CN1019974C - 1，4-二取代哌啶基化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为止痛药和肌肉松驰药的1，4-二取代哌啶基化合物的制备方法。

Description

本发明涉及用作止痛药和肌肉松弛药的1，4-二取代哌啶基化合物。本发明的另一方面涉及减轻痛苦的方法。本发明还涉及缓解肌肉痉挛的方法。
目前的许多化合物均具有止痛药的治疗活性。令人遗憾的是大多数效力较强的止痛药均为麻醉剂。麻醉剂会使人成瘾从而容易被易受影响者监用。
还有许多能够缓解肌肉痉挛的化合物。大多数这些化合物产生对患者施加镇静作用而出现不希望有的副作用，并且会损害他的运动技能。
因此，开发无麻醉作用并且能够避免可能滥用的有效止痛药可对该技术领域作出有价值的贡献。
同样，开发对患者无镇静作用或对其运动技能无损害的肌肉松弛药可对该技术领域作出有价值的贡献。
本发明的目的是开发具有上述优点的有止痛药和肌肉松弛药治疗活性的化合物。
本发明的另一目的是开发即能够减轻痛苦又能够避免监用药的方法。
本发明的另一目的是开发即不会对患者施加镇静作用又不会损害其运动技能的缓解肌肉痉挛的方法。
通过下文所述内容可明了本发明的其它方面和目的。
本发明申请人发现一类可用作止痛药和肌肉松弛药的新型化合物，或其药用酸加成盐，这些化合物可用下式代表：
Figure 881080543_IMG4
式中R1选自氢、含2-4个碳原子的低级链烷酰基、和根据需要在苯环的2-6位上至少被一个卤原子取代的苄基;X代表羟亚甲基或羰基;R为至少一个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基的基团，条件是与X取代基相邻的苯环总是：a）至少被一个氟原子取代，或b）2和4位二取代，取代物选自低级烷基和低级烷氧基。
在本文中：
a）羟基亚甲基指下列结构-CHOH-;
b）羰基指结构 ;
c）卤素是指氟、氯或溴原了;
d）低级烷基是指含1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基;
e）低级烷氧基是指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和异丁氧基;
f）酰基和低级链烷酰基是指下列结构
-CO（CH2）nCH3，式中n为整数0-2;
g）苄基是指下列结构：
Figure 881080543_IMG6
“药用酸加成盐”一词是指任何式Ⅰ所示化合物的无毒的有机或无机酸加成盐。作为例证，能够形成适宜的盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金属盐如正磷酸氢钠和硫酸氢钾。作为例证，能够形成适宜的盐的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲 酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸、2-羟基乙磺酸、和对甲苯磺酸。
本发明化合物有一些是具有旋光活性的。本文中对应于本发明化合物的任何参比物含特定的立体异构体或立体异构体的混合物。
为了使本发明化合物具备上述治疗用途，须使得邻近X取代基的苯环总是：a）被至少一个氟原子取代，或b）2位和4位二取代，取代物选自低级烷基和低级烷氧基。
适宜的由式Ⅰ所示无麻醉作用的止痛药和无镇静作用的肌肉松弛药的实例选自：
1）α-（4-氟苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇;
2）α-（2，4-二甲苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇;
3）1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]乙醛;
4）1-（2，4-二甲苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]-乙醛;
5）1-（4-氟苯基）-2-[4-[（1-氧代丙氧基）甲基]-1-哌啶基]-乙醛;
6）1-（2，4-二甲苯基）-2-[4-[（1-氧代丙氧基）甲基]-1-哌啶基]-乙醛;
7）1-（4-氟苯基）-2-[4-（苄氧甲基）-1-哌啶基]-乙醛;
8）α-（4-氟苯基）-4-（苄氧甲基）-1-哌啶-乙醇;
9）1-（4-氟苯基）-2-[4-氟苄氧甲基）-1-哌啶基]-乙醛，和
10）α-（4-氟苯基）-4-（4-氟苯氧甲基）-1-哌啶乙醇。
作为优选的本发明化合物是邻近于X取代基的苯环上用氟原子单取代的化合物。最好是该化合物上的一元取代氟原子位于邻近X取代基的苯环上的4位上。
本发明最佳化合物的有代表性实例选自α-（4-氟苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇、1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基）-乙醛、和1-（4-氟苯基）-2-[4-[（1-氧代丙氧基）甲基]-1-哌啶基]-乙醛。
