DE2618152C2 - Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten - Google Patents
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Description
A-(CHJn
N-H
(D
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylieil.
X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygxuppe oder eine Alkylthiogruppe, die
jeweils I bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ein Halogenatom, eine Trifiuormethylgruppe,
eine Nitrogruppe. eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe
substituiert sein kann,
A -CO- oder -CH2- und
/; eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 und 2
bedeuten, als Wirkstoff enthalten.
Die F.rfindung betrifft Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderlvaten, die insbesondere zur Behandlung
von pathologischen Zuständen geeignet sind, die durch eine Störung der Funktion der serotoninerglschen
Systeme verursacht sind. Insbesondere sind diese Verbindungen als psycholrope Arzneimittel und insbesondere
als Antidepressiva geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die zusammen mit üblichen Trägermaterialien. Bindemitteln und/oder
Hilfssioffen in den Arzneimitteln verwendet werden, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel 1
A-(CHJn
N-H
to
15
25
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1
oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Fluoratom,
ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe,
eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgrupntn, eine Acylgruppe
oder eine Alkylsulfonylgmppe substituiert sein kann,
A -CO- oder -CH1- und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2
bedeuten.
Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist bereits bekannt (J. 1. ds Graw,
J. Heterocyclic Chemistry 3 [1] [1966], Seiten 67 bis 69, E. Friderichs et col!.. Arch. Pharm. 308, 209 [1975]; FR-Arzneimittelpatent
1693 M. US-PS 34 62 440 und GB-PS 1126 245). Einige dieser Verbindungen sind als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Derivaten mit analgelischen Eigenschaften eingesetzt worden, wobei keine
dieser Verbindungen bislang als Arzneimittelwirkstoff ins Auge gefaßt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die CHj-Gruppe bedeutet, können durch Reduktion der
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der A die Gruppe -CO- bedeutet, hergestellt werden.
Als Reduktionsmittel kann man Hydrazin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid,
oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrld oder Lithiumborhydrid, Llthiumalumlniumhydrld
oder irgendein komplexes Hydrid, wie Natrlumbis(2-methoxy-äthoxy)-aiuminium-hydrid
oder Diboran verwenden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I. in der A die Gruppe -CO- und R ein Wasserstoffatom bedeuten, können
in zwei Stufen gemäß dem folgenden Reaktlonsschema hergestellt werden:
MgX
CICO-
Ν —Β (III)
• MgX'CI + X
(IV)
Stufe a)
Das Grignard-Reagens der allgemeinen Forme! II, in
der X ein Halogenatom darstellt, erhält man durch Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids, wie Melhylmagnesiumhalogenid,
auf das entsprechende Indol in Gegenwart eines Äthers, wie Diäthyläther, wobei man im
allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine
Temperatur zwischen 0°C und 20° C abgekühlten Lösung gibt man eine Lösung des Säurechlorids der allgemeinen
Formel III, iü der B eine Schutzgruppe für die Aminogruppe des Piperidin, wie sie von R. Λ. Boissonnas
in »Advances in Organic Chemistry« 3 (1963), Seite 159, Interscience, beschrieben sind, beispielsweise
eine Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt. Bei der Lösung des Säurechlorids der allgemeinen Formel III handelt es
sich um eine Lösung in einem inerten Lösungsmittel, ft|wie Benzol.
■ß Stufe b)
λ| Die Abspaltung der Schutzgruppe B kann in Abhängigkeit
von der Art der Schutzgruppe B (vgl. die folgenden :|Angaben) unter Anwendung unterschiedlicher Bedingungen
erfolgen. Insbesondere kann die Aospallung der || Benzyloxycarbonylgruppe durch eine "Säure in Gegenwart
feines Inerten Lösungsmittels, beispielsweise ojrch Essig-'i
säure oder Äthanol oder durch milde katalytische vä Hydrierung oder durch Anwendung von Natrium in flüssigem
Ammoniak bewirkt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A eine i Gruppe der Formel -CO- und R eine Alkylgruppe oder
! eine Aralkylgruppe darstellen, können durch Alkylierung ι oder Alkylierung der Produkte der allgemeinen For-
! mel IV hergestellt werden. Die in dieser Weise erhaltei
nen N-substitulerten Derivate der allgemeinen Formel IV werden anschließend den oben beschriebenen Bedingun-S]
gen, die eine Abspaltung der Schutzgruppe B erlauben, ^',unterworfen.
fr' Zur Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der ' ,^allgemeinen Formel IV wendet man an sich bekannte
^Verfahrensweisen an, die für die N-Substitutlon des
-Indolrlngs geeignet sind, beispielsweise wie von W. J.
iHoullhan (Indoles, Part I, Seite 90, Wiley-Interscience
(1972]) beschriebenen Methoden. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen an der Carbonylgruppe des Moleküls
vermeldet man vorzugsweise zu starke Metalllsierungsmittel,
wie Alkallmetallhydride oder Alkallmetallamlde.
