DE2618152C2 - Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten - Google Patents

Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten

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DE2618152C2
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Gerard le Villeneuve la Garenne Fur
Claude Houilles Gueremy
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Description

A-(CHJn
N-H
(D
in der
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylieil.
X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygxuppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils I bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ein Halogenatom, eine Trifiuormethylgruppe, eine Nitrogruppe. eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
A -CO- oder -CH2- und
/; eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 und 2
bedeuten, als Wirkstoff enthalten.
Die F.rfindung betrifft Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderlvaten, die insbesondere zur Behandlung von pathologischen Zuständen geeignet sind, die durch eine Störung der Funktion der serotoninerglschen Systeme verursacht sind. Insbesondere sind diese Verbindungen als psycholrope Arzneimittel und insbesondere als Antidepressiva geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die zusammen mit üblichen Trägermaterialien. Bindemitteln und/oder Hilfssioffen in den Arzneimitteln verwendet werden, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel 1
A-(CHJn
N-H
to
15
25
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, oder ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgrupntn, eine Acylgruppe oder eine Alkylsulfonylgmppe substituiert sein kann,
A -CO- oder -CH1- und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,1 oder 2
bedeuten.
Eine gewisse Anzahl der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist bereits bekannt (J. 1. ds Graw, J. Heterocyclic Chemistry 3 [1] [1966], Seiten 67 bis 69, E. Friderichs et col!.. Arch. Pharm. 308, 209 [1975]; FR-Arzneimittelpatent 1693 M. US-PS 34 62 440 und GB-PS 1126 245). Einige dieser Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Derivaten mit analgelischen Eigenschaften eingesetzt worden, wobei keine dieser Verbindungen bislang als Arzneimittelwirkstoff ins Auge gefaßt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die CHj-Gruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der A die Gruppe -CO- bedeutet, hergestellt werden.
Als Reduktionsmittel kann man Hydrazin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrld oder Lithiumborhydrid, Llthiumalumlniumhydrld oder irgendein komplexes Hydrid, wie Natrlumbis(2-methoxy-äthoxy)-aiuminium-hydrid oder Diboran verwenden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I. in der A die Gruppe -CO- und R ein Wasserstoffatom bedeuten, können in zwei Stufen gemäß dem folgenden Reaktlonsschema hergestellt werden:
MgX
CICO-
Ν —Β (III)
• MgX'CI + X
(IV)
Stufe a)
Das Grignard-Reagens der allgemeinen Forme! II, in der X ein Halogenatom darstellt, erhält man durch Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids, wie Melhylmagnesiumhalogenid, auf das entsprechende Indol in Gegenwart eines Äthers, wie Diäthyläther, wobei man im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Zu der in dieser Weise erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen 0°C und 20° C abgekühlten Lösung gibt man eine Lösung des Säurechlorids der allgemeinen Formel III, iü der B eine Schutzgruppe für die Aminogruppe des Piperidin, wie sie von R. Λ. Boissonnas in »Advances in Organic Chemistry« 3 (1963), Seite 159, Interscience, beschrieben sind, beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt. Bei der Lösung des Säurechlorids der allgemeinen Formel III handelt es sich um eine Lösung in einem inerten Lösungsmittel, ft|wie Benzol.
■ß Stufe b)
λ| Die Abspaltung der Schutzgruppe B kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe B (vgl. die folgenden :|Angaben) unter Anwendung unterschiedlicher Bedingungen erfolgen. Insbesondere kann die Aospallung der || Benzyloxycarbonylgruppe durch eine "Säure in Gegenwart feines Inerten Lösungsmittels, beispielsweise ojrch Essig-'i säure oder Äthanol oder durch milde katalytische vä Hydrierung oder durch Anwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak bewirkt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A eine i Gruppe der Formel -CO- und R eine Alkylgruppe oder ! eine Aralkylgruppe darstellen, können durch Alkylierung ι oder Alkylierung der Produkte der allgemeinen For- ! mel IV hergestellt werden. Die in dieser Weise erhaltei nen N-substitulerten Derivate der allgemeinen Formel IV werden anschließend den oben beschriebenen Bedingun-S] gen, die eine Abspaltung der Schutzgruppe B erlauben, ^',unterworfen.
fr' Zur Alkylierung oder Aralkylierung der Produkte der ' ,^allgemeinen Formel IV wendet man an sich bekannte ^Verfahrensweisen an, die für die N-Substitutlon des -Indolrlngs geeignet sind, beispielsweise wie von W. J.
iHoullhan (Indoles, Part I, Seite 90, Wiley-Interscience (1972]) beschriebenen Methoden. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen an der Carbonylgruppe des Moleküls vermeldet man vorzugsweise zu starke Metalllsierungsmittel, wie Alkallmetallhydride oder Alkallmetallamlde.
