DE3850222T2

DE3850222T2 - 1,4-Disubstituierte-piperidinyl-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3850222T2
Application number: DE3850222T
Authority: DE
Inventors: Albert A. Cincinnati Oh 45215 Carr; Francis P. Loveland Oh 45140 Miller; Thaddeus R. Cincinnati Oh 45213 Nieduzak; Stephen M. Cincinnati Oh 45220 Sorensen
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-11-24
Filing date: 1988-11-24
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2008-11-25
Also published as: FI885391A; EP0317997A2; FI885391A0; DK653788D0; ES2056876T3; HUT48586A; DE3850222D1; CA1330086C; PT89064B; NO173276B; AU615494B2; AU2572488A; EP0317997A3; JPH02138174A; NO885224L; HU199793B; NO173276C; PT89064A; KR890008095A; CN1034202A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Piperidinyl-Verbindungen, die sich als Analgetika und Muskelrelaxantien eignen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Linderung von Schmerzen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Linderung von Muskelspasmen.
Derzeit ist eine große Anzahl an Verbindungen, die eine therapeutische Wirkung als Analgetika besitzen, erhältlich. Unglücklicherweise wirken die meisten der stärker wirksamen Analgetika als Narkotika. Narkotika machen potentiell süchtig, und es besteht daher die Gefahr eines Mißbrauchs durch dafür anfällige Personen.
Ferner steht eine große Anzahl an Verbindungen zur Verfügung, die die Fähigkeit zur Linderung von Muskelspasmen besitzen. Die meisten dieser Verbindungen besitzen die unerwünschte Nebenwirkung, daß sie sedierend auf den Patienten wirken und dessen motorische Fähigkeiten beeinträchtigen.
Die Entwicklung von starken Analgetika, die keine narkotische Wirkung besitzen und daher keine Mißbrauchsgefahr beinhalten, würde somit eine Bereicherung darstellen.
Ferner würde es eine Bereicherung darstellen, Muskelrelaxantien zu entwickeln, die keine sedierende Wirkung auf den Patienten ausüben und dessen motorische Fähigkeiten nicht beeinträchtigen.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen mit therapeutischer Wirkung als Analgetika und Muskelrelaxantien zu entwickeln, die die vorstehend geschilderten Vorteile besitzen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Schmerzlinderung zu entwickeln, die keine Mißbrauchsgefahr beinhalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Linderung von Muskelspasmen zu entwickeln, die weder eine sedierende Wirkung auf den Patienten ausüben noch dessen motorische Fähigkeiten beeinträchtigen.
Weitere Aspekte und Aufgaben der Erfindung ergeben sich aus den nachstehenden Ausführungen.
Erfindungsgemäß hat die Anmelderin eine neue Klasse von Verbindungen aufgefunden, die sich als Analgetika und Muskelrelaxantien eignen. Diese Verbindungen lassen sich durch folgende Formel oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon wiedergeben:
Formel I
worin R' unter Wasserstoff, einer niederen Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und einer Benzylgruppe, die gegebenenfalls in den Positionen 2-6 des Phenylrings mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, ausgewählt ist; X eine Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet; R mindestens eine Gruppe bedeutet, die unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß der dem X-Substituenten benachbarte Phenylring durchweg a) mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist oder b) in der 2- und 4-Stellung mit einem unter niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen ausgewählten Substituenten disubstituiert ist.
Nachstehend wird die Bedeutung folgender Ausdrücke erläutert:
a) Der Ausdruck "Hydroxymethylengruppe" bedeutet die Struktur -CHOH.
b) Der Ausdruck Carbonylgruppe bedeutet die Struktur
c) Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
d) der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Ethyl-, n-Proypyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe.
e) Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy, Isopropoxy-, n- Butoxy- und Isobutoxygruppe.
f) Die Ausdrücke "Acylgruppe" und "nieder-Alkanoylgruppe" bedeuten die folgende Struktur
worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0-2 bedeutet.
g) Der Ausdruck "Benzylgruppe" bedeutet die Struktur
