DE3002292A1 - 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE3002292A1
DE3002292A1 DE19803002292 DE3002292A DE3002292A1 DE 3002292 A1 DE3002292 A1 DE 3002292A1 DE 19803002292 DE19803002292 DE 19803002292 DE 3002292 A DE3002292 A DE 3002292A DE 3002292 A1 DE3002292 A1 DE 3002292A1
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Description

Unsere Nr. 22 653
Richardson-Merreil Inc. VJiI t on s Connec ti cut »V.St„A.
4-(NaphthylmethylX^piperidin-Derivatefl Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-( Naphthylmethyl)piperidinen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Naphthyl-*!-piperidyl-ketone» «^-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole und 4-(Naphthylmethyl)piperidines die als chemische Zwischenprodukte nützlich sind und ihre N-(u-Benzoylalkyl)- und N~(£j-Hydroxy-6>-phenylalkyl)-Derivate, die als neuroleptische Tranquilizer2 deren Verwendung keine signifikanten extrapyramidale Nebeneffekte hervorruft s nützlich sind»
4-Piperidyl-l= und-2-naphthyl-ketonesdie als Analgetika und Anticoagulantien nützlich sinds werden in der US-PS 3 795 677 beschrieben. Es wurde nun gefundens daß diese Verbindungen und ihre Alkyl-9 Alkoxy-s Halogen- und Trifluormethylnaphthyl-Analogen als Zwischenprodukte bei der Herstellung von neuen "-A-(Naphthoyl)-l-piperidyl7-s A-(Naphthylhydroxymethyl)-l-piperidyl7- und A-Naphthylmethyl-l=piperidyl7-l-phenyl=l-alkanonen und -1-phenyl-1-alkanolen nützlich sind.
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2-(l- und 2-Naphthyimethyl)piperidin, die 2-Piperidyi-Isomeren der neuen 4-(Naphthylmethyl)piperidine gemäß der vorliegenden Erfindung wurden, wie von Koehler,et.al., Tetrahedron Lett.1977(7) 3 635-638,berichtet wurde, in einer Umlagerungsreaktion gebildet·, von L.Panizzon, Helv.Chim.Acta 27,1748-1756 (1944) wurde die Hersteilung von 2-(1-Naphthylmethyi)piperidin beschrieben. Diese Isomeren wurden nicht als nützlich und nicht als nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen neuroleptischen
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Tranquilizer beschrieben»
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
(CH2)-Z-</
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5S R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrests einen Alkoxyrests ein Halogenatom oder einen Trxfluormethylrest9 FL ein Wasserstoffatom,) einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatoma X einen Carbonylrests einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutena sind als. antipsychotische Mittel nützlich. Diese antipsychotischen Verbindungen können durch Alkylierung von Zwischenprodukten der Formel II
? i!
worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II sind mit Ausnahme der Verbindungen, worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet, ebenfalls neue Verbindungen und werden von
030034/0871
Die
der vorliegenden Erfindung umfaßt./vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formeln I und II.
Die Verbindungen der Formel I umfassen 1- und 2-Naphthyl-Derivate von u/-^-(Naphthoyl)-l-piperidyl7-s <^-{H-(Naphthylhydroxymethyl)-l-piperidylJ- und ω-P\-(Naphthylmethyl)-l-piperidyl/-l-(4-subst.)phenyl-1-alkanonen der Formel III
-- ! I I
und 4-Naphthoyl, 4-(Naphthylhydroxymethyl)- und 2I-(Naphthylmethyl)-o^-(ij-subst. )phenyl-l-piperdinalkanolen der Formel IV
-IV
worin n, X, R und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, deren einzelne geometrischen jund optischen Isomeren und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze.
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Der hierin verwendete Ausdruck Alkylrest bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen» Illustrative Beispiele für.Alkylreste sind der Methylrest s Ethylrests Propylrest und tert» Butylrest» Unter dem Ausdruck Alkoxyrest werden gerad- oder verzweigtkettige Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden» Illustrative Beispiele für Alkoxyreste sind der Methoxyrests Ethoxyrest und Isopropoxyrest» Unter dem Ausdruck Halogenatome werden FluoratomeaChloratome oder Bromatome verstanden»
Der Substituent R kann an jeder Stelle des Naphthalinringes mit Ausnahme der Stellung,die durch den (X-Piperidylr)-Substituenten besetzt ists angeordnet sein»
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I5 worin Z einen Carbonylrest und X einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutet» Ebenfalls bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen«, worin η = 3 ist» Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I8 irorin R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet. Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegen Erfindung umfassen ebenfalls Verbindungen der Formel I8 worin R ein Halogenatom und vorzugsweise ein Fluoratom bedeutet»
Beispiele der Verbindungen der Formel I sind
4-A-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl7-l-(1»-fluorphenyl)-lbutanon,
butanon,
4-Z1l-(6-Chlor-2-naphthoyl)=l-piperidyl7-l-(ii-fluor= phenyl)-1-butanon,
3-Z"4"(l|-Methoxy-l-naphthoyl)-l-piperidyl7-l-(4-chlor=- phenyl)-1-propanon,
H-Pi- (2-Naphthoyl)-l-piperidy U-I- (4-methylphenyl)=l~
butanon9
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5-/1I-(l-Methy l-2-naphthoyl)-l-piperidy 17-1-(^-ethoxyphenyD-1-pentanon,
ii-/^-((l-Naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl7-l-(4-methylphenyl)-l-butanon,
ii-/l«-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl7-l-(4-fluorpheny1)-1-butanon,
3-A-((l-Fluor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl7-l-C^-fluorphenyU-l-propanon,
3-A-((8-Methoxy-2-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl7-1-pheny1-1-propanon,
1I-A-((1-Naphthyl )methyl)-l-piperidy 17-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon,
i»-A-((6-Chlor-2-naphthyl)methyl)-l-piperidyl7-l-(ilchlorphenyl)-l-butanon,
6-A-((2-Naphthyl)methyl)-l-piperidyl7-l-(1l-methylphenyl)-l-hexanon,
^-/"(l-NaphthyDhydroxyniethynJ-c^-i^-fluorphenyD-lpiperidinbutanol,
M-/"(i|-Trifluormethyl-2-naphthyl)hydroxymethyl7-c^- (il-fluorphenyD-l-piperidinbutanol, il-/"(6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl7-c^-phenyl-lpiperidinpropanol,
4- Z"( 7-Isopropy 1-1-naphthy 1) hy droxyme thy U-oC- (4 -chlorphenyl)-l-piperidinpentanol,
4-(2-Naphthoyl)-oC-(4-fluorphenyl)-l-piperidinbutanol, ^-(^-Brom-l-naphthoyD-oC-phenyl-l-piperidxnbutanol,
M8-Methyl-l-naphthoyl)^-(4-chlorpheny1)-1-piperidinpropanol,
l|-(6-Chlor-2-naphthoyl)-oi-(4-fluorphenyl)-l-piperidinbutanol,
4-/"( l-Naphthyl)methyl7-o<:- (4-f luorphenyl) -1-piperidinbutanol,
4_/-( Jj-Trif luormethyl-2-naphthyl)methyl7-oi- (4-methylphenyl)-l-piperidinbutanol,
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-Isopropyl-l-napht hy I)methyl7 -c<-( ^l-me thoxy phenyl) 1-piperidinpentanol.und
1I-Ci 3-Ethoxy-2-naphthyl)methy Ij -o(- phenyl- 1-piperidinpropanol.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die ebenfalls als Antipsychotika wirksam sind. Geeignete Salze sind jene von anorganischen Säurens wie z.B. Salzsäure9 Bromwasserstoffsäure s Schwefelsäure, und Phosphorsäure, Carbonsäuren^wie z.B. Essigsäure s Propionsäures Glykolsäure0 Milchsäure s Brenztraubensäures Malonsäure 9 Bernsteinsäure s Fumarsäure s Apfelsäures Weinsäure, Zitronensäure9 Ascorbinsäures Maleinsäure, Hydroxymaleinsäures Dihydroxymaleinsäures Benzoesäure s Phenylessigsäure, ii-Aminobenzoesäurej/Anthranilsäures Zimtsäure, Salicy.lsäures Aminosaldcy lsäures 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure.und Mandelsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäures 2-Hydroxyethansäure und p-Toluolsulfonsäure.