Man wendet vortellhafterwelse übliche Alkyllerungsmlttel
oder Aralkylierungsmittel wie Alkylhalogenlde oder Aralkylhalogenlde an, wobei man In Gegenwart eines
basischen Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, und In
einem Inerten Lösungsmittel, wie Aceton, arbeitel.
Die erhaltenen Produkte können unter Anwendung
physikalischer Methoden (Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder chemischer Methoden (Bildung
des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.) gereinigt werden. Die erhaltenen Verbindungen können
durch die Einwirkung von anorganischen oder organl-
Ν — Η
(D
sehen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel In die
Salze überführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung und insbesondere der Herstellung der in den beanspruchten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe.
3-IndolyI-(4-plperidyI-methyl)-keton
Zu einer Suspension von 7,1 g Magnesiumspänen in 90 ml wasserfreiem Äther gibt man I Kristall Jod. Man
erhitzt zum Sieden am Rückfluß und versetzt langsam mit einer Lösung von 42 g Mcthyljodid Sn 90 rnl wasserfreiem
Äther. Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß bis zum Verschwinden des Magnesiums fort.
Zu der auf 20° C abgekühlten Lösung gibt man im Verlaufe von 10 Minuten 15,7 g einer Lösung von Indol in
90 ml wasserfreiem Äther. Die Erwärmung f')hrt zu einem Sieden des Äthers am Rückfluß, das man durch
Erhitzen während 1 Stunde aufrechterhält. Zu der in dieser Welse erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen
0° C und 5° C abgekühlten Lösung gibt man nach und nach eine Lösung von l-Benzyloxycarbonyl-4-piperldylessigsäurechlorid
(das man durch Umsetzen von 31,8 g Thionylchlorid mit 37,1 g l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure
nach dem Verfahren von I. de Graw, J. Hetero. Chem. 3 [1966] Seite 90, hergestellt hat). Es
scheidet sich ein Öl aus, das dann kristallisiert. Die Suspension
wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 30 ml einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung
zu, wobei sich du Material augenblicklich löst.
Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
Öl (54,3 g) wird in 500 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden zum Sieden
am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml
siedendem Isopropanol gelöst, wonach man die Lösung auf 00C abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 g des Hydrochlorids von 3-Indolyl-(4-piperldyl-methyD-keton,
das oberhalb 280° C schmilzt.
In analoger Welse bereitet man die folgenden Produkte:
(5-Methoxy-3-lndolyl)-(4-plperldyl-methyl)-keton
Ausgehend von 5-Methoxy-indol und I-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-esslgsäure
erhält man das Hydrochlorid des (5-Methoxy-3-lndolyl)-(4-plperldyl-methyl)-ketons,
das bei 2650C schmilzt.
Analyse: | C15H18N | 2O · HCl | N |
C | H | 10,06% | |
ber.: | 64,6 | 6,82 | 9,84 % |
ge f.: | 64,59 | 6,80 | |
t'"
ti
Analyse: i
ber.:
gef.:
gef.:
62,2
62,3
HN 6,81 9,09% 6,85 8,98%
Beispiel 3: (5-Chlor-3-indolyl;-(4-piperidyI-methy!)-keton
Ausgehend von 5-Chlor-indo! und 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidy
I-essigsäure erhält man das Hydrochlorid des (5-Chlor-3-indolyl)-(4-plperidyl-methy!)-ketons, das
oberhalb 260° C schmilzt.
ίο
Analyse: | C15 | H17 | ClN2O · | HCI | N | Cl |
C | H | 8,94 | 22,7 % | |||
ber.: | 57, | 5 | 5,75 | 8,93 | 22,35 % | |
gef.: | 57, | 53 | 5,62 |
15
20
Beispiel 4: I-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-proFanon
Ausgehend von Indol und l-Benzyioxycarbonyl-4-piperidyl-propionsäure
erhält man das Methansulfonat des l-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanons, das bei
198" C schmilzt.
