DE2536103A1 - Diphenylbutylpiperidine - Google Patents

Diphenylbutylpiperidine

Info

Publication number
DE2536103A1
DE2536103A1 DE19752536103 DE2536103A DE2536103A1 DE 2536103 A1 DE2536103 A1 DE 2536103A1 DE 19752536103 DE19752536103 DE 19752536103 DE 2536103 A DE2536103 A DE 2536103A DE 2536103 A1 DE2536103 A1 DE 2536103A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
piperidine
formula
piperidine according
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752536103
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Karl Konrad Bjoerk
Sven Erik Harry Hernestam
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia Animal Health Inc
Original Assignee
Ferrosan AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan AB filed Critical Ferrosan AB
Publication of DE2536103A1 publication Critical patent/DE2536103A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C07D211/50—Aroyl radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 Köln ι , den 12. Aug. 1975
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF /
AB Perrosan,
Celsiusgatan 35, S-201 10 Malmö 1, Schweden
Diphenylbutylpiperidine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Diphenylbutyl-l· -piperidine, Säureadditionssalze davon und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen Piperidine haben die allgemeine Formel
603809/099G
Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
-^ i> —
2b36103
R1
CHGH2CH2CH2-N
worin R und R, = H3 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoff atomen,. Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder CF, und R2 = H oder Acyl mit 2-19 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung der neuen Ketone der Formel I, wobei man
a) ein ^I-Benzoylpiperidin, das die Formel
hat, mit einer Verbindung der Formel
"CHCH2CH2CH2Y
III
worin Y Halogen, vorzugsweise Br, oder eine andere reaktionsfähige Gruppe wie
darstellt,
809809/0990
_ Χ —
zur Bildung einer Verbindung der Formel
CH-CO
umsetzt und -OH oder -OAc in ^-Stellung in die Piperidinogruppe einführt, vorzugsweise durch Bromierung zur Bildung von
HCH2CH2CH2
wonach man mit beispielsweise NaOMe in MeOH debromiert zur Bildung von
CHCH2CH2CH2N
OCH-
und zur Bildung der Verbindung I (R2 = H) hydrolysiert und gegebenenfalls die Hydroxyverbindung (R„ = Acyl) acyliert, oder
bl) das iJ-Benzoy!piperidin
609809/0990
worin X = OH oder OAc,
mit der Verbindung III umsetzt zur Bildung der Verbindung I,
b2) das Benzoylpiperidin mit der Verbindung
F v
worin Y die angegebene Bedeutung hat, umsetzt zur Bildung von
und selektiv reduziert zur Bildung der Verbindung oder
el) die Verbindung III mit
HOOC / Vl oder einem Ester davon umsetzt zur Bildung von
609809/0990
2 b 3 6 1 O 3
HOOC-/ N-GH2 CH2 CH2 CH
die Carboxylgruppe oder deren Ester in das Säurechlorid überführt und eine Friedel-Crafts Reaktion mit AlCl, und den in Frage stehenden Benzolderivaten durchführt zur Bildung der Verbindung IV,
c2) eine Verbindung VIII in der gleichen Weise umsetzt und das Produkt zur Bildung der Verbindung X reduziert.
Von den vorstehend beschriebenen Methoden ist a) die zweckmässigste und die Synthese sämtlicher Verbindungen kann gemäss dieser Methode ausgeführt werden.
Die angewandten Verbindungen
C=CHCH2CH2Br
VIII
CHCH2CH2CH2Br
III
609809/0990
werden gemäss der französischen Patentschrift M 3695 (CA, 66, 11!?.709) synthetisiert.