本发明的化合物可用本领域技术人员已知的技术制备。现将制备这些化合物的优选的新方法叙述如下：
若所需化合物为1，2-二取代乙醛（即其中X为如式Ⅰ所示的羰基），以采用下列合成方法为佳。
起始物为式Ⅱ所示的4-取代哌啶（式中R1如式Ⅰ所定义）和式Ⅲ所示的2-卤代乙酰苯（式中R如式Ⅰ所定义，Y为卤素且以氯为佳）。
Figure 881080543_IMG7
由于4-取代哌啶中所有取代基都将保留在最终产物内，所以其结构应该与所需1，2-二取代乙醛中的对应物相对应。同样，由于除Y位上的卤原子以外，2-卤代乙醛苯中所有取代基都将保留在最终产物内，因此2-卤代乙醛苯的结构应该与所需1，2-二取代乙醛中的对应物相对应。
例如，若所需化合物为1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]-乙醛，则较好的起始物为：（a）4-羟甲基哌啶和（b）2-氯-4′-氟乙酰苯。
若较好的式Ⅱ所示的起始物不可得到（即其中R′与所需的1，2-二取代乙醛中的对应物相对应的4-取代哌啶），那么可在1，2-二取代乙醛生成后使其结构式中连接有R′。这可以采用本领域已知的技术来完成。
较好的是在合成法中使用大约等摩尔浓度的4-取代哌啶和2-卤代乙酰苯。其中某种反应物稍有过量对合成并无害处。
该反应以在有机或无机碱存在下进行为佳。上述碱以三乙胺为佳。碱的摩尔数量以相对于4-取代哌啶过量为佳。
此外，该反应还以在碱金属的碘化合物催化剂存在下进行为佳，其中以碘化钠为佳。以反应中的4-取代哌啶的量为基准计，碱金属碘化合物催化剂的含量以0.1-1%（摩尔）为佳。
最好是将4-取代哌啶和2-卤代乙酰苯一起搅拌1-30小时。反应温度以25-115℃为佳。此外，该反应还以在有机溶剂中进行为佳。有代表性的适宜的溶剂的实例包括二氯甲烷、甲醇、四氢呋 喃、甲苯、或氯仿等等。
可通过本领域已知技术自反应混合物回收上述制得的1，2-二取代乙醛，其中之一为用有机溶剂提取反应混合物，加水后，所需的1，2-二取代乙醛便进入有机相。1，2-二取代乙醛可用已知技术纯化，其中之一为自适宜的溶剂体系重结晶。目前所采用的有代表性的适宜溶剂体系的实例包括甲醇/2-丁酮、甲醇/乙酸乙酯、氯仿/苯和乙酸乙酯/己烷，若此时所需化合物以酸加成盐的形式存在。若所需化合物以游离碱的形式存在，则目前所采用的有代表性的适宜溶剂体系的实例为氯仿/苯、甲醇/水和乙酸乙酯/己烷。还可以采用本领域技术人员已知的其他适宜的溶剂体系。
若所需化合物为1，2-二取代乙醇（即式Ⅰ中的X为羟亚甲基），则以采用下列合成法为佳。
应该采用上述方式制备其结构与所需1，2-二取代乙醇对应的1，2-二取代乙醛，可将位于1，2-二取代乙醛的1-碳上的羰基还原为醇，这样便可制得所需1，2-二取代乙醇。
例如，还原1，2-二取代乙醛，由1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]-乙醛可得到α-（4-氟苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇。
可以采用本领域技术人员已知的各种还原剂进行1，2-二取代乙醛的还原。适宜的有代表性的还原剂实例为氢化铝锂和硼氢化钠。目前采用的是氢化铝锂。
反应混合物中的还原剂摩尔数相对于1，2-二取代乙醛的数量以过量为佳，更好的是还原剂与所用1，2-二取代乙醛的摩尔比为2-4。
该还原反应在0-25℃下进行1-24小时为佳。此外，该反应以在有机溶剂中进行为佳。有代表性的适宜溶剂的实例包括四氢呋喃或乙醚。甲醇适宜与硼氢化钠一起作用。
还原完毕，较好的是通过添加水终止反应。
然后，可采用本领域技术人员已知的多种技术自反应混合物中回收1，2-二取代乙醇。于反应混合物中加水后，可采用有机溶剂萃取回收1，2-二取代乙醇。此外，也可以通过过滤法回收1，2-二取代乙醇。
可以采用本领域技术人员已知的各种技术提纯1，2-二取代乙醇。一种适用的技术是由适宜的溶剂体系内重结晶。作为有代表性的实例，目前所采用的适宜的溶剂体系包括甲醇/2-丁酮、甲酮/乙酸乙酯、氯仿/苯和乙酸乙酯/己烷，若所需化合物以酸加成盐的形式存在。若所需化合物以游离碱的形式存在，则有代表性的适宜溶剂体系的实例为氯仿/苯、甲醇/水和乙酸乙酯/己烷。还可以采用本领域技术人员已知的其它适宜溶剂体系。
如上所述，式Ⅰ所示化合物可被用作止痛药。这些化合物能够有效地抑制伴随的诸如癌转移、心肌梗塞形成或外伤之类情形所产生的剧痛。
尽管这些化合物的效力强，但是不具备麻醉性。这表明它们不会产生伴随大多数止痛药出现的滥用药的可能性。
下面的试验是证明这些化合物有止痛作用的方法之一。
将这些化合物以0.1-200mg/kg的剂量通过口服或皮下注射施用于5-10只小鼠体内，30分钟后，腹膜内施用0.4ml浓度为0.25%（V/V）的乙酸溶液。
5分钟后，可观察到小鼠因疼痛而辗转不安翻滚的体征。
