DE2536103A1 - Diphenylbutylpiperidine - Google Patents
DiphenylbutylpiperidineInfo
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Description
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 Köln ι , den 12. Aug. 1975
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF /
AB Perrosan,
Celsiusgatan 35, S-201 10 Malmö 1, Schweden
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Diphenylbutyl-l·
-piperidine, Säureadditionssalze davon und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen Piperidine haben die allgemeine Formel
603809/099G
Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
-^ i> —
2b36103
R1
CHGH2CH2CH2-N
worin R und R, = H3 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoff atomen,. Alkoxy
mit 1-5 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder CF, und R2 = H
oder Acyl mit 2-19 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung
der neuen Ketone der Formel I, wobei man
a) ein ^I-Benzoylpiperidin, das die Formel
hat, mit einer Verbindung der Formel
"CHCH2CH2CH2Y
III
worin Y Halogen, vorzugsweise Br, oder eine andere reaktionsfähige
Gruppe wie
darstellt,
809809/0990
_ Χ —
zur Bildung einer Verbindung der Formel
CH-CO
umsetzt und -OH oder -OAc in ^-Stellung in die Piperidinogruppe
einführt, vorzugsweise durch Bromierung zur Bildung von
HCH2CH2CH2
wonach man mit beispielsweise NaOMe in MeOH debromiert zur Bildung von
CHCH2CH2CH2N
OCH-
und zur Bildung der Verbindung I (R2 = H) hydrolysiert und
gegebenenfalls die Hydroxyverbindung (R„ = Acyl) acyliert,
oder
bl) das iJ-Benzoy!piperidin
609809/0990
worin X = OH oder OAc,
mit der Verbindung III umsetzt zur Bildung der Verbindung I,
b2) das Benzoylpiperidin mit der Verbindung
F v
worin Y die angegebene Bedeutung hat, umsetzt zur Bildung von
und selektiv reduziert zur Bildung der Verbindung oder
el) die Verbindung III mit
HOOC / Vl oder einem Ester davon umsetzt zur Bildung von
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2 b 3 6 1 O 3
HOOC-/ N-GH2 CH2 CH2 CH
die Carboxylgruppe oder deren Ester in das Säurechlorid überführt und eine Friedel-Crafts Reaktion mit AlCl, und
den in Frage stehenden Benzolderivaten durchführt zur Bildung der Verbindung IV,
c2) eine Verbindung VIII in der gleichen Weise umsetzt und das Produkt zur Bildung der Verbindung X reduziert.
Von den vorstehend beschriebenen Methoden ist a) die zweckmässigste
und die Synthese sämtlicher Verbindungen kann gemäss
dieser Methode ausgeführt werden.
Die angewandten Verbindungen
C=CHCH2CH2Br
VIII
CHCH2CH2CH2Br
III
609809/0990
werden gemäss der französischen Patentschrift M 3695 (CA,
66, 11!?.709) synthetisiert.
Das Benzoylpiperidin
bekannt aus J. Med. Chem. , 1_3 (1) (1970), p. 1, und das neue
^-Benzoyl-^-hydroxypiperidin VII, die bei dem erfindungsgemässen
Verfahren angewandt werden, können gemäss folgender Reaktionsreihe hergestellt werden, wobei man
la) von einer Friedel-Crafts Reaktion von
worin R, Acetyl oder Methyl bedeutet, .. . . und einem R,-substituierten Benzol in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Nitrobenzol, oder in einem Ueberschuss der Reaktante R,-Benzol zur Bildung von
XI
ausgeht, wonach man die Acetylgruppe (XI, R-, = CH-.CO) mit
5-N HCl entfernt zur Bildung der Verbindung II,
Ib) eine Grignard-Reaktion von 4-Cyano-pyridin und einem
Phenylmagnesiumbromid ausführt zur Bildung von
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Das 4-Benzoylpyridin XII wird entweder über einen Platinkatalysator
hydriert zur Bildung des 4-Piperidylarylcarbinols
OH
worin R-, = H,
oder zuerst benzyliert oder methyliert zwecks Bildung des
entsprechenden 1-Benzyl(oder Methyl)-4-aroylpyridiniumhalids
und dann in der oben beschriebenen Weise hydriert zur Bildung der Verbindung XIII (R, = Benzyl, .CH,).