Man wendet vortellhafterwelse übliche Alkyllerungsmlttel oder Aralkylierungsmittel wie Alkylhalogenlde oder Aralkylhalogenlde an, wobei man In Gegenwart eines basischen Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonat, und In einem Inerten Lösungsmittel, wie Aceton, arbeitel.
Die erhaltenen Produkte können unter Anwendung physikalischer Methoden (Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder chemischer Methoden (Bildung des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.) gereinigt werden. Die erhaltenen Verbindungen können durch die Einwirkung von anorganischen oder organl-
Ν — Η
(D
sehen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel In die Salze überführt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und insbesondere der Herstellung der in den beanspruchten Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe.
Beispiel 1
3-IndolyI-(4-plperidyI-methyl)-keton
Zu einer Suspension von 7,1 g Magnesiumspänen in 90 ml wasserfreiem Äther gibt man I Kristall Jod. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß und versetzt langsam mit einer Lösung von 42 g Mcthyljodid Sn 90 rnl wasserfreiem Äther. Man setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß bis zum Verschwinden des Magnesiums fort.
Zu der auf 20° C abgekühlten Lösung gibt man im Verlaufe von 10 Minuten 15,7 g einer Lösung von Indol in 90 ml wasserfreiem Äther. Die Erwärmung f')hrt zu einem Sieden des Äthers am Rückfluß, das man durch Erhitzen während 1 Stunde aufrechterhält. Zu der in dieser Welse erhaltenen und auf eine Temperatur zwischen 0° C und 5° C abgekühlten Lösung gibt man nach und nach eine Lösung von l-Benzyloxycarbonyl-4-piperldylessigsäurechlorid (das man durch Umsetzen von 31,8 g Thionylchlorid mit 37,1 g l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-essigsäure nach dem Verfahren von I. de Graw, J. Hetero. Chem. 3 [1966] Seite 90, hergestellt hat). Es scheidet sich ein Öl aus, das dann kristallisiert. Die Suspension wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 30 ml einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu, wobei sich du Material augenblicklich löst.
Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (54,3 g) wird in 500 ml einer wasserfreien 5n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml siedendem Isopropanol gelöst, wonach man die Lösung auf 00C abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 g des Hydrochlorids von 3-Indolyl-(4-piperldyl-methyD-keton, das oberhalb 280° C schmilzt.
In analoger Welse bereitet man die folgenden Produkte:
Beispiel 2
(5-Methoxy-3-lndolyl)-(4-plperldyl-methyl)-keton
Ausgehend von 5-Methoxy-indol und I-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-esslgsäure erhält man das Hydrochlorid des (5-Methoxy-3-lndolyl)-(4-plperldyl-methyl)-ketons, das bei 2650C schmilzt.
Analyse: C15H18N 2O · HCl N
C H 10,06%
ber.: 64,6 6,82 9,84 %
ge f.: 64,59 6,80
t'" ti
Analyse: i
ber.:
gef.:
62,2
62,3
HN 6,81 9,09% 6,85 8,98%
Beispiel 3: (5-Chlor-3-indolyl;-(4-piperidyI-methy!)-keton
Ausgehend von 5-Chlor-indo! und 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidy I-essigsäure erhält man das Hydrochlorid des (5-Chlor-3-indolyl)-(4-plperidyl-methy!)-ketons, das oberhalb 260° C schmilzt.
ίο
Analyse: C15 H17 ClN2O · HCI N Cl
C H 8,94 22,7 %
ber.: 57, 5 5,75 8,93 22,35 %
gef.: 57, 53 5,62
15
20
Beispiel 4: I-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-proFanon
Ausgehend von Indol und l-Benzyioxycarbonyl-4-piperidyl-propionsäure erhält man das Methansulfonat des l-(3-Indolyl)-3-(4-piperidyl)-propanons, das bei 198" C schmilzt.