Neue Verbindungen der Formel I sind antipsychotische Mittel, die, wenn sie allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die neuen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthaltens als neuroleptische Tranquilizer bei Warmblütern nützlich sind. Neuroleptische Tranquilizer sind für die Behandlung von Patienten, die Symtome von Psychosens wie Schizophrenie, oder von heftigen Angstzuständen, starke Erregung oder Aggresivität zeigen, nützlich. Solche Mittel besitzen einen tranquilisierenden Effekt auf die psychomotorische Aktivität, weil sie bei dem Patienten ohne Induzierung von Schlaf einen Zustand von allgemeiner Ruhe induzieren. Patienten, die für die Behandlung mit antipsychotischen Präparaten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der
+ 4-Hydroxybenzoesäure
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Formel I enthalten, geeignet sind, umfassen Warmblüter, wie Vögel, z.B. Puten und Hühner, und Säugetiere, z.B. Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rindvieh und Schafe sowie einschließlich Menschen.
Pharmazeutische Präparate s die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I enthalten, können in fester oder flüssiger Form, wie als Tabletten,Kapselns Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen und können oral, parenteral9 z.B. intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan, oder topisch, z.B. transdermal oder transmucosal verabreicht werden. Die Quantität, die eine wirksame Menge der neuen Verbindung enthält, die in einer Dosierungseinheit bereitgestellt wird, und die Natur und die Quantität des pharmazeutischen Trägers variieren entsprechend der Art des pharmazeutischen Präparates und dem Körpergewicht des zu behandelten Patienten weit. Die Behandlung eines bedürftigen Patienten beträgt von 0,005 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, um den gewünschten tranquilisierenden Effekt zu bewirken. Bei einem Menschen kann dieser Grad von Tranquilisierung mittels eines antipsychotischen Präparates in Form von Tabletten, die von 0,5 bis 300 mg der wirksamen Verbindung und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, bei einer Verabreichung von 1 bis 1I mal täglich erreicht werden. Kleinere Dosierungseinheiten werden erforderlich sein, um einen vergleichbaren neuroleptischen Effekt bei kleineren Arten von Lebewesen zu erzielen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, können in der Form von festen Dosierungseinheiten,wie Tabletten, Kapseln und Pulvern,in Form eines Suppositoriums oder eingebettet in eine polymere Matrix vorliegen. Bei der Herstellung
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von festen Dosierungseinheiten kann es wünschenswert seins die zu verwendende Verbindung zu mikronisiereno111 festenDosierungseinheitsformen können die Verbindungen mit üblichen Trägern9 z.B. Bindemittelns wie Akaziengummij, Maisstärke oder Gelatine, Disintegrantiens wie Maisstärke^ Guargummi (Guar gum) oder Alginsäure3 Gleitmitteln,, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat^ und inerten Füllstoffen^wie LactosesSaccharose oder Maisstärke kombiniert iverden =
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als flüssige Suspensionen oder Lösungens die eine sterile Flüssigkeit, wie ein öls Wassers einen Alkohol oder Gemische derselbenB mit oder ohne Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittelss Suspendiermittels oder Emulgiermittelss für orales topische oder parenterale Verabreichung verwenden s verabreicht werden»
Für flüssige Präparate können die Verbindungen der Formel I geeigneterweise mit ölens z.B. nicht-trocknenden ölens wie Erdnußöls Sesamöl und Olivenöls Fettsäuren, wie Oleinsäure und Isostearinsäure und Fettsäureester^ wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden9 mit Alkoholen s wie Ethanol8 Isopropanol und Propylenglycols mit Ölkohlenwasserstoffens Wasser oder Gemischen derselben formuliert werdenο
Erdnußöl und Sesamöl sind bei der Herstellung von Formulierungen für intramuskuläre Injection besonders nützlich, öle können ebenfalls bei der Herstellung von Formulierungen des Weichgelatinetyps und Suppositorien angewandt werden.
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. 300229
Wasser, Kochsalzlösung , wässerige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Glyzerine, wie Pplyethylenglycol können bei der Herstellung :.von flüssigen Formulierungen, die geeigneterweise Suspendiermittel, wie Pectin, Carbomere (carbomers), Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose, sowie Buffer und Konservierungsmittel enthalten, angewandt werden.
Beispielsweise wurde, wenn 4-A-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl)-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid in einer Dosis von 0,3 mg/kg an Mäuse intraperitonal verabreicht wurde, die Gesamtdoxitität von d-Amphetamin bei 50? der Mäuse inhibiert, die gemäß den von J. Burn et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 113, (1955)'Seiten 290 - 295 getestet wurden, wodurch eine antipsychotische Wirksamkeit demonstriert wurde, während eine Dosis von 1,0 mg/kg des bekannten Tranquilizers Chlorpromazine zur Erzielung eines ähnlichen Reaktionsgrades erforderlich war. In gleicher Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen neuroleptische Wirksamkeit durch Inhibieren von übertriebenem Putzen (pernicious preening) bei Mäusen, die gemäß dem von A. Kandel et al., Ped. Proc, 19 (1, Teil 1), I960, 24, beschriebenen Verfahren getestet wurden.
Die neuroleptische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird von einer verminderten Neigung zur Erzeugung extrapyramidaler Nebeneffekte bei Patienten, die mit einer neuroleptiscbjwirksamen Dosis behandelt werden, verglichen mit bekannten antipsychotischen Mitteln, begleitet. Wenn i}-/Il-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl7-l-(4-fluorphenyl)-lbutanon-hydrochlorid intraperitoneal an Mäuse verabreicht wurde, so war eine Dosis von 16,6 mg/kg erforderlich, um bei 50? der Mäuse, die gemäß der allgemeinen Methode, die von P. A. J. Jan'ssen et a., in Arzneim-Forsch. 10, I960, Seite 1003, beschrieben wurde, getestet wurden, den Verhaltenseffekten von Apomorphine^entgegen zu wirken,
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während lediglich I94 mg/kg Chlorpromazin zur Erzielung eines ähnlichen Effekts erforderlich warens was einen verminderten extrapyramidalen Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen anzeigt»
Die Verbindungen der Formel I werden durch Alkylierung der Zwischenverbindungen der Formel II hergestellt. Die Verbindungen der Formel II 9 mit Ausnahme von 1- und 2-Naphthyl-4=piperidyl-ketons d.h. von Verbindungen der Formel II. worin X einen Carbonylrest und R ein Wasserstoffatom bedeutet s sind ebenfalls neu und werden von der vorliegenden Erfindung umfaßte
Die Verbindungen der Formel II umfassen 1- und 2-Naphthyl- ^-piperidyl-ketone der Formel V
C=O
o<-(l- und S-NaphthyD-Jl-piperidinmethanole der Formel VI
CHOH
- -.Vl
und deren einzelnen optischen Isomeren und H-T(I- und 2-Naphthyl)methyl7piperidine der Formel VII
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Vi I
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und die Säureadditionssalze derselben.
Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen 1-Napht hy 1-4-piperidyl-keton,, 2-Naphthyl-4-piperidyl-ketons 6-Chlor-2-naphthyl-1l-piperidyl-ketonJ 4-Methoxy-l~naphthyl-4-piperidyl-keton, l-Methyl-2-naphthyl-i}-piperidyl-ketons l-Pluor-2-naphthyl—4-piperidyl-ketons S-Methoxy^-naphthyl-Jj-piperidyl-keton«, Jj-Trif luormethyl-2~naphthy 1-4 -piper idyl-ketons 7-Isopropyl=l-naphthyl-4-piperidyl-ketons °C- (1-Naphthyl) - 4-piper idinme thanol s o<-(2-Naphthyl)-*J»piperidinmethanols o6-(6-Chlor-2-naphthyl)-i4-piperidinmethanol51 oi-C^-Methoxy-l-naphthylJ-^-piperidinmethanolj o<.-(l-Methyl-2-naphthyl)-i}-piperidinmethanol3 £^-(l-Fluor-2-naphthyl)-ii-piperidinmethanol3 o<-(8-Methoxy-2-naphthyl)-i}-piperidinmethanols o4_(4-Trifluormethyl-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol, c<-(7-Isopropyl-l-naphthyl)-4-piperidinmethanols I\-C{ 1-Naphthyl )methyl7piperidins
4-Z*(2-Naphthyl)methyl7piperidin, 4-Z"(6-Chlor-2-naphthyl)methyl7piperidin5
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Methoxy-l-naphthyl)methyl7piperidin, it-Al-Methyl-2-naphthyl)methyl,7piperidins iJ~Z'(l-Pluor-2-naphthyl)inethyl7piperidin3 4_/-(8-Methoxy-2-naphthyl)methyl7piperidins 4-/"(M-TrIfluormethyl-1-naphthyl )methy:i7piperidin und 4_^(7_lsopropyl-l-naphthyl)methyl7piperidino
Verbindungen der Formel Vja9 worin Rp ein Wasserstoffatora^Salogenatonij, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet9 unds wenn Rp eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff besitzts Rp an der 2-s H- oder 7-Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ists wenn die M-Piperidyl= carbony!gruppe in der 1-Stellung angeordnet ists und R? an die 6-Stellung des Naphthalinskelettes gebunden ist2 wenn die M-Piperidylcarbonylgruppe in der 2-Stellung angeordnet ists können direkt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines geeigneten Naphthalinderivates durch das Halogenwasserstoff salz eines M-Piperidincarbonyl-halogenidess wie nachfolgend dargestellt wirds
C Halo Lewis-
-Säure
O -Saure . H-HaIo > R
H C=O
SQuSk/UbI ι
- 30 -
worin Halo ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, hergestellt werden.