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bedeutet beliebige nicht-toxische Additionssalze der durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Basen mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu Beispielen für organische Sauren, die geeignete Salze bilden, gehören Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure.
Einige der Verbindungen der Erfindung sind optisch aktiv. Die hier gemachten Hinweise auf Verbindungen der Erfindung umfassen sowohl die speziellen Stereoisomeren sowie Gemische von Stereoisomeren.
Damit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die vorstehend beschriebenen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten besitzen, ist es erforderlich, daß für den dem X-Substituenten benachbarten Phenylring immer folgendes gilt: a) er ist in den Positionen 2 und 4 mit mindestens einem Fluoratom substituiert oder b) er ist in den Positionen 2 und 4 mit einem aus der Gruppe niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen ausgewählten Substituenten disubstituiert.
Beispiele für geeignete, nicht-narkotische Analgektika und nicht-sedierende Muskelrelaxantien der Formel I sind Verbindungen, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
1) α-(4-Fluorphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol;
2) α-(2,4-Dimethylphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol;
3) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]ethanon;
4) 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon;
5) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(1-oxopropoxy)-methyl]-1-piperidinyl]-ethanon;
6) 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-[4-[(1-oxopropoxy)-methyl]-1-piperidinyl]-ethanon;
7) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(benzyloxymethyl)-l-piperidinyl)ethanon;
8) α-(4-Fluorphenyl)-4-(benzyloxymethyl)-1-piperidinethanol;
9) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(4-fluorbenzyloxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon;, und
10) α-(4-Fluorphenyl)-4-(4-fluorbenzyloxymethyl)-1-piperidinethanol.
Bei den derzeit bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, bei denen der dem X-Substituenten benachbarte Phenylring mit einem Fluoratom monosubstituiert ist. Bei den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen, bei denen sich der Monosubstituent Fluor in der 4-Stellung des dem X-Substituenten benachbarten Phenylrings befindet.
Repräsentative Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind: α-(4-Fluorphenyl)-4-(hydroxymethyl)- 1-piperidinethanol, 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1- piperidinyl)-ethanon und 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(1-oxopropoxy)-methyl)-1-piperidinyl)-ethanon.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Techniken herstellen. Nachstehend wird eine neue und derzeit bevorzugte Herstellungsweise für diese Verbindungen beschrieben.
Wenn es sich bei der gewünschten Verbindung um ein 1,2-disubstituiertes Ethanon handelt (d. h. eine Verbindung, bei der X in der vorstehend definierten Formel I eine Carbonylgruppe bedeutet), dann wird die folgende Synthese bevorzugt.
Ausgangsmaterialien sind ein 4-substituiertes Piperidin der Formel II, in der R' die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und ein 2-halogensubstituiertes Acetophenon der Formel III, in der R die in Formel 1 definierte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet.
Formel II Formel III
Das 4-substituierte Piperidin soll strukturell seinem Gegenstück im gewünschten 1,2-disubstituierten Ethanon entsprechen, da seine sämtlichen Substituenten im Endprodukt erhalten bleiben. In ähnlicher Weise soll das 2-halogensubstituierte Acetophenon strukturell seinem Gegenstück im gewünschten 1,2-disubstituierten Ethanon entsprechen, da alle seine Substituenten mit Ausnahme des Halogenatoms in der Y-Position im Endprodukt erhalten bleiben.
Handelt es sich beispielsweise bei der gewünschten Verbindung um 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl)ethanon, dann sind bevorzugten Ausgangsmaterialien: a) 4-Hydroxymethylpiperidin und b) 2-Chlor-4'-fluoracetophenon.
Ist das bevorzugte Ausgangsmaterial der Formel II nicht erhältlich (d. h. ein 4-substituiertes Piperidin, in dem R' strukturell seinem Gegenstück im gewünschten 1,2-disubstituierten Ethanon entspricht), dann kann R' der Struktur nach Bildung des 1,2-disubstituierten Ethanons hinzugefügt werden. Dies kann nach bekannten Techniken erfolgen.