Analyse: C6H20N2O · CH3SO3H
CHNS ber.: 58 6,82 7,95 9,1 %
gef.: 58,1 7,03 7,78 8,94 °.b
Beispiel 5: 3-Indolyl-4-piperidyl-keton
Ausgehend von Indol und l-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl-carbonsäure erhält man das Hydrochlorid des 3-Indolyl-4-piperidyl-ketons, das bei 260° C schmilzt.
30
35
40
Analyse: C14H 16N2O · HCl N
C H 10.59 1
ber.: 6,3,4 6,42 10.56».
gef.: 63,5 6,46
Beispiel 6:
45
50
(l-Methyl-3-lndolyI)-(4-plperldyl-methyl)-k<;ton
Man erhitzt eine Suspension von 2 g wasserfreiem ^5 Kaliumcarbonat in einer Lösung von 0,6 g 3-Indolyl-(l-benzyloxycarbonyl-4-plperidyl-methyl)-keton und Ig Methyljodld während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man das Kaliumcarbonat ab und dampft das Flltrat unter vermindertem Druck ein. Den öligen Rückstand löst man in 5 ml einer wasserfreien Sn-Chlorwassersioffsäure In Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck und kristalllslert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 0,28 g des Hydrochlorlös des (l-Methyl-3-lndolyl)-(4-piperld«lmethyD-ketons. das HpI 272° C schmilzt. NMR-Spektrum:
(CDCL1-CF1COOH) δ: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- und -CO-CH2) ■ 3,8 ppm.
(N-CH1) - 1,6 - 2,2 ppm (CH und CH2).
In analoger Weise bereitet man das folgende Produkt:
Beispiel 7: (I-Benzyl-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton
Ausgehend von 3-Indo!yI-(l-benzyloxycarbonyl-4-piperldyl-methyD-keton und Benzylbromid erhält man das Hydrochlorid des (l-Benzyl-3-indoIyl)-(4-piperidylmethyD-ketons, das bei 152° C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCI1-CFjCOOH) δ: 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen)
7,6 ppm (NH) · 5,4 ppm (-CH2-C6H5) -3,6-3 ppm (N-CH2 und COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm CCH- und CH2).
Beispiel Z: 4-[2-(5-Methoxy-3-indolyI)-äthyl]-plperidin
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt rr.-n zu einer Suspension von 0,152 g Liihiumaluminiumhydrid in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eine Lösung von 0,54 g (5-Methoxy-3-indolyl)-(4-piperidyl-methyl)-keton in 4 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückiluß. Dann kühlt man auf 0"C ab und gibt nacheinander 0,15 ml Wasser, 0.Ί2 ml einer wäßrigen 5n-Natriumhydroxidlösung und 0,6 ml Wasser zu. Man saugt die gebildeten Mineralsalze ab und wascht sie zweimal mit insgesamt 20 ml Methylenchlorid.
Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,3 g eines Öls, das aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 4-[2-(5-Methoxy-3-indolyD-äthylj-piperidln, das bei 114" C schmilzt.
NMR-Spektrum:
(CDCI3) δ: 6.8 - 7,2 ppm (aromatische Protonen) 3,8 ppm (CH3O) ■ 2,3 ppm. (N - CH2; -TrCH2). 1 - 2 ppm. (CH und CH2). "
Beispiel 9: 4-[2-(l-Methyl-3-lndolyl)-äthyI]-piperldin
Zu einer Lösung von 0,29 g (l-Methyl-3-tndolyl)-(4-piperldyl-methyD-keton in 10 ml Toluol gibt man 0,5 g Bis-(2-methoxy-äthoxy)-natnumaluminiumhydrld In Form einer 70Vigen Lösung In Toluol. Man erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf O0C ab. Dann gibt man tropfenweise ii) ml einer wäßrigen 5n-Natrlumhydroxldlösung zu und rührt während I Stunde. Die organische Phase v.ird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,26 g eines Öls, das man chromatographisch und durch BllHung des Hydrochloride reinigt. Man erhält 0,1 g 4-[2-(l-Methyl-3-indoly!)-äthyl]-plperidin-hydrochlorid, das bei 19811C schmilzt.