Wenn ein !-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt ein 1,4-disubstituiertes Produkt. Wenn ein 2-substituiertes Naphthalin-Derivat der Friedel-Craft-Reaktion unterworfen wird, ist das vorherrschende Produkt ein 1,2-, 2,6- oder 1,7-disubstituiertes Produkt. Die Mengen der verschiedenen Isomeren der Verbindungen der Formel V^a, einschließlich der Mengen von verschiedenen unsubstituierten 1- und 2-Naphthyl-4-pipefidyl-ketonen können durch varierentierReaktionsbedingungen, wie sie im Allgemeinen von P. H. Gore in Friedel-Crafts and Related Reactions, Band IH(G. A. Olah, Ed., Inter science Publishers), 1964, Seiten 1 - 382 beschrieben werden, variiert werden.
Die vorstehend genannte Reaktion kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln,wie Nitrobenzol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform und Tetrachlorethan, oder Schwefelkohlenstoff und unter Katalyse von einer Vielzahl von Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Zinn-IV-chlirid durchgeführt wird. Die Menge der in der Reaktion angewandten Lewis-Säure variiert auf molarer Basis vom 1 - 8fachen und beträgt vorzugsweise drei- bis viermal mehr als die Menge des 4-Piperidincarbonylhalogenides. Ein bevorzugtes Verfahren ist die Kombination der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels in einem Eisbad, das langsame Zusetzen eines Überschusses von Aluminiumehlorid unter Rühren, die Aufrechterhaltung der Temperatur unter 35°C. Nach Vervollständigung der Zugabe wird die Temperatur 10 Minuten bis 6 Stunden, vorzugsweise 10 Minuten bis 30 Minuten, von 25°C bis 900C, vorzugsweise 500C bis 90°C,erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Eis
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U U 4, i. \j
zersetzt und anschließend durch Behandlung mit einer 50 $igen Lösung von Natriumhydroxid unter Kühlen stark alkalisch gemachte Das alkalisch gemachte Reaktionsgemisch wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol;, Chloroform oder Chlorbenzol extrahiert» Der organische Extrakt wird getrocknets filtriert und konzentrierts wobei eine Base der Formel Va erhalten wird., welche durch Umsetzen einer geeigneten Säure mit der Base gemäß allgemein bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz überführt werden kann»
Die entsprechenden(3C-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VIa und ^-Naphthylmethylpiperidine der Formel VIIa können durch selektive Reduktion der Ketone der Formel Vas die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werdens hergestellt werden« Für die katalytische Reduktion kann ein Keton der Formel Va ZoBo in einem Lösungsmittel, wie Essigsäures Ethylacetat oder einem niedrigen aliphatischen Alkohols wie Methanol oder Isopropanol gelöst werden und die Lösung in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 4 bar und Raumtemperatur9 d„h„ etwa 20 - 25°CS in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und mindestens einem Äquivalent einer Säure gerührt werdens bis die theoretische molare Menge an Wasserstoffgas aufgenommen ist= Unter milden Bedingungen«, wie solchen9 wenn der Katalysator ein Platin-, Platinoxid=·oder Rhodiumkatalysator ist9 wird ein Äquivalent Wasserstoff absorbierts und der entsprechende Alkohol der Formel VIa wird hergestellte Unter strengeren Bedingungenj, wie solchens wenn der Katalysator aus Palladium oder Kupfer-Chrom-Oxsd besteht9 eine starke Säure s wie Chlorwasserstoffsäure9 Schwefelsäure oder Perchlorsäure zugesetzt wird und die Reaktionstemperatur gegebenenfalls auf eine Temperatur im Bereich vcän 25 - 100 C erhöht wird«, werden zwei Äquivalente Wasserstoffg'äs ab-
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BADORfGlNAL - " Λ
sorbiert und wird ein 4-Naphthylmethy!piperidin der Formel VIIa hergestellt.
Alternativ kann das Keton der Formel Va durch Reaktion mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel selektiv reduziert werden. Wenn das Keton 1-5 Stunden mit einem Metallhydrid., z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, in Äther unter Rückfluß erhitzt wird oder etwa 1/2 Stunde bis 8 Stunden bei einer Temperatur von O0C bis zur Rückflußtemperatur eines als Lösungsmittel verwendeten niederen aliphatischen Alkoholes, wie z.B. Methanol oder Ethanol; mit einem Metall-borhydrid, wie Natrium-borhydrid oder Kalium-borhydrid»umgesetzt wird, wird einsC-(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VIa erhalten. Ein 4-(Naphthylmethyl)piperidin der Formel VIIa kann durch 1 bis Hstündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va mit Zinkamalgam in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 10 Äquivalenten Salzsäure, wobei die Salzsäure als trockener Chlorwasserstoff in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie E.ther oder Benzol, oder als.eine konzentrierte wässrige Lösung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zugesetzt wird, unter Rückfluß oder durch 2 - lOstündiges Erhitzen des Ketons der Formel Va bei einer Temperatur von etwa 90 - 2000C mit Hydrazin-hydrat und einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid, wie z.B. Natriumethoxid.,odojeinem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid; und gegebenenfalls einem Platinmetallkatalysator, gefolgt von üblichem Aufarbeiten, hergestellt werden.
Weitere Reagentien, die für die selektive Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol oder zu einem Alkari geeignet sind, sind für den in der Technik tätigen Fachmann naheliegend. Die reduzierten Basen der Formel VIa und der
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Formel Vila können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäß allgemein bekannten Verfahren in die Säureadditonssalze überführt werden.
Das allgemeine Verfahren der Friedel-Craftfs-Herstellung der Verbindungen der Formel H3 worin Rp ein Wasserstoffatoms ein Halogenatoms einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet und4wenn R2 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt9 der Rest der Formel
und R2 in der 1S4-S 1S2-S 2S6- oder ls7~Stellung des Naphthalinrings angeordnet sinda wird durch das allgemeine Reaktionschema A dargestellt:
Reaktionsschema A - Friedel-Craft's Synthese der Verbindungen der Formel II
LewIs- —- -
C=O
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Jede der Verbindungen der Formel II kann mittels Reaktionen der Grignard-Reagentien der Formel 1 hergestellt werden, die durch Reaktion von Brom- und Xodnaphthalinen der Formel 2 mit Magnesiummetall gemäß
Mg
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Bromatom oder ein " Iodatom bedeutet, erhalten werden. Verbindungen der Formel 2 sind in der Technik gut bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Das Naphthylhalogenid der Formel 2 wird von 1 36 Stunden bei Rückflußtemperatur mit Magnesiumpulver oder -ringen in einem Etherlösungsmittel, wie Ethyle ther oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem Katalysator, wie lodjgerührt. Ein Pyridinderivat?wie 4-Pyridin-carbonitril, 4-Pyridincarboxaldehyd oder 4-Halogenmethylpyridin wird dem resultierenden Grignard-Reagens zugesetzt und,das resultierende Gemisch wird 2-8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Addukt wird durch Zusatz einer kalten, verdünnten, wässrigen Mineralsäurelösung oder vorzugsweise einer gesättigten, wässrigen Ainmoniumchloridlösung zersetzt. Wie aus dem Reaktionsschema B ersichtlich, wird durch die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyridincarbonitril ein Naphthyl-4-pyridyl-keton der Formel 4 erhalten. Die Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Pyrxdincarboxaldehyd ergibt ein c<-(Naphthyl)-4-pyridinmethan0l der Formel 5 und die Reaktion eines Napthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit einem 4-Halogenmethylpyridin führt zu einem
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k-(Naphthylmethyl)pyridin der Formel 3. Die relativen Stellungen der R- und Pyridylmethyl-Sibstituenten in den Verbindungen der Formeln 354 und 5 sind die gleichen wie jene der R- und Halogen-Substituenten der Verbindung der Formel 2S aus welehern das Grignard-Reagens hergestellt wurde.