Das Benzoylpiperidin
bekannt aus J. Med. Chem. , 1_3 (1) (1970), p. 1, und das neue ^-Benzoyl-^-hydroxypiperidin VII, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden, können gemäss folgender Reaktionsreihe hergestellt werden, wobei man
la) von einer Friedel-Crafts Reaktion von
worin R, Acetyl oder Methyl bedeutet, .. . . und einem R,-substituierten Benzol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, oder in einem Ueberschuss der Reaktante R,-Benzol zur Bildung von
XI
ausgeht, wonach man die Acetylgruppe (XI, R-, = CH-.CO) mit 5-N HCl entfernt zur Bildung der Verbindung II,
Ib) eine Grignard-Reaktion von 4-Cyano-pyridin und einem Phenylmagnesiumbromid ausführt zur Bildung von
609809/0990
Das 4-Benzoylpyridin XII wird entweder über einen Platinkatalysator hydriert zur Bildung des 4-Piperidylarylcarbinols
OH
worin R-, = H,
oder zuerst benzyliert oder methyliert zwecks Bildung des entsprechenden 1-Benzyl(oder Methyl)-4-aroylpyridiniumhalids und dann in der oben beschriebenen Weise hydriert zur Bildung der Verbindung XIII (R, = Benzyl, .CH,).
Das rohe ^-Aroylpiperidin XI (R-, = CH,, Benzyl) wird in das Hydrobromid überführt. Di
anschliessend acetyliert.
Hydrobromid überführt. Die Verbindung XI (R = H) wird daran
Die Verbindung XI (R, = CH,, Benzyl, CH5CO) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CHCl, oder CCl1,, gelöst und mit Br ^ bromiert zur Bildung von
XIV
Br
wonach das Produkt umkristallisiert und mit NaOMe in MeOH behandelt wird. Nach Zusatz von Wasser und Abdampfen von MeOH kann die Verbindung
R. jf"\
R^ XV
mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung XV wird in
609809/0990
2S36103
Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert zur Bildung der Verbindung
XVI
Die Verbindung XVI (R ■= CH CO) wird mit H2O ausgefällt. Nach Alkalisierung, Extraktion mit CHCl, oder Benzol und Trocknen der Lösung, über Na2SO1. kann die Verbindung XVI (R, = CH,, Benzyl) in Form eines Salzes ausgefällt werden.
Die neue Verbindung VII kann dadurch hergestellt werden, dass man
2a) die Acetylgruppe (XVI, R = CH CO) mit 5-N HCl entfernt,
2b) die Benzylgruppe (XVI, R, = Benzyl) über einen Palladiümkätalysatör selektiv hydrogenolysiert,
2c) mit Äthylchlorformiat demethyliert (XVI, R = CH,) und das Produkt einer Säurehydrolyse unterwirft.
Bei der Reaktion a) wird das Benzoylpiperidin II mit der Verbindung III umgesetzt, dies in einem geeigneten Lösungsmittel j entweder einem ünpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, oder einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder iBobutylacetat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder K0CO1S, gegebenenfalls in einem Autoklaven bei 75 ~ 150°C, durchgeführt«
Nach der Kupplüfigsreäktiön werden die Produkte üblicherweise mit Wasfeei* oder 1-N NaOIi behandelt und mit Äther, Bu-Me-Keton, etci extrahiert» Aus der getrockneten Lösung können die
2b36 1 03
Hydrobromide oder Hydrochloride ausgefällt und umkristallisiert werden. Aucii das rohe Produkt kann für weitere Reaktionen angewandt werden.
Das Hydrobromid wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CCl1J oder CHCl,, gelöst und mit Br2 bromiert zur Bildung der Verbindung V und wird ohne weitere Reinigung zusammen mit NaOMe in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder MeOH unter milden Bedingungen wie bei 2^ - bO° C erhitzt. Nach Zusatz von Wasser und Abdampfen des Lösungsmittels kann die Verbindung VI mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung wird in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Nach Alkalisierung, Extraktion mit Äther und Trocknen der Lösung über Na2SO^ kann die Verbindung in Form eines Salzes mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, ausgefällt werden.
Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind einer Reihe von pharmakologischen Testen unterworfen worden.
In der folgenden Reihe von pharmakologischen Testen werden die neuen Verbindungen mit
Haloperidol
-COCH2CH2CH2-N
Chlorpromazine
609809/0990
Pimozide
-10-
CHGH2CH2CH
2CH2CH2N ) N
NH
verglichen.
