DD275052A1 - Verfahren zur herstellung von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxozorin bzw.-1,4-benzoxazonin-verbindungen - Google Patents

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Peter Gmeiner
Juergen Schuenemann
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Madaus & Co Dr
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin bzw. 1,4-benzoxazonin-Verbindungen. Erfindungsgemaess werden 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin bzw. -1,4-benzoxazonin-Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe u. a.; Z fuer ein Sauerstoff- oder Schwefelatom So2 oder NR10 steht, wobei R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C5-Alkylgruppe bedeutet; R2 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe; R3 und R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder Phenylgruppe; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-2-Alkoxygruppe, C1-4-Alkylgruppe oder Hydroxygruppe; R5 oder R5 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R1 die oben angegebenen Bedeutungen bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe und X fuer NR7 und Y fuer CH2 stehen oder X fuer CH2 und Y fuer NR7 stehen, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet; und deren pharmazeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin bzw. -1,4-benzoxazonin-Verbindungen mit wertvollen pharmakologisclien Eigenschaften, insbesondere mit analgetischer Wirkung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In den letzten Jahren sind zahlreiche Verbindungen mit dem Ziel synthetisiert worden, wirksame Analgetika zu entwickeln, denen Nebenwirkungen bekannter Analgetika fehlen. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Verbindungen mit morphinartiger Struktur sowie Salicylsäurederivate zu nennen.
Verbindungen mit morphinartiger Struktur (z.B. substituierte Pyridincarbonsäurederivate) besitzen suchterzeugende Eigenschaften 1,2,3). Aber auch synthetisch hergestellte und zum Teil strukturell vom Morphin deutlich verschiedene Analgetika besitzen diese Eigenschaften mehr oder weniger ausgeprägt.
Salicylsäurederivate wiesen schlechte Magen-Darm-Verträglichkeit auf und führen bei langer dauernder Anwendung zu Nierenschäden 4,5,6).
1) A ·' Washton, R.B.Resnick, R.A.Rawson, 1979, Proceedings of the 41 st Annual Scientific Meeting of theComiteeon Pi ernsof Drug Dependence, NIDA Res. Nomogr. GPO, in Press.
2) D.R.Jasinski, W.R.Martin, R.Hoeldtke, Clin. Pharmacol. Ther. 11,385-403(1979)
3) D.R.Jasinski, W.R.Martin, R.Hoeldtko, Clin. Pharmacol. Ther. 12,613-649(1971)
4) Arrigoni-Martelli E., 1977, Inflammation and Antiinflammatories, New York, Spectrum, 343pp.
5) P. L. Boardman und E. D. Hart, Clinical measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthritis Br. Med.J. 1967 a, 4, 264-268.
6) H.E.Paulus und M.W.Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rev. Pharmacol. 1973,13,107-125 In der EP-A-00302724.2 sind Verbindungen mit CNS-Wirksamkeit der allgemeinen Formel (II)
NR1R2
(II)
beschrieben.
Die DE-OS 2·* 22309 betrifft 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,6-methano-1H-4-benzazonin-Derivate, die Analgotika, Hustenmittel und Sedative darstellen. Beide Verbindungsklassen besitzen jedoch nur entfernte strukturelle Ähnlichkeit mit den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker analgetischer Wirkung, die keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen, insbesondere keine suchterzeugenden Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stark wirksame Analgetika mit geringen Nebenwirkungen und fehlender Suchtentwicklung darstellen:
(I)
In der allgemeinen Formel sind:
R1 =H,C,-C4-Alkyloder
R' kann auch zusammen mit Rs oder R5' einen zusätzlichen 5-, 6- oder 7-Ring bilden und f Ur-(CH2In- oder-(CH2)m-Z-(CH2)ostehen,wobein = 2,3 oder 4 und mund ο = 0,1,2oder3sindundwobeim + o = 1,2 oder 3 sein kann; Z ist O, S, SO2 oder NR10, wobei R'0 == H, C,-C«-Alkyl oder C2-C5-ACyI,
R2 oder R2' = H oder C,-C4-Alkyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt, R3 oder R3' = H, C,-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt, R4 -· H, C,-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor, Brom), C,-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann,
R5 oder R*' = H oder C)-C4-Alkyl; sie können auch wie bei R' beschrieben zur Ringbildung nach R' benutzt werden, R6 = HoderC,-C4-Alkylund X = NR7undY = CH2
oder X = CH2 und Y = NR7, wobei R7 = H oder C,-C4-Alkyl ist.
Die C,-C4-Alkylgruppen bzw. Cr-C^-Acylgruppen können im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte C,-C4-Alkylreste sind Methyl, Ethyl und Isopropyl, insbesondere bevorzugt ist Methyl.
Wenn R' zusammen mit R5 oder Rb einen Ring bildet, steht es vorzugsweise für -(CH2)„-, wobei η insbesondere bevorzugt für 3 steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden leicht physiologisch gut verträgliche Salze. Solche Salze werden z. B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Schwefelsäure sowie mit organischen Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure und Fumarsäure gebildet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegen üblicherweise als Racemate vor, können jedoch in die optischen Antipoden getrennt und als reine optische Antipoden verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Derivate davon sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Es handelt sich also um einen neuartigen Strukturtyp mit ungewöhnlich günstigen pharmakologischen Eigenschaften.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen die Regioisomeren mii dem Stickstoff in 5-Stellung eino stärkere Wirksamkeit. Besonders wirksame Substanzen dieser Untergruppe können durch die allgemeine Formel (I A) dargestellt werden
(IA)1
R1 = H oder C,-C4-A!kyl,
R' oder Rr = H oder Ct-C4-AIlCyI, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R3 oder R3' = H, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt.
Beispiele dieser Untergruppe sind 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-b6nzoxazonin (I A; R1, R2, R2, R3, R3 = H) und 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (IA; R1 = CH3, R1, R2', R3, Rr = H).
Unter den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), die einen zusätzlichen Ring zwischen R' und R5 odor R1 und R5' besitzen, ist die Untergruppe der allgemeinen Formel (IB) von besonderer Wichtigkeit:
(IB),
R2 oder R2 = H oder C1-C4-A^yI, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R4-H, C,-C2-A!koxy, Halogen (Chior, Brom), C,-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stcllung
zum Sauerstoff befindet, R5 = H oder C,-C4-Alkyl, Re = H oder C,-C4-Alkyl.
Als Beispiel sei das B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-i3azabutano)-xanthon (I B; Re = CH3, R2, R2-, R*, R5 ··= H) genannt.
Von besonderer Bedeutung für die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die gegenseitige räumliche Anordnung eines Hexahydroazcpinringes zu einem Dihydrobenzopyran-Ringsystem. Die besondere relative Lage dieser Ringsysteme zueinander ist auch für die starke Wirksamkeit der Verbindungen der Formeln (I A) und (I B) verantwortlich. Die Veibindungen der allgemeinen Formel (I), R' = H, kö· inen hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Lactamen ausgeht, für die in der allgemeinen Formel (I) X = NH und Y = C=O odei X = C=O und Y = NH ist, während die anderen Substituenten die gleichen Bedeutungen besitzen. Aus den so definierten Lactamen können durch Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R7 = H erhalten werden. Zur Reduktion der Lactame können komplexe Hydride, Boran, die katalytische Hydrierung, und andere Verfahren benutzt werden. Besonders günstig ist die Verwendung von LiAIH4 als Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei reaktionsträgeren Lactamen oder solchen, die mit dem LiAIH4 Komplexe ergehen können, erweist sich der Zusatz eines Aklivators, z. B. AICI3, zum Reduktionsansatz als günstig.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R7 = d-C4-Alkyl können im FaMe der Methylverbindung vorzugsweise durch N-Methylierung mit Hilfe der Leuckart-Wallach-Reaktion (Ameisensäure/Formaldehyd oder anderen Aldehyden) oder ganz allgemein mit einem Alkylierungsmittel RX, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. R ist in diesem Falle C|-C4-Alkyl und X, ein Halogen, ein Sulfonat oder eine andere gute Abgangsgruppe. Weiterhin kann die Alkylierung durch N-Acylierung und anschließende Reduktion, z.B. mit LiAIH4, erzielt werden.