Derzeit ist es bevorzugt, daß annähernd äquimolare Konzentrationen des 4-substituierten Piperidins und des 2-halogensubstituierten Acetophenons bei der Synthese verwendet werden. Ein geringfügiger Überschuß von einem der Reaktanten ist für die Synthese nicht schädlich.
Ferner wird es bevorzugt, daß die Umsetzung in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt wird. Triethylamin wird derzeit bevorzugt. Die Base ist vorzugsweise in einem molaren Überschuß in Bezug zum 4-substituierten Piperidin vorhanden.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkaliiod-Katalysators durchgeführt wird. Derzeit wird Natriumiodid bevorzugt. Der Alkaliiod-Katalysator ist vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Mol-%, bezogen auf die Menge des in der Reaktionszone vorliegenden 4-substituierten Piperidins, vorhanden.
Das 4-substituierte Piperidin und das 2-halogensubstituierte Acetophenon werden vorzugsweise für eine Zeitspanne von 1 bis 30 Stunden miteinander gerührt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 115ºC durchgeführt. Ferner ist es bevorzugt, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methanol, Tetrahydrofuran, Toluol oder Chloroform und dergl.
Das vorstehend gebildete 1,2-disubstituierte Ethanon kann aus der Reaktionszone nach bekannten Techniken gewonnen werden. Eine geeignete Technik besteht in der Extraktion der Reaktionszone mit einem organischen Lösungsmittel nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch. Das gewünschte 1,2-disubstituierte Ethanon findet sich in der organischen Phase.
Das 1,2-disubstituierte Ethanon kann sodann nach bekannten Techniken gereinigt werden. Eine geeignete Technik besteht in der Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittelsysteme, die derzeit verwendet werden, sind Methanol/2-Butanon, Methanol/Essigsäureethylester, Chloroform/Benzol und Essigsäureethylester/Hexane, wenn die gewünschte Verbindung als ein Säureadditionssalz vorliegt. Chloroform/Benzol, Methanol/Wasser und Essigsäureethylester/Hexane sind repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittelsysteme, die derzeit eingesetzt werden, wenn die gewünschte Verbindung als freie Base vorliegt. Weitere geeignete Lösungsmittelsysteme, die dem Fachmann geläufig sind, können ebenfalls eingesetzt werden.
Handelt es sich bei der gewünschten Verbindung um ein 1,2- disubstituiertes Ethanol (d. h. X in der Formel I bedeutet eine Hydroxymethylengruppe), dann wird die folgende Synthese bevorzugt.
Ein 1,2-disubstituiertes Ethanon, das strukturell dem gewünschten 1,2-disubstituierten Ethanol entspricht, ist auf die vorstehend beschriebene Weise herzustellen. Die in der 1- Stellung des 1,2-disubstituierten Ethanons befindliche Carbonylgruppe kann zu einem Alkohol reduziert werden, der sodann das gewünschte 1,2-disubstituierte Ethanol ergibt.
Beispielsweise führt die Umsetzung des 1,2-disubstituierten Ethanons 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon zu α-(4-Fluorphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-piperidinethanol.
Die Reduktion des 1,2-disubstituierten Ethanons kann mit verschiedenen Reduktionsmitteln, die dem Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden. Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid sind repräsentative Beispiele für geeignete Reduktionsmittel. Derzeit wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
Das Reduktionsmittel ist in der Reaktionszone vorzugsweise in einem molaren Überschuß in Bezug auf die Menge des vorliegenden 1,2-disubstituierten Ethanons vorhanden und liegt vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2-4 Mol Reduktionsmittel pro 1 Mol des eingesetzten 1,2-disubstituierten Ethanons vor.
Derzeit wird es bevorzugt, daß die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0 bis 25ºC und für eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden durchgeführt wird. Außerdem ist es derzeit bevorzugt, daß die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird. Repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Ether. Methanol eignet sich zur Verwendung mit Natriumborhydrid.
Nach beendeter Reduktion wird die Umsetzung vorzugsweise durch Zugabe von Wasser gestoppt.