Die Pyridyl-Verbindungen werden selektiv katalytisch reduziert, wobei aus 4~(Naphthylmethyl)pyridinen der Formel 3S ^-(Naphthylmethylpiperidine der Formel VII und aus Naphthylpyridyl-ketonen der Formel 4 und «^-(NaphthylJ-^-pyridinmethanolen der Formel 5 entweder e4-(Naphthyl)-4-piperidinmethanole der Formel VI oder 1I-(Naphthylmethylpiperidine der Formel VII5, abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungens erhalten werden« Die katalytische Reduktion unter milden Bedingungen9 wie vorstehend beschrieben«, liefert Verbindungen der Formel VII aus 4-(Naphthylmethyl)pyridinen unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas und Verbindungen der Formel VI aus (^-(NaphthylJ-ll-pyridin= methanolen unter Verbrauch von drei Äquivalenten Wasserstoffgas oder aus Napthyl-^i-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoffgas. Die katalytische Reduktion unter strengeren Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden„ führt zu 4-(Naphthylmethyl )piperidinen der Formel VII aus oC-(Napthyl)-4~ pyridinmethanolen unter Verbrauch von vier Äquivalenten Wasserstoffgas oder aus Naphthyl-Jl-pyridyl-ketonen unter Verbrauch von fünf Äquivalenten Wasserstoffgas. Alternativ kann ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes öl- (Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch etwa 6- bis etwa 24-stündiges Erhitzen seiner alkoholischen Lösung unter Rückfluß mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure s wie Salzsäure9 Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Einstellen des pH-Wertes der Lösung mit 10 tigern Natriumhydroxid auf etwa ^Extrahieren des dehy-
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dratisierten Zwischenproduktes\in ein organisches Lösungsmittel und, nach Verdampfen des Lösungsmittels, katalytisches Reduzieren des dehydratisierten Zwischenproduktes unterjmilden Bedingungen, wie vorstehend beschrieben, unter Verbrauch von einem Äquivalent Wasserstoffgas dehydratisiert werden, wobei eine Verbindung der Formel III, wie nachfolgend dargestellt wird, er- · halten wird:
Vl 6 VM
Wenn ein Naphthyl-piperidy^JL-^eton der Formel V hergestellt werden soll, wird daso<. -(Naphthyl)-4-piperidinmethanol der Formel VI durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel gemäß in 'der Technik bekannten Methoden oxidiert. Oxidationsmittel, die in der Lage sind, einen sekundären Alkohol der Formel VI in ein Keton der Formel V zu überführen,' umfassen z.B. Chromsäure, Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Bleitetraacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Schwefelsäure oder Pyridin, und Kaliumpermanganat und Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petrolether, Benzol, Methylenchlorid oder Wasser. Die Reaktionstemperatur kann von O bis 1000C variieren und ist vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann von 10 Minuten bis zu einem Tag variieren und beträgt vorzugsweise 1/2-Stunde bis 1 Stunde.
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Ein Naphthylmethylpiperidin der Formel VII kann z.B. durch base-katalysierte Hydroxylierung mit molekularem Sauerstoff gemäß den allgemeinen Verfahrens die von J« Gutzwiller et al,, in JcAmoChemoSoc. 92s 204-205 (1970) beschrieben wurden,, in ein Piperidinmethanol der Formel VI überführt werden.
Naphthyl-4-piperidyl-k'etone der Formel V können ebenfalls durch Reaktion eines Naphthyl-Grignard-Reagenses der Formel 1 mit 4-Piperidincarbonitril oder dessen N-geschützten Derivatess wie N-Acetyl-4-piperidincarbonitril oder N-Trifluoracetyl-Jj-piperidincarbonitril unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit der weiteren Stufe der Hydrolysierung des Produktes zur Entfernung der Stickstoffschutzgruppe erhalten werden· Naphthyl-4-piperidyl-ketone der Formel V8 die auf diese Art und Weise hergestellt werden,, können ebenfalls selektiv reduziert werden, um die o(-(Naphthyl)--4-piperidinmethanole der Formel VI und die 4-(Naphthylmethylpiperidine der Formel VII herzustellen ο
Die allgemeine Methode zur Herstellung der intermediären Verbindungen der Formel II mittels eines Grignard-Reagenses wird durch das allgemeine Reaktionsschema Bs worin Q einen Rest der Formel-CN5 -CHO Or-CH3-HaIo und R., ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,, dargestellt«
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Reaktionsschema B Grignard-Synthese der Verbindungen der Formel II
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4-(Naphthylmethyl)pyridine der Formel 3S Naphthyl-1!- pyridyl-ketone der Formel 4 oderc^-(Naphthyl)pyridinmethanole der Formel 5 können ebenfalls durch andere, .in der Technik bekannte Methoden^ z.B„ durch Oxidation des entsprechenden Tetralin-Derivates9 wie in der britischen Patentschrift IIIOO87 beschriebens und durch Reaktion von anderen organometallischen Reagentien als den hierin beschriebenen Naphthyl-Grignard-Reagentien,, z.B. durch Reaktion von 4-Lithiopyridinj, wie von J.P. Wilbaut et ,al O2 Rec.Trav.Chim, 74 P 1003-1020 (1955)beschriebens oder von Organonatrium- oder Organokalium-Reagentien hergestellt werden und können selektiv reduziert und gegebenenfalls j, wie vorstehend beschrieben., oxydiert werden, wobei die Verbindungen der Formel II erhalten werden.
Freie Basen der Formel IIs die durch irgendeine der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt wurdens können durch Reaktion mit einer geeigneten Säure gemäß allgemein bekannten Verfahren in die Saureaddtionssalze überführt werden=
Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen eines Piperidin-Derivates der Formel II in Gegenwart eines Überschusses eines Säureakzeptors 9 wie z.B. Natriumbicarbonatj Kaliumbicarbonats Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls einer kleinen Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem kleinen Überschuß eines ω -Halogenalkyl-phenyl-ketons oder eines u-Halo-1-phenyl-l-alkanols der Formel 7 hergestellt = Gewünschtenfalls können anstelle des mineralischen basischen Säureakzeptors zwei oder mehr Äquivalente eines Piperidin-Derivates der Formel II entsprechend der Ver-
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3Ä
bindung 7 verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch aus dem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II hergestellt werden, indem man das Säureadditionssalz in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten des mineralischen basischen Säureakzeptors mit einer Verbindung der Formel 7 umsetzt. Das Reaktionsgemisch kann über einen weiten Bereich von Temperaturen umgesetzt werden. Im allgemeinen wird eine Reaktionstemperatur von etwa 2O°C bis 18O°C angewandt. Die Reaktion wird über eine Zeitspanne von 1 bis 1J Tagen durchgeführt, wobei während dieser Zeit irgendwelches entwickeltes Wasser aufgefangen werden kann. Als Beispiele von für diese Reaktion geeigneten Lösungsmitteln können Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methyl-isobutyl-keton und niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Ethanol, Propanol und Butanol genannt werden.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, z.B. kann das Reaktionsgemisch filtriert werden und das Lösungsmittel unter Isolierung des Produktes entfernt werden. Alternativ kann das Filtrat mit der ätherischen Lösung einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure behandelt werden, wobei das entsprechende Salz des Produktes erhalten wird. Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisation gereinigt und getrocknet. Geeignete Lösungsmittel für die Umkristallisation sind z.B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Butanon, Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether und Kombinationen derselben.
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Die allgemeine Methode für die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durch das folgende Reaktionsschema
χ + tfalo-(CH2)-Z-/y-Ri gase
L·.
worin HjR3R^3X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Halo ein reaktives Halogenatoms wie ein Bromatoms ein Chloratom oder ein Iodatom bedeuten«, dargestellt werden«
Die Verbindungen der Formel 7 sind kommerziell verfügbar oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden« Verbindungen der Formel 7S worin Z einen Rest der Formel C=O bedeutets können z.B. dadurch hergestellt werdens daß man das geeignete ω -Halogenalkanoylhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure9 wie z.B. Aluminiumchlorid mit einem (substituierten) Benzol umsetzt oder indem man e^n (4-substituiertes) Phenyl-Grignard-Reagens mit einem geeigneten OJ-Halogenalkanonitril umsetzt. Die Verbindungen der Formel 7S worin Z einen Rest der Formel CHOH bedeutet9 können durch Reduktion9 durch irgendeine der vorstehend für die Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol beschriebenen Maßnahmen9
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der entsprechenden l-(4-substituierten) Phenyl-halogenalkanone der Formel 7, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, oder durch Reaktion eines (^-substituierten) Phenyl-Grignard-Reagenses mit einem geeigneten VtJ -Halogenalkanaldehydes hergestellt werden.
