,6 g des reinen Salzes mit einem Schmelzpunkt von I57 bis 159°C.

Analyse für	°1'	{j.^H22⁽	31NO;	» I	8	,67 1	I 5	,48
ber.: C	65	,73	H	8	,46	5	,59
gef.:	65	,44
Beispiel 2

i^^

Aus 80,2 g (0,66 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid, 15,5 g -(0^66 Mol) Magnesiummetall und 200 ml Tetrahydrofuran wurde eine Tetrahydrofuran^ sung eines Grignard-Reagens hergestellt und dieses wurde tropfenweise mit einer Lösung von 46 g (0,32 Mol) Cyclopropyiphenylketon in 100 ml Tetrahydrofuran behandelte Kach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 300 ml Wasser, das 33,7 g (0,63 Mol) Ammoniumchlorid enthielt, behandelt« Die Mischung wurde filtriert und die Tetrahydrofuranschicht'wurde aus der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Äther extrahiert und die Extrakte wurden mit der Tetrahydrofuranschicht vereinigt. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt»

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Das rohe öl wurde im Vakuum destilliert und die Hauptfraktion wurde bei 90 "bis 96°C/0,14 mm gesammelt; das Destillat hatte ein Gewicht von 61 g (83 %). Ein Teil der Base wurde in das Hydrochloridsalz überführt, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Isopropylather einen Schmelzpunkt von 153 bis 155⁰O aufwies.

Analyse für C₁₅H₂₄ClHO:

ber.: C 66,77 H 8,97 N 5,19 gef.: 66,75 8,82 5,19%.

Beispiel 3

1 -Cyclopropyl-^-dimethyl amino-1 - (3-chlorphenyl)-1-propanolhydr£chlo_ri.d *

Aus 60 g (0,3 Mol) 3-Bromchlorbenzol und 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium in 500 ml Äther wurde eine Ätherlösung eines Grignard-Reagens hergestellt und bei -20 bis -3O⁰C mit einer Lösung von 21 g (0,15 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i-propanon in 500 ml Äther behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde sie nacheinander mit 16 g Ammoniumchlorid und 40 ml Wasser behandelt. Die Ätherschicht wurde dekantiert und der Rückstand wurde mit mehreren Portionen Äther zerrieben· Die vereinigten Ätherlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Es wurde das Hydrochloridsalz hergestellt und aus Isopropanol/ Xsopropyläthex^ umkristaliasiert; das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 182 bis 185°C und ein Gewicht von 11,5 S (26,5 Analyse für O₁^H₃₁Gl₂FO:
ber*; G 57^9* H 7,29 H 4~,83 gef.: 53^02 7,38 4_$62 %.

Beispiel 4

1 -Cyclopropyl-3-dimethylamino-i - (4-methoxyphenyl )-1 -propano 1-hydrobromid ,_«__

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- ίο -

Eine gerührte Itherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus 86 g (0,46 Mol) 4-Bromanisol und-11,2 g (0,46 Mol) Magnesium in 200 ml trockenem Äther, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,23 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-propanon in 100 ml trockenem iither behandelt. Mach der Zugabe ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde sie mit Wasser hydrolysiert. Die Mischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhielt 16 g (28 %) eines Öls, das bei 110 bis 115°C/0,10 mm destillierte. Das Hydrobromidsalz hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C.
Analyse für C₁C-H₂JBrNO₂:
ber.: C 54,59 H 7,33 N 4,24 gef.: 54,76 7,38 4,26 %.

Beispiel 5

1 ~Cyclopropyl-3-dimet hylamino-1 - ( 3-trif luormethy !phenyl) -1 -

Eine gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus 64 g (0,28 Mol) 3-Bromben".otrifluorid und 7 g (0,28 Mol) Magnesium wurde bei -20 "bis -3>0^uC mit einer Lösung von 20 g (0j14 Mol) i-öyclopropyl-3-dimethylamir.o-i-propanon in 100 ml Ither behandelt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur

dann wurde sie wie in Beispiel 1 aufgearbeitet» !Destillation des Rohproduktes ergab 10 g eines Öls, das 78 Ms 83°C/0,12 mm destillierte. Das Öl wurde in das jcliloridsalz überführt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther einen Schmelzpunkt von I70 bis 172^OG aufwies» die Ausbeute betrug 8,5 g (I7 %).- ... Analyse- für O₁₅H₂₁ClF₃HO:
ber. s C 55,64 H 6_S54 N 4,33 55,99 6,52 4,42 %.