Das 1,2-disubstituierte Ethanol kann sodann durch zahlreiche, dem Fachmann geläufige Techniken aus der Reaktionszone gewonnen werden. Das 1,2-disubstituierte Ethanol kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel nach Zugabe von Wasser zur Reaktionszone gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das 1,2-disubstituierte Ethanol durch Filtration zu gewinnen.
Das 1,2-disubstituierte Ethanol kann durch zahlreiche, dem Fachmann geläufige Techniken gereinigt werden. Eine derartige geeignete Technik besteht in der Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittelsysteme, die derzeit eingesetzt werden, sind Methanol/2-Butanon, Methanol/Essigsäureethylester, Chloroform/Benzol und Essigsäureethylester/Hexane, wenn die gewünschte Verbindung als Säureadditionssalz vorliegt. Chloroform/Benzol, Methanol/Wasser und Essigsäureethylester/Hexane sind repräsentative Beispiele für geeignete Lösungsmittelsysteme, die derzeit verwendet werden, wenn die gewünschte Verbindung als freie Base vorliegt. Weitere geeignete Lösungsmittelsysteme, die dem Fachmann geläufig sind, können ebenfalls verwendet werden.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel I als Analgetika verwendet werden. Die Verbindungen besitzen einen Wirkungsgrad, der ausreicht, das Gefühl von starken Schmerzen, die im allgemeinen mit Zuständen, wie metastatischen Karzinomen, Myokardinfarkten oder traumatischen Verletzungen verbunden sind, zu hemmen. Trotz des hohen Wirkungsgrads sind die Verbindungen nicht-narkotisch. Dies bedeutet, daß bei ihnen keine Mißbrauchsgefahr, die mit den meisten Analgetika verbunden ist, vorliegt.
Eine Möglichkeit zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit dieser Verbindungen besteht in der Durchführung des folgenden Tests.
5 bis 10 Mäusen sind auf subkutanem oder intragastrischem Wege 0,1 bis 200 mg/kg der Verbindung zu verabreichen. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung sind den Mäusen auf intraperitonealem Wege 0,4 ml einer 25-%igen (Vol./Vol.) Essigsäurelösung zu verabreichen.
5 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure sind die Mäuse auf Anzeichen von Krümmen und Winden, die auf Schmerzen hinweisen, zu beobachten.
Für eine Verbindung wird eine signifikante analgetische Wirkung angenommen, wenn die Mäuse, denen diese Verbindung verabreicht worden ist, während des Tests keine Anzeichen von Schmerz (d. h. Krümmem oder Winden) zeigen.
Eine Möglichkeit zum Nachweis der nicht-narkotischen Eigenschaften dieser Verbindungen besteht in der Durchführung des folgenden Tests.
3 Mäuse erhalten auf subkutanem Wege 800 mg/kg der gewünschten Verbindung. 30 Minuten später werden die Mäuse auf eine Heizplatte gesetzt, die auf eine Temperatur von 55ºC erwärmt worden ist.
Eine Verbindung wird als nicht-narkotisch angesehen, wenn die Mäuse innerhalb der ersten 20 Sekunden nach dem Aufsetzen auf die Heizplatte wegspringen.
Eine Möglichkeit zum Nachweis der Eignung dieser Verbindungen als Muskelrelaxantien besteht im Nachweis ihrer Fähigkeit, eine antagonistische Wirkung gegen die verzögerte Kontraktion des Sacrococcygeus dorsalis-Muskels bei Mäusen, die typischerweise durch eine Verabreichung von Morphin hervorgerufen wird, zu entfalten (Straub-Schwanztest). Dieser Nachweis kann auffolgende Weise geführt werden.
5 bis 10 Mäusen sind 0,1 bis 200 mg/kg der Verbindung zu verabreichen. 30 Minuten später sind den Mäusen 60 mg/kg Morphin subkutan zu verabreichen.
Die Mäuse sind 30 Minuten nach der Morphingabe zu beobachten, um festzustellen, ob die Testverbindung die Fähigkeit von Morphin, eine verzögerte Kontraktion des Muskels Sacrococcygeus dorsalis bei den Mäusen hervorzurufen, blockiert hat. Eine Kontraktion dieses Muskels bewirkt, daß die Mäuse den Schwanz in einem Winkel von mindestens 90º anheben. Handelt es sich bei einer Verbindung um ein Muskelrelaxans, so heben die Mäuse ihren Schwanz nicht.
Eine Möglichkeit zum Nachweis, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die motorischen Fähigkeiten nicht beeinträchtigen oder keine sedierende Wirkung ausüben, besteht in folgendem Test.
Mäuse werden zunächst für diesen Test ausgewählt, indem man sie auf einen horizontal angeordneten Stab, der sich mit 15 U/min dreht, setzt. Mäuse, die innerhalb von 120 Sekunden herunterfallen, werden vom weiteren Test ausgeschlossen.