Die Verbindungen der FormelIII, worin η = 2 ist, können auch hergestellt werden, indem man irgendeine der Verbindungen der Formel II mit einem geeigneten Acetophenon und Formaldehyd umsetzt.
1-Piperidinalkanole der Formel IV» worin X einen Hydroxymethylen- oder einen Methylenrest bedeutet, können durch Reduktion von Alkanonen der Formel III hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin X einen Hydroxymethylenrest oder einen Carbonylrest bedeutet, ergeben nach Reduktion Verbindungen der Formel IV, worin X einen Hydroxymethylenrest bedeutet; Verbindungen der Formel III, worin X einen Methylenrest bedeutet, werden Verbindungen der Formel IV, worin X einen Methylenrest bedeutet, ergeben. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen irgendeine chemische oder katalytische Methode der Reduktion, wie sie vorstehend für die Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol beschrieben wurden, z.B. durch die katalytische Reduktion einer Lösung eines Ketons der Formel III mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid oder Rhodium unter milden Bedingungen, oder durch Reduktion des Ketons durch ein Metallhydrid, wie Lithiumborhydrid oder Diboran,oder ein Metallborhydrid, wie Natriumborhydrid. Wenn X einen Hydroxymethylenrest bedeutet, können einzelne Diastereomere durch Methoden, wie fraktionierte Kristallisation, die in der Technik gut bekannt sind, abgetrennt werden.
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Die Verbindungen der Formel I3 die in Form der freien Base hergestellt wurden9 können durch Reaktion mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure ^n ihre Säureadditionssalze überführt werden»
Die optischen Isomeren von erfindungsgemäßen optisch aktiven Verbindungen können durch irgendein geeignetes auflösendes Mittel abgetrennt werden= Zum Beispiel können die optischen Isomeren von Verbindungen der Formeln I oder II, worin einer oder beide der Reste X und Z einen Hydroxymethylenrest bedeutens unter Verwendung eines (+)- oder (-)-Binaphthylphosphorsäure-Derivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch aktiven Base durch die von R. Viterbo et al« in Tetrahedron Letters I971 (48) s Seiten 4617-4620.? beschriebene Methode abgetrennt werden«
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung»
Beispiel 1 ^-Naphthyl-^-piperidyl-keton-hydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 99 g Naphthalin (Os75 Mol) und 96 g Isonipecotinsäurechlorid-hydrochlorid (0s5 Mol) in Tetrachlorethan wurde innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten mit 200 g (1S5 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassens dann zersetzts indem man es über Eiswasser goßs mit einer 50 $igen NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknets
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filtriert und mit etherischer. HCl behandelt. Das resultierende Öl wurde in erwärmtem Methanol gelöst, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit Butanon verdünnt. Das Methanol wurde durch Destillation entfernt und mehr Butanon als nötig zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol-Butanon umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Schmelzpunkt 251-253°C
Beispiel 2 l-Naphthyl-^-piperidyl-keton-hydrochlorid
Die nach Kristallisation des 2-Naphthyl-4-piperidyl-ketonhydrochlorids gemäß Beispiel 1 verbleibende Mutterlauge wurde mit einem großen Überschuß an Butanon versetzt. Die resultierende Lösung wurde hinsichtlich ihres Volumens auf das angenäherte Originalvolumen vermindert und gekühlt . Der resultierende Feststoff wurde abfiüfcriert und aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei das 1-Naphthyl-Isomere erhalten wurde.
Schmelzpunkt 192-194°C.
Beispiel 3 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton
Eine unter Rühren befindliche Suspension von 3»15 g (19,4 mMol) 2-Chlornaphthalin und 4,46 g (24,2 mMol) 4-Piperidincarbonyl-chlorid-hydrochlorid in 60 ml Nitrobenzol wurde graduell mit 9S7 g (73 mMol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 65-7O0C erhitzt und dann gekühlt» Das Reaktionsgemisch wurde mit
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Eiswasser und konzentrierter HCl versetzt. Der feste Miederschlag wurde zwischen wässriger' Natriumhydroxidlösung und Ether verteiltsund die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (brine) gewaschens über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisierts wobei 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten wurde.
Schmelzpunkt 98-lOOs5°C.
Beispiel 4 6-Chlor°2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid
Das in Beispiel 3 hergestellte 6-Chlor-2-naphthyl-4-•piperidyl-keton wurde mit einem Überschuß an HCl21 gelöst in Ether s umgesetzt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert s wobei 6-Chlor-2-naphthyl-14-piperidylketon-hydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt 0
Beispiel 5 2-Chlor-l-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid
Das in Beispiel 3 hergestellte angesäuerte Piltrat wurde zur Entfernung des Nitrobenzol-Lösungsmittels mit Ether extrahiert und mit NaOH stark basisch gemacht» Die Lösung wurde mit Ether/Benzol extrahiert,, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert« Der Rückstand wurde mit HCl angesäuert und aus Butanon/Methanol und aus absolutem Ethanol umkristallisiert s wobei 2-Chlor-l-naphthyl 4-piperidyl-keton-hydrochlorid erhalten wurde.
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Beispiel 6 ^-Brom-l-naphthyl-4-piperidyl-keton
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 anstelle 2-Chlornaphthalin 1-Bromnaphthalin verwendet, so wurde 1J-BrOml-naphthyl-4-piperidyl-keton erhalten.
Beispiel 7 t<-(l-Naphthyl)-4-pxperidinmethanol-hydrochlorid
Eine Lösung von 60 g (0,22 Mol) l-Naphthyl-4-piperidylketon-hydroehlorid in 500 ml Methanol wurde graduell unter Rühren in einem Eisbad mit 35 g (0,65 Mol) Kaliumborhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden umgesetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei^(-(l-NaphthylJ-^-piperidinmethanol erhalten wurde, das in Chloroform und einem Überschuß von trockenemHCl, das in die Lösung eingeblasen wurde, gelöst wurde. Der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei oC-il-NaphthylJ-JJ-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt 219-2210C.