Folgende pharmakologische Teste sind ausgeführt worden:
1. Inhibition von aggressivem Verhalten
2. Inhibition des Kletterns
Amphetamin-Antagonismus Kataleptogener Effekt
Inhibition von konditioniertem Verhalten
Maus männlich
Maus (Inhibition des Neugierigkeit s Verhaltens)
Ratte (antipsychotischer Effekt)
Ratte (Mass für extrapyrimidale Nebenwirkungen)
Ratte.
Die Teste 1-5 und die Bedeutung der Koordination der Verbindungen wird im Detail in folgender Literatur beschrieben,
1· Inhibition von Aggressivität
Valzelli, L., Aggressive Behaviour Eds. Garattini and Sigg, p. 70 (1969) Valzelli, L., Neuro-Psycho-Pharmacology Ed. Brill, p. 78l (1967)
2. Inhibition des Kletterns
van Rossum, J.M. et al, The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho-Psychiatri, Vol. 5, p. 26 (1970) Kneip, P., Arch. Int. Pharmacodyn, 126, 238 (I960) Sandberg, S., Arzneimittelforschung, 9, 203 (1958)
• 609809/0990
CCPY
3· ' Amphetamin-Antagonismus
Randrup, A. et al> Acta Pharmacol. (Kph)j 20, Ik5 (1963) Randrup, A., The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho- -Psychiatri, Vol. 5, P* 60 (1970)
H. Kataleptogener Effekt
Rossum, J.M. et al j The Neuroleptics, Modem Problems of
Psycho-Psychiatrij VoI* 5, P» 26 (1970)
Stille, G4, Schweiz. Med. Wochenschrift ££, 16^5 (I969)
5. Inhibition von kpnditioniertein Ausweichverhalten
"Neuroleptics characteristically ihterrupt the response to the warning stimulus (avoidance) without at the same time interrupting the response to the noxious stimulus
(escape) which follows it".
An Introduction to Psycho-Pharrnacology, Eds. Rech and Moore, New York, p. 26^ (1971) Courvoisier, S, et al, Archi Int. Pharmacodyn., 92, 305 (19b3)
Jacobsehi E** Psychotrophic Drugs, Eds. Garattinij Ghetti, Amsterdam, p. II9 (1957) Jacobsen and Sonne, Äcta Pharmacol. & Toxicol. 11^ pp. 135 - 117 (1955)
Ö09809/09SÖ
OO O CO 00 O
R2 1 2 3 4 5 J
• % . ■ .Inhib. von
Aggr.
4 h		 Inhib.. de s
Neugierigk.
Verhaltens
4 h		 Amphetamin-
Antagonismus
4 h		 Katalepsie
4 h		 Inhib. von
kondit.
Verhalten
. 4 h
Haloperidol 0.8 0.7 0.06 0.11 0.2
Chloropromazine 0.5 0.9 1.6 3.6 5.2
Pimozide H 0.3 6.8 0.13 2.0 0.6
F ' H 1.5 10 0.2 >20 2.2
CH3 -COC2H5 2.3. 20 2.0 >20 20
F 1.7 20 2.0 >50 20
Bei besonderen Versuchen ausgeführt an Affen geben diese Verbindungen wenige oder keine extrapyrimidale Nebenwirkungen im Gegensatz zu beispielsweise Haloperidol und Chlorpromazine, die mit Leichtigkeit und bei geringen Dosen solche Nebenwirkungen hervorrufen.
Die Dauer der Aktivität dieser Verbindungen ist ungefähr 2H Stunden, ein Wert, der vergleichbar ist mit demjenigen für Pimozide, während die Dauer der Aktivität für Haloperidol und Chlorpromazine ungefähr 6-8 Stunden ist.