若在试验期间，被施用上述化合物的小鼠未呈现疼痛的体征（即辗转和翻滚），则该化合物可视作具备明显的止痛活性。
下列试验证明这些化合物不具备麻醉性。
将所需化合物以高达800mg/kg的剂量通过皮下注射施用于三只小鼠体内。30分钟后，将小鼠置于被加热至55℃的热板之上。
若自小鼠被置于热板后20秒钟内开始跳动，则化合物被视作无麻醉作用。
根据其抵销小鼠骶尾骨背侧肌肉持续收缩的能力的方法证明这些化合物可用作肌肉松弛药，上述现象会因施用吗啡而产生（Straub    Tail试验）。这一点可通过下面的方式进行说明。
将该化合物以0.1-200mg/kg的剂量施用于5-10只小鼠体内。30分钟后，将剂量为60mg/kg的吗啡以皮下注射的方法施用于小鼠体内。
注射吗啡后，观察小鼠30分钟，以便确定试验化合物是否抑制了吗啡诱发小鼠骶尾骨背侧肌肉挂续收缩的能力，这一肌肉的收缩会使小鼠尾巴至少翘高90度角。因此，若化合物肌肉松弛药，小鼠的尾巴则不会翘高。
下列试验证明本发明化合物不会损害运动技能或产生镇静作用。
首先，通过将小鼠置于以15转/分旋转的水平放置的辊轴上进行筛选，用于试验。于120秒内落下的那些小鼠将不再用于下面的试验。
将试验化合物以高达800mg/kg的剂量通过口服或皮下注射的方式施用于满足上述标准的小鼠体内。
30分钟后，将小鼠放回至旋转着的水平辊轴之上，并且观察90秒钟。
为了确定该化合物是否无镇静作用并且不会损害运动技能，需要根据上述Straub    Tail试验获得的半数有效量（ED50）解释这一试验的结果。若能够使大约一半小鼠脱落旋转辊轴的剂量与能够使大约一半小鼠不会因吗啡而诱发小鼠骶尾骨背侧肌肉收缩的剂量之比约为2∶1或更大的话，则该化合物可被视为无镇静作用且不会损害运动技能。
本发明化合物的施用有多种途径，口服是有效的给药方式。也可以采用非肠道给药方式。（即皮下、静脉、肌肉或腹膜注射）。
该化合物的给药方式以非肠道为佳。该化合物的用量取决于患者、给药方式、和有待治疗的病症的严重程度。需要每天重复地给药，并且根据患者的症状和给药方式而有所变化。
虽然对于不同的患者来说所需剂量不同，但是，不论是口服还是非肠道给药，本发明化合物的给药剂量范围以0.1-200mg/kg体重/天为佳。无论是作为止痛药还是作为肌肉松弛药使用，该化合物的这一剂量范围均适用。
在这一应用场合，患者一词是指温血动物。因此，该化合物能够有效地减轻鸟禽如小鸡和火鸡或哺乳动物如人类、灵长类、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠等的疼痛的肌肉痉挛。
为了便于口服，该化合物可配制成固体或液体制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、融片、粉剂、悬浮液、或乳液。固体单位剂量形式可以是含有（例如）表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖和淀粉的普通明胶型胶囊或者是缓释长效制剂。在另一种实施方案中，是将式Ⅰ化合物与传统的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉和粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、崩解剂（如马铃薯淀粉或藻酸）和润滑粉（如硬脂酸或硬脂酸镁）制成的片剂。通过将活性组分溶于含有本领域已知的悬浮剂、增甜剂、增香剂和保存剂的含水或非水药用溶剂中，可制得液体制剂。
为了便于非肠道给药，可将该化合物溶于生理上可接受的药用载体并以溶液或悬浮液的形式施用。适宜的药用载体的例证为水、盐水、右旋糖溶液、左旋糖溶液、乙醇、或动物油、植物油、或者合成物。药用载体中还可以含有本领域已知的保存剂、缓冲剂等。
下列实施例可对本发明进行进一步描述。然而，这些实施例并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
该实施例的目的在于描述制备1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]乙醛盐酸盐。
将9.6ml（69.6mmol）三乙胺、6.5g（38.3mmol）2-氯-4′-氟乙酰苯和催化量的碘化钠加至由4.0g（34.8mmol）4-羟甲基哌啶与150ml四氢呋喃所组成的溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌24小时。搅拌后，将反应混合物倾至碳酸氢钠饱和水溶液中。然后，用乙酸乙酯萃取该溶液，并分离出所得到的有机层。
然后用硫酸镁干燥有机层，过滤后用旋转蒸发器浓缩。用二氯甲烷稀释所得到的红色稠油，并用气态氯化氢鼓泡通过溶液。此后将该混合物置于旋转蒸发器中浓缩。通过自含甲醇和2-丁酮的溶剂体系中重结晶提纯1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶基]-乙醛盐酸盐，得到7.18g（25mmol）熔点为250℃的所需产物。
实施例2
该实施例的目的是描述制备本发明化合物的方法，其中4-取代啶环上的所需取代基（即R′）不易于作为起始物得到。在这种情况下，可在1，2-二取代乙醛生成之后再连接这一取代基。
此情况所需化合物为1-（4-氟苯基）-2-[4-[（1-氧代丙氧基）甲基]-1-哌啶基]-乙醛。但得不到4-（1-氧代丙氧基）甲基哌啶起始物，因此，可以采用下述方式制备所需的1，2-二取代乙醛。
按照实施例Ⅰ所述方式制备2.3g（8.0mmol）1-（4-氟苯基）-2-[4-（羟甲基）-1-哌啶]-乙醛。
然后，将该物料溶于200ml四氢呋喃之中。 将1.6g（12.0mmol）丙酸酐、5g（59mmol）碳酸氢钠和催化量的4-二甲氨基吡啶加入该溶液之中。将该混合物于室温下搅拌24小时。
然后，将反应混合物与蒸馏水混合。用乙酸乙酯萃取得到的溶液。
分离出上面获得的有机相，并用10%（重量/重量）的氯化氢水溶液洗涤。分离出所得到的水相并用固体碳酸氢钠中和。然后用乙酸乙酯萃取该溶液，保留所得到的有机层。
然后用硫酸镁干燥有机层，过滤后，使气态氯化氢鼓泡通过所得到的滤液。
用含氯仿和苯的溶剂体系重结晶回收产物1-（4-氟苯基）-2-[4-[（1-氧代丙氧基）甲基]-1-哌啶基]乙醛盐酸盐。
这样得到1.1g（3.2mmol）熔点为170-174℃的上述产物。
实施例3
该实施例的目的是证明制备本发明1，2-二取代乙醇化合物的方法。该方法如下所示。
首先制备1，2-二取代乙醛，1-（4-氟苯基）-2-[4-（甲氧甲酰-1-哌啶基]-乙醛盐酸盐，制备方法如下。
将30g（357mmol）碳酸氢钠加入20g（112mmol）4-甲酯基哌啶盐酸盐于300ml二氯甲烷中所形成的悬浮液中，然后再加入21.1g（123mmol）2-氯-4′-氟乙酰苯。
该混合物于40℃下回流24小时后，将其倾至蒸馏水中并用二氯甲烷萃取。
然后分离出有机层，经硫酸镁干燥、过滤后，置于旋转蒸发器上浓缩。
将所得到的浓缩液加入甲醇的氯化氢溶液之中。
用甲醇/2-丁酮溶剂体系重结晶提纯1，2-二取代乙醛，1-（4-氟苯基）-2-[4-（甲酯基）-1-哌啶基]-乙醛盐酸盐，得到23.2g（73.6mmol）熔点为170℃的所需产物。
然后，还原10g该产物，以便制备所需要的1，2-二取代乙醇，即α-（4-氟苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇。该还原过程按照下述方法进行。
将10.0g（31.7mmol）1，2-二取代乙醛、1-（4-氟苯基）-2-[4-（甲酯基）-1-哌啶基]乙醛盐酸盐与500ml四氢呋喃混合。将悬浮液冷却至0℃，并在大约15分钟内加入4.8g（127mmol）固体氢化铝锂。于室温下将该溶液搅拌约15小时后，将其冷却至0℃并用30ml水处理。
然后于室温下将该混合物搅拌30分钟，过滤后用硫酸镁干燥，再经过滤，将其置于旋转蒸发器上浓缩。
然后，将上述得到的浓缩物置于由甲醇和水组成的溶剂体系中进行重结晶。
这样，得到7.0g（27.7mmol）熔点为113℃的α-（4-氟苯基）-4-（羟甲基）-1-哌啶乙醇。
实施例4
该实施例的目的是证明制备式Ⅰ化合物（其中R′为取代苄基）的方法。
将20.0g（190mmol）碳酸氢钠和37.2g（170mmol）草酸二叔丁酯加入由20.0g（150mmol）异3-哌啶甲酸与200ml水所组成的溶液中。于室温下搅拌该悬浮液24小时并用乙醚萃取。用10%氯化氢水溶液将水层酸化至pH≈4并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，浓缩后得到31.4g熔点为146-150℃的白色固态4-羧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在氮气保护下，将98.2ml（98.2mmol）1.0M的甲硼烷/四氢呋喃于10分钟内加至温度为0℃、由15.0g（65.5mmol）上述制得的4-羧基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯与200ml无水四氢呋喃所组成的溶液中。于室温下再将该反应混合物搅拌4小时，用500ml碳酸氢钠饱和水溶液终止反应并用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸镁干燥有机层、浓缩后得到14.1g熔点为75-76℃的白色固体4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将1.2g（25.6mmol）50%氢化钠油分散体加入由上面制备的5.0g（23.2mmol）4-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将其搅拌0.5小时后，加入5.0g（34.9mmol）4-氟苄基氯，然后加入催化量的磺化四丁铵。将该悬浮液再搅拌24小时，此后用氯化钠饱和水溶液终止反应并用乙醚进行萃取。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。用甲醇氯化氢溶液所得到的油状物处理4小时。浓缩后得到的白色固体过滤后用己烷洗涤。得到5.1g熔点为142-145℃的4-（4-氟代苄氧甲基）-哌啶盐酸盐。
将1.3g（12.6mmol）三乙胺和1.4g（9.4mmol）2-氯-4-氟乙酰苯加入由1.4g（6.3mmol上面制得的4-（4-氟代苄氧甲基）-哌啶与125ml甲醇所组成的溶液之中。于室温下经过24小时后，用碳酸氢钠饱和水溶液稀释该反应混合物并用氯仿萃取。用硫酸镁干燥有机层并进行浓缩，采用30%的乙酸乙酯/己烷作为洗提液对残渣进行硅胶色谱法提纯。将所得到的油状物以其盐酸盐的形式分离出来，用乙酸乙酯对其进行重结晶处理得到0.90g熔点为155-158℃的白色固体1-（4-氟苯基）-2-[4-（4-氟苄氧甲基）-1-哌啶基]-乙醛盐酸盐。

Claims (1)

1、一种制备下式所示化合物的方法
(式中R选自氢、含2-4个碳原子的低级链烷酰基，和根据需要在苯环的2-6位上至少被一个卤原子取代的苄基)，
该方法包括下列反应：
a)其中R如上所定义的4-取代哌啶
b)其中Y为卤原子(以氯为佳)的2-卤代乙酰苯反应。
Figure 881080543_IMG3
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861390B (zh) * 2004-10-05 2012-12-12 住友化学株式会社 层压产品及其生产方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5162342A (en) * 1988-01-21 1992-11-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds for analgesia and muscle relaxation
AR245888A1 (es) * 1989-01-23 1994-03-30 Merrell Pharma Inc Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica liquida de derivados de piperidinoalcanol.
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4034527Y1 (zh) * 1964-04-09 1965-12-03
FR2092133B1 (zh) * 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3852455A (en) * 1970-11-27 1974-12-03 Richardson Merrell Inc 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers
US3888867A (en) * 1972-05-03 1975-06-10 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)4'-fluorobutyrophenone derivatives
US4101662A (en) * 1973-05-03 1978-07-18 A. H. Robins Company, Incorporated Method for inhibiting emesis and compositions therefor
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS59217335A (ja) * 1983-05-25 1984-12-07 Toshiba Corp 半導体装置
JPS612662A (ja) * 1984-06-15 1986-01-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd 原稿給送装置
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH06950B2 (ja) * 1985-07-26 1994-01-05 石川島播磨重工業株式会社 イオンプレ−テイング装置
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861390B (zh) * 2004-10-05 2012-12-12 住友化学株式会社 层压产品及其生产方法

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Publication number Publication date
KR890008095A (ko) 1989-07-08
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