HCI
Analyse: C16H22N2
CH
ber.: 68,9 8,26
ppf ■ fiS fiQ 8 1 η
10,05 % QO7 n/„
In analoger Welse bereitet man die folgenden F'rodukl·
Beispiel K) 4-[2-(3-Indolyl)-äthyl]-plperidln
Durch Reduktion von 3-lndolyl-(4-piperldyl-methyH-keton erhall man 4-[2-(3-Indolyl)-äthyl|-piperidin, dessen Hvdrochlorld bei 167"-C schmilzt.
Analyse : C,. ;H2n N2 HCI N I:
C H 10,6 "ο olvl-methvD-piperidin
her.: 68 .05 7.94 10,7 "o
gef.: 68 .4 8.32
Beispiel I
4-(3 -Ind
ΡϋΓ'-'h
3-lniln! ν
erhält man 4-(3-lndolyl-nieth\li-plpericlin. das bei 172 ( schmilzt
Pharmakologlsche Eigenschaften
Die Wirkung der erfindungsgemäüen Produkte wurde in vitro mit Hilfe des Tests der Inhibierung der Wleder-) aufnahme der Gehirnmonoamlne durch die Synaptosomen des Ratlengehirns nach der Methode von Kannenglesser und KoII. (Blochem Pharmacol. 22 119731 Seite 73) ermittelt
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ergebnisse in zeigen, daß die erfindungsgemill.ten Produkte die Eigenschaft besitzen, daß sie selektiv auf das Serotonin des Gehirns einwirken, während die Wirkung gegenüber anderen Mittlern (Nor ulrenalln und Dopaminl um den Faktor 20 bis 3000 geringer ist. Insbesondere beslt/en die ι". Produkte der Beispiele I, 9. 10 und 13 eine selektivere Wirkung als die Verglclchsverblndung Clomipramln.
Tabelle I
Inhibierende Wirkung 50r auf die Wiederaufnahme
v> vnn Nnr;iHrrnnlin (N Λ ) D(i:i.in; ι :i ( D Λ 1 und See rot on in (SlIT) durch die Synaptosomen α. , Rauengehirns.
\rulyse: C ■H Λ* II N
C 8.61 13.09 ■
7 8.5 8.45 12,46 Ί
'.Cl .'. - 8 40
B eιs ρ i e1 12 4-(2-'5-C"nlor-3-lndolyl)-aihyl|-plperidln
Durch Reduktion vnn (5-Chlor-3-indolyl)-(4-pip ■:
meth>h-keton orhJli man 4-[2-(5-Chlor-3-indolvll-:i: piperidin, das Ν.·ι 160 C schmilzt.
Analvse: CV-H ,CIN-
? C Γ.'.
C Ii N 13:
fiS.b 7.24 10.68 ■·'■■, 4-[3-( 3-1 ndolyll-propyl !-piperidin
68.65 7.31 10.57 "ο
Beispiel
Durch Reduktion von 143-Indolyl)-3-i4-piperidyl)-prnpanon erhält man 4-(3-(Indolyl)-propyl]-pIperidin in Form eines öis. dessen Fumarat bei 228" C schmilzt.
Anhydmtitrimetrische Bestimmung: 100 ιΊί
NMR-Spcktrum:
'CDCiw: ό = 7.5 — ~ — 6.7 (aromatische Protonen)
2.4 - 3.1. (N - CH-:
CH2) *
CH:), 1 - 2 ppm (CH und
Beispiel 14 4-[2-U-Benzyl-3-indolyl>-äthyl]-p!peridin
Durch Reduktion von n-Benzyi-3-indolyI)-(4-plperldy!-methyl)-keton erhält man 4-{2-(l-Ben-:yl-3-indolyi)-äihyij-piperidin in Form eines nich-hristallisierbaren Öles.
NMR-Spektrum:
(CDa13-CF3COOH) δ: 5,2 ppm (CH2-C6H5) 8,2 - 7,3 ppm (aromatische Protonen) 3 - 3,6 ppm (N-CHi) 1.7 - 2,2 ppm fCH und CH2)
Verbindung
von Heispiel		 I5O (μΜ/Ί
NA		 I) Λ SIi I
1 20 D.'iS
1 160 Ό I).65
3 30 12 (!.'.I)
9 60 60 0.02
10 8 1 0.04
Il S 4 ο. I:
13 13 η.μ
Clomipramin 7 0.07
Die Wirkung der erl'indungsgemälkn \ eriiiiuluneen bei '!er Blockierung der Wiederaufnahme des Serolonins konnte auch durch die Poten/icrung der Wirkung \on 5
■ · Hyuroxy-iryptophan (5-HTP) iiaLiigewiesei! ., irden.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen ,lie interessante Eigenschaft, die Wirkung von S-Hyuroxy-tryptophan. dem Vorläufer des Serotonlns. zu steigern. Die^e Eigenschaft konnte an männlichen Mäusen des Stammes
-' CD, (Charles River) mit Hilfe der von J. Buus Lassens beschriebenen Technik (Acta Pharmacol. 31 [1^"2I suppl. 1, Seite 11) gezeigt werden. Die- Untersuchung besteht darin, die Steigerung der durch 5-Hydro\ytryptophan verursachten Hypermotilltät zu untersuchen.