Beispiel 8 <X-(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol~hydrochlorid
Wurde im Verfahren des Beispiels 7 das l-Naphthyl-4-piperidyl-keton durch 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton ersetzt,
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so wurdet -^-NaphthyD-JJ-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten»
Schmelzpunkt
Beispiel 9
α -(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol
3,1J? g (2S7 mMol) (6-Chlor-2-naphthyl)-J4-piperidyl-keton hydrochlorid wurden in 200 ml absolutem Ethanol suspendiert und mit I95 g (1I mMol) Natriumborhydrid versetzt» Das Reaktionsgemisch wurde l8 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser trituriertgund wässriges Natriumhydroxid wurde zugesetzts wobei eine basische Lösung erhalten wurdes die mit Toluol/Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschens über Magnesium sulfat getrocknet9 filtriert und im Vakuum konzentriert s wobei oC-(6-Chlor-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten wurde»
Beispiel 10
q- (1J -Brom- l-naphthyl)-4-piperidinmethanol
Wurde im Verfahren des Beispiels 9 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid 1J-BrOm-l-naphthyl-JJ-piperidyl-keton verifendet3 so wurde a-(4-Brom-l-naphthyl)-4-piperidinmethanol erhalten»
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kl·
- yr-
Beispiel 11
q-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4rpiperidinmethanolhydrochlorid
Eine Suspension von 2,5 g (0,1 Mol) Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit einem Iod-Kristall und einer Lösung von 27,5 g (0,1 Mol) l-Trifluormethyl-3-bromnaphthalj.n in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch vmrde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, woraufhin 10,7 g (0,1 Mol) 4-Pyridincarboxaldehyd, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran; graduell zugesetzt wurden und weitere 3 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Ether wurde abgedampft und das resultierende ct-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-pyridinmethanol wurde in 150 ml Essigsäure gelöst und in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid gerührt. Wasserstoffgas wurde eingeleitet und die Reaktion wurde fortgesetzt, bis 0s3 Mol Wasserstoffgas verbraucht worden waren. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rest wurde mit einem Überschuß von HCl in etherischer Lösung versetzt, wobei a-(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 12
^Trifluormethyl^-naphthyl-^-piperidyl-keton-hydrochlorid
Eine stark gekühlte, gerührte Lösung von 124 g (0,4 Mol) α- (1J-Tr if luormethy 1-2-napht hyl) -4-piperidinmethanol-
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hydrochlorid in 600 ml Essigsäure, 40 ml 25 $-i Schwefelsäure und 72 ml Wasser wurden unter Rühren innerhalb einer Zeitspanne von 1,5 Stunden zu 26,5 g (0,27 Mol) Chromtrioxid in 30 ml Essigsäure zugesetzt, wobei während dieser Zeit weitere 20 ml Wasser zugefügt wurden» Das Gemisch wurde 1/2 Stunde bei einer Temperatur von weniger als 9 °C gerührt« Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit überschüssigem Natriumhydroxid behandelt und mit Ether und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde mit weiterem Chloroform und etherischem HCl versetzt» Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisierts wobei 4-Trifluormethyl-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 13
i}-[(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl3piperidinhydrochlorid
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 11 anstelle Platinoxid Palladium eingesetzt, so wurde 4-[ (^-Trifluormethyl-2-naphthyDmethyljpiperidin-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 14
g- (4-Chlor-l-naphthyl )-*t-piperidinmethanol-hydrochlorid
Einem Kolben, der 1,8 g (72 mMol) Magnesiumspäne und 20 ml wasserfreien Ether Stickstoff enthielt, wurden 10 Tropfen Ethylbromid zugesetzt. Der Ether wurde unter Rückfluß erhitzt und innerhalb von 30 Minuten wurde eine Lösung von 10 g (50 mMol) l-Brom-JJ-cTilornaphthalL η
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-yS-
in 150 ml trockenem Ether graduell zugesetzt und anschließend das Erhitzen unter Rückfluß 8 Stunden fortgesetzt. 60 g (58 mMol) 4-Pyridincarbonitril in 100 ml Benzol wurden graduell zugesetzt und die Lösung wurde
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Addukt wurde
durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, Das resultierende ^-(Ji-Chlor-l-naphthoyDpyridin wurde in Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Reaktion
mit 200 mMol Wasserstoffgas in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, ein Überschuß an alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei «-(^-Chlor-1—' naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 15
4~C(^-Chlor-1-naphthyl)methyljpiperidin-hydrochlorid
250 ml 6N Salzsäure wurden mit 27 3 6 g (O5I Mol)
cx-C^-Chlor-l-naphthyD-^l-piperidin-methanol und zur
Bildung einer klaren Lösung ausreichend 95 $-igem
Ethanol versetzt. Die Lösung wurde l8 Stunden unter Rückfluß erhitzt s gekühlt und mit 10 $-igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wurde in Toluol extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gex-jaschens über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure gelöst
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und mit Wasserstoffgas in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 0,5 g Rhodium/Kohle bei Raumtemperatur geschüttelt, bis 0,1 Mol Wasserstoff aufgenommen war= Der Katalysator wurde abfiltriert, ein Überschuß an alkoholischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisierts wobei 4-[(4-Chlor-l-naphthyl)methyl]-piperidin-hydrochlorid erhalten wurde„
Beispiel 16 S-Methyl-l-naphthyl-^-piperidyl-keton-hydroehlorid
Eine Lösung von 10,0 g (45 mMol) 1-Brom-8-methy1-naphthalin in 5 ml Ethylether wurde graduell zu einem unter Rühren befindlichen Gemisch aus 1,2 g (50 mMol) Magnesium in 30 ml wasserfreien Ether zugesetzt» Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und eine Lösung von 6,0 g (43 mMol) l-Acetyl-^-piperidincarbonitril in 10 ml Tetrahydrofuran xvurde langsam zugesetzt= Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, ein Überschuß von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt= Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Toluol extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert» Der Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Lösung wurde in Toluol extrahiert = Durch die
/trockener
organische Phase wurde Chlorwasserstoff geblasen, wobei S-Methyl-l-naphthyl-^-piperidyl-keton-hydrochlorid erhalten wurde.
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Beispiel 17
4-[ (3~Ethoxy-2-naphthyl)methyl3piperidin-hydrochlorid
Eine Suspension von 2,5 g (0,1 Mol) Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran wurde graduell mit einer Lösung von 25 g (0,1 Mol) 2-Brom-3-ethoxynaphthaÜη in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das unter Rühren befindliche Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 1,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-methylpyridin, gelöst in Tetrahydrofuran, wurde graduell zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt s das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert und die. organische Phase wurde mit Natriumcarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Der Ether wurde abgedampft und das resultierende 4~£(3-Ethoxy-2-naphthyl)-methylJpyridin wurde in Essigsäure gelöst und in einem Parr-Apparat in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid gerührt. Wasserstoffgas vrarde eingeleitet und die Reaktion wurde fortgesetzt, bis 0,3 Mol Wasserstoff verbraucht worden waren. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und ein Überschuß an trockenem HCl wurde durch die Lösung geblasen, wobei 4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl3piperidin-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 18 q-(3-Ethoxy-2-naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid
13,2 g 4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl]piperidin wurden 1 Stunde bei 25 0C unter einer Atmosphäre von Sauerstoff
030034/0571
mit 67 g Kalium-t-butoxid in 2S5 1 einer Lösung von Dimethylsulfoxid und t„-Butylalkohol (4:1) gerührte Das Reaktionsgemische wurde zu 4 1 Wasser zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit Chloroform extrahiert« Der Chloroformextrakt viurde mit Wasser gewaschens über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert,, Ein Überschuß von trockenem Chlorwasserstoffgas wurde durch die Chloroformlösung geblasens wobei a-(3-Ethoxy-2-naphthyl)= 4-piperidinmethanol-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 19
4-[*t- (2-Naphthoyl )-l-piperidyl 3-1-phenyl-l-butanonhydrochlorid
Eine Lösung von 16 g (37 mMol) 2-Naphthyl-4-piperidylketon-hydrochlorids 13 g (71 mMol) 4-Chlor-l-phenylbutanons, OjI g Kaliumiodid und 30 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Toluol wurden 48 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt» Das Gemisch wurde zwischen 100 ml Portionen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet» Eine Lösung eines Überschusses von HCl in Ether wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/Butanon umkristallisierts wobei 4-(2-Naphthoyl-l-piperidyl)-lphenyl-1-butanon-hydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt 197-199°C
Beispiel 20
H-[U- (2-Naphthoyl)-l~piperidyl ]-l- (4-f luorphenyp-lbutanon-hydrochlorid
Wurde im Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-Chlor-1-phenyl-l-butanon 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-1-butanon verwendet., so wurde 4-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-
030034/0571
-JHf-
l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 252-253°C
Beispiel 21
4-C4-(l-Naphthoyl)-l-piperidyl3-l-(4-fluorphenyl)-lbut anon-hydrochlorid
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4-Chlor-l-phenyl-1-butanon durch 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon verwendet und anstelle von 2-Naphthyl-4-piperidy 1-keton-hydroChlorid l-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt3 so wurde 4-[4-(l-Naphthoyl)-lpiperidyl3-l-(4-fluor-phenyl)-l-butanon-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 239- 2410C.
Beispiel 22
3-[4-(4-Brom-l-naphthoyl)-l-piperidyl3-1-(4-chlorphenyl)-l-propanon-hydrochlorid
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4-Brom-l-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid anstelle von 2-Naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid und 3-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-1-propanon anstelle von ^-Chlor-l-phenyl-l-butanon verwendet, so wurde 3-C4-(4-Brom-l-naphthoyl)-lpiperidylJ-I-(4-chlorphenyl)-1-propanon-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 23
5-[4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl3-l-(4-niethylphenyl)-lpentanon-hydrochlorid
030034/0571
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 anstelle von 4-Chlor-l-phenyl-l-butanon S-Chlor-l-C^-methylphe 1-peritanon eingesetzts so wurde 5-£4-(2-Naphthoyl-lpiperidylj-l-^-methylphenyD-l-pentanon-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 2fr
4-[il-((4-Chlor-1-naphthyl )methyl)-1-piperidy 13-1 phenyl-1-butanon-hydrochlorid
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 19 4 l-naphthyl)methyl3piperidin-hydrochlorid anstelle von 2-Naphthyl-1l-piperidyl-keton-hydrochlorid verwendet s so wurden 4-[4-((H-Chlor-l-naphthyl)methyl)-l-piperidyl3-1-phenyl-l-butanon-hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 25
phenyl)-1-butanon
Eine Lösung von 3^S g (12S5 mMol) 6-Chlor-2-naphthylil-piperidyl-keton-hydrochloridj, 2563 g (1331 mMol) fr-Chlor-l-Cfr-fluorphenyD-l-butanon, 2S6 g (26 mMol) Kaliumbicarbonat und eine Brise Kaliumiodid in 60 ml Toluol wurde 80 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gextfaschens über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert s wobei 1l-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-lpiperidylj-l-^-fluorphenyD-l-butanon erhalten wurde.