Das rohe ^-Aroylpiperidin XI (R-, = CH,, Benzyl) wird in das
Hydrobromid überführt. Di
anschliessend acetyliert.
anschliessend acetyliert.
Hydrobromid überführt. Die Verbindung XI (R = H) wird daran
Die Verbindung XI (R, = CH,, Benzyl, CH5CO) wird in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie CHCl, oder CCl1,, gelöst und
mit Br ^ bromiert zur Bildung von
XIV
Br
wonach das Produkt umkristallisiert und mit NaOMe in MeOH behandelt wird. Nach Zusatz von Wasser und Abdampfen von
MeOH kann die Verbindung
R. jf"\
R^ XV
mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung XV wird in
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2S36103
Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert zur Bildung der Verbindung
XVI
Die Verbindung XVI (R ■= CH CO) wird mit H2O ausgefällt. Nach
Alkalisierung, Extraktion mit CHCl, oder Benzol und Trocknen der Lösung, über Na2SO1. kann die Verbindung XVI (R, = CH,,
Benzyl) in Form eines Salzes ausgefällt werden.
Die neue Verbindung VII kann dadurch hergestellt werden, dass man
2a) die Acetylgruppe (XVI, R = CH CO) mit 5-N HCl entfernt,
2b) die Benzylgruppe (XVI, R, = Benzyl) über einen Palladiümkätalysatör
selektiv hydrogenolysiert,
2c) mit Äthylchlorformiat demethyliert (XVI, R = CH,) und
das Produkt einer Säurehydrolyse unterwirft.
Bei der Reaktion a) wird das Benzoylpiperidin II mit der Verbindung III umgesetzt, dies in einem geeigneten Lösungsmittel
j entweder einem ünpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, oder einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder iBobutylacetat. Die Reaktion wird vorzugsweise
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder K0CO1S, gegebenenfalls in einem Autoklaven bei 75 ~ 150°C,
durchgeführt«
Nach der Kupplüfigsreäktiön werden die Produkte üblicherweise
mit Wasfeei* oder 1-N NaOIi behandelt und mit Äther, Bu-Me-Keton,
etci extrahiert» Aus der getrockneten Lösung können die
2b36 1 03
Hydrobromide oder Hydrochloride ausgefällt und umkristallisiert werden. Aucii das rohe Produkt kann für weitere Reaktionen
angewandt werden.
Das Hydrobromid wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
CCl1J oder CHCl,, gelöst und mit Br2 bromiert zur Bildung der
Verbindung V und wird ohne weitere Reinigung zusammen mit NaOMe in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder
MeOH unter milden Bedingungen wie bei 2^ - bO° C erhitzt.
Nach Zusatz von Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels kann die Verbindung VI mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung
wird in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Nach Alkalisierung,
Extraktion mit Äther und Trocknen der Lösung über Na2SO^
kann die Verbindung in Form eines Salzes mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Oxalsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, ausgefällt werden.
Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind einer
Reihe von pharmakologischen Testen unterworfen worden.
In der folgenden Reihe von pharmakologischen Testen werden die neuen Verbindungen mit
Haloperidol
-COCH2CH2CH2-N
Chlorpromazine
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Pimozide
-10-
CHGH2CH2CH
2CH2CH2N ) N
NH
verglichen.
Folgende pharmakologische Teste sind ausgeführt worden:
1. Inhibition von aggressivem Verhalten
2. Inhibition des Kletterns
Amphetamin-Antagonismus Kataleptogener Effekt
Inhibition von konditioniertem Verhalten
Maus männlich
Maus (Inhibition des Neugierigkeit s Verhaltens)
Ratte (antipsychotischer Effekt)
Ratte (Mass für extrapyrimidale Nebenwirkungen)
Ratte.