Die bisher unbekannten Lactame der allgemeinen Formel (I) mit X = NH und Y = C=O oder X - C=O und Y = NH werden vorteilhaft aus den Ketonen der a!'"emeinen Formel (IV) hergestellt:
(IV).
R', R2, R2-, R3, R3', R4, Rs, R6' und R* die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Zur Überführung der Ketone der allgemeinen Formel (IV) in Lactame der allgemeinen Formel (I) mit X = NH und Y = C=O oder
X = C=,0 und Y=NH eignen sich vor allein die Schmidt-Umlagerung mit Stickstoffwasserstoffsäure sowie die Überführung in das Oxim und anschließende Beckmannsche Umlagerung.
Im zweiten Füll wird nach Standardverfahren der organischen Chemie zunächst das Oxim hergestellt, das als syn/anti-Gemisch anfällt. Einige Oxime sind bereits zu anderen Zwecken aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt worden
(R. Kuhn und D. Weiser, Chem. Ber. 88,1601 [1955), sowie Europ. Pat. Appln. 80302724.2,8.8.80, Glaxo Group Ltd). Das Gemisch der syn- und anti-Oxime kann mit Hilfo der Beckmannschen Umlagerung in das Lactam überführt werden. Als Katalysatoren eignen sich hierfür beispielsweise PCU, konz. H2SO4, Ameisensäure, P(C6HShZCCI4, und andere Raagentien (siehe CG.McCarty in S. Patai „The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", S.405-439, lnterscience, New York, 1970).
Bei der Schmidt-Umlagerung gelingt es, in einem einstufigen Verfahren das cyclische Keton der allgemeinen Formel (IV) in ein Lactam der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = C=O bzw. X = C=O und Y = NH zu überführen. Hierfür verwendet man Stickstoffwasserstoffsäure, die aus Natriumazid mit Säure freigesetzt wird. Als zusätzlicher Katalysator für die Reaktion können konz. H2SO«, konz, HCI, Lewis-Säuren und andere Verbindungen (siehe z. B. A. L. J.Beckwith in J. Jabicki »The Chemistry of the Amides", S. 137-145, lnterscience, New York, 1970) benutzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit Natriumazid in Eisessig unter Einfluß von konz. H2SO4 durchgeführt.
Wenn R2, K!2 = H ist, entstehen bei der Beckmann'schen Umlagerung wie bei dor Schmidt-Reaktion zwei Regioisomere des Lactams mit X = NH und Y = C=O sowie X = C=O und Y = NH in der allgemeinen Formel (I). Eine Trennung der Isomeren gelingt durch Kristallisation, Säulenchromatographie, HPLC u.a.Trennverfahren. Die Regioisomere können auf diese Weise rein erhalten werden. Alternativ kann auch das Gemisch der regioisomeren Lactame direkt der Reduktion zu den Aminen der allgemeinen Formel (I) mit R7 = H unterworfen werden. Auch auf der Stufe der Amine läßt sich eine Trennung der beiden Regioisomeren der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = CH2 und X = CH2, Y = NH erreichen. Hierzu sind fraktionierte Kristallisation oder Fällung, Säulenchromatographie, HPLC und ähnliche Verfahren möglich. Wenn R2 = Alkyl ist, so entstehen nur die Isomeren mit N in der 5-Position (z. B, IA und I B) und die Reaktion verläuft dann regioselektiv.
Einzelne Vertreter der allgemeinen Formel (IV) und ihre Herstellung sind bereits literaturbekannt (R. Kuhn und D.Weiser, Chem.
Ber. 88,1601 |1955], EP-A80302724.2,8.3.80, Glaxo Group Ldt.; F.Eiden und P.Gmeiner, Arch. Pharm. 319,431 [1986]).
Zahlreiche Einzelvertreter der allgemeinen Formel (IV) sind jedoch unbekannt. Sie könnet., wie nachfolgend beschrieben, nach einem im Prinzip bekannten, sehr generellen Verfahren in großer Variationsbreite aufgebaut werden. Dazu werden dio aus einem substituierten Salicylaldehyd und einem Methylketon gut zugänglichen Enone der allgemeinen Formel (V) hergestellt:
CHO
R1 = H, C,-C4-Alkyl,
R* « H, C,-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor, Brom), C,-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann.
Die Kondunsation zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Basen, vorzugsweise in wäßriger Lösung mit Alkalihydroxiden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden dann im Sinne einer Robinson-Annellierunp mit einer CH-aciden Carbonylverbindung, vorzugsweise mit einem Acetessigester-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) gemäß folgendem Reaktionsschema umgesetzt:
CH
CHC=OCH„I
(V)
R2 ^COOR8 CH
R3
(VI)
(IVA)
CH-CH^-C-CH-R
R^-C-COOR0
O=C-CH2R"
(VII)
R' = H, C,-C4-Alkyl.
R2 oder R2 = H oder C1-C4-AIkYl. wobei in (IVA) mindestens ein Rest H darstellt, R3 oder R3' = H, C1-C4-A^yI oder Phenyl, wobei in (IVA) mindestens ein Rest H darstellt, R4 = H, C1-Cj-AIkOXy, Halogen (Chlor.Brom), C1-C4-AIkYl oder Hydroxy, wobei sich d6t Substituent in ortho- oder para-Stellung
zum Sauerstoff befinden kann, R" = C,-C4-Alkyl oder tcrt.-Butyl.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (Vl) wird vorzugsweise in niederen Alkoholen (Ci-C4) in Gegenwart einer Base vorgenommen. Günstig ist die Umsetzung in wasserfreiem Ethanol in Gegenwart von Natriumethylat oder in Ethanol nach Zusatz von wenig hochkonzentrierter Alkalilauge. Die Reaktion kann zwischen O0C und 10O0C durchgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder Siedehitze des Lösungsmittels.
Die Reaktion verläuft über eine Michael-Addition zu einem wahrscheinlichen Zwischenprodukt (VII), das dann zum Cyclohexenderivat der möglichen Formel (VIII) cyclisiert, anschließend dec^rboxyliert und mit dem Phenolat einen Ring zum Verbindungstyp der allgemeinen Formel (IVA) bildet. Wie das Substituentenmuster zeigt, reagiert in (VII) die Carbopylgruppe des ursprünglichen Enons (V) mit der CH2R3-Gruppe des Acetessigester-Anteils. Da Ketone der allgemeinen Forme' (IV) mit zusätzlichem Ring über die Reste R' und R5 bzw. R5 auf einem etwas anderen Wege entstehen, wurde die Formel einer
Untergruppe von (IV) (als IV A bezeichnet) benutzt. Anstelle des Acetessigestcrs der allgemeinen Formel (Vl) können auch andere CH-acide Carbonylverbindungen benutzt werden. Einen zusätzlichen Ring erhält man im Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel (IV), wenn ein cyclisches Keton, z. B. der allgemeinen Formel (IXA) oder (IX B) benutzt wird, wie dies für einfache Vertreter bereits gezeigt wurde (F. Eiden und P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319,431 [19861).
(IX A)
(IX B)
R6 = H, C1-C4-AIkVl und
a = O oder S und
b = CHjOdera - CH2undb = OoderS
Im nachfolgenden Reaktionsschema sind: R3 oder R3' = H, Ci-C«-Alky! oder Phenyl, wobei in (!VB) oder (IVC) mindestens ein Rest H darstellt, R4 = H, C1-C2-AIkOXV, Halogen (Chlor/Brom), C1-C4-A^yI oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung R1 zum Sauerstoff befinden kann, Re oder R*' = H ede: C1-C4-AIlCyI, wobei in (IVC) mindestens ein Rest H darstellt.