030034/0571
Beispiel 26
4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidylJ-I-(4-fluorphenyl )-1-butanon-methansulfonat
Das in Beispiel 25 hergestellte 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidylJ-I-(4-fluorphenyl)-1-butanonwurde in Acetonitril gelöst und 0,6 ml (9j2 mMol) Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 18 Stunden in wasserfreiem Ether gerührt. Der Ether wurde dekantiert und der Rückstand wurde aus Butanon und Toluol umkristallisiert, wobei 4-£4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piperidylJ-I-(4-fluorphenyl)-1-butanon-methansulfonat erhalten wurde. Schmelzpunkt 172 - 175°C.
Beispiel 27
4-C4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl3~ 1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6-Chlor-2-napthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid a-(6-Chlor-2-naphthyl)^4-piperidinmethanol-hydrochlorid eingesetzt, so wurde 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidylJ-I-(4-fluorphenyl)-1-butanon hergestellt.
030034/0571
-W-
Beispiel 28
4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon-methansulfonat
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 26 anstelle von 1J-C1M 6-Chlor-2-naphthoyl)-1-piper idyl ]-l-(4-f luorphenyl) ~ 1-butanon 4-[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-lpiperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-butanon verwendets so wurde 4~[4-((6-Chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-l-(!l-fluorphenyl)-l-butanon-inethansulfonat hergestellt „
Beispiel 29
h-lH- ((2-Naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]-l-(^~ fluorphenyl)-1-butanon
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 a~(2-Naphthyl)-4-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid eingesetzt und der verbleibende Feststoff aus Chloroform und Ethanol umkristallisierts so wurde il-[4-((2-Naphthyl)hydroxymethyl)· 1-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)butanon hergestellt„ Schmelzpunkt 100-102 0C„
Beispiel 30
4—£4—((1-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon
V/urde in dem Verfahren von Beispiel 25 «-(1-Naphthyl )- ^J-piperidinmethanol-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton-hydrochlorid verviendets so
030034/0571
5fr
wurde 1I-[1M (l-Napthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]-l-(^-fluorphenylj-l-butanon hergestellt. Schmelzpunkt 172-171I 0C.
Beispiel 31
6-£4-( (1I-TrJf luormethyl-2-naphthyl)methyl)-lpiperidyl3-1-(4-methoxypheny1)-1-hexanon
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 4-[(4-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl3piperidin-hydrochlorid anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-1l-piperidyl-keton-hydrochlorid und 6-Brom-l-(4-methoxyphenyl)-1-hexanon anstelle von 1I-ChIOr-I-(4-fluorphenyl)-l-butanon verwendet, so wurden 6-[4-((ft-Trifluormethyl-2-naphthyl)methyl)-1-piperidyl3-1-(^-methoxyphenyl)-1-hexanon erhalten.
Beispiel 32
q-(4-Fluorphenyl)-4-[(6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl 3~l~piperidinbutanol
Wurde im Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton a-(6-Chlor-2-naphthyD-Jj-piperidinmethanol-hydrochlorid. und anstelle von 1I-ChIOr-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon 1I-ChIOr-I-(Jj-fluorphenyDbutanol eingesetzt, so wurde a-(1I-Fluorphenyl)-4-[( 6-chlor-2-naphthyl) hydro xymethyl 3-1-piperidinbutanol hergestellt.
030034/0571
Beispiel 33
a-(4-Fluorphenyl)-^-(6-chlor-2-naphthoyl)-l-piperidinbutanol
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 4-Chlor-l-(4-f luorphenyl )-l-butanon 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)butanol eingesetzt, so wurde a~(4-Fluorphenyl)-4-(6-chlor-2-naphthoyl)-1-piperidinbutanol erhalten.
Beispiel 34
q-Phenyl-4-[(3-ethoxy-2-naphthyl)methyl3-l-piperidinpropanol
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 25 anstelle von 6-Chlor-2-naphthyl-4-piperidyl-keton 4-[(3-Ethoxy-2-naphthyl)methyl3piperidin und anstelle von 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon 3-Brom-l-phenylpropanol verwendet, so wurde a-Phenyl-4-[(3~ethoxy-2-naphthyl)-methyl]-l-piperidin-propanol erhalten»
Beispiel 35
3-[4-(8-Methyl-l-naphthoyl)-l-piperidyl3-1-(4-fluorphenyl )-1-propanon
Ein Gemisch aus 25,5 g (O5I Mol) 8-Methyl-l-naphthyl-4-piperidyl-ketons 9 g (O33 Mol) Paraformaldehyd und 13,8 g (O5I Mol) 4'-Fluoracetophenon in 100 ml Isopropylalkoholj enthaltend 2 Tropfen konzentrierte Salzsäures wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf etwa 100 ml
03 0.0 34/0571
konzentriert und gekühlt. Der resultierende Miederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2-[4-(8-Methyl 1-naphthoyl )piperidyl[-l- (^-f luorphenyl) -1-propanon erhalten wurde.
Beispiel 36
3~[^-((4-Brom-l-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidylJ-1- (4 -f luorphenyl) -1-propanon
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 35 anstelle von 8-Methyl-l-naphthyl-piperidyl-keton a- (JJ-Brom-1-naphthyl)-4-piperidinmethanol verwendet, so wurde <%-[4-((4-Brom-l-naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidylJ-l-(4-fluorphenyl)-1-propanon erhalten.
Beispiel 37
piperidinbutanol
8,1 g (0,02 Mol) 4-[4-(2-fiaphthyl)hydroxymethyl)-lpiperidylJ-I-(4-fluorphenyl)-l-butanon-HCl in 50 ml Methanol wurden mit 1,1 g (0,02 Mol) Natriummethoxid und anschließend mit 2,7 g (0,05 Mol) Kaliumborhydrid versetzt,und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck entfernt, wonach 50 ml 10 jS-ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und 100 ml Chloroform wurden zugesetzt. Das Rühren wurde 1/2 Stunde fortgesetzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit zwei 25 ml Chloroform-Extrakten der wässerigen Phase vereinigt, mit Wasser
030034/0571
und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert» Das feste Material wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisierts wobei a-(^-Pluorphenyl)-4-[(2-naphthyl)hydroxymethyl]-1-piperidinbutanol erhalten wurde.
Beispiel 38
i&-Phenyl-4-[(4-chlor-l-naphthyl)methyl3-1-piperidinbutanol
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 37 anstelle von ii-[4-(2-Naphthyl)hydroxymethyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon 4-[4-((4-Chlor-l-naphthyl)methy2>1-piperidyl^-l-phenyl-l-butanon-hydrochlorid verwendet, so wurde e-Phenyl-Jj-t^-cfolor-l-naphthyDmethyl]-!- piperidinbutanol erhalten,
Beispiel 39
ffi-(Fl·uorphenyl)-4-C(6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl]-1-piperidinbut anol
Einer Suspension von 4S4 g (OSO1 Mol) 4-[il-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl3-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon in 100 ml absolutem Ethanol wurde unter Rühren bei 500C graduell mit 139 g (0a05 Mol) Natriumborhydrid versetzt» Das Rühren wurde nach Beendigung der Zugabe 1 Stunde bei 50°C fortgesetzt und 20 ml 3N Salzsäure wurden langsam zugesetzt» Das Gemisch wurde mit Wasser auf 400 ml verdünnt, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert» Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet s im Vakuum konzentriert und umkristallisiert 9 wobei β-(Jj-Fluorphenyl )-*!-[ (6-chlor-2-naphthyl)hydroxymethyl]-l-piperidinbutanol erhalten vmrde.
030034/0571
Beispiel 4P
q- (4 -Fluorphenyl) -4-[(8-methyl-l-napht hyl) hydroxymet hyl j-1-piperidinpropanol
Wurde in dem Verfahren von Beispiel 39 3~[4-(8-Methyll-naphthoyl)-l-piperidylJ-l-(4-fluorphenyl)-l-propanon anstelle von 4-[4-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidylJ-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon verwendet, so wurde α-(4-Fluorphenyl)-4-[(8-methyl-l-napthy1)hydroxymethylJ-1-piperidinpropanol erhalten.