Analyse: C6H20N2O · CH3SO3H
CHNS ber.: 58 6,82 7,95 9,1 %
gef.: 58,1 7,03 7,78 8,94 °.b
Beispiel 5: 3-Indolyl-4-piperidyl-keton
Ausgehend von Indol und l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-carbonsäure
erhält man das Hydrochlorid des 3-Indolyl-4-piperidyl-ketons,
das bei 260° C schmilzt.
30
35
40
Analyse: | C14H | 16N2O · HCl | N |
C | H | 10.59 1 | |
ber.: | 6,3,4 | 6,42 | 10.56». |
gef.: | 63,5 | 6,46 | |
Beispiel 6: | |||
45
50
(l-Methyl-3-lndolyI)-(4-plperldyl-methyl)-k<;ton
Man erhitzt eine Suspension von 2 g wasserfreiem ^5
Kaliumcarbonat in einer Lösung von 0,6 g 3-Indolyl-(l-benzyloxycarbonyl-4-plperidyl-methyl)-keton
und Ig Methyljodld während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt
man das Kaliumcarbonat ab und dampft das Flltrat unter vermindertem Druck ein. Den öligen Rückstand löst
man in 5 ml einer wasserfreien Sn-Chlorwassersioffsäure
In Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft
man das Äthanol unter vermindertem Druck und kristalllslert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 0,28 g
des Hydrochlorlös des (l-Methyl-3-lndolyl)-(4-piperld«lmethyD-ketons.
das HpI 272° C schmilzt. NMR-Spektrum:
(CDCL1-CF1COOH) δ: 8,2 - 7,3 ppm
(aromatische Protonen)
3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- und -CO-CH2) ■ 3,8 ppm.
(N-CH1) - 1,6 - 2,2 ppm (CH und CH2).
In analoger Weise bereitet man das folgende Produkt:
Beispiel 7: (I-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 3-Indo!yI-(l-benzyloxycarbonyl-4-piperldyl-methyD-keton
und Benzylbromid erhält man das Hydrochlorid des (l-Benzyl-3-indoIyl)-(4-piperidylmethyD-ketons,
das bei 152° C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCI1-CFjCOOH) δ: 8,2 - 7,3 ppm
(aromatische Protonen)
7,6 ppm (NH) · 5,4 ppm (-CH2-C6H5) -3,6-3 ppm
(N-CH2 und COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm
CCH- und CH2).
Beispiel Z: 4-[2-(5-Methoxy-3-indolyI)-äthyl]-plperidin
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt rr.-n zu einer
Suspension von 0,152 g Liihiumaluminiumhydrid in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eine Lösung von 0,54 g (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
in 4 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückiluß. Dann kühlt man auf 0"C ab und
gibt nacheinander 0,15 ml Wasser, 0.Ί2 ml einer wäßrigen
5n-Natriumhydroxidlösung und 0,6 ml Wasser zu. Man saugt die gebildeten Mineralsalze ab und wascht sie
zweimal mit insgesamt 20 ml Methylenchlorid.
Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und dampft sie unter vermindertem
Druck ein. Man erhält 0,3 g eines Öls, das aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 4-[2-(5-Methoxy-3-indolyD-äthylj-piperidln,
das bei 114" C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCI3) δ: 6.8 - 7,2 ppm (aromatische Protonen)
3,8 ppm (CH3O) ■ 2,3 ppm. (N - CH2; -TrCH2).
1 - 2 ppm. (CH und CH2). "
Beispiel 9: 4-[2-(l-Methyl-3-lndolyl)-äthyI]-piperldin
Zu einer Lösung von 0,29 g (l-Methyl-3-tndolyl)-(4-piperldyl-methyD-keton
in 10 ml Toluol gibt man 0,5 g Bis-(2-methoxy-äthoxy)-natnumaluminiumhydrld In
Form einer 70Vigen Lösung In Toluol. Man erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß
und kühlt dann auf O0C ab. Dann gibt man tropfenweise
ii) ml einer wäßrigen 5n-Natrlumhydroxldlösung zu und
rührt während I Stunde. Die organische Phase v.ird abdekantiert,
mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 0,26 g eines Öls, das man chromatographisch und durch BllHung des Hydrochloride reinigt. Man erhält
0,1 g 4-[2-(l-Methyl-3-indoly!)-äthyl]-plperidin-hydrochlorid,
das bei 19811C schmilzt.
HCI
Analyse: C16H22N2
CH
ber.: 68,9 8,26
ppf ■ fiS fiQ 8 1 η
10,05 % QO7 n/„
In analoger Welse bereitet man die folgenden F'rodukl·
Beispiel K) 4-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-plperidln
Durch Reduktion von 3-lndolyl-(4-piperldyl-methyH-keton
erhall man 4-[2-(3-Indolyl)-äthyl|-piperidin, dessen
Hvdrochlorld bei 167"-C schmilzt.