Die Toxizität der vorliegenden Verbindungen ist recht niedrig, nämlich von ungefähr 350 bis über bOO mg/kg. Vergleichsweise kann erwähnt werden, dass die Toxizität für Haloperidol 70 mg/kg ist und für Chlorpromazine 230 mg/kg.
Der antipsychotische Effekt, gezeigt mit Test 35 wird weiterhin bestätigt durch die blockierende Apomorphin-induzierte Emesis am Hund.
Auf Grund dieser günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen zweckmässig für die Behandlung von gewissen Störungen beim Menschen, wie Schizophrenie, Manie, Angst und Aggression. Die allgemeinen Tranquilizer-Eigenschaften machen diese neuen Verbindungen auch geeignet für veterinärmedizinische Anwendungen.
Die neuen Verbindungen liegen vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Hydrochloride und Hydrobromide, vor. Dies ist auch die beste Form für pharmazeutische Präparate. Andere pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können aus den Hydrochloriden via die Basen hergestellt werden. Für oralen Gebrauch werden die Verbindungen üblich in Form von Tabletten verabreicht.
Die Tabletten können in konventioneller Weise dadurch hergestellt werden, dass man eine der neuen Verbindungen in Form
609809/0990
eines Säureadditionssalzes mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Talk, Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Gelatine und Gewächsklebestoffen (gums) mischt.
Folgende Zusammensetzung ist zweckmässig für Tablettenzubereitungen :
0,1 - 1 g 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-l-A,^-(di-p-
-f luorphenyl )-butylJpiperidin-oxalat 9 g Kartoffelstärke
1 g kolloidales Silika
2 g Talk
0,2 g Magnesiumstearat
2,5 g 5 #-ige wässrige Lösung von Gelatine.
Diese Mischung reicht für 100 Tabletten, die je 1 - 10 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die Hydrochloride werden leicht in Wasser/i-Propanol gelöst, was die Verbindungen besonders wertvoll macht, da sie parenteral durch Injektion administriert werden können. Für parenterale Injektion ist folgende Lösung zweckmässig: 5 - 500 mg ^-(p-Methylphenyl)-4-hydroxy-l-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl7~piperidin-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser und 50 ml i-Propanol, enthaltend 0,6 g NaCl, gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml Lösung und 0,1 - 10 mg der aktiven Verbindung enthalten. Die Ampullen werden sterilisiert.
Die pharmazeutischen Kompositionen können auch andere therapeutisch verwendbare Substanzen als die neuen Diphenylbutylpiperidine enthalten.
Die Erfindung wird näher anhand der folgenden Beispiele illustriert, wobei die Temperaturen in Celsius-Grad angegeben sind:
609809/0990
2S36103
Beispiel 1
a) 1J- (p-Fluorbenzoyl)-l-/"4 ,4- (di-p-fluorphenyl)buty 1.7- -piperidin-hydrobromid
Eine gerührte Mischung von 6,2 g (0,030 Mol) ^-(pbenzoyD-piperidin, 9,8 g (0,035 Mol) 'i-Chlor-l,l-(di-p- -fluorphenyl)-butan, 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,15 g Kaliumjodid und 250 ml Isobutylacetat wurde 85 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat unter Vakuum konzentriert. Das als Rückstand erhaltene öl wurde in Äther gelöst und das Hydrobromid mit HBr/Äthanol ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Umkristallisation in Äthanol/Äther gereinigt. Ausbeute 12,8 g, Schmelzpunkt °
izBrom-i^-(p-fluorbenzoyl)-l·-/Ί^,i^-(di-p-fluorphenyl)-
Eine Lesung von 10,6 g (ü,U2- >·^-,
-l-Ajii-Cdi-p-fluorphenyD-butyU-piperiilin in 5O rr.l Cmoroform wurde mit 3,^ ml Brom behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und der Ueberschuss Brom wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer Lösung, die 6,5 g Phenol in 100 ml Methanol enthält, gelöst und die Lösung wurde r.it vrasserfreiem Äther zwecks Ausfällung des
peridin-hydrobromids verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurae durch Umkristallisation in Methanol/Äther gereinigt. Ausbeu te 10 g, Schmelzpunkt l60°.