R3 R6'
(IV C)
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VA) mit (IX) benötigt im allgemeinen stärkere Basen als die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formol (Vl). Die Umsetzung wird daher vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln mit starken Basen vorgenommen. Beispielsweise läßt sie sich In Dimethylsulfoxid mit NaH als Base gut durchführen. In diesem Falle verläuft die Michael-Addition am geringer substituierten a-C-Atom des cyclischen Ketons und die Ringbildung zum wahrscheinlichen Zwischenprodukt X erfolgt zwischen der Carbonvlgruppe des ursprünglichen Ketons (IX) und der aus dem Enon (VA) stammenden CH2-Gruppe. Dieses Zwischenprooukt reagiert unter Ringschluß sofort weiter zu (IV B) und/oder (IVC). Diese beiden Verbindungen unterscheiden sich in der Ringverknüpfung der Ringe B und C, die im Fall (IV B) trans und im Falle (IVC) eis ist. Das a-Methylcyclohexanon gibt bei dieser Reaktion ausschließlich trans-Produkt (IVB). Das transProdukt überwiegt bei alkalischer Kondensation in fast allen Fällen stark. Die cis-verknüpften Produkte (IV.C) lassen sich jedoch nach einem besonderen Verfahren durch Epimerisicrung aus den trans-Produkten (IVB) mit Säuren oder Lewis-Säuren gewinnen. Vorzugsweise benutzt man konz. HCI in Tetrahydrofuran und erhält damit etwa 95% eis (IVC) und 5% trans (IV B). Eine weitere Variation der Struktur läßt sich durch Verwendung eines an der OH-Gruppe geschützten Derivats von (VA) erreichen. In diesem Fall tritt die primäre Kondensation in der Michael-Addition an der stärker gehinderten 2-Position des a-Alkylcyclohexans ein. Nach Entfernen der Schutzgruppe vom OH in saurer Lösung tritt Ringbildung ein, wobei ein trennbares Gemisch von B/C·trans und B/C-vis Produkt entsteht, das die Alkylgruppe in der Position 9a trägt (Substanzen der allgemeinen Formel IVD und IVE):
(V B)
(IX C)
(IV E)
R3 oder R3' = H, C,-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei in (IVC) oder (IVE) mindestens ein Rest H darstellt, R4 = H, Ci-C2-AIkOXy, Halogen (Chlor, Brom) oder C,-C<-Alkyl, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum R1 Sauerstoff befinden kann,
R5 = C1-C4-AIKyI,
R9 = eine temporäre Schutzgruppe für OH (SiIyI, Acetyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl).
Vorzugsweise wird als Schutzgruppe Methoxyethoxymethyl (MEM) verwendet, das durch Umsetzung von substituierten Salicylaldehyden oder von Verbindungen der allgemeinen Formel (VA) mit Methoxyethoxymethylchlorid in Gegenwart einer organischen Base eingeführt werden kann. Die Abspaltung erfolgt in diesem Falle mit Säure.
Wenn R5 = H ist (bei der Umsetzung mit Cyclohexanon), entstehtnur 1 Diastereomer, nämlich (IVE).
Strtt cyclischer Ketone können auch die Pynolidin-Enamine der Ketone (z. B. /~~iv /"""I ) vorwendet werden.
CKJ
OMEM
OMEM
HCl
X=CH2 , N-C-CH3 O
Bei Verwendung heterocyclischer Ketone vom Sti ukturtyp IXB verläuft die Reaktion analog wie bei Ketonen der allgemeinen Formel (iXA). Bei der Verwendung unsymmetrischer Ketone der allgemeinen Formel (IXB), z.B. 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3-(4H)-on, können neben den verschiedenen Ringverknüpfungen der Ringe B/C noch Regioisomere in bezug auf die Stellung des Schwefels auftreten. So lassen sich bei der Umsetzung von Vorbindungen der allgemeinen Formel (V) mit 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-ori vier isomero Produkte, z.B. die Verbindungen (IVF, G, H und I) in reiner Form gewinnen.
(IV F)
(IV G)
(IV H)
(IV I)
Stickstoff läßt sich in den Ring C, z.B. durch Verwendung eines 4-Piperidon-Derivats, z. B. mit 1,2,5,6-Tetrahydro-i-acetyl-4-pyrrolidino-pyridin als Enamin eines cyclischen Ketons einführen.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) stark wirksame Analgetika mit geringen Nebenwirkungen. Bei Einnahme dieser Verbindungen kommt es jedoch nicht - wie bei Einnahme bekannter Opiate - zur Suchtantwicklung.
Für die Nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 30g benutzt. Die Tiere wurden unter üblichen Laborbedin?uno<3n gehalten, randomisiert und einem Licht-Dunkel-Wechsel im 12-h-Rhythmus unterworfen. Sie erhielten Standardfutter und Wasser bis zum Versuchsbeginn ad libitum. Die Testsubstanzen wurden in einem Volumen von 10m! 'kg/Körpergewicht pro Maus verabreicht. Als Träger diente physiologische NaCI-Lösung oder eine Suspension von 0,5% Tragant in physiologischer NaCI-Lösung. Die Versuchsergebnisse wurden als Mittelwerte mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes (5c + S. E. M.) angegeben. EDso-Wei te wurden nach Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99 (1949) berechnet. Dabei wurde die Substanz in 4 Dosen geprüft (p ^ 0,5).
Zur Signifikanzberechnung wurden der t-Test nach Student, Angewandte Statistik, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 (1983) sowie der Rangsummen-Test nach Mann und Withney, Ann. Math. stat. 1818, 50 (1947) herangezogen.
1. Analgetische Wirksamkeit
1.1. Essigsäure-Writhing-Test1, die als „Writhing" bezeichneten typischen Streckbewegungen wurden durch ip-Applikation einer 0,6%igen Essigsäurelösung erzeugt. 30 Min. zuvor war der. Tieren die zu untersuchende Substanz se bzw. po appliziert worden. 3Min. nach Applikation der Essigsäurelösung wurde für einen Zeitraum von 10Min. die Gesamtzahl der Streckbewegungen erfaßt. Aus der Abnahme der Streckreaktionen unter der Einwirkung dor Testsubstanz im Vergleich zu nicht vorbehandelten Kontrollgruppen wurde die prozentuale Hemmwirkung ermittelt. Die graphisch ermittelten ED50-Werte (Abnahme der Streckreaktionen auf 50% der Kontrollgruppe; 6 bis 12 Tiere/uosis) sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Verbindung
S. C.
p.o.
Quotient p.o./s.c.
±5" TRAMADOL
13,0(6,7-25,1)
13,8(8,0-23,7)
7,8(5,2-11,8)
21,5 ( 9,2-50,3) 20,0(10,2-39,4) 10,2( 5,1-19,6)
1,65 1,45 1,31
Verbindung (8)41 zeigt in diesem Test bei einor Dosis von 50 mg/kg se eine Hemmwirkung von 79% und bei einer Dosis von 25mg/kg se eine Hemmwirkung von 24%.
Es ist ersichtlich, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von TRAMADOL, 2-((Dirnethylamino)methyl]-1 -(3-methoxyphenyllcyclohexanol, vergleichbar ist. Ebenso wie TRAMADOL sind sie po nur geringfügig weniger wirksam als se.