Analyse | : C,. | ;H2n | N2 HCI | N | I: |
C | H | 10,6 "ο | olvl-methvD-piperidin | ||
her.: | 68 | .05 | 7.94 | 10,7 "o | |
gef.: | 68 | .4 | 8.32 | ||
Beispiel I | |||||
4-(3 | -Ind |
ΡϋΓ'-'h
3-lniln! ν
erhält man 4-(3-lndolyl-nieth\li-plpericlin. das bei 172 (
schmilzt
Pharmakologlsche Eigenschaften
Die Wirkung der erfindungsgemäüen Produkte wurde
in vitro mit Hilfe des Tests der Inhibierung der Wleder-)
aufnahme der Gehirnmonoamlne durch die Synaptosomen
des Ratlengehirns nach der Methode von Kannenglesser und KoII. (Blochem Pharmacol. 22 119731
Seite 73) ermittelt
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse
in zeigen, daß die erfindungsgemill.ten Produkte die Eigenschaft
besitzen, daß sie selektiv auf das Serotonin des Gehirns einwirken, während die Wirkung gegenüber
anderen Mittlern (Nor ulrenalln und Dopaminl um den Faktor 20 bis 3000 geringer ist. Insbesondere beslt/en die
ι". Produkte der Beispiele I, 9. 10 und 13 eine selektivere
Wirkung als die Verglclchsverblndung Clomipramln.
Inhibierende Wirkung 50r auf die Wiederaufnahme
v> vnn Nnr;iHrrnnlin (N Λ ) D(i:i.in; ι :i ( D Λ 1 und See rot on in
(SlIT) durch die Synaptosomen α. , Rauengehirns.
\rulyse: | C | ■H | Λ* | II | N |
C | 8.61 | 13.09 ■ | |||
7 | 8.5 | 8.45 | 12,46 Ί | ||
'.Cl .'. | - | 8 40 | |||
B eιs ρ i e1 12
4-(2-'5-C"nlor-3-lndolyl)-aihyl|-plperidln
Durch Reduktion vnn (5-Chlor-3-indolyl)-(4-pip ■:
meth>h-keton orhJli man 4-[2-(5-Chlor-3-indolvll-:i:
piperidin, das Ν.·ι 160 C schmilzt.
Analvse: CV-H ,CIN-
? C Γ.'.
C | Ii | N | 13: |
fiS.b | 7.24 | 10.68 ■·'■■, | 4-[3-( 3-1 ndolyll-propyl !-piperidin |
68.65 | 7.31 | 10.57 "ο | |
Beispiel |
Durch Reduktion von 143-Indolyl)-3-i4-piperidyl)-prnpanon
erhält man 4-(3-(Indolyl)-propyl]-pIperidin in Form eines öis. dessen Fumarat bei 228" C schmilzt.
Anhydmtitrimetrische Bestimmung: 100 ιΊί
NMR-Spcktrum:
'CDCiw: ό = 7.5 — ~ — 6.7 (aromatische Protonen)
2.4 - 3.1. (N - CH-:
CH2) *
CH2) *
CH:), 1 - 2 ppm (CH und
Beispiel 14 4-[2-U-Benzyl-3-indolyl>-äthyl]-p!peridin
Durch Reduktion von n-Benzyi-3-indolyI)-(4-plperldy!-methyl)-keton
erhält man 4-{2-(l-Ben-:yl-3-indolyi)-äihyij-piperidin
in Form eines nich-hristallisierbaren
Öles.
NMR-Spektrum:
(CDa13-CF3COOH) δ: 5,2 ppm (CH2-C6H5)
8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen) 3 - 3,6 ppm (N-CHi) 1.7 - 2,2 ppm fCH und CH2)
Verbindung von Heispiel |
I5O (μΜ/Ί NA |
I) Λ | SIi I |
1 | 20 | D.'iS | |
1 | 160 | Ό | I).65 |
3 | 30 | 12 | (!.'.I) |
9 | 60 | 60 | 0.02 |
10 | 8 | 1 | 0.04 |
Il | S | 4 | ο. I: |
13 | 13 | η.μ | |
Clomipramin | 7 | 0.07 |
Die Wirkung der erl'indungsgemälkn \ eriiiiuluneen
bei '!er Blockierung der Wiederaufnahme des Serolonins
konnte auch durch die Poten/icrung der Wirkung \on 5
■ · Hyuroxy-iryptophan (5-HTP) iiaLiigewiesei! ., irden.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen ,lie interessante
Eigenschaft, die Wirkung von S-Hyuroxy-tryptophan.