Die Teste 1-5 und die Bedeutung der Koordination der Verbindungen
wird im Detail in folgender Literatur beschrieben,
1· Inhibition von Aggressivität
Valzelli, L., Aggressive Behaviour Eds. Garattini and Sigg, p. 70 (1969)
Valzelli, L., Neuro-Psycho-Pharmacology Ed. Brill, p. 78l (1967)
2. Inhibition des Kletterns
van Rossum, J.M. et al, The Neuroleptics, Modern Problems
of Psycho-Psychiatri, Vol. 5, p. 26 (1970) Kneip, P., Arch. Int. Pharmacodyn, 126, 238 (I960)
Sandberg, S., Arzneimittelforschung, 9, 203 (1958)
• 609809/0990
CCPY
3· ' Amphetamin-Antagonismus
Randrup, A. et al> Acta Pharmacol. (Kph)j 20, Ik5 (1963)
Randrup, A., The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho- -Psychiatri, Vol. 5, P* 60 (1970)
H.
Kataleptogener Effekt
Rossum, J.M. et al j The Neuroleptics, Modem Problems of
Psycho-Psychiatrij VoI* 5, P» 26 (1970)
Stille, G4, Schweiz. Med. Wochenschrift ££, 16^5 (I969)
5. Inhibition von kpnditioniertein Ausweichverhalten
"Neuroleptics characteristically ihterrupt the response
to the warning stimulus (avoidance) without at the same
time interrupting the response to the noxious stimulus
(escape) which follows it".
An Introduction to Psycho-Pharrnacology,
Eds. Rech and Moore, New York, p. 26^ (1971)
Courvoisier, S, et al, Archi Int. Pharmacodyn., 92,
305 (19b3)
Jacobsehi E** Psychotrophic Drugs,
Eds. Garattinij Ghetti, Amsterdam, p. II9 (1957)
Jacobsen and Sonne, Äcta Pharmacol. & Toxicol. 11^
pp. 135 - 117 (1955)
Ö09809/09SÖ
OO O CO 00 O
R2 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | J | |
• % . ■ | .Inhib. von Aggr. 4 h |
Inhib.. de s Neugierigk. Verhaltens 4 h |
Amphetamin- Antagonismus 4 h |
Katalepsie 4 h |
Inhib. von kondit. Verhalten . 4 h |
||
Haloperidol | 0.8 | 0.7 | 0.06 | 0.11 | 0.2 | ||
Chloropromazine | 0.5 | 0.9 | 1.6 | 3.6 | 5.2 | ||
Pimozide | H | 0.3 | 6.8 | 0.13 | 2.0 | 0.6 | |
F ' | H | 1.5 | 10 | 0.2 | >20 | 2.2 | |
CH3 | -COC2H5 | 2.3. | 20 | 2.0 | >20 | 20 | |
F | 1.7 | 20 | 2.0 | >50 | 20 | ||
Bei besonderen Versuchen ausgeführt an Affen geben diese Verbindungen wenige oder keine extrapyrimidale Nebenwirkungen
im Gegensatz zu beispielsweise Haloperidol und Chlorpromazine,
die mit Leichtigkeit und bei geringen Dosen solche Nebenwirkungen hervorrufen.
Die Dauer der Aktivität dieser Verbindungen ist ungefähr 2H Stunden, ein Wert, der vergleichbar ist mit demjenigen
für Pimozide, während die Dauer der Aktivität für Haloperidol und Chlorpromazine ungefähr 6-8 Stunden ist.
Die Toxizität der vorliegenden Verbindungen ist recht niedrig, nämlich von ungefähr 350 bis über bOO mg/kg. Vergleichsweise
kann erwähnt werden, dass die Toxizität für Haloperidol 70 mg/kg ist und für Chlorpromazine 230 mg/kg.
Der antipsychotische Effekt, gezeigt mit Test 35 wird weiterhin
bestätigt durch die blockierende Apomorphin-induzierte Emesis am Hund.
Auf Grund dieser günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen
zweckmässig für die Behandlung von gewissen Störungen beim Menschen, wie Schizophrenie, Manie, Angst und
Aggression. Die allgemeinen Tranquilizer-Eigenschaften machen diese neuen Verbindungen auch geeignet für veterinärmedizinische
Anwendungen.