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Beispiel 6

1-Cyclopropyl-3-dimethylaniino-1-(^zl—trif luormethylphenyl)-

Die gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus 68 g (0,3 Mol) 4-Brombenzotrifluorid und 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium in 500 ml trockenem Äther, wurde bei -20 bis -30⁰C mit 21 g (0,15 Mol) 1-0yclopropyl-3~dimethylamino-1-propanon behandelt. Die gerührte Reaktionsmischung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde dann weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit 16 g Ammoniumchlorid und 4-0 ml Wasser behandelte Die Itherschicht wurde dekantiert und der Rückstand wurde mit 3 200 ml-Portionen Äther verrieben. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde das Hydrochloridsalz hergestellt und aus einem Isopropanol/Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Das Salz hatte ein Gewicht von 10 g (20,6 %) und einen Schmelzpunkt von 204 bis 205°€. Analyse für

ber.: C 55,64 H 6,54 N 4,33 gef.: 55,63 6,60 4,17%.·

Beispiel 7

1-Cyclopropyl-3-diäthylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1- £r£p_a.nol-hydr£chlori.d

Unter Verwendung von 8,5 g (0,35 Mol) Magnesium, 66,5 g (0,315 Mol) 3-Brombenzotrifluorid, 6,5 g (0,035 Mol) 1,2-Dibromäthan und 300 ml Tetrahydrofuran wurde nach der Mitreißmethode eine Tetrahydrofuranlösung eines Grignard-Reagens hergestellt. Die gerührte Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 26 g (0,15 Mol) 1-Cyclopropyl-3-diäthylamino-1-pröpanon in 100 ml Äther behandelt.

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Die Eealctionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und das Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 105 und 125°C/0,4 mm siedende Fraktion wurde in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Isopropanol/Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 9 g O 7 °/°) des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C. Analyse für

ber.: C 58,03 H 7,16 N 3,98 gef.: 58,08 7,20 3,87%.

Beispiel β

Eine Mischung von 5 S (0,016 Mol) 1-Cyclopropyl-3-(H-methylacetamido)-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol, 2,9 g (0,024 Mol) Kalium-tert.-butylat und 25 ml Dimethylsulfoxyd wurde 45 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erwärmt„ Die Mischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das bei 1O8°C/O,15 mm destillierte ο Die Ausbeute betrug 2,6 g (59 °/°) ° Analyse für C₁₄H₁₈F₅M):
ber.: C 61,53 H 6,63 N 5,13 gef.: 61,73 6,59 4,95 %.

Beispiel 9

1-Cyclopropyl-3~piperidino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol hydrochlorid

Eine gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus 14,5 g (0,6 Mol) Magnesium, 136 g (0,6 Mol) 3-Brom-benzotrifluorid und 800 ml trockenem Äther wurde bei -20 bis -30°C

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mit 53»5 S (0,296 Mol) rohem i-Gyclopropyl-3-piperidino-ipropanon in 200 ml Äther behandelt. Fach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gerührt und über einen Zeitraum von 1 Std. auf Baumtemperatur sich erwärmen gelassen» Die Reaktionsmischung wurde mit 32 g Ammoniumchlorid in I70 ml Wasser behandelt und-die Äthersehicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Fraktion wurde filtriert und der feste Niederschlag wurde mit 5 200 ml-Portionen Äther extrahiert.. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengte Bei der Destillation unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde. Durch Umkristallisation aus einem Aceton/Äthanol-Geinisch erhielt man 3,6 g (17 %) des reinen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 193 bis 194-°C hatte.

Analyse für	^G1i	8^H25⁽	31F 1	!TO:	93	F	3	,85
ber.: C	59	,42	H	6,	96		3	,73
gef.:	59	,46		6,
Beispiel 10

1-Gyelopropyl-3-dimethylamino-i-phenyl-1-propionyloxypropanhydr£chlarid_

Eine gerührte Mischung von 6 g (0,027 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamiho-1-phenyl-1-propanol und 20 g (0,14 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Chloroform wurde bei O⁰C mit 3 g (0,032 Mol) frisch destilliertem Propionylchlorid in 25 ml Chloroform über einen Zeitraum von 10 Minuten behandelt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und das Rühren wurde 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser behandelt und das Rühren wurde v/eitere 30 Minuten lang fortgesetzt«, Die Chloroformschicht wurde abgetrennt ,* über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu. einem öl eingedampft» Eine Ätherlösung des Öls wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das dabei gebildete Salz wurde aus einem Isopropanol/lsopropyläther-Gemisch um-

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kristallisiert, Ausbeute 4,2 g (50 %), F. 162 bis 164°C. Eine analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 166 bis 168°C.