c) 2-(p-Fluorphenyl)-6-/"H,*t-(di-p-fluorphenyl)butyl7-2-
Eine Lösung von 10,0 g (0,019 Mol) 4-Brom-4~(p-fluorbenzoyl)· -l-/it,1-(di-p-fluorphenyl)buty3v7-piperidin-hydrobromid in 35 ml Methanol wurde einer Lösung aus Natriummethoxyd, her-
609809/0990
gestellt aus 3 g Natrium in 35 ml Methanol, zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und der Hauptteil des Methanols wurde unter reduziertem Druck entfernt. Wasser wurde zugesetzt und das verbleibende Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet. Eliminierung des Äthers ergab das rohe 2-(p- -Fluorphenyl)-6-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl/-2-methoxy-l-ox- -6-azaspiroZ"2,57oktan. Ausbeute 6,7 g.
d) ^-(p-FluorbenzoyI)-4-hydroxy-1-A ,4- (di-p-f luorphenyl )- - bu ty 1.7 -piperidin- ο xalat
Eine Mischung von 4,8 g (0,010 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-6- -A ,4-(di-p-fluorphenyl)butyI7-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro/2 ,5/- -oktan, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Äthanol wurde 10 Minuten gerührt. Wasser wurde zugesetzt und der Hauptteil des Äthanols wurde unter reduziertem Druck entfernt. Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Chloroform ergab rohes 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-l-A,4-(di-p-fluorphenyl)butyl./~piperidin. Die erhaltene Base wurde in Äthanol gelöst und das Oxalat wurde mit Oxalsäure, gelöst in Äthanol, ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Umkristallisation in Äthanol gereinigt. Ausbeute 4,4 g, Schmelzpunkt 214°.
Beispiel 2
4-(p-Fluorbenzoyl)-4-propionyloxy-l-/4,4-(di-p-fluorphenyl)-
-buty17-piperidin-hydrochlorid
2 g der rohen Base von Id) wurden in 20 ml Propionsäureanhydrid gelöst und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wurde zugesetzt. Nach 10 Stunden bei 20° wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat/Äther gelöst und mit HCl/Äthanol behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 246 - 248°.
609809/0990
Beispiel 3
4-(p-Methy!phenyl)-^-hydroxyl-A, H- (di-p-fluorphenyl)butyl/ -
-piperidin-hydrochiorid
wurde in gleicher Weise wie gemäss Beispiel 1 synthetisiert. Das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 120 - 122°.
Beispiel 1J
^-Cp-fluorbenzoyl)-piperidin
Eine Lösung von 36,0 g (0,145 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)- -piperidin in 175 ml CHCl, wurde mit 15 ml Brom behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. l-Acetyl-4-brom-4-(p- -fluorbenzoyl)-piperidin, das ausfiel, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 40,6g, Schmelzpunkt I56 - 159°.
Beispiel 5
6-Acetyl-2-(p-f luorphenyl)-2-methoxy-l-ox-6-azaspirο C2 ,5.7-
-oktan
32,8 g (0,10 Mol) l-Acetyl-4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin wurden einer Lösung von Natriummethoxyd, hergestellt aus 12,8 g Natrium in 400 ml Methanol, zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugesetzt und das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet. Eliminierung des Äthers ergab das rohe 6-Acetyl-2-(p-fluorphenyl)-2-
. Ausbeute 24,2 g.
Beispiel 6
1-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin
Eine Mischung von 21,3 E (0,076 Mol) 6-Acetyl-2-(p-fluorphenyl )-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro/2 , 5/-oktan, l40 ml Äthanol
609809/0990
und 27 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 Minuten gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Piltrierung gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert zur Bildung von 19jO g l-Acetyl-4-(p-f luorbenzoyl )-4- -hydroxy-piperidin. Schmelzpunkt 146 - 149°.