'·'' In der Tat führt dieser Vorläufer bei hoher Dosierung zu einer sehr charakteristischen Hypermotilität, bei der auch Sprünge auftreten. Die Inhibitoren der Serotoninabfänbx;r sind in der Lage, das gleiche Verhalten bei Mäusen hervorzurufen, die zuvor mit einer geringen und Inaktiven Dosis von 5-Hydroxy-tryptophan behandelt worden sind. Die in Gruppen von jeweils 25 Mäusen aufgeteilten Tiere werden intraperitoneal mit !50 mg/kg 5-Hydroxytryptophan behandelt. Die zu untersuchenden Produkte werden auf subkutanem Wege 30 Minuten nach der Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan verabreicht, wobei die Kontrollgruppe nur das bei der verabreichten Formulierung verwendete Trägermaterial erhält. Die Gesamtmotilität der Tiere wird 45 und 75 Minuten nach der Behandlung mit 5-Hydroxy-tryptophan bestimmt.
Die mit den behandelten Gruppen erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz der Steigerung der Motllltät im Vergleich zu der Kontrollgruppe in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Diese Tabelle II enthält die mit drei
erflndungsgemäßen Verbindungen und ciriL-r Verglcichsverblndung erhaltenen Ergebnisse.
Tabelle Il
Produkte Steigerung der durch 5-Ilydroxy-lryptophan
verursachten llypermnlilität an der Maus
Dosis in mg/kg Prozentuale subkutan Veränderung
in bezug auf die Kontmllliere
196
262
12
25
134 296 190
Beispiel IO 5
25
Beispiel 11 5
25
Beispiel 9 S
25
Cloniipramin 15
Diese Wirkung sieht In gutem Einklang mil der In vitro beobachteten starken inhibierenden Wirkung auf die Wiederaufnahme des Serotonin* durch die Sypnaptosomen der Ratte.
Toxikologische Eigenschaften
Die akuten toxischen und symptomatologischen Eigenschaften der erflndungsgemiißen Verbindungen wurden an männlichen Mäusen des Stammes CD, (Charles River) durch Intravenöse und orale Verabreichung untersucht Die DLi0 wurden nach 3 Tagen der I". hachtung nach der kumulativen Methode von J. J. Rec:l und H. Muench (Am. J. llyg. 11 [1938] Seite 493) errechnet.
Die erhaltenen DL<n-Werte sind in der folgenden Tabelle IM zusammengestellt.
Tabelle III Akiile Toxizitiit bei der Maus IM.sn
Produkte (mg/kg)
intravenöse orale
Verabreichung Verabreichung
47 300 - 900
lieispiel 1 44 >900
Beispiel 2 - 300 - 900
10 Beispiel 3 44 225
Beispiel 9 60 600
Beispiel 10 57 225
Beispiel 11 45 380
Clomipramin
Die erflndungsgemäßen Verbindungen zeigen sich somit als für die Maus relativ wenig toxisch.
ι hcfdpciuiSCmc AiV« ci'iuiiMt:
Die erflndungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in der llumantheraple In Form von Tabletten. Kapseln. Gelkügelchen.
Supposltorlen. trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. zur Behandlung von pathologischen Zuständen eingesetzt werden, die durch eine Störung der Funktion der serotonlnerglschen Systeme verursacht sind, inibesondere zur Behandlung von verschiedenen psychischen Störungen mit depressivem Charakter.
Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungszweck ab. Beispielsweise kann sie bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 250 mg des Wirkstoffs pro Tag liegen, wobei die Einzeldosierungen 1 bis 50 mg ausmachen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Funktionsstörung der serotoninergischen Systeme verursacht sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Forml I
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