Analyse für C^₇H₂₆ClNO₂:

ber.: C 65,4-7 H 8,40 N 4,49 gef.: 65,70 8,51 4,78%.

Beispiel 11

Wenn in dem Verfahren des Beispiels 10 das Propionylchlorid durch äquimolare Mengen Acetylchlorid und Butyrylchlorid ersetzt wurde, erhielt man folgende Verbindungen: i-Cyclopropyl-J-dimethylamino-i-phenyl-i-acetoxypropan und 1 -Cyclopropyl-3-dimethylamino-i -phenyl-1-butyryloxypropan.

Beispiel 12

Beim Ersatz des i-Oyclopropyl-3-dimethylanino-i-phenyl-i-propanols in dem Verfahren des Beispiels 10 durch äquimolare Mengen an 1~Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol,

1-Cyclopropyl-3-d.imethylamino-1-(3-chlorphenyl)-1-propanol und 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-1-propanol erhielt man folgende Verbindungen:

1 -Cyc lopropyl-3-dime thylamino -1 - ( 3-trif luorme thylphenyl) -1 propionyloxypropan,

1 -Cyclopropyl-3-d.iniethylamino-i - ( 3-chlorphe nyl) -1 -propionyloxypropan und

1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-1-propionyloxypropan.

Wirksame Mengen Jeder der vorstehend genannten, pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger auf übliche Weise und in üblichen Formen, beispielsweise oral in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und

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Kapseln, oder intramuskulär oder parenteral in Form von sterilen Lösungen, einem tierischen Organismus verabreicht werden.

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Claims

Patentansprüche

1-Cyclopropyl-i-phenyl-iJ-amino-i-alkanole und ihre Niedrigalkylacyl-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

AOR JL

worin bedeuten:

Am eine Uiedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder Piperidinogruppe,

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe,

E ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Kiedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe und

η die Zahl 2 oder 3 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i -phenyl-1-propanol
3. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i-phenyl-1-butanol
4. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(3-chlorphenyl)-1-propanol
5. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)- 1-propanol

3 0 983 1/1 2 A3
6. 1-Gyclopropyl~3-dimethylamino-1-(3-trif luormethyl- phenyl )-1-propanol
7. i-Cyclorropyl-J-dimethylamino-i-C^-trifluormethyl-phe-
8. 1-Cyclopropyl-S-diäthylamino-i-(3-trifluormethylphenyl)· 1-propanol
9. 1-Gyclopropyl-3-methylamino-1-(3-trif luormethylphenyl) τ •1-propanol
1 o. i-Cyclopropyl-3-dimethylaiaino-i-phenyl-i-propionyloxypropan'
11. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-i-phenyl-Ctf-amino-i-alkanolen der allgemeinen Formel

OH ' . C-(CHa)_n-Am /

R¹

worin "bedeuten:

An eine Niedrigalkylamino-, Liniedrigalkylamino- oder Piperidinogruppe,

E ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hiedrigalkoxy-, Hiedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe und

n die Zahl 2 oder 3, - -

dadurch gekennzeichnet, daß man

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(Ί) ein 1->Cyelopropyl-3-amino-1-^ropanon der allgemeinen Formel

Λ »

(CHa)_n-Am

in der Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und η die Zahl 2 bedeutet, mit einer Phenyl-Grignard-Verbindung oder Ph.enyllith.ium der allgemeinen Formel umsetzt

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z "Mg*-Haiogenid oder Li bedeutet,

und den dabei gebildeten Metallkomplex in einer verdünnten wäßrigen Säurelösung hydrolysiert unter Bildung des freien Alkanols , ^:

(S) ein CyGlopropylpheny!keton der allgemeinen Formel

¹ Λ

in der E die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt . —

Am-(CH₂)_n-Z
in der Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, η die

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Zahl 3 und Z -Mg-Halogenid bedeutet, und den dabei gebildeten Metallkomplex in einer verdünnten wäßrigen Säurelösung hydrolysiert unter Bildung des freien Alkanols.
12. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-i-phenyl-φ-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkanen der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

Am eine Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder Pippridinogruppe,

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxy-,-Niedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe,

R ' eine Niedrigalkanoylgruppe und
η die Zahl 2 oder 3,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Cyclopropyl-i-phenyliO-amino-1-alkanol der allgemeinen Formel

in der Am, η und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Niedrigalkanoylhalogenid mischt und zur Reaktion bringt.

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