1. R. Koster et al. Fed. proc. 18,412(1954).
2. Verbindung des Beispiels 6.
3. Verbindung des Beispiels 9.
4. Verbindung dos Beispiels 12.
1.2. Na'oxon-antagonlstlsche Wirkung im Writhing-Test
Die Tiere erhielisn 20 Min. vor sc-Applikation der Testsubstanzen 20 mg/kg Naloxonhydrochlorid se appliziert. Die weitere Versuchsdurchführung erfolgte wie oben beschrieben. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle Il zusammengestellt:
Tabellen
Verbindung Dosis mp/kg % Hemmwirkung ± ohneNalaxon SEM Veränderung in mitNalaxon %
1 50 25 12,5 84,6 ± 7,7 58,9 ±10,1 33,2 + 3,2 91,8 + 3,3 65,5 ± 6,5 39,7 + 10,4 7,2 6,6 6,5
±f 50 25 12,5 84,9 ± 2,7 64,0 ± 5,0 57,0 + 7,6 88,4 ±11,6 80,1 ± 6,8 52,0 + 1,5 3,5 16,1 5,0
Tramadol 20 10 91,2 ±2,0 69.4 ± 5,5 60.5 ± 2,9 30,4 ± 9,9 30,7 39,0
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßon Verbindungen ihre Hemmwirkung im Writhing-Test auch bei Vorbehandlung derTiere mit Naxolon nicht verlieren. Der Unterschied der prozentualen Hemmwirkung mit und ohne Naloxon-Bohandlung ist statistisch nicht signifikant (t = 0,37 - 1,96,0,1 <p<0,7).
Dagegen ist die Hemmwirkung des Tramadols, das als schwacher Naloxon-Antagonisi gilt ni ch Vorbehandlung der
Versuchstiere mit Naloxon statistisch signifikant geringer (t = 8,41, ρ <0,01).
Hot-PlateTast11
30 und 60 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen wurden die Tiere auf eine Metallplatte gesetzt, deren
Oberflächentemperatur auf 540C konstant gehalten wurde. Es wurde die Zeit bis zum Einsetzen der Schmerzreaktion
(Aufsetzen auf die Hinterpfoten mit Lecken und Aneinanderreihe der Vorderpfoten oder Springen) bestimmt. In einem
Vortest wurde die mittlere Reaktionszeit der Tiere aus je droi Messungen im Abstand von je 15 Min. ermittelt.
Die unten angegebenen EDM-Werte sind definiert als 50%ige Zunahme der Reaktionszeit unter Einwirkung der Testsubstanz im Vergleich zum Mittelwert aus dem Vortest der unbehandeltan Tiere (5 bis 50 Tiere/Dosis).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Verbindung ±5: 12,0mg/kg (4,2-34,4)
Verbindung 1: 13,8mg/kg (5,7-33,1)
Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im hct-Plate-Test vergleichbare Ergebnisse wie im Writhing-Test
(sc-Applikation).
2. Abhfinglgkeitsentwicklung (Entzugsspringen der Maus)2
Mäuse, die von Morphin oder anderen Opiaten abhängig sind, reagieren auf die Behandlung mit Morphin-Antagoniston mit
einer entzugsbedingten Fluchtreaktion (F.Huidobro und C.Maggiolo, Arch. Int. Pharmacodyn.Ther. 158,(19651; E. L. Way et al., Science 162,1290(1968]). Diese Fluchtreaktion äußert sich in sehr heftigen und während etwa 10Min. anhaltenden
Sprungreaktionen. Aus der Anzahl der reagierenden Tiere und insbesondere aus der Sprungfrequenz pro Tier läßt sich auf die Stärke der Entzugssymptome und damit auf den Grad der Abhängigkeit von der Testsubstanz schließen.
Versuchsdurchführung:
Die Prüf- und Standardsubstpnzen wurden entsprechend dem in Tabelle III gezeigten Schema se in steigenden Dosen über
2 Tage vbidbreicht.
Tabelle III
Dosis/mg/kg h
10,00
11,00
12,000
14,00
1.Tag 2.Tag
6,25 50,0
12,5
25,0 50,0
50,0 Naloxon 39mg/kg
i.p
Zur Provokation des Entzugsspringens erhielten die Tiere 2 h nach der letzten Substanzgabe 30mg/kg Naloxonhydrochlorid i.p.
appliziert.
Die Tiere wurden unmittelbar nach der Naloxongabe einzeln in 5-l-Bechergläser gesetzt. Anschließend wurde während 10 Min.
die Anzahl der Sprungbewegungen registriert. Zur Auswertung wurde die Zahl der mit Entzugsspringen reagierenden Tiere
sowie die mittlere Zahl dei Sprünge pro Tier herangezogen.
Die Tiere der Naloxon-Kontrollgruppe waren bis zur Naloxongabe mit 0,9%iger NaCI-Lösung behandelt worden (6 Tiere/Dosis).
1 P.A. J.Janssen u. A. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol. 9,381 (1957).
2 J.K.Saelens et al.. Arch. Int. Pharmaco dyn Ther. 1S0,213 (1971).
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle (IV) zusammengestellt.
Tabelle IV
Substanz Tierzahl % der reag. Tiere mittlere Zahl der
Sprünge/Tier/10 Min.
NaCI-Kontr. 6 0 0
1 6 0 0
±5 6 0 0
Tramadol 6 83,3 12,5
HCI
Morphin-HCI 6 100 38,8
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen kein Abhängigkeitspotential besitzen.
3. Beeinflussung der Amphetamln-GruppentoxlzitSt
Es wurde der Einfluß der Testverbindungen auf die Sterblichkeit von Amphetamin-behandelten, aggregierten Mäusen
untersucht. Die Dosierung an d-Amphetamin war 15mg/kg, sie sollte sowohl einen Synergismus als auch eine', -,niagonismus gegen ein Sympathomimetikum erkennen lassen.
Versuchsdurchführung:
30Min. nach sc-Applikation dar Testsubstanz erhielten die Tiere 15mg/kg d-Amphetaminsulfatscappliziort. Nach 2,4 und 7h
wurde die Anzahl der toten Tiere registriert. Zur Erhaltung der Gruppengröße wurden die toten Tiere durch unbehandelte Tiere ersetzt (6 Tiere/Dosis). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle (V) zusammengestellt:
Tabolle V
Substanz Dosis mg/kg Tierzahl nach 2 h % gestorbener Tiere nach 4 h nach 7 h %-gesamt
Amphetamin- Kontrollgr. 15 mg se 12 0 3.3 0 33,3
1 50 mg 25 mg co co 0 0 16,7 0 0 16,7 16,7 16,7
±5 50 mg 25 mg co co 0 16,7 0 0 33,3 0 33,3 16,7
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weder eine synergistische noch eine antagonistische Wirkung gejen Amph6iamin aufweisen.
4. Beolnflusiung derHexobarbltalnarkose
5 Tiere pro Dosis erhielten die Prüfsubstanz se appliziert. Nach 30Min. wurden 100mg/kg Hexobarbital-Na i.p. verabreicht. 2 bis 3 Min. nach dieser Injektion ließen sich die Tiero auf den Rücken legen. Pur jedes Tier wurde die Zeit (Min.) vom Beginn der Rückenlage bis zu dem Zeitpunkt gemessen, an dem es selbst zweimal Hintereinander wieder Bauchlage einnahm. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle Vl zusan ,rr.engestellt:
Tobelle Vl Substanz
Hexobarb.-
Dosis mg/kg
100 i.p.
Narkosedauer (min) ± SEM
92,4 ±17,1
Veränderung gegenüber Hexobarbital-Na (min)
±5 50 s.c. 25 s.c. 39 + 12,4 63 ±21,0 -53,4 -29,4 ρ < 0,025 n.s.
Codein PO4 50 s.c. 143,6 ±10,5 +51,2 p<0,025
Amphetamin-SO« 1,0 s.c. 49,2 ± 14,6 -43,2 ρ < 0,05
n.s. = nicht signifikant
Es ist ersichtlich, daß Verbindung ±5 erwartungsgemäß eine bei 50mg/kg statistisch gesicherte Verkürzung der Narkosedauer bewirkt.