Beispiel 7
4- (p-Fluorbenzoyl )-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 18,6 g (0,070 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)· -4-hydroxy-piperidin in 60 ml 5~N HCl wurde I5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Hauptteil des Wassers wurde unter reduziertem Druck entfernt. Äthanol wurde zugesetzt und die Lösung wurde gekühlt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Piltrierung gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert zur Bildung von 16,5 g 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin- -hydrochlorid. Schmelzpunkt 241 - 243°.
Beispiel 8
4-(p-Fluorbenzoyl )-4-hydroxy-/~4 ,4-(di-p-f luorphenyl )b,utyl7-
-piperidin-oxalat
Eine gerührte Mischung von 11,0 g (0,050 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin, 16,9 g (0,060 Mol) 4-Chlor- -1,!-(di-p-fluorphenyl)-butan, 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 ml Isobutylacetat wurde 60 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Das als Rückstand erhaltene öl wurde in Äthanol gelöst und das Oxalat mit Oxalsäure, gelöst in Äthanol, ausgefällt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisation in Äthanol gereinigt. Ausbeute 15,0 g, Schmelzpunkt 214°.
609809/0990
-19-TABELLE I
R.
HO
HCl
Smp. , C
232 - 235
218 - 2 20
2*11 - 243
246 - 248
236
250 Zers
4-CH3
4-OCH, J1-F
4-Br 3-CF3
3-CF,
H H H H H 4-Cl
a)
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
609809/0990
TABELLE II
CH
R Rl Salz 217 - C
4-CH3 H (COOH)2 199 - 218
4-OCH3 H (COOH)2 228 - 200
i|-F H (COOH)2 I^ - 229
iJ-Br II HBr 191 - 147
3-CP3 H HBr 193 - 192
3-CF, 4-Cl HCl 196
Die Scnmelzpunkte sind unkorrigiert.
6098 0 9/0990
TABELLE III
R Rl Salz Snip. , C
iJ-CH H HCl 120 - 122
H-OCH3 H (COOH)2 192 - 195
Ü-F H (COOH)2 214 - 216
4-Br H HCl 165 - 167
3-CF3 H (COOH)2 152 - 155
3-CF, 4-Cl HCl 238 - 210
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
609809/0990

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel
    2, 3. i». 5-6. 7-8.
    CHCH0 CH,-, CH0-
    worin R und R, = H, Alkyl mit 1 - b Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder CF, und Rp = H oder Acyl mit 2-19 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Alkanöyl, wie Acetyl oder Stearoyl, bedeuten und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
    Piperidin nach Anspruch 1, worin Rp = Wasserstoff ist. Piperidin nach Anspruch 2, worin R, = Wasserstoff ist. Piperidin nach Anspruch 3, worin R Piperidin nach Anspruch 3> worin R Piperidin nach Anspruch 3S worin R Piperidin nach Anspruch 3j worin R Piperidin nach Anspruch 3, worin R
    ist.
    = 4-OCH ist. = iJ-Fist. = /j-Br ist.
    = 3-CF-,
    und
    ist.
    I1 = 4-Cl sind.
    9·- Piperidin nach Anspruch 2,worin R = 3^ 1 10. Verfahren zur Herstellung eines Piperidins nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die erwähnte Verbindung hergestellt wird durch (A) Ueberführung einer Verbindung der Formel
    CHCHoCHnCH
    2 CH2 CH2N CH-CO-V .
    IV
    609809/0990
    via Bromierung, Ketalisierung und Hydrolyse zur Bildung
    der Verbindung der Formel I, oder
    (B) Umsetzung einer Verbindung, die die Formel
    hat, mit einer Verbindung der Formel
    // W
    C-CHCH2CH2Br
    und nachfolgende selektive Hydrierung der Äthylendoppelbindung.
    11. Pharmazeutische Mischung, enthaltend eine Verbindung
    nach einem der Ansprüche 1-9 und einen konventionellen, pharmazeutischen Träger.