Beispiel 41 Tablettenformulierung
Ein Beispiel für eine repräsentative Tablettenformulierung einer wirksamen erfindungsgemäßen Verbindung ist folgende:
Pro Tablette
(a) 4-[(4-(l-Naphthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-1-
butanon 25,0 mg
(b) Weizenstärke 335 mg
(c) Laktose 10,0 mg
(d) Magnesiumstearat 0,5 mg
Eine Granulierung wurde nach Mischen von Laie böse mit der Stärkepaste erhalten und die granulierte Stärkepaste wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat gemischt= Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, die jeweils 39 s0 mg wogen.
030034/0571
Beispiel 42 Gelatinekapsel
Ein illustratives Gemisch für Hart gelatinekapseln ist folgendes:
mg
(a) 4-[(4-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorphenyl)-l-butanonhydrochlorid 10
(b) Talk 5
(c) Lactose 100
Die Formulierung wurde hergestellt 5 indem die Trockenpulver von Bestandteil (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb getrieben wurden und gut miteinander vermischt wurden ο Das Pulver xfurde in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel gefüllt.
Beispiel 43 Injizierbare Suspension
Ein illustratives Gemisch für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1 ml Ampulle für eine intramuskuläre Injektion dar:
Gew. -%
(a) 4-[(4-(l-Naphthyl)hydroxymethyl)~ 1-piperidy12~1-(4-fluorphenyl)-
1-butanon (Teilchengröße ^10 /u) ls0
(b) Polyvinylpyrrolidon (Molekular
gewicht 25000) O55
(c) Lecithin O525
(d) V/asser zur Injektion zur Herstellung von 10O5O
030034/0571
Die Bestandteile (a)-(d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1 ml Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 Minuten im Autoklaven bei 121°C behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfindungsgemäßen Verbindung (a).
Für: Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn., V.St.A.
Dr. K.JCKr. Beil Re chtis anwalt
ά k . 0 5 7 1

Claims (1)

  1. Ί^. Jan.
    0 FRANKFURT AfA MMU 80
    Patentansprüche:
    1. Verbindung der allgemeinen Formel
    worin η eine ganze Zahl von 2 bis 5S R ein Wasserstoffatoma ein Halogenatonij einen gerad- oder, verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trifluormethylrests R1 ein ¥asserstoffatoma ein Halogenatoms einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^ X einen Carbonyl= rest, einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest und Z einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutens ein einzelnes Diastereomeres oder optisches Isomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben=
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet5 daß Z der Formel' einen Carbonylrest bedeutet.
    3» Verbindung nach Anspruch ls dadurch gekennzeichnets daß X der Formel einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutet.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnets daß η der Formel 3 ist.
    0 30 034/057 1
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der Formel ein Halogenatom ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 5S dadurch gekennzeichnet, daß R1 der Formel ein Fluoratom ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet.
    8. ^-A-(2-Naphthoyl)-l-piperidyl7-l-(ii-fluorphenyl)-lbutanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
    9. ^-/'4-(l-Naphthyl)-hydroxymethyl)-l-piperidyl7-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch
    10. il-A-d-NaphthoyD-l-piperidylj'-l-C^-fluorphenyD-l-butanon als Verbindung nach Anspruch 1.
    11. i|-A-(6-Chlor-2-naphthoyl)-l-piperidyl7-l-(j»-fluorphenyl)-1-butanon oder ein Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
    12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Formel einen Hydroxymethylenrest bedeutet.
    13. Verbindung der allgemeinen Formel
    030034/0571
    worin R ein Wasserstoffatoms ein Halogenatoms einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomenj einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Trifluorjnethylrest und X einen Carbonylrest s einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest bedeuten, wobei, wenn X einen Carbonylrest bedeutet, R kein Wasserstoffatom darstellts ein einzelnes optisches Isomeres oder ein Säureadditionssalz derselben.
    l4o Verbindung nach Anspruch 13 oder ein Säureadditionssalz derselbensdadurch gekennzeichnets daß X der Formel einen Carbonylrest bedeutet«
    15. Verbindung nach Anspruch 13 oder ein Säureadditionssalz derselben., dadurch gekennzeichnet s daß X der Formel einen Hydroxymethylenrest bedeutet.
    16. Verbindung nach Anspruch 13 oder ein Säureadditionssalz derselben, dadurch gekennzeichnets daß X der Formel einen Methylenrest bedeutete
    17. ö-Chlor-S-napthyl-^-piperidyl-keton oder ein Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 13»
    18. oi-(l-Naphthyl)-^-piperidinmethanol oder ein Säureadditionssalz desselben als Verbindung nach Anspruch 13°
    030034/0571
    19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    030034/0571
    worin j die in Anspruch lagegebene Bedeutung besitzen9 in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid von etwa 2h bis 96 Stunden bei einer Temperatur von etwa.20 bis 18O°C mit einer Verbindung der Formel
    Halo-( CH2 )n-
    worin Halo ein Chloratoms ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet und ns Z und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen., alkyliert oder
    b) wenn X und Z .beide einen Hydroxymethylenrest bedeuten, eine Verbindung gemäß Anspruch ls wobei Z der Formel einen Carbonylrest und X der Formel einen Carbonylrest oder einen Hydroxymethylenrest bedeutens reduziert oder
    c) wenn X einen Methyienrest und Z einen Hydroxymethylenrest bedeuten, eine Verbindung gemäß Anspruch ls wobei X der Formel einen Methylenrest und Z der Formel einen Carbonylrest bedeuten, reduziert, und
    d),im Falle eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure umsetzt.
    20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H
    worin X einen Carbonylrest, einen Hydroxymethylenrest
    oder einen Methylenrest und R2 ein Wasserstoffatom,
    030034/0571
    ein Halogenatom, einen gerad- oder verzweigtkettxgen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettxgen Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn X einen Carbonylrest bedeutet, R_ kein Wasserstoffatom bedeutet, und wobei weiterhin,wenn R? eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff atom besitzt, der Rest der Formel
    NH
    und R2 an die 1,4-, 1,2-, 2,6- oder 1,7-Stellungen des Naphthalin ringes gebunden sind, oder eines Säureadditionssalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man . a) ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel
    in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines Überschusses einer Lewissäure 10 Minuten bis 6 Stunden' bei einer Temperatur von 0 bis 90 C mit einem 4-Piperidincarbonyl-halogenidsalz der Formel
    0
    C-HaIo
    H · Halo
    worin Halo ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, acyliert und nachfolgend die Lösung basisch macht,
    b) wenn X der Formel einen Hydroxymethylen-oder einen Methylenrest bedeutet, das so erhaltene acylierte Produkt selektiv reduziert und
    030034/0571
    c) im Falle eines Salzes die so erhaltene Verbindung mit einer geeigneten Säure umsetzt„
    ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 133 dadurch gekennzeichnets daß man
    a) ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel
    MgY
    worin R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Bromatom oder ein Iodatom darstellt s etwa 2-8 Stunden mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel
    worin Q einen CHO-9 CN- oder CH2-HaIo-ReSt und Halo ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeuten3 unter Rückfluß erhitzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzts
    b) das so erhaltene Produkt selektiv reduziert 3 wobei, wenn Q einen Rest der Formel CHp-HaIo bedeutet, eine Verbindung gemäß Anspruch 1 worin X einen Methylenrest bedeutet s und wenn Q einen Rest der Formel CHO oder CN bedeutet s eine Verbindung gemäß Anspruch ls worin X einen Hydroxymethylenrest oder einen Methylenrest bedeutets hergestellt wirds
    c) wenn X einen Carbonylrest bedeutets eine so erhaltene Verbindung gemäß Anspruch 13sworin x einen Hydroxymethylenrest bedeutets mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt und
    030034/0571
    S - ζ -
    d) im Falle eines Salzes das so erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure umsetzt.
    22. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
    23. Antipsychotisches Präparat, enthaltend eine antipsychotisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
    2'h. Präparat nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß es von 0,5 bis 200 mg der Verbindung in Form einer Dosierungseinheit enthält.
    25. Präparat nach Anspruch 22 bis 2kt dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Anspruch 1 il-A-(2-KTaphthoyl)-l-piperidyl/-l-(^-fluorphenyl)-l-butanon, 4-Z"4-((l-Naphthyl)· hydroxymethyl)-l-piperidyl/-l-(il-fluorphenyl)--l-butanon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben ist.
    030034/0571
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