5. Prüfung auf Ataxie (Drehstab-Test)1
5 Tiere pro Dosis wurden darauf trainiert, sich auf einem horizontal rotierenden Kunststoffstab (16Upm) zu halten. 40,80 und 120 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen wurden die Tiere erneut getestet. Aus der Zahl der vorzeitig herabgefallenen Tiere wurde die Störung der Bewegungskoordination bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VII zusammengestellt:
Tabelle VII
Substanz Dosis rng/kg Veränderung der Haitezeit in % gegenüber der Kontrollgruppe nach 80 nach 120
nach 40 0 -8 -8 0
1 50 25 -17 0 0 -17 -2 -12
5 50 25 0 -13 -73 -22
Diaxepam 5 -87 -21 -46 -37 -42
Phenobarbital 30 50 -29 -54
Es ist ersichtlich; daß die Qrfindungsgemäßen Verbindungen Keinen nennenswerten Einfluß auf die Bewegungskoordinaten der Tiere haben.
6. Tonusverminderung dar quergestreiften Muskulatur21
5 Tiere pro Dosis wurden mit den Vorderpfoten an einen horizontalen Metallstab (0 3 mm, Länge 20cm), c. r 30cm über dem Labortisch fixiert war, gesetzt. Mäuse mit normalem Muskeltonus klettern innerhalb von 5s mit mindestens einer Hinterpfote auf den Stab.
40,80 und 120 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanz wurden die Tiere auf diese Fähigkeit hin geprüft und die Anzahl der dazu unfähigen Tiere registriert.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind vergleichbar mit υΌη Werten, die bei der Prüfung auf Ataxie erhalten wurden. So zeigen die Verbindungen 1 und 5 bei 50mg/kg eine muskelrelaxierende Wirkung von nur 20% und bei 25mg/kg von 13%. Diazepam zeigt in einer Dosierung von 5mg/kg 93% relaxierende Wirkung.
7. Antidepressive Wirkung (Reserpln-Umkehr-Taet)""
6 Tiere ρ ο Dosis erhielten 30Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen 40mg/kg Tetrebenazin (gelöst in 0,6%igor Ascorbinsäurelösur.g) se applizisrt. 30 und fcOMin. nach der Tetrabenazingabe wurden die Tiere an einen senkrechten Stab (Länge 90cm; 01,5cm, umwickelt mit 0,2cm starker Schnur) gesetzt und 30Sek. beobachtet. Diejenigen Tiere, die sich in dieser Zeit bewegungslos verhielten, wurde als kataleptisch gewertet. Vorher war der Grad der Ptosis beurteilt worden.
Die Verbindungen 1 und 5 in einer Dosierung von 50 und 25mg/kg beeinflussen die durch Tetrabenazin induzierten Symptome (Katalepsie, Ptosis) nicht.
Erneute Opiat-Rezeptoraffinitätsmessungen haben gezeigt, daß die Wirkstoffe nur sehr schwach affin und demnach auch nicht K-affin sind. Möglicherweise liegt auch ein völlig anderor Wirkungsmechanismus vor.
Die erfinaungsgemäßen Verbindungen Können oral oder parenteral (z.B. intravenös, intrakutan, intramuskulär oder subkutan) verableicht werden. Die Dosierung hängt in erster Linie von der spezifischen Verabreichungsform und vom Zweck der Therapie ab. Die Grnße der Einzeldosen sowie das Verabreichungsschema können am besten anhand einer individuellen Beurteilung des jeweiligen Krankheitsfalles bestimmt werden. Im Normalfall liegt die Einzeldosifsrung im Bereich von etwa 10 bis 80mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 20 bis 60mg.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering (LD60 >250mg/kg bei Ratten).
Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Mittel formuliert, welche wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/odor der Verbindungen der Formel (IV), gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthält.
Präparate zur parentei alen Verabreichung bestehen üblicherweise aus einer wäßrigen Lösung oder einer öligen Suspension des Wirkstoffes. Der Wirkstoff wird dabei in Wasser oder in einem Träger, wie einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, z. B.
Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder Mischungen davon, gelöst.
Mittel zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Elixieren oder Lösungen vorliegen. Bevorzugte orale Mittel sind Tabletten oder Kapseln. Mittel zur oralen Verabreichung können übliche Excipientien, wie Bindemittel (beispielsweise Sirup, Akazia, Gelatine, Serbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon) enthalten. Es können auch Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Desintegrationsmi'.tel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z.B.Natriumlaurylsulfat) zugegen soin.
1 F.Gross et al., Schweiz. Met). Wschr. 85,30511955).
2 J.P.Chambon et al.. Arzneimittel-Forsch. Drug. Bes. 35 (II), Nr. 10,1572 (1985).
3 G.Hettler, K.Mahler, F.Dan. !, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. Phari lacol., 23E. 468 (1960).
4 ibid. 236, 422 (1958).
-14- 275 Ausführungsbeispiel Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die in den Beispielen angegebenen NMR-Daten sind δ-Werte.
Beispiele
A. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = C=O oder X = C=O, Y = NH
Allgemeine Vorschrift (Schmidt-Reaktion (AV-I]):
0,045 Mol Keton der allgemeinen Formel (IV) und 0,062 Mol Natriumazid in 33ml Eisessig gelöst, wurden mit 6,6ml konz. H2SO4 tropfenweise versetzt. Nach beendetem Aufschäumen setzte man weitere 10 ml Eisessig hinzu und rührte 20Min. bei Raumtemperatur und 2-3h bei 45-5O0C. Anschließend wurde das Gemisch vorsichtig zu 350ml 10%iger Na2CO3-Lösung gegeben, die Lösung erschöpfend mit Diethylether ausgeschüttelt und die organischen Phasen mit wenig 2 η NaOH gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen engte man am Rotationsverdampfer ein (Fraktion A). Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden neutralisiert, erneut erschöpfend mit Diethylether ausgeschüttelt und die etherische Lösung nach Trocknen eingeengt (Fraktion B).
Beispiel 1
Gemäß der allgemeinen AV-1 erhielt man aus i.H-5,6-Dihydro-2-methyl-2,6-methano-1-benzoxazin-4(3H)-on (zur Herstellung siehe T. A. Forster und I. M. Heilbron J. Chem. Soc. [London! 125,34011924] sowie R. Kuhn und O.Weiser, Chem. Ber. 88,1601 [1955]) 5,08g Fraktion A, die 10 und 11 laut 'H-NMR im Verhältnis 6:5 enthielt (Ausbeute 10 + 11 = E-2%). Durch mehrfaches Umkristallisieren aus Ethylacetat konnte 11 rein erhalten werden. 5H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin-S-on (11) bestand aus farblosen Kristallen vom Schmp. 1650C (Verbindung 10 siehe Beispiel 2).
Analyse für CnH15NO2 (217,3)
CHN • berech iet: 71,8 6,96 6,45
gefunden: 71,7 6,91 6,46
Molmasse 217 (ms)
IR(KBr): 3200,3080,2980,1650,1 580cm"'
'H-NMR (CDCI3): 1,4 (s,3H),2,1 (d, J = 3Hz, 2H), 2,85(d, J = 5Hz,2H),3,1-3,4(m,3H),6,05(m, 1H, H/D-Austausch),6,7-7,3(m, 4H) ppm
Beispiel 2
Die im Beispiel 1 erhaltenen Muttorlaugen der Ethylacetat-Umkristallisation wurden eingeengt und aus Toluol umkristallisiert. Mar) erhielt farblose Kristalle von 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on (10) von-Schmp. 1460C. Analyse für C13Hi6NO2 (217,3)
CHN
berechnet: 71,8 6,96 6,45
gefunden: 71,6 6,92 6,47
Molmasse 217 (ms).
IK(KBr): 3200, :i080, 2980,1 650,1580cm"'
'H-NMR (CDCI3J: 1,5 (s, 3H), 2,1 (d, J = 3Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1 H), 6,0 (m, 1 H, H/D-Austausch), 6,7-7,35 (m, 4H).