Die neuen Verbindungen liegen vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Hydrochloride und Hydrobromide, vor. Dies ist auch
die beste Form für pharmazeutische Präparate. Andere pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können aus den Hydrochloriden
via die Basen hergestellt werden. Für oralen Gebrauch werden die Verbindungen üblich in Form von Tabletten
verabreicht.
Die Tabletten können in konventioneller Weise dadurch hergestellt werden, dass man eine der neuen Verbindungen in Form
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eines Säureadditionssalzes mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen,
wie Talk, Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Gelatine
und Gewächsklebestoffen (gums) mischt.
Folgende Zusammensetzung ist zweckmässig für Tablettenzubereitungen
:
0,1 - 1 g 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-l-A,^-(di-p-
-f luorphenyl )-butylJpiperidin-oxalat
9 g Kartoffelstärke
1 g kolloidales Silika
2 g Talk
0,2 g Magnesiumstearat
2,5 g 5 #-ige wässrige Lösung von Gelatine.
Diese Mischung reicht für 100 Tabletten, die je 1 - 10 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die Hydrochloride werden leicht in Wasser/i-Propanol gelöst,
was die Verbindungen besonders wertvoll macht, da sie parenteral durch Injektion administriert werden können. Für parenterale
Injektion ist folgende Lösung zweckmässig: 5 - 500 mg ^-(p-Methylphenyl)-4-hydroxy-l-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl7~piperidin-hydrochlorid
werden in 50 ml Wasser und 50 ml i-Propanol, enthaltend 0,6 g NaCl, gelöst. Die erhaltene
Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml Lösung und 0,1 - 10 mg der aktiven Verbindung enthalten. Die Ampullen
werden sterilisiert.
Die pharmazeutischen Kompositionen können auch andere therapeutisch
verwendbare Substanzen als die neuen Diphenylbutylpiperidine enthalten.
Die Erfindung wird näher anhand der folgenden Beispiele illustriert, wobei die Temperaturen in Celsius-Grad angegeben
sind:
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2S36103
a) 1J- (p-Fluorbenzoyl)-l-/"4 ,4- (di-p-fluorphenyl)buty 1.7-
-piperidin-hydrobromid
Eine gerührte Mischung von 6,2 g (0,030 Mol) ^-(pbenzoyD-piperidin,
9,8 g (0,035 Mol) 'i-Chlor-l,l-(di-p- -fluorphenyl)-butan, 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat,
0,15 g Kaliumjodid und 250 ml Isobutylacetat wurde 85 Stunden
am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat unter Vakuum konzentriert. Das als Rückstand
erhaltene öl wurde in Äther gelöst und das Hydrobromid mit HBr/Äthanol ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde durch
Umkristallisation in Äthanol/Äther gereinigt. Ausbeute 12,8 g, Schmelzpunkt °
izBrom-i^-(p-fluorbenzoyl)-l·-/Ί^,i^-(di-p-fluorphenyl)-
Eine Lesung von 10,6 g (ü,U2- >·^-,
-l-Ajii-Cdi-p-fluorphenyD-butyU-piperiilin in 5O rr.l Cmoroform
wurde mit 3,^ ml Brom behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel
und der Ueberschuss Brom wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer Lösung, die
6,5 g Phenol in 100 ml Methanol enthält, gelöst und die Lösung wurde r.it vrasserfreiem Äther zwecks Ausfällung des
peridin-hydrobromids verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurae
durch Umkristallisation in Methanol/Äther gereinigt. Ausbeu te 10 g, Schmelzpunkt l60°.