Die Mäuse, die dem vorstehenden Kriterium genügen, erhalten eine Verabreichung von 800 mg/kg der Testverbindung auf subkutanem oder intragastrischem Wege.
30 Minuten später werden die Mäuse wieder auf den sich drehenden, horizontal angeordneten Stab gesetzt und 90 Sekunden lang beobachtet.
Um festzustellen, ob die Verbindung nicht-sedierend wirkt und die motorischen Fähigkeiten nicht beeinträchtigt, ist es erforderlich, die Ergebnisse dieses Tests im Hinblick auf die beim vorstehend erwähnten Straub-Schwanztest erhaltenen ED&sub5;&sub0;- Werte zu interpretieren. Eine Verbindung wird als nicht-sedierend und für die motorischen Fähigkeiten als nicht-beeinträchtigend angesehen, wenn das Verhältnis zwischen der Dosis, bei der etwa die Hälfte der Mäuse vom sich drehenden Stab herunterfällt, und der Dosis, bei der etwa die Hälfte der Mäuse keine durch Morphin induzierte Kontraktion des Muskels Sacrococcygeus dorsalis zeigt, etwa 2 : 1 oder mehr beträgt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam. Die Verbindungen können auch parenteral (d. h. subktan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal) verabreicht werden.
Derzeit ist es bevorzugt, die Verbindungen parenteral zu verabreichen. Die Menge der verabreichten Verbindung variiert je nach dem Patienten, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Eine wiederholte tägliche Verabreichung der Verbindungen kann wünschenswert sein und variiert mit dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
Obgleich die erforderliche Dosierung von Patient zu Patient variiert, ist es im allgemeinen bevorzugt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung innerhalb eines Dosierungsbereichs von 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zu verabreichen, je nach dem ob die Verabreichung oral oder parenteral erfolgt. Dieser Dosierungsbereich ist anwendbar, wenn die Verbindungen als Analgetika oder als Muskelrelaxantien eingesetzt werden.
Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Ausdruck "Patient" bezieht sich auf Warmblüter. Somit sind die Verbindungen wirksam zur Linderung von Schmerzen und Muskelspasmen bei Vögeln, wie Hühnern und Truthähnen, oder Säugetieren, wie Menschen, Primaten, Schafen, Pferden, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten, Mäusen und dergl.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, geschmolzenen Produkten, Pulverpräparaten, Suspensionen oder Emulsionen, zubereitet werden. Bei festen Einheitsdosierungsformen kann es sich um Kapseln vom üblichen Gelatinetyp, die oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder um Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe handeln. Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, zusammen mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Präparate werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, das auch Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten kann, löst.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Trägerstoff gelöst und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Beispiele für geeignete pharmazeutische Trägerstoffe sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Trägerstoff kann auch Konservierungsmittel, Puffer und dergl., wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen jedoch den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung einer Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4- (hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon-hydrochlorid.
Eine Lösung von 4,0 g (34,8 mMol) 4-Hydroxymethylpiperidin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde mit 9,6 ml (69,6 mMol) Triethylamin, 6,5 g (38,3 mMol) 2-Chlor-4'-fluoracetophenon und einer katalytischen Menge an Natriumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Lösung von wäßrigem Natriumbicarbonat gegossen. Sodann wurde die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt.
Sodann wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene dicke rote Öl wurde sodann mit Methylenchlorid verdünnt. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geperlt. Dieses Gemisch wurde sodann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4- (hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon-hydrochlorid wurde durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt an Methanol und 2-Butanon gereinigt. Man erhielt 7,18 g (25 mMol) des gewünschten Produkts vom F. 250ºC.