Aus der Fraktion Bim Beispiel 1 erhielt man zu 21% durch Umki istnllisieren aus Ethanol farblose Kristalle von 2H-3,4,5,6-Te'crahydro-6-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-azepin-r (1H)-on vom Schmp. 1870C.
Beispiel 3
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-1 erhielt nan aus 2H-5,6-Dihydro-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxazin-4(3H)-on eine Fraktion A, die beim Umkristallisieren aus Ethylacetat farblose Kristalle von 4H-2,3.6,7-Tetrahydro-2,6-dimethyl-2,7-.Tiethano· 1,5-benzoxazonin-4-on ergab.
Ausbeute 6,34g (61 %) vom Schmp. 1640C.
Analyse für C14H17NO2 (231,3):
CHN
berechnet: 72,7 7,41 6,06
gefunden: 73,0 7,14 6,01
Molmasse 217 (ms)
IR(KBr): 3280,3040,2950,1650,1580cm"1
'H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, J = 7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,15 (d, J = 7Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,9 (m, ' H), 3,85 (m, 1 H), 5,2 (m, 1 H, H/D-Austausch), 6,7-7,35 (m, 4H) ppm
Beispiel 4
Gemäßderallgemeinen Vorschrift AV-1 erhielt man aus2H-5,6-Dihydro-8-methoxy-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on nach Umkristallisation aus Ethylacetat farblose Kristalle von 4H-2,3,6,7-Te!rahydro-9-methoxY-2..6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on, Ausbeute 8,25g (70,2%) vom Schmp. 194CC. Analyse für C16H19NO3 (261,3)
CHN
berechnet: 68,9 7,33 5,36
gefunden: 69,1 7,15 5,43
Molmasse 261 (ms)
IR(KBr): 3210,3080, 2990,1655cm"1
'H-NMR (COCI3): 1,3(d,J = 7Hz,3H), 1,4(s,3H),2,15(d, J = 4Hz,2H),2,8(s,2H),2,85(m, 1 H),3,75(s,3H),3,8(m,1 H),5,45(m, 1H, H/D-Austausch), 6,55 (m, 1 H), 6,8 (d, J = 2Hz, 2H).
Beispiel 5
In Abänderung der allgemeinen Vorschrift AV-1 wurde B/C-trans-I^.S^^a-ga-Hexahydro^-methyl^o-g-propano-xanthen-i 2-on (Darstellung siehe F.Eiden undP. Gmeiner, Arch. Pharm. 319,431 (1986) nicht bei 45-50°C, sondern 90Min. bei Raumtemperatur umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Aus der Fraktion A erhielt man 6,34g (52%) farblose Kristalle einer Mischung von B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a-9-(2-azabutano)-xanthen-13-on und. B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(3-azabutano)-xanthen-12-on. Diese Mischung wurde ohne weitere Auftrennung zum Substanztyp I weiter umgesetzt.
B. Verfahren zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel (I), R' = H Allgemeine Vorschrift (Reduktion) (AV-2):
Zu einer Suspension von 1,75g (0,047 Mol) LiAIH4 in 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) ließ man unter Kühlen und Rühren 0,005 M M des Lactams der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = C=O oder X = C=O, Y = NH in 25ml trockenem THF zutropfen. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur und 3 h Erhitzen unter Rückfluß wurden vorsichtig 10 ml Wasser zugetropft, der Niederschlag abgetrennt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert.
Beispiel 6
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-mothano-1,5-benzoxazonin-4-on
(10) 0,73g (74%) diner farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (1) mit eine·-. Sdp.o.ooi 120°C (Kugelrohr).
Analyse für C13H17NO (203,3)
CHN berechnet: 76,8 8,43 6,89
gefunden: 76,5 8,59 7,09
Molmasse 203 (ms) IR (NaCI): 3020,2960,1590cm"1
1H-NMR(CDCI3)O: 1,5(s,3H), 1,73(s-breit, 1 H,H/D-Austausch), 1,9(t, J = 5Kz,2H),2,15(m,2H),2,6-3,4 (m,5H),6,75-7,35(m, 4H) ppm
Beispiel 7
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 5H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin-5-on
(11) 0,79g (77,5%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin (2) mit einem Sdp.0.001 120cC (Kugelrohr).
Analyse für C13H17NO (20?,3)
C H N
berechnet: 76,8 8,43 6,89
gefunden: 76,7 8,51 6,87
Molmasse 203 (ms) IR(NaCI): 3020, 296u, 1590cm"1
1HNMR (CDCI3): 1,4 (s, 3H), 1,67 (s-breit, 1H, H/D-Austausch), 1,8-2,2 (ni, ^H), 2,65-3,3 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 8
1,08g des Isomerengemisches aus 10 und 11 aus Beispiel 1 wurden nach der allgemeinen Vorschrift AV-2 reduziert und die Reaktionsprodukte säulenchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel 60, Ldufmittel Chloroform/Methanol 8:2). Man erhielt 320rrg (2) und 190mg (1) in reiner Form.
Beispiel 9
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-beni'oxazonin-4-on (Beispiel 3) 0,069 (63,5%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonir
(5) vom Sdp.o.0« 14b°C (Kugelrchr).
Analyse für C14H19NO (217,3)
CHN
berechnet: 77,4 8,81 6,45
gefunden: 77,3 9,02 6,31
Molmasse 217 (ms) IR(NaCI): 3020, 2960,1 590cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,25 (d, J - 7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s-breit, 1 H, H/D-Austausch!, 1,85-2,25 (m, 4H), 2,7-3,3 (m,4H), 6,7-7,35 (m,4H) p,im.
Beispiel 10
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2, jedoch unter Zusatz von 0,67 g (0,005 Mol) AICI3 und 12stündigcm Erhitzen erhielt man aus4H-2,3,6,7-Tetrahydro-9-methoxy-2,6-dimethyl-2,7-melhano-1,5-benzoxazcnin 4-on (aus Beispiel 4) 0,67g (54,3%! farblose Kristallevon2,3,4,f\&,7-Hexahydro-9-rr.ethoxy-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxaz->nin(7) nit dem Sehmp. 610C, Sdp.OOi 160cC (Kugelrohr).
H N
8,56 5,66
8,51 5,75
Analyse für C15H21NO2 (247,3)
berechnet: 72,84
gefunden: 72,97
Molmasse 247 (ms) IR(NaCI): 3000,1605cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,2 (d, J = 7Hz, 3H), 1,35 (s-breit, 1 H, H/D-Austausch), 1,4 (s, 3H), 1,8-2,2 (m,4H), 2,65-3,2 (m,4H),3.8 (s, 3H), 6,65 (d, J = 2 Hz, 1 h), 6,8 (s, 2 H) ppm.
Beispiel 11
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 wurden 1,3g (0,005 Mol) des Isomerengemisches aus Beispiel 5 reduziert. Das erhaltene Gemisch wurde am Chromatron (Harrison Research Model 7924T) an Kieselgel 6G PF 254, Schichtdicke 2 mm, Laufmittcl Methylenchlorid/Methanol 95:5 aufgetrennt und anschließend die erste Fraktion im Kugelrohr destilliert. Man erhielt 0,5g (39 %) einer farblosen Flüssigkeit von B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a-9-(2-azabutano)-xanthen (9) vom Sdp.o,oo5 220X (Kugelrohr).
Analyse für C17H23NO (257,4)
CHN
berechnet: 79,3 9,01 5,44
gefunden: 79,3 9,01 5,47
Molmasse 257 (ms) IR(NaCI): 2900,1590cm"'
1H-NMR (CDCI3): 1,05 (d, J = 6Hz, 3H), 1,1-2,2 (m, 1 OH), 1,5 (s, 1 H, H/D-Austausch), 2,8 (t, J = 7Hz, 2H), 2,9 (m, 1 H), 3,12 (s, 2H), 6,65-7,25 (m, 4H) ppm.