c) 2-(p-Fluorphenyl)-6-/"H,*t-(di-p-fluorphenyl)butyl7-2-
Eine Lösung von 10,0 g (0,019 Mol) 4-Brom-4~(p-fluorbenzoyl)·
-l-/it,1-(di-p-fluorphenyl)buty3v7-piperidin-hydrobromid in
35 ml Methanol wurde einer Lösung aus Natriummethoxyd, her-
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gestellt aus 3 g Natrium in 35 ml Methanol, zugesetzt. Die
Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und der Hauptteil
des Methanols wurde unter reduziertem Druck entfernt. Wasser wurde zugesetzt und das verbleibende Methanol wurde
unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumcarbonat
getrocknet. Eliminierung des Äthers ergab das rohe 2-(p- -Fluorphenyl)-6-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl/-2-methoxy-l-ox-
-6-azaspiroZ"2,57oktan. Ausbeute 6,7 g.
d) ^-(p-FluorbenzoyI)-4-hydroxy-1-A ,4- (di-p-f luorphenyl )-
- bu ty 1.7 -piperidin- ο xalat
Eine Mischung von 4,8 g (0,010 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-6- -A ,4-(di-p-fluorphenyl)butyI7-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro/2 ,5/-
-oktan, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Äthanol wurde
10 Minuten gerührt. Wasser wurde zugesetzt und der Hauptteil des Äthanols wurde unter reduziertem Druck entfernt. Neutralisation
mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Chloroform ergab rohes 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-l-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl./~piperidin.
Die erhaltene Base wurde in Äthanol gelöst und das Oxalat wurde mit Oxalsäure, gelöst in Äthanol,
ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Umkristallisation
in Äthanol gereinigt. Ausbeute 4,4 g, Schmelzpunkt 214°.
4-(p-Fluorbenzoyl)-4-propionyloxy-l-/4,4-(di-p-fluorphenyl)-
-buty17-piperidin-hydrochlorid
2 g der rohen Base von Id) wurden in 20 ml Propionsäureanhydrid
gelöst und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wurde zugesetzt. Nach 10 Stunden bei 20° wurde das
Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat/Äther gelöst und mit HCl/Äthanol behandelt. Das erhaltene
Hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 246 - 248°.
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4-(p-Methy!phenyl)-^-hydroxyl-A,
H-
(di-p-fluorphenyl)butyl/ -
-piperidin-hydrochiorid
wurde in gleicher Weise wie gemäss Beispiel 1 synthetisiert.
Das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 120 - 122°.
^-Cp-fluorbenzoyl)-piperidin
Eine Lösung von 36,0 g (0,145 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-
-piperidin in 175 ml CHCl, wurde mit 15 ml Brom behandelt. Die
Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. l-Acetyl-4-brom-4-(p-
-fluorbenzoyl)-piperidin, das ausfiel, wurde durch Filtrieren
gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 40,6g, Schmelzpunkt I56 - 159°.
6-Acetyl-2-(p-f luorphenyl)-2-methoxy-l-ox-6-azaspirο
C2
,5.7-
-oktan
32,8 g (0,10 Mol) l-Acetyl-4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin wurden einer Lösung von Natriummethoxyd, hergestellt aus
12,8 g Natrium in 400 ml Methanol, zugesetzt. Die Mischung
wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugesetzt und das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt.
Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet. Eliminierung
des Äthers ergab das rohe 6-Acetyl-2-(p-fluorphenyl)-2-
. Ausbeute 24,2 g.
1-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin
Eine Mischung von 21,3 E (0,076 Mol) 6-Acetyl-2-(p-fluorphenyl
)-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro/2 , 5/-oktan, l40 ml Äthanol
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und 27 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 Minuten gerührt.
Wasser wurde zugesetzt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Piltrierung gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert
zur Bildung von 19jO g l-Acetyl-4-(p-f luorbenzoyl )-4-
-hydroxy-piperidin. Schmelzpunkt 146 - 149°.
4- (p-Fluorbenzoyl )-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 18,6 g (0,070 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)·
-4-hydroxy-piperidin in 60 ml 5~N HCl wurde I5 Stunden am
Rückfluss erhitzt. Der Hauptteil des Wassers wurde unter reduziertem Druck entfernt. Äthanol wurde zugesetzt und die Lösung
wurde gekühlt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Piltrierung gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert
zur Bildung von 16,5 g 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin- -hydrochlorid. Schmelzpunkt 241 - 243°.