Beispiel 2

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung einer Möglichkeit zur Herstellung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, bei der der gewünschte Substituent am 4-substituierten Piperidinylring (d. h. R') als Ausgangsmaterial nicht ohne weiteres verfügbar ist. In einer derartigen Situation kann der Substituent nach Bildung des 1,2-disubstituierten Ethanons hinzugefügt werden.
Bei der gewünschten Verbindung in diesem Fall handelt es sich um 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(1-oxypropoxy)-methyl)-1-piperidinyl]-ethanon. Jedoch steht 4-(1-Oxopropoxy)-methylpiperidin als Ausgangsmaterial nicht zur Verfügung. Daher wird das gewünschte 1,2-disubstituierte Ethanon auf folgende Weise gebildet.
2,3 g (8,0 mMol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
Dieses Produkt wurde sodann in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 1,6 g (12,0 mMol) Propionsäureanhydrid, 5 g (59 mMol) Natriumbicarbonat und einer katalytischen Menge an 4-Dimethylaminopyrridin versetzt. Dieses Gemisch wurde sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit destilliertem Wasser vermischt. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert.
Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 10 prozentigen (Gew./Gew.) Lösung von wäßrigem Chlorwasserstoff gewaschen. Die erhaltene wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Anschließend wurde die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde gewonnen.
Anschließend wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch das erhaltene Filtrat wurde gasförmiger Chlorwasserstoff durchgeperlt.
Das Produkt 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(1-oxypropoxy)-methyl]-1- piperidinyl)-ethanon-hydrochlorid wurde durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt an Chloroform und Benzol gewonnen.
1,1 g (3,2 mMol) 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-[(1-oxypropoxy)-methyl)-1-piperidinyl]-ethanon-hydrochlorid vom F. 170-174ºC wurde gewonnen.

Beispiel 3

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung einer Möglichkeit zur Herstellung einer erfindungsgemäßen 1,2-disubstituierten Ethanolverbindung. Die Herstellung erfolgte auf folgende Weise.
Zunächst wurde das 1,2-disubstituierte Ethanon 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(carbomethoxy)-1-piperidinyl]-ethanon-hydrochlorid hergestellt. Diese Herstellung erfolgte auf folgende Weise.
Eine Suspension von 20 g (112 mMol) 4-Carbomethoxypiperidinhydrochlorid in 300 ml Methylenchlorid wurde mit 30 g (357 mMol) Natriumbicarbonat und anschließend mit 21,1 g (123 mMol) 2-Chlor-4'-fluoracetophenon versetzt.
Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 40ºC unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch in destilliertes Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Das erhaltene Konzentrat wurde mit einer Lösung von methanolischem Chlorwasserstoff versetzt.
Das 1,2-disubstituierte Ethanon 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4- (carbomethoxy)-1-piperidinyl)-ethanon-hydrochlorid wurde durch Umkristallisieren aus einem Methanol/2-Butanon-Lösungsmittelsystem gereinigt. 23,2 g (73,6 mMol) des gewünschten Produkts vom F. 170ºC wurden erhalten.
10 g dieses Produkts wurden sodann zum gewünschten 1,2-disubstituierten Ethanon α-(4-Fluorphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol reduziert. Diese Reduktion wurde auf folgende Weise vorgenommen.
10,0 g (31,7 mMol) des 1,2-disubstituierten Ethanons 1-(4- Fluorphenyl)-2-[4-(carbomethoxy)-1-piperidinyl]-ethanon-hydrochlorid wurden mit 500 ml Tetrahydrofuran vermischt. Die Suspension wurde auf 0ºC gekühlt und innerhalb von etwa 15 Minuten mit 4,8 g (127 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt und mit 30 ml Wasser behandelt.
Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Das erhaltene Konzentrat wurde in ein Lösungsmittelsystem aus Methanol und Wasser gebracht und umkristallisiert.
Man erhielt 7,0 g (27,7 mMol) α-(4-Fluorphenyl)-4- (hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol vom F. 113ºC.