Beispiel 12
Die zweite Fraktion der Chromatron-Trennung aus Beispiel 11 ergab nach der Destillation 0,18g (14%) von B/C-transi,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a-9-(3-azabutano)-xanthan (8) vom Sdp.OOo5 205°C.
Analyse für C17H23NO (257,4):
CHN
berechnet: 79,3 9,01 5,44
gefunden: 79,0 9,38 5,02
Molmasse 257 (ms) IR(NaCI): 2960,1590cm"1 1H-NMR(CDCI3): 1,05 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,25-2,3 (m, 11 H), 2,7 (t, J = 6Hz, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 3,25 (d, J = 3 Hz, 2 H), 6,7-7,25 (m, 4 H) ppm.
C. Verfahren zur Herstellung der Methylamin» der allgemeinen Formel I, R7= CH1 Allgemeine Vorrchrift (AV-3):
Zu einer Lösung von 0,005 Mol Amin der allgemeinen Formel I, R7 = H in 3 ml Ameisensäure ließ man 6,5 ml Formaldehydlösung (37%ig! zutropfen und rührt» anschließend 90 Min. bei S5°C. Dann wurde das Gemisch mit NaOH alkalisiert, mit Diethylether ausgeschüttelt und die etheiischen Phasen eingeengt. Don Rückstand destillierte man in der Kugelrohrdestillationsapparatur.
Beispiel 13
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-3 erhielt man aus 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (1) 0,93p (36%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro· 2,5-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (3) vom Sdp.o.oi 123°C. Analyse für C14H13NO (217,3)
CHN
berechnet: 77,4 8,81 6,45
gefunden: 77,2 8,86 6,61
Molmasse 217 (ms) IR(NaCI): 2906,1590cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,45 (s, 3H), 1,75-2,2 im, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 1 H), 2,9 (m-zentr., 2H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 14
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-3 erhielt man aus 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methaiio-1,4-benzoxa/onin (2) 1,0g (9?%)einerfarblosenFlüssigkeitvoN2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,4-dimethyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonini4) vomSdp.0.01110°C (Kugelrohr).
Analyse für C14H13NO (217,3):
CHN
berechnet: 77,4 8,81 6,45
gefunden: 77.2 8,79 6 64
Molmasse 217 (ms) IR(NaCl): 2960,1590 cm"1 'H-NMR (CDCI3): 1,5 (s. 3H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,2 (m, 5H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm
Beispiel 15
Gemäß der a Igerr einen Vorschrift AV-3 erhielt .nan aus 2,3,4,5,6,7-Hoxahydro-2-dimethyl-2,7-methaiio-1,5-benzoxazonin ([5] 0,94g [82%]',einef farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,.i,6,7-Hexahydro-2,5,6-trimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (C) von Sdp.0.0i120cC(Kug.ilrohr).
H N
9,15 6,06
9,24 6,10
Analyse für C16H21NO (231,3)
berechnet: 77,9
gefunden: 77,8
Molmasse 231 (ms) IR(NaCI): 2990,2960,1590cm"1 'H-NMR (CDCI3): 1,28 (d, J = 7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,1 (m,4H), 6,7-7,35 (m,4H) ppm.
Beispiel 16
Allgemeine Vorschrift zur Hestellung von Oibenzoyltartraten zur pharmakologischen Testung.
Zu einer Lösung von 0,0015 Mol Amin in 10ml trockenem Diethylether ließ man unter Rühren 0,00075 Mol Dibenzoyl-1-(+)-Weinsäure in 10ml trockenem Diethylether zutropfen.
Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise wurde das Dibenzoyltartrat der Verbindungen 1 und b hergestellt.
D. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel IV aus offenkettigen Carbonylverblndungen Allgemeine Vorschrift (AV-4): Zu einer Lösung von 0,03 Mol des Enons der allgemeinen Formel (V) und 0,033 Mol des Ket_,ns der allgemeinen Formel (Vl) in 100ml wasserfreiem Ethanol ließ man unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren 0,063 Mol Natrium in 25 ml Ethanol zutropfen. Es wurde bei Raumtemperatur 3-4 Tage weitergeführt und anschließend portionsweise bis ν κ leichten Trübung Wasser zugegeben.
Beispiel 17
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-4 wurden 4-(2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on mit 2-Methylacetessigestor umgesetzt.
Der entstandene Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. 2H-5,6-Dihydrj-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on blldat farblose Nadeln vom Schmp. 110°C. Ausbeute 2,46g (38%).
Analyse für C14H16O2 (216,3)
C H
berechnet: 77,7 7,46
gefunden: 77,7 7,50
Molmasse 216 (ms) IR(KBr): 2980, 1710,1595Cm"1 1H-NMR (CDCI3): 1,07 (d, J = 7Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,33 (d, J = 3Hz, 2H), 2,5-2,95 (m, 3H), 3,15 (q, J = 3Hz, 1 H). 6,65-7,35 (m, 4H),
13C-NMR (CDCI3): 12,4 (q), 28,6 (t]\ 76,5 (t), 39,6 (d), 49,3 (d), 53,3 (t), 77,7 (s), 116,3 (d), 119,1 (d), '20,8 (s), 128,4 (d), !30,1 (d), 152,7 (s), 208,8 (s) ppm.
Beispiel 18
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-4 wurden 4-(2-Hydroxy-5-methoxyphenyl)-trans-3-buten-2-on und 2-Methylacetessigester umgesetzt. Oer Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert.
2H-5,6-Dihydro-8-rnethoxy-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on bildet farblose Nadeln vom Schmp. 980C, Ausbeute 3,30g (45%).
Analyse für C16H18O3 (246,3)
C H
berechnet: 7?,5 8,12
gefunden: 72,6 7,90
Molmasse 246 (ms) IR(KBr): 2980,1 710,1600cm"1
'H-NMR (CDCI3): 1,1 (d, J = 7Hz,3H), 1,5(s,3H),2,25(d, J = 3Hz,2H),2,55(s-breit,2H).2,7(m, 1 H),3,05(q, J = 3Hz, 1 H),3,72 (s, 3H), 6,5 (q, J = 2Hz, 1H), 6,7 (s, 2H).
E. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel (IV) aus cyclischen Ketonen Allgemeine Vorschrift (AV-5):
0,03 Mol des cyclischen Kotons der allgemeinen Formel (IX) wurden mit 0,7g (0,03 Mol> N'.Mriumhydrid in 50ml DMSO bis zu Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerünrt (etwa 3 h). Anschließend wurden 0,03 Mol cies Enons der allgemeinen Formel (V) und 0,7 g (0,03 Mol) Natriumhydrid in 50ml DMSO zugegeben. Nach 14 h Rühren bei Raumtemperatur unter N2 wurde mit 500ml Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt und der Extrakt mit 2n-NaOH und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und eingedampft.
Beispiel 19
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wu- den 3,3g 2-Methylcyclohexanon mit 7,5g 4-(2-Methoxyethoxymethoxy-phenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand mix dem Chromatron gereinigt (Kieselgel 60 PF 254, Schichtdicke 4mm, Laufmittel Petrolether/Ethylacotat 8:2). Man erhielt nach Destillation im Kugelrohr (Sdp. 0,01 mm, 22O0C) 2,3g (22,3%) 4(2-ivlethoxyothoxymethoxy-phe!iyli-4a-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octa-hydronaphthalin-2-on. 1,30g (0,004 Mol) dieser Substanz wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 10ml konz. HCI hinzugetropft. Anschließend wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Methanol/Wasser nrhinlt man 0,82g (80,4%) farblose Kristalle von
-on vom Schmp 1050C.