4-(p-Fluorbenzoyl )-4-hydroxy-/~4 ,4-(di-p-f luorphenyl )b,utyl7-
-piperidin-oxalat
Eine gerührte Mischung von 11,0 g (0,050 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin,
16,9 g (0,060 Mol) 4-Chlor- -1,!-(di-p-fluorphenyl)-butan, 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 300 ml Isobutylacetat wurde 60 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Das als Rückstand erhaltene öl
wurde in Äthanol gelöst und das Oxalat mit Oxalsäure, gelöst in Äthanol, ausgefällt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisation
in Äthanol gereinigt. Ausbeute 15,0 g, Schmelzpunkt 214°.
609809/0990
-19-TABELLE I
R.
HO
HCl
Smp. , | C |
232 - | 235 |
218 - | 2 20 |
2*11 - | 243 |
246 - | 248 |
236 | |
250 Zers |
4-CH3
4-OCH, J1-F
4-Br 3-CF3
3-CF,
H H H H H 4-Cl
a)
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
609809/0990
CH
R | Rl | Salz | 217 - | C |
4-CH3 | H | (COOH)2 | 199 - | 218 |
4-OCH3 | H | (COOH)2 | 228 - | 200 |
i|-F | H | (COOH)2 | I^ - | 229 |
iJ-Br | II | HBr | 191 - | 147 |
3-CP3 | H | HBr | 193 - | 192 |
3-CF, | 4-Cl | HCl | 196 | |
Die Scnmelzpunkte sind unkorrigiert.
6098 0 9/0990
TABELLE III
R | Rl | Salz | Snip. , | C |
iJ-CH | H | HCl | 120 - | 122 |
H-OCH3 | H | (COOH)2 | 192 - | 195 |
Ü-F | H | (COOH)2 | 214 - | 216 |
4-Br | H | HCl | 165 - | 167 |
3-CF3 | H | (COOH)2 | 152 - | 155 |
3-CF, | 4-Cl | HCl | 238 - | 210 |
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
609809/0990
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE:Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel2, 3. i». 5-6. 7-8.CHCH0 CH,-, CH0-worin R und R, = H, Alkyl mit 1 - b Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder CF, und Rp = H oder Acyl mit 2-19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Alkanöyl, wie Acetyl oder Stearoyl, bedeuten und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.Piperidin nach Anspruch 1, worin Rp = Wasserstoff ist. Piperidin nach Anspruch 2, worin R, = Wasserstoff ist. Piperidin nach Anspruch 3, worin R Piperidin nach Anspruch 3> worin R Piperidin nach Anspruch 3S worin R Piperidin nach Anspruch 3j worin R Piperidin nach Anspruch 3, worin Rist.= 4-OCH ist. = iJ-Fist. = /j-Br ist.= 3-CF-,undist.I1 = 4-Cl sind.9·- Piperidin nach Anspruch 2,worin R = 3^ 1 10. Verfahren zur Herstellung eines Piperidins nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Verbindung hergestellt wird durch (A) Ueberführung einer Verbindung der FormelCHCHoCHnCH2 CH2 CH2N CH-CO-V .IV609809/0990via Bromierung, Ketalisierung und Hydrolyse zur Bildungder Verbindung der Formel I, oder(B) Umsetzung einer Verbindung, die die Formelhat, mit einer Verbindung der Formel// WC-CHCH2CH2Brund nachfolgende selektive Hydrierung der Äthylendoppelbindung.11. Pharmazeutische Mischung, enthaltend eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1-9 und einen konventionellen, pharmazeutischen Träger.12. Zwischenprodukt, geeignet für die Herstellung von Piperidinverbindungen, welches Zwischenprodukt die Formel609809/0990-21-wobei R und R, die angegebene Bedeutung haben, und Säureadditionssalze davon.Zwischenprodukt, geeignet für die'Herstellung von Piperidinverbindungen, welches Zwischenprodukt die Formelwobei R und R-, die angegebene Bedeutung haben, und Säureadditionssalze davon.609809/0990
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