    12. Zwischenprodukt, geeignet für die Herstellung von Piperidinverbindungen, welches Zwischenprodukt die Formel
    609809/0990
    -21-
    wobei R und R, die angegebene Bedeutung haben, und Säureadditionssalze davon.
    Zwischenprodukt, geeignet für die'Herstellung von Piperidinverbindungen, welches Zwischenprodukt die Formel
    wobei R und R-, die angegebene Bedeutung haben, und Säureadditionssalze davon.
    609809/0990
DE19752536103 1974-08-15 1975-08-13 Diphenylbutylpiperidine Withdrawn DE2536103A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB35910/74A GB1514718A (en) 1974-08-15 1974-08-15 Diphenyl-butylpiperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2536103A1 true DE2536103A1 (de) 1976-02-26

Family

ID=10382911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752536103 Withdrawn DE2536103A1 (de) 1974-08-15 1975-08-13 Diphenylbutylpiperidine

Country Status (13)

Country Link
JP (2) JPS5143765A (de)
AT (1) AT345836B (de)
BE (1) BE832472A (de)
DE (1) DE2536103A1 (de)
DK (1) DK365975A (de)
ES (1) ES440282A1 (de)
FI (1) FI752287A (de)
FR (1) FR2281760A1 (de)
GB (1) GB1514718A (de)
LU (1) LU73204A1 (de)
NL (1) NL7509679A (de)
NO (1) NO752836L (de)
SE (1) SE423627B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7795437B2 (en) 2006-10-31 2010-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Ether derivatives
US8039490B2 (en) 2006-02-17 2011-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-HT2A and D3 receptors

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63192751A (ja) * 1987-02-06 1988-08-10 Ube Ind Ltd ４−ヒドロキシピペリジンの製造方法
US7540309B2 (en) 2005-07-11 2009-06-02 Delaware Capital Formation, Inc. Auto-release vacuum device

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039490B2 (en) 2006-02-17 2011-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-HT2A and D3 receptors
US8415350B2 (en) 2006-02-17 2013-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-HT2A and D3 receptors
US7795437B2 (en) 2006-10-31 2010-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Ether derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7509679A (nl) 1976-02-17
ES440282A1 (es) 1977-03-16
AT345836B (de) 1978-10-10
JPS52156872A (en) 1977-12-27
JPS5143765A (de) 1976-04-14
LU73204A1 (de) 1976-03-02
NO752836L (de) 1976-02-17
SE423627B (sv) 1982-05-17
ATA620975A (de) 1978-02-15
FR2281760A1 (fr) 1976-03-12
DK365975A (da) 1976-02-16
BE832472A (fr) 1975-12-01
GB1514718A (en) 1978-06-21
SE7509138L (sv) 1976-02-16
FR2281760B1 (de) 1979-09-14
FI752287A (de) 1976-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3005948C2 (de)
DE1930818B2 (de) 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DD154364A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des piperidylbenzimidazolinons
DE3002292A1 (de) 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2719211C3 (de) 1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1086742A (en) Preparation of 1-substituted-4-aroyl-4-hydroxy and -4- acyloxypiperidines
DD287502A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-piperidylbenzamiden
DE2628570A1 (de) 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2536103A1 (de) Diphenylbutylpiperidine
DE2435168A1 (de) 1-aryl-n-dialkylaminoalkyl-3,4dihydro-2(1h)-isochinolincarboxamide und verwandte verbindungen
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DE2264668A1 (de) Propenylaminderivate und verfahren zu dereb herstellung
DE1470194C3 (de) 1,3,3-trisubstituierte 4-0mega-(Aminoalkyl) -2-pyrrolidinone und-2-thiopyrrolidinone
DE1620141A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols
DE2653147C2 (de)
US4024264A (en) Diphenylbutylpiperidines
AT346331B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4- diphenylbutyl-1-piperidinen und ihren salzen
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
DE1695955A1 (de) Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2303822A1 (de) 1-cyclopropyl-1-phenyl-omega-amino1-alkanole und ihre 1-niedrigalkylacylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in pharmazeutischen praeparaten
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee