JPH02138174A - １，４−ジ置換ピペジニル化合物類 - Google Patents

１，４−ジ置換ピペジニル化合物類

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JPH02138174A
JPH02138174A JP63292544A JP29254488A JPH02138174A JP H02138174 A JPH02138174 A JP H02138174A JP 63292544 A JP63292544 A JP 63292544A JP 29254488 A JP29254488 A JP 29254488A JP H02138174 A JPH02138174 A JP H02138174A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、鎮痛薬及び筋肉弛緩剤として有用な１．４−
ジ置換ピペリジニル化合物類に関する。本発明のもう一
つの面は、痛みを軽減する方法に関する。本発明の更に
一つの面は筋肉けいれんを軽減する方法に関する。
［従来の枝木１と発明が解決しようとする課題］鎮痛薬
としての治療活性をもつ多数の化合物類が、現在人手で
きる。遺憾ながら、効力のより強い鎮痛薬の殆どは麻薬
である。麻薬は潜在的に常習性があるため、感受性のあ
る人々は乱用する回向がある。
筋肉けいれんを軽減する化合物類も、多数人手できる。
これらの化合物の殆どは、患者を鎮静させ、運動能力を
ｔｉうという望ましくない副作用をもっている。
従って、非麻酔性で乱用の可能性がない有効な鎮痛薬を
開発することは、この技術に価値ある貢献となろう。
また、患者を鎮静させず、運動能力を損わないような筋
肉弛緩剤を開発ずろことも、この技術に価１１αある貢
献となろう。
上記の月産をもった鎮痛薬及び筋肉弛緩剤としての治療
活性をもつ化合物類を開発することは、本発明の一つの
目的である。
乱用の可能性のない苦痛軽減法を開発することは、本発
明の中に一つの目的である。
患者を鎮静させず、運動能力も損わないような、筋肉け
いれんの軽減法を開発することも、本発明の一つの目的
である。
本発明のその他の面と目的は、以下から明らかになろう
。
［課題を解決する手段］ 本発明に従って、出願人らは鎮痛薬及び筋肉弛緩剤とし
て有用な新しい部類の化合物類を開発した。これらの化
合物類は ［式中Ｒ′は水素、２−４１１６１の炭素原子をもつ低
級アルカノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付
加的に少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていて
もよいＪ＼ンシル基からなる群から選はれ、Ｘはヒドロ
キシメチレン基又はカルボニル基を表わし、Ｒはハロゲ
ン、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群か
ら選ばれる少なくとも一つの基であるが、ｌａ＋、／Ｘ
ｉｆ換基に隣接するフェニル環が常に、ａ）少なくとも
一つのフッ素原子て＃ｌａ＋されているか、又は１〕〉
２と４の１☆置が１氏級アルキル基と低級アルコキシ基
からなる群から選はれろ置換基でジ置換されていること
を条件としている。］で表わされる化合物又は製薬学的
に受は入れられるその酸は加塩である。
本出願で使用されろ用語は以下のように定義される。
ａ）用語ヒドロキシメチレン基とは、次の構造−ＣＩＩ
Ｏ）ｌ−のことである。
１］）用語カルボニル基とは、−（、＝１］に対応する
構造のことである。
Ｃ）用語ハロゲンとは、フッ素、塩素、又は臭素原子の
ことである。
１１ン用語低級アルキル基とは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−メチル及びイソアチルの
ような、１−４個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖
アルキル基のことである。
ｅ）用語低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−７トキシ及びイ
ソアトキシのような、１−４個の炭素原子を含有する直
鎖叉は分枝鎖アルコキシ基のことである。
ｆ）用語アシル及び低鍛アルカノイルとは、次の構造、
すなわち −Ｃ（ＣＨ２）ｎ’：Ｈ３のことであり、ここでｎは０
−２の整数である。
ｇ）用語・＼ンジルとは、 に対応する構造のことである。
「製薬学的に受は入れられる酸付加塩」という表Ｉ４は
、式ＩＴ’表わされろ塩基１ヒ合物類の任意の舞毒性の
有機又は冊機酸は加塩に用いる。適当な塩類を形成する
例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、
並ひにオルト燐酸−水素ナトノウムと硫酸水素カリウム
のような酸金属塩を包含する。適当な塩類を形成する例
示的な有＊酸類は、モノ−ジー、役びトリカルボン酸類
を包含する。このような酸類の例は、例えは酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、ク
ルタル酸、フマール酸、りんこ酸、酒石酸、くえん酸、
アスコルビン酸、マしイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安５白、香煎、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂
皮酸、サリチル酸、ジーフエノキシ安息香酸、及びメタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、及び
ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン＃類を包含す
る。　本発明化合物類の幾つかは光学活性を示す。本発
明出願で本発明化合物類への任意の参照は、特定的Ｗ体
異性体又は立体異性体混合物を包括する意図がある。
本発明化合物類が上記の治療的有用性を示すためには、
×置換基に隣接するフェニル環が常に、ａ）少なくとも
１個のフッ素原子で置換されているか、又は１〕）２及
び４位置が低級アルキル基と低級アルコキシ基からなる
群から選ばれる置換基でジ置換されている必要がある。
式■で表わされる適当な非麻薬性＆ｉ痛薬及び非鎮静性
筋肉弛緩剤の例ζま、以下からなる群から選ばれるもの
である。
１）α−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−１−ピペリジンエタノール、 ２）α−（２，４−ジメチルフェニル）−４−（ヒドロ
キシメチル）−１−ピペリジンエタノール、３）　１−
（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ヒト口キシメ
チル）−１−ピペリジニル］エタノン、４）　１−（２
，４−ジメチルフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメ
チル）−１−ピペリジニル］エタノン、５）　Ｉ−（４
−フルオロフェニル）−ン−［４−［（１−オキソプロ
ポキシ）メチル］−１−ヒペリジニル］エタノン、６）
　ｉ（２，４−ジメチルフェニル）−２〜［４−［（１
−オキソプロポキシ）メチルツー１−ピベリジニルコエ
タノン、？）　１−（４−フルオロフェニル）−２−［
４−（〕＼ンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］エ
タノン、８）α−く４−フルオロフェニル）−４−（ベ
ンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノール、９）
　Ｉ−（４−フルオロフェニル）−２・［４−（４−フ
ルオロベンジロキシメチル）−１−ビベリシニルコエタ
ノン、及び １０）α−（４−フルオロフェニル）−４−（４−フル
オロＪ＼ンジロキシメチル）司−ピペリジンエタノール
。
本発明の目下好ましい（ヒ合物類は、Ｘ置換基に隣接す
るフェニル環がフッ素原子でモノ置換された化合物類で
ある。本発明の最も好ましい化合物類は、モノ置換フッ
素原子が、Ｘ置換基に隣接するフェニル環の４位置にあ
る化合物類である。
本発明の静も好ましい化合物類の代表的な例は、α−（
４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１−ピペリジンエタノール、１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジ
ニル］エタノン、）ｋひｌ　−（４−フルオーフェニル
）−２−１”４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］
−１−ピペリジニル］エタノンからなる群から選はれる
化合物類である。
本発明化合物頌は、当業者に知られた手法によってつく
ることができろ。これらの１ヒ合物類の目下好ましい新
規な方法を下に述べる。
所望の化合物が１，２−ジ置換エタノンの場合（すなイ
）ちＸが式Ｉで定義されたカルボニル基である場合）は
、以下の合成が好ましい。
出発材料は、ｋ゛が式１で定義されたとおりである場合
の式ＩＩに記述された４−置換ピペリジン、及びＲが式
Ｉで定義されたとおりで、■がハロゲン、好ましくは塩
素の場合の弐■に記述された２−ハローｕ）＞アセトフ
ェノンである。
式■ 弐■ ４−置換ピベリジンは、その置換基全部が最終生成物中
に保持されるため、所望の１，２−ジ置換エタノン中の
その相応部分に構造的に対応すべきである。同じく２−
ハロー置換アセトフェノンは、Ｙ位置でのハロゲン原子
を除き、その置換基が最終生成物中に保持されるため、
所望の１，２−ジ置換エタノン中のその相応部分に構造
的に対応すべきである。
例えば、所望の化合物が１−り４−フルオロフェニル）
−２−［４−（ヒドロキシメチル〉−１−ピペリジニル
］エタノンの場合、好ましい出発材料は、（ａ）４−ヒ
ドロキシメチルピペリジンと（ｂ）２−クロロ−４′−
フルオロアセトフェノンである。
式■の好ましい出発材料（すなわちＲ’が所（〃の１゜
２−ジ置換エタノン中のその相応部分に構造的ζこＸ・
１応する場合の４−置換ピペリジン）か人手できない場
合、１，２−ジ置換エタノンが１ｔε成されてから、Ｒ
′を構造に付加できろ。これは、この枝体】に知られた
手法によって達成できる。
はぼ等モル１度の４−ｒｉ＃換ピペリジンと２−ハロ置
換アセトフェノンを合成に使用するのが一般的に好まし
い。反応体の一方がやや過剰であっても、合成に有害で
はない。
反応を有機又は職礪塩基の存在下に実施ずろのも好まし
い。トリエチルアミンが現在好ましい。
塩基は４−置換ピペリジンに対してモル過＊ｑ　ａて存
在するのが好ましい。
また、反応をアルカリヨード触媒の存在下に実鵬するの
も好ましい。ヨウ化ナトリウムが現在好ましい。アルカ
リヨード触媒は、反応帯域に存在する４−Ｒ喚ピペリジ
ンの竜に基づいて、０．１ないし１モル２の竜で存在す
るのが好ましい。
４−置喚ビベリシンと２−ハロー置換アセトフェノンを
１−３０時１１ｉにノ）たって−緒にかきまぜるのか好
ましい。反応を２５−１１５（”’の温度範囲で行なう
のが好ましい。また、反応を有機溶媒中で行なうのも好
ましい。適当な溶媒の代表的な例はジクロロメタン、メ
タノール、テトラヒドロフラン、トルエン、又はクロロ
ホルム等を包含する。
上でつくられる１、２−装置１９エタノンは、この技術
てχ口られた手法によって反応帯域から回収できる。一
つの適当な手法は、反応に水を添加してから、有機溶媒
で反応帯域を抽出ずろことである。
所望の１．２−ジ置換エタノンは有機相中に見出されろ
であろう。
次に１．２−ジｉＩ＃ｌ１ｌｋエダノンをこの技術で知
られた手法によって精製できろ。一つのこのような適当
な手法は、適当な溶媒系からの再結晶である。所望の化
合物が酸付加塩として存在する場合は、目下利用されて
いる適当な溶媒系の代表的な例は、メタノール／２−ブ
タノン、メタノール／酢酸エチル、クロロホルム／ヘン
セン、及び酢酸エチル／ヘキサンを包含する。所望の化
合物が遊Ｈ塩基として存在する場合は、り０ロホルム／
ヘンセン、メタノール／水及び酢酸エチル／ヘキサン類
が、目下のところ利用される適当な溶媒系の代表的な例
である。
当業者に知られた池の適当な溶媒系も利用できろ。
所望の化合物が１．２−ジ置換エタノール（すなわち式
ＩのＸがヒドロキシメチレン基）の場合は、次の合成が
好ましい。
所噂の１，２−ジ置換エタノールに構造的に対応する１
、２−ジ置換エタノンを、既に明らかにされた方法で調
製すべきである。１．２−ジ置換エタノンの１炭素に置
かれるカルボニル基をアルコールζこ、３元でき、次に
これが所望の１．２−ジ置換エタノールを生ずる。
例えζま、１，２−ジ置換エタノン、ｕ）ち１−（４〜
フルオロフエニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）
−１−ヒベノジニル］エタノンの還元は、α−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチルＩＩ−ピペ
リジンエタノールを生ずる。
１．２−ジ置換エタノンの１元は、当業者に知られた神
々の還元剤で実施できる。水素化アルミニウムリチウム
とホウ水素化ナトリウムが適当な還元剤の代表的な例で
ある。水素化アルミニウムリチウムが現在使用されてい
る。
還元剤は、存在する１、２−ジ置換エタノンの黴に対し
てモル過剰量て反応帯域に存在するのが好ましく、１史
用される１、２−ジ置換エタノンのモル当たり還元剤２
・４モルのモル比で存在するのが、いっそう好ましい。
０−２５′Ｃの温度範囲で１−２４時間にわたって還元
を行なうのが現在好ましい。反応を有機溶媒中て実施ず
ろのも現在好ましい。適当な溶媒の代表的な例はテトラ
ヒドロフラン又はエーテルを包含する。
メタノールかホウ水素化ナトリウムと共に使用するのに
適している。
還元が終γしたら、水を添加して反応を停＋ｈさせるの
が好ましい。
次に１，２−ジ１ｔｌｆｌ！エタノールは、当業者（こ
知られた多くの手法によって、反応帯域から回収できる
。
１．２−ジ置換エタノールは、反発帯域に水を添加した
後で、有［溶媒での抽出によって回収できろ。
その代りに、１，２−ジ置換エタノールを適過によって
回収できる。
１．２−ジ置換エタノールは、当業者に翔られた多くの
手法によって精製できる。一つのこのような手法は、適
当なｉ￥１媒系からの再結晶である。目下のところ使用
されろ適当な溶媒系の代表的な例は、所囁の化合物が酸
１；１加塩として存在する場合は、メタノール／２−ブ
タノン、メタノール／酢酸エチル、クロロホルム／ヘン
セン及び酢酸エチル／ヘキサンを包含する。所望化合物
が遊離塩基として存在する場合は、クロロボルム／ヘン
セン、メタノール／水及び酢酸エチル／ｌベキサンが、
目下のところ（１１用されろ適当な溶媒系の代表的な例
である。当業者に知られたその池の適当な溶媒系も利用
できろ。
トに述べたように、式Ｉで記述されろ化合ＰＪ類は、鎮
痛薬として利用される。化合物珀は、転移カン、心筋梗
塞、又は外傷のような症状と一般的に関連する重度の痛
みの感覚を抑制するのに十分な水準の効力をもっている
。
この高水準の効力にもかかわらず、化合物類は非麻酔性
である。これは、化合物知がほとんどの鎮痛薬に付随し
ている乱用の可能性をもたないことを意味している。
これらの化合物の鎮痛有用性を実証する一つの方法は、
以下の試験手順を行なうことである。
５−１０匹のハツカネズミに化合物００１−２００１１
１ｇ／ｋｇを皮下又は胃内に投与する。試験化合物投与
の３０分後、ハツカネズミの肋膜内に０．２５″！（ｖ
／ｖ）酢酸溶）侵０．４　ｉｔを投与する。
酢ｆｉｔ９与の５分後、苦痛の兆候であるもがき、のた
うちのしるしがハツカネス゛ミにあるかどうかを観察す
る。
化合物を投与されたハツカネズミが、試験量間中に苦痛
のしるしくもがき、のたうち）を示さないならば、化合
物は有意の鎮痛活性をもつと考えられる。
これらの化合物の非麻酔性を実証する一つの方法は、以
下の試験手順である。
３匹のハツカネズミに８００１１１ｇ／ｋｇまでの所望
化合物を皮下投与する。３０分後、ハッカネズミを５５
℃の温度に加熱したホットプレート上に置く。
ハツカネズミをホットフレートＥに置いて、最初の２０
秒以内にハッカネズミが飛び上がるならば、化合物は非
麻酔性と考えられる。
筋肉弛緩剤としてのこれらの化合物の有用性を実証する
一つの方法は、典型的にはモルヒネ投与で起こるハッカ
ネズミの仙尾骨背側筋肉の持続的収縮に対抗する能力に
よってである（ストラウブ・テール試験）。これは次の
方法で実証できる。
５−１０匹のハツカネズミに化合物０．１−２００　Ｂ
／Ｊを投与する。３０分後、モルヒネ（ｉｏ　Ｂ／Ｊを
皮下投与する。
ハツカネズミの仙尾骨背側筋肉の持続的収縮を起こすモ
ルヒネの能力を試験化合物が■止したかどうかを決定す
るため、モルヒネ投与後；３０分間ハツカネズミを観察
する。この筋肉の収縮で、ハッカネズミの尾が少なくと
も９０°の角度で持ち丘がる。従って化合物が筋肉弛緩
剤であるならば、ハツカネズミの尾は持ちヒがらない。
本発明化合物類が運動能力を損わず、鎮静作用を起こさ
ないことを実証するーっの方法は、次の試験手順である
。
初めに、１５　ｒｐｍで同転する水平の棒上にハッカネ
ズミを置いて、試験に使用するハッカネズミを負別する
。１２０秒間に棒から落ちたものは、その後の試験から
除外される。
トス己の基準を満たしたハッカネス′ミに、８００儂ｇ
／ｋｇまての化合物を皮下ｙは胃内投与する。
３０分後、１０１転ずろ水平棒にハッカネズミを戻して
、９０秒間観察する。
化合物に鎮静作用がなく、運動能力をｔｉねないかどう
かを決定するためには、この試験の結果を前掲のストラ
ウア・テール試験で得られた５口、。に！］！４して解
釈する必要がある。ハツカネズミの約半数が回転棒から
落下する投与量と、ハッカネズミの約半数がモルヒネで
誘発される仙尾骨背側筋肉の収縮を軽験しない投与量と
の開の比が約２＝１以上の場合は、化合物は鎮静作用が
なく、運動能力を１輪わないものと考えられる。
本発明化合物類は種々の経路で投与できる。これらは経
口投与されると有効である。また、化合物類を非経口的
（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内）に投与
できる。
化合物を非経口的に投与するのが一般的に好ましい。化
合物の投与蓋は患者、投与方式、及び処置される症状の
程度によって変わる。化合物の反復−６員が望ましく、
患者の症状と投与方式によって変わる。
必要な適量は患者によって変わるが、本発明化合物類を
軽口ないし非経口投与するにしても、日当たり患者体重
ｋｇ当たりＯ，ｌ−２００慣ｇの適量範囲内で投与する
のが一般的に好ましい。この適量範囲は、化合物が鎮痛
薬として、叉は筋肉弛緩剤として利用されるかどうかに
よらず適用できる。
本出願で使用される用語の患者とは、温血動物のことで
ある。このため、化合物類はニワトリや七面鳥のような
鳥類；叉はヒト、霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラ
ット、及びハッカネズミ等のような呻乳類で苦痛と筋肉
けいれんの軽減に有効である。
経口投与には、化合物類はカプセル、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、溶融剤、散剤、り濁）夜叉は乳濁液のような固体
又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、表面
活性剤、潤滑剤、及び乳糖や庶糖、コーンスターチのよ
うな不活性充填剤を含有する通常のセラチン型のカプセ
ルであるか、又はこれらは持続的放出製剤でありうる。
別の態様では、式■化合物類は、アラビアゴム、コーン
スターチ、又はセラチンのような結合剤、ポテトスター
チやアルキン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やス
テアリン酸マクネシウムのような潤滑剤と矧み合わせた
乳糖、四糖及びコーンスターチのような慣用の錠剤基剤
とともに錠剤化できる。
液体製剤は、薬学的に受は入れられる水性又は非水性の
溶媒中に活性成分を溶解することによって調製される。
溶媒は、この技術で知られているように、懸濁剤、甘み
料、風味料、及び防腐剤をも含有できる。
非経口投与には、化合物類を生理学的に受は入れられる
薬学担体中に溶解し、溶τα又は懸濁ｉｆｆとして投与
できる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デキスト
ロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物及び合
成起源の油である。薬学押体はこの技術で知られている
とおり、防＠削、緩衝剤等を含有できろ。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を更に例示するために提示され
たものである。しかし、いかなるＩｆｆでも本発明の範
囲を限定するものと考えられてはならない。
実施例１ 本実施例の目的は、１ヒ合物１−（４−フル第１コフエ
ニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリ
ジニル］エタノン塩酸塩の一つの製法を実証するにある
。
テトラヒドロフラン！５０麿１中の４−ヒドロキシメチ
ルピペリジン４．０　ｇ（３４，８ミリモル）の溶液に
、トリエチルアミン９．６　ｍｌ（６９，６ミリモル）
、２−クロロ−４′−フルオロアセトフェノン６．５　
ｇ（３８，３ミリモル）、及び触媒量のヨウ化ナトリウ
ムを添加した。
反応混合物を室温で２４時間かきまぜた。かきまぜ後、
反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水ｍ液中に注いだ。
次に溶液を酢酸エチルで抽出し、生ずる有機相を分離し
た。
有機相を硫酸マクネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発
器で濃縮した。生ずる肩い赤色の油を塩化メチレンで希
釈し、気体塩化水素を溶液に吹込んだ。この混合物を回
転基発器で濃縮した。Ｉ　−（４−フルオロフェニル）
−２４（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタ
ノン塩酸塩を、メタノール及び２−アタノンを含有する
溶媒系から再結晶させて精製した。融点２５０℃の所望
生成物７．１８　ｇ（２５ミリモル）が得られた。
実庸例２ 本実施例の目的は、４−置換ピペリジニル１玉の所望の
置換基（すなわちＲ’）が出発材料として容易に人手で
きない場合の本発明化合物の製法を実証することである
。このような状況では、１．２−ジ置換エタノンが汁ａ
成されてから、置換基を添加できる・ この状況下の所望化合物は１−（４−フルオロフェニル
）−２−［４・［（１−オキシプロポキシ）メチルコ用
−ビペリジニル］エタノンである。しかし、４−（１−
オキソプロポキシ）メチルピペリジンは出発材料として
人手できなかった。１彫って、所望の１．２−ジ置喚エ
タノンを次の方法でつくった。
実施例１に明らかにした方法で、１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペ
リジニル］エタノン２．３に（８，０，ｉリモル）をつ
くった。
次にこの材料をテトラヒドロフラン２００１に溶解した
。この溶液に無水プロピオン酸１．６　）；（１２，０
ミリモル）、重炭酸ナトリウム５　ｇ（５９ミリモル）
、及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した
。この混合物を室温で２４時間かきまぜた。
反応混合物を蒸留水と混合した。生ずる溶液を酢酸エチ
ルで抽出した。
一ヒて得られる有８１屑を分離し、１ｏｚ（ν／−）塩
酸水溶液で洗った。生ずる水層を分離し、固体重炭酸ナ
トリウムで中和した。この溶Ｉαを酢酸エチルて抽出し
、生ずる有機層を蓄えた。
有機層を次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、生ず
る濾液に気体塩化水素を吹き込んだ。
生成物１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（
１−オキシプロポキシ）メチル］−１−ピペリジニル］
エタノン塩酸塩は、クロロホルムとベンゼンを含有する
溶媒系からの再結晶によって回収された。
融点１７０−１？４Ｔをもつ１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［４−［（＋−オキシプロポキシ）メチル］
−１−ピペリジニル］エタノン塩酸塩１．１　ｇ（３，
２ミリモル）が得られた。
実施作り：３ 本実施例の目的は、本発明による１、２−ジ置換エタノ
ール化合物の製法を実証することである。これは、次の
方法で達成された。
まず、１，２−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピ
ペリジニル］エタノン塩酸塩をつくった。これは次の方
法で達成された。
塩化メチレン３００１中に’！！ｆｉされた４−カルボ
メトキシピペリシン塩酸塩２０　ｇ（１１２ミリモル）
の懸濁液に、重炭酸ナトリウム３０　ｇ＜３５７ミリモ
ル）に続いて２−クロＣ１−４’−フルオロアセトフェ
ノン２１．１ｇ（１２３ミリモル）を添加した。
この混合物を４０　”Ｃで２４時間還流した。還流後、
反応混合物を蒸留水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
次に有機層を分離し、６Ｒ＃マグネシウムで乾燥し、濾
過し、回転蒸発器で濃縮した。
生ずる濃縮液をメタノール性塩化水素溶液に添加した。
１．２−ジ置換エタノン、叩ち１−（４−フルオロフェ
ニル戸２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピペリジニ
ル］エタノン塩酸塩をメタノール／２−アタノン溶媒系
からの再結晶によって精製した。融点１７０℃の所望生
成物２３．２　ｇ（７３，ｆ＋ミリモル）が得られた。
所望の１，２−ジ置換エタノール、即ちα−（４−フル
オロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペ
リジンエタノールをつくるために、この生成物１０ｇを
還元した。この還元は、次の方法で達成された。
１．２−ジ置換エタノン、即ち１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−［４−（カルボメトキシ）−１−ピペリジ
ニル］エタノン塩酸塩１０．０　ｇ（３１，７ミリモル
）をテトラヒドロフラン５００１と混合した。懸濁液を
０℃にイ令却し、水素化アルミニウムリチウム４．８　
ｇ（＋２７ミ１モル）を同体として約１５分にわたって
添加した。
溶ｉαを室温で１５時間かきまぜてから、反応混合物を
０℃；に冷却し、水３０１で処理した。
この混合物を室ｆ！４で３０分かきまぜてから曙過した
。濾過後、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
回転蒸発器で濃縮した。
」二で得られる濃縮液をメタノールと水からなる溶媒系
に入れ、再結晶にかけた。
融点＋＋３°０をもつα−（４−フルオロフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノール
７．０ｇ（２７，７ミリモル）が得られた。
実施例４ 本実施例の目的は、ｋ′が置換ベンジル基で表わされる
場合の式■化合物の製法を実証することである。
水２００　ｍｌ中のイソニベコチン酸２０．０　ｇ（１
５０ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウム２０．０　ｇ
（１９０ミリモル）とり第三ブチルジカーボネート３７
．２　ｇ（１７０ミリモル）を添加した。懸濁液を室温
で２４時間かきまぜ、エーテルで抽出した。水層を１０
χ塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し
た。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると、４−カ
ルボキシ−ヒバリシン−１−カルボン酸第三ブチルエス
テル３１．４　ｇを融点１１Ｈ４−１５０’Ｃの白色同
体として生した。
上でつくられる４−カルボキシ−ピペリジン−１−力ル
ボン酸第三アチルエステル１５．０　ｇ（６５，５ミリ
モル）の、乾燥テトラヒドロフラン２００　ｍｌ中にお
ける０℃の溶液に、窒素カス下に、テトラヒドロフラン
中の１，０Ｍボラン９８．２　ｎ１ｌ（！Ｊ８．２ミリ
モル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を室温で
更に４時間かきまぜ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０
０１で停止ヒさせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると、融点７５−７６℃
の白色同体として４−ヒドロキシメチルーピペリジン−
１−カルボン酸第三ブチルエステル１４．１　ｇを生し
た。
上てつくられる４−ヒドロキシヌチル−ピペリジン−１
−カルボン酸第三ブチルエステル５．０　ｇ（２３，２
ミリモル）の、ジメチルホルムアミド１００ｍ１の溶Ｉ
αに、５０％水素化ナトリウム油分散液１．２　ｇ（２
５，６ミリモル）を添加した。０．５時間かきまぜた後
、塩化４−フルオロフェニル５．Ｏｇ（３４，９ミリモ
ル）を加え、続いて触媒量のヨウ化テＩ・ラアチルアン
モニウムを添加した。懸濁液を史に２４時間かきませ、
塩化ナトリウム飽和水溶液で停止りさせ、エーテルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。生ずる油をメタノール性塩酸で４時間処理した。濃縮
すると白色固体が得られ、これを濾過してヘキサンで洗
った。融点１４２−１４５℃の４−（４−フルオロ−ベ
ンジロキシメチル）ピペリジン塩酸塩５．１ｇが得られ
た。
ヒてつくられる４−（４−フルオロ−ベンジロキシメチ
ル）ピペリジン１．４　ｇ（６，３ミリモル）のメタノ
ール１２５１中の溶液に、トリエチルアミン１．３　ｇ
（１２゜６ミリモル）と２−クロロ−４−フルオロアセ
トフェノン１．４　ｇ（９，４ミリモル）を添加した。
室温で２４時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶ταで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶＃削として３
０！酢酸エチル／ｌ＼キサン類を使用して、残留物をシ
リカゲルＨのクロマト９ラフィにかけた。生ずる油をそ
の塩酸塩として単離し、これを酢酸エチルから再結晶さ
せると、融点＋５５−＋５）（ｔｔの白色固体として１
−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４−フルオ
ロベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノン
塩酸塩０．９０　ｇが得られた。
出願人　メレル　ゾウ　フ７−マス一ティカルズインノ
ーボレーテソト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ［式中Ｒ’は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれ、Ｘはヒドロキシメチ
    レン基又はカルボニル基を表わし、Ｒはハロゲン、低級
    アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
    る少なくとも一つの基であるが、但しＸ置換基に隣接す
    るフェニル環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素原子
    で置換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級アル
    キル基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換
    基でジ置換されていることを条件としている。］の化合
    物又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 ２、Ｒが少なくとも１個のフッ素原子を表わす特許請求
    の範囲１項による化合物。 ３、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒ
    ドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールである、
    特許請求の範囲第１項による化合物。 ４、化合物がα−（２，４−ジメチルフェニル）−４−
    （ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールであ
    る、特許請求の範囲第１項による化合物。 ５、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［４
    −［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペリジ
    ニル］−エタノンである、特許請求の範囲１項による化
    合物。 ６、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−
    ［４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペ
    リジニル］−エタノンである、特許請求の範囲第１項に
    よる化合物。 ７、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［４
    −（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−エタノ
    ンである、特許請求の範囲１項による化合物。 ８、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−
    ［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−エ
    タノンである、特許請求の範囲１項による化合物。 ９、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［４
    −（ベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］−エタ
    ノンである、特許請求の範囲第１項による化合物。 １０、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールであ
    る、特許請求の範囲第１項による化合物。 １１、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリ
    ジニル］エタノンである、特許請求の範囲１項による化
    合物。 １２、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエ
    タノールである、特許請求の範囲第１項による化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ［式中Ｒ’は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれ、Ｘはヒドロキシメチ
    レン基又はカルボニル基を表わし、Ｒはハロゲン、低級
    アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
    る少なくとも一つの基であるが、但しＸ置換基に隣接す
    るフェニル環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素原子
    で置換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級アル
    キル基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換
    基でジ置換されていることを条件としている。］の化合
    物又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩を、痛み
    の感覚の低下又は緩和に十分な量で含む、患者の苦痛を
    緩和又は低下させる薬剤。 １４、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールである
    、特許請求の範囲１３項に記載の薬剤。 １５、化合物がα−（２，４−ジメチルフェニル）−４
    −（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールで
    ある、特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤。 １６、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペリ
    ジニル］−エタノンである、特許請求の範囲１３項に記
    載の薬剤。 １７、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２
    −［４−［（１−オキソプロポキシ）−メチル］−１−
    ピペリジニル］−エタノンである、特許請求の範囲第１
    ３項に記載の薬剤。 １８、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノ
    ンである、特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤。 １９、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２
    −［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−
    エタノンである、特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤
    。 ２０、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（ベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］−エ
    タノンである、特許請求の範囲１３項に記載の薬剤。 ２１、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールであ
    る、特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤。 ２２、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリ
    ジニル］−エタノンである、特許請求の範囲１３項に記
    載の薬剤。 ２３、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエ
    タノールである、特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤
    。 ２４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ［式中Ｒ’は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれ、Ｘはヒドロキシメチ
    レン基又はカルボニル基を表わし、Ｒはハロゲン、低級
    アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれ
    る少なくとも一つの基であるが、但しＸ置換基に隣接す
    るフェニル環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素原子
    で置換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級アル
    キル基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換
    基でジ置換されていることを条件としている。］の化合
    物又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩を、けい
    れんの緩和又は軽減に十分な量で含む、筋肉のけいれん
    を緩和又は軽減する薬剤。 ２５、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールである
    、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤。 ２６、化合物がα−（２，４−ジメチルフェニル）−４
    −（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールで
    ある、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤。 ２７、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピペリ
    ジニル］−エタノンである、特許請求の範囲第２４項に
    記載の薬剤。 ２８、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２
    −［４−［（１−オキソプロポキシ）メチル］−１−ピ
    ペリジニル］エタノンである、特許請求の範囲第２４項
    に記載の薬剤。 ２９、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタノ
    ンである、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤。 ３０、化合物が１−（２，４−ジメチルフェニル）−２
    −［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エ
    タノンである、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤。 ３１、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（ベンジロキシメチル）−１−ピペリジニル］エタ
    ノンである、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤。 ３２、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエタノールであ
    る、特許請求の範囲１４項に記載の薬剤。 ３３、化合物が１−（４−フルオロフェニル）−２−［
    ４−（４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリ
    ジニル］エタノンである、特許請求の範囲第２４項に記
    載の薬剤。 ３４、化合物がα−（４−フルオロフェニル）−４−（
    ４−フルオロベンジロキシメチル）−１−ピペリジンエ
    タノールである、特許請求の範囲第２４項に記載の薬剤
    。 ３５、ａ）４−置換ピペリジン ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ’は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基からなる群から選ばれる］と； ｂ）２−ハロ−置換アセトフェノン ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ［式中Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素であり、Ｒは
    ハロゲン、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からな
    る群から選ばれる少なくとも一つの基であるが、但しカ
    ルボニル置換基に隣接するフェニル環が常に、ａ）少な
    くとも１個のフッ素原子で置換されているか、又はｂ）
    ２と４の位置が低級アルキル基と低級アルコキシ基から
    なる群から選ばれる置換基でジ置換されていることを条
    件としている。］とを反応させることからなる、 式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ’とＲは上に定義されたとおり］の化合物の製
    法。 ３６、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ’は水素、２−４個の炭素原子をもつ低級アル
    カノイル及び、フェニル環の２−６位置が任意付加的に
    少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよいベン
    ジル基からなる群から選ばれ、Ｒはハロゲン、低級アル
    キル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれる少
    なくとも一つの基であるが、但しカルボニル置換基に隣
    接するフェニル環が常に、ａ）少なくとも１個のフッ素
    原子で置換されているか、又はｂ）２と４の位置が低級
    アルキル基と低級アルコキシ基からなる群から選ばれる
    置換基でジ置換されていることを条件としている。 ］の化合物を適当な還元条件下に適当な還元剤で還元す
    ることからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ’とＲは上に定義されたとおり］の化合物又は
    製薬学的に受け入れられるその酸付加塩の製法。
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