Beispiel 4

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung einer Möglichkeit zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R' eine substituierte Benzylgruppe darstellt.
Eine Lösung von 20,0 g (150 mMol) Isopipecolinsäure in 200 ml Wasser wurde mit 20,0 g (190 mMol) Natriumcarbonat und 37,2 g (170 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die Suspension wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem 10 prozentigem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 31,4 g 4-Carboxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als weißen Feststoff vom F. 146-150ºC.
Eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 15,0 g (65,5 mMol) des vorstehend erhaltenen 4-Carboxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylesters in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 10 Minuten unter Stickstoffgas mit 98,2 ml (98,2 mMol) 1,0 m Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Beendigung der Reaktion mit 500 ml wäßrigem gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14,1 g 4-Hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffs vom F. 75-76ºC.
Eine Lösung von 5,0 g (23,2 mMol) des vorstehend hergestellten 4-Hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylesters in 100 ml Dimethylformamid wurde mit 1,2 g (25,6 mMol) einer 50 prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt. Nach 1/2-stündigem Rühren wurden 5,0 g (34,9 mMol) 4-Fluorbenzylchlorid und anschließend eine katalytische Menge an Tetrabutylammoniumiodid zugesetzt. Die Suspension wurde weitere 24 Stunden gerührt, zur Beendigung der Reaktion mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid versetzt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde 4 Stunden mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Beim Einengen erhielt man einen weißen Feststoff, der abfiltriert und mit Hexan gewaschen wurde. Man erhielt 5,1 g 4-(4-Fluorbenzyloxymethyl)-piperidin-hydrochlorid vom F. 142-145ºC.
Eine Lösung von 1,4 g (6,3 mMol) des vorstehend hergestellten 4-(4-Fluorbenzyloxymethyl)-piperidins in 125 ml Methanol wurde mit 1,3 g (12,6 mMol) Triethylamin und 1,4 g (9,4 mMol) 2-Chlor-4-fluoracetophenon versetzt. Nach 24-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexanen mit einem Gehalt an 30% Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Öl wurde in Form des Hydrochloridsalzes isoliert. Dieses Salz wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 0,90 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(4- fluorbenzyloxymethyl)-1-piperidinyl)-ethanon-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs vom F. 155-158ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R' unter Wasserstoff, einer niederen Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und einer Benzylgruppe, die gegebenenfalls in den Positionen 2-6 des Phenylrings mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, ausgewählt ist; X eine Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet; R mindestens eine Gruppe bedeutet, die unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß der dem X-Substituenten benachbarte Phenylring durchweg a) mit mindestens einem Fluoratom substiuiert ist oder b) in der 2- und 4-Stellung mit einem unter niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen ausgewählten Substituenten disubstituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R mindestens ein Fluoratom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich α-(4-Fluorphenyl)-4- (hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich α-(2,4-Dimethylphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-piperidin-ethanol.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-2- [4-[(1-oxopropoxy)-methyl]-1-piperidinyl]-ethanon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-[4-[(1-oxopropoxy)-methyl]-1-piperidinyl]-ethanon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-2- [4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl)-ethanon.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-2- [4-(benzyloxymethyl)-1-piperidinyl)-ethanon.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich α-(4-Fluorphenyl)-4- (benzyloxymethyl)-1-piperidin-ethanol.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Fluorphenyl)-2- [4-(4-fluorbenzyloxymethyl)-1-piperidinyl]-ethanon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich α-(4-Fluorphenyl)-4- (4-fluorbenzyloxymethyl)-1-piperidin-ethanol.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, umfassend die Umsetzung

a) eines 4-substituierten Piperidins, worin R' die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat

b) mit einem 2-halogensubstituierten Acetophenon, worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat

und

c) gegebenenfalls die Bildung des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes des Reaktionsprodukts.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, umfassend

a) die Reduktion einer Verbindung

in der R und R' die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter geeigneten Reduktionsbedingungen und

b) gegebenenfalls Bildung des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes des Reaktionsprodukts.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer und muskelrelaxierender Wirkung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung oder Verringerung von Schmerzen oder zur Linderung oder Erleichterung von Muskelspasmen, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit analgetischer und muskelrelaxierender Wirkung.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Linderung oder Verringerung von Schmerzen oder zur Linderung oder Erleichterung von Muskelspasmen.