dem Vorläufer des Serotonlns. zu steigern. Die^e
Eigenschaft konnte an männlichen Mäusen des Stammes
-' CD, (Charles River) mit Hilfe der von J. Buus Lassens
beschriebenen Technik (Acta Pharmacol. 31 [1^"2I
suppl. 1, Seite 11) gezeigt werden. Die- Untersuchung
besteht darin, die Steigerung der durch 5-Hydro\ytryptophan verursachten Hypermotilltät zu untersuchen.
'·'' In der Tat führt dieser Vorläufer bei hoher Dosierung zu
einer sehr charakteristischen Hypermotilität, bei der auch Sprünge auftreten. Die Inhibitoren der Serotoninabfänbx;r
sind in der Lage, das gleiche Verhalten bei Mäusen hervorzurufen,
die zuvor mit einer geringen und Inaktiven Dosis von 5-Hydroxy-tryptophan behandelt worden sind.
Die in Gruppen von jeweils 25 Mäusen aufgeteilten Tiere werden intraperitoneal mit !50 mg/kg 5-Hydroxytryptophan
behandelt. Die zu untersuchenden Produkte werden auf subkutanem Wege 30 Minuten nach der
Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan verabreicht, wobei die Kontrollgruppe nur das bei der verabreichten
Formulierung verwendete Trägermaterial erhält. Die Gesamtmotilität der Tiere wird 45 und 75 Minuten nach
der Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan bestimmt.
Die mit den behandelten Gruppen erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz der Steigerung der Motllltät im Vergleich
zu der Kontrollgruppe in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Diese Tabelle II enthält die mit drei
erflndungsgemäßen Verbindungen und ciriL-r Verglcichsverblndung
erhaltenen Ergebnisse.
Produkte Steigerung der durch 5-Ilydroxy-lryptophan
verursachten llypermnlilität an der Maus
Dosis in mg/kg Prozentuale subkutan Veränderung
in bezug auf die Kontmllliere
196
262
12
25
134 296 190
Beispiel IO | 5 25 |
Beispiel 11 | 5 25 |
Beispiel 9 | S 25 |
Cloniipramin | 15 |
Diese Wirkung sieht In gutem Einklang mil der In
vitro beobachteten starken inhibierenden Wirkung auf die Wiederaufnahme des Serotonin* durch die Sypnaptosomen
der Ratte.
Toxikologische Eigenschaften
Die akuten toxischen und symptomatologischen Eigenschaften der erflndungsgemiißen Verbindungen
wurden an männlichen Mäusen des Stammes CD, (Charles River) durch Intravenöse und orale Verabreichung
untersucht Die DLi0 wurden nach 3 Tagen der I". hachtung
nach der kumulativen Methode von J. J. Rec:l und H. Muench (Am. J. llyg. 11 [1938] Seite 493) errechnet.
Die erhaltenen DL<n-Werte sind in der folgenden
Tabelle IM zusammengestellt.
Tabelle III | Akiile Toxizitiit | bei der Maus IM.sn |
Produkte | (mg/kg) | |
intravenöse | orale | |
Verabreichung | Verabreichung | |
47 | 300 - 900 | |
lieispiel 1 | 44 | >900 |
Beispiel 2 | - | 300 - 900 |
10 Beispiel 3 | 44 | 225 |
Beispiel 9 | 60 | 600 |
Beispiel 10 | 57 | 225 |
Beispiel 11 | 45 | 380 |
Clomipramin | ||
Die erflndungsgemäßen Verbindungen zeigen sich somit als für die Maus relativ wenig toxisch.
ι hcfdpciuiSCmc AiV« ci'iuiiMt:
Die erflndungsgemäßen Verbindungen und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze können in der llumantheraple In Form von Tabletten. Kapseln. Gelkügelchen.
Supposltorlen. trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. zur Behandlung von pathologischen Zuständen eingesetzt
werden, die durch eine Störung der Funktion der
serotonlnerglschen Systeme verursacht sind, inibesondere
zur Behandlung von verschiedenen psychischen Störungen mit depressivem Charakter.
Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungszweck ab. Beispielsweise
kann sie bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 250 mg des Wirkstoffs pro Tag liegen, wobei die
Einzeldosierungen 1 bis 50 mg ausmachen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Funktionsstörung der serotoninergischen Systeme verursacht sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Forml I
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