Analyse für C17H20Oj (256,3)
C H
berechnet: 79.6 7,36
gefunden: 79,8 7,73
Molmasse 256 (ms) IR(KBr): 2970,1710,1590cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,1 (s, 1 H), 1,45 (s, 2H), 1,25-2,0 (m,8H), 2,1-3,2 (m,4H), 2,5 (s-breit, 1 H), 6,65-7,3 (m, 4H) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 19.380,20.054,20.236, 20.599,20.78", 22.901,31.746,32.413,33.140,33.624, 34.412,44.529,45.074,46.952, 48.285,50.950,80.332,80.514,115.772,116.620,120.497,120.982,124.919,126.010,128.070,128.554, 129.401,208.157, 208.642 ppm.
Beispiel 20
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,3g Cycloheptanon mit 4 (2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt.
Der Rückstand wurde in heißem Diisopropylether aufgenommen und der nach Abkühlen entstandene Niederschlag verworfen.
Aus der Mutterlauge erhielt man durch Kristallisation aus Diisopropylether 0,46g (6%) B/C-cis-5,6-Dihydro-2-methyl-2,11-cycloheptano-2,3-methano-1-benzoxocin-4(3H)-on mit dem Schmp. 1290C
Analyse für C17Hj0O2 (256,3)
C H
berechnet: 79,60 7,66
gefunden: 79,60 7,93
Molmasse 256 (ms) 1H-NMR (CDCI3): 1,3-2,1 (m, 10H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, J = 3Hz, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 6,7-7,2 (m,4H).
Aus der Mutterlauge der Kristallisation können durch Kristallisation aus Methanol noch 0,46g (6%) des B/C-trans-Produktes vom Schmp. 1160C isoliert werden.
Beispiel 21
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,0g 5,6-Dihydro-2 H-pyran-3(4H)-on mit 4-(2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand mit dem Chromatron (Laufmittel, Petrolether/Ethylacetat 6:4) aufgetrennt. Nach Umkristallisatioi. *ius Isopiopanol erhielt man 0,62g (8%) B/C-trans-1 H-3,4,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-2,9-dioxaanthracen-12-on mit dem Schmp. 1440C.
Analyse für C15H16Oi (244,3):
C H
berechnet: 73,7 6,60
gefunden: 73,6 6,66
Molmasse 244 (ms) IR(KBr): 2980,1 710,1 590cm'1
1H-NMR (CDCI3): 1,6-2,3 (m, 4H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,85-3,4 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 2H). 3,9-4,3 (m, 1 H), 6,6-7,3 (m, 4H) ppm. 13C-NMR (CDCI3): 26.566(0,36.502 (d), 37.501 (c), 43.467 (t), 46.467 (0,68.095 (t), 74.153 (t), 76.00U (s), 116.741 (d),120.891 (d), 125.858 (s), 128.494 (d), 128.585 (d), 151.454 fs), 207.764 (s) ppm.
Beispiel 22
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,5g 5,0Dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-on mit4-(2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand (2,8g) chromatogrnphisch aufgetrennt (Säuionchromatographie, Kieselgel 60, Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 8:2). Man erhielt 4 Fraktionen:
a) B/C-trans-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-4-thia-anthraceri-12-on kristallisierte au» Uupiopanol mit dem Schmp. 1310C, Ausbeute 1,5g (19,5%).
Analyse für C15H16O2S (260,4)
CHS berechnet: 69,2 6,20 12,31
gefunden: 69,0 6,19 12,41
Molmasse 260 (ms) IR(KBr): 2940,1710,1590cm"1 1H-NMR (CDCI3): 1,65-2,0(m,3H),2,0-2,3(m, 1,5H),2,4-2,6(m, 1,5H),2,6-2,9(m,2,5H)..3,0-3,7(m,2,5H),3,25(m, 1 H),6,6-7,3 (m,4H) ppm.
13C-NMR (CDCI3): 25.930 (t), 29.353 (t), 37.077 (d). 37.665 (0,43.559 (d), 44.559 (0,46.528 (t), 78.817 (s), ^5.559 (d), 120.800 (d), 124.768 (s), 128.070 (d), 129.675 (d), 151.424 (s), 207.461 (s) ppm.
b) B/C-cis-SH-i^a^a-Tetrahydro-ga.iO-prcpano-g-oxa^-thia-anthracen-^-on kristallisierte aus Ethylacetat mit dem Schmp. 1680C, Ausbeute 0,59g (7,4%).
Analyse für C15H16O2S (260,4)
C H S
berechnet: 69,2 6,20 12,41
gefunden: 69,0 6,16 12,30
Molmasse 260 (ms)
IR(KBr): 2950,1710,1590cm -\
1H-NMR (CDCI3): 1,5-2,3 (m, 5H), 2,4-2,9 (m, 5H), 3,18 (q, J = 3Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 2Hz, 1 H), 6,7-7,3 (m, 4H). "C-NMR(CDCI3): 21.569 (0,28.323 (0,37.835 (0,38.471 (d), 42.439 (d), 50.405 (t), 54 191 (t), 73.486 (s), 116.287 (d), 120.800 (dj, 121.587 (s), 128.615 (d), 128.615 (d), 151,.090 (s), 205.825 (s).
c) B/C trans-IH-S^^a^a-Tetrahydro-ga.iO-propano^-oxa-S-thia-antracen-^-on Kristallisierte aus Isopropanol mit dem
Schmp. 155°C, Ausbeute 0.66g (8,5%)
Analyse für C16H16O2S (260,4)
C H Crt
69,2 6,20 12,31
69,1 6,21 12,19
berechnet:
gefunden: Molmasse 260 (ms) IR(KBr): 2960,1700,1 590cm"1
1H-NMR (CDCI3): 2,0-2,3(m,3H),2,4-2,8(m,6H),3,0(m,1H),3,0(d,J = 18Hz, 1H),3,68(d,J = 18Hz, 1 H)6,6-7,3(m,4H)ppm. 11C-NMR (CDCI3): 28.414 (t), 29.686 (t), 37.683 (D), 38.259 (t), 39.137 (d), 125.768 (s), 128.039 (d), 128.282 (d), 151.757 (s) 207.824 (s)ppm.
d) B/C-cis-1 H-3,4,4a,Sa-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-2-thia- anthracen-12-on kristallisierte aus Ethylacetat mit dem Schmp.
197°C, Ausbaute 0,06g (0,8%)
Analyse für C,6H,6O2S {260,4)
C H S
69,2 6,20 12,31
69,1 6,21 12,34
berechnet:
gefunden: Molmasse 260 (ms) IR(KBr) 2960,1710,1590cm-'
1H NMR (CDCI3): 1,6-2,3 (m,4H), 2,5-2,9 (m,7H), 3,0 (m, 1 H), 6,75-7,4 (m, 4H) ppm.
13C-NMR (CDCI1): 27.657 (!), 28.414 (0,38.925 (t), 39.046 (d), 39.713 (d), 50.678 (t), 53.767 (t), 73.153 (s), 116.741 (d), 121.133 (d), 121.860 (s), 128.585 (d), 129.039 (d), 151.514 (s), 206.310 (s) ppm.
Die gleiche Substanz wird auch erhalten, wenn man B/C-trans-1 H-S^^a^a-Tetrahydro^a.iO-propano-S-oxa^-thio-anthracen-12-on in Tetrahydrofuran mit konz. HCI behandelte (Ausbeute 65%).
Beispiel 23
0,52g (0,002 Mol) B/C-trans-3H-1,? 4a,9a-Tetr3hydro-9a,10-propano-9-oxa-4-thia-anthracen-12-on wurden mit 1,6ml H2O2 und 1,9ml Essigsäure 30 Min. bei 95CC gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde au3 Ethylacetat umkristallisiert und 0,38g (65%) B/C-trans-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-2-sulfona-anthracen-12-on Analyse fur C16H16O4S (292,4)
CHS
berechnet: 61,6 5,52 10,97
gefunden: 61,5 5,62 10,86
Molmasse 292 (ms) IR(KBr): 2930,1 705,1590Cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,7-2,5(m,6H),2,65(d, J = 1,5Hz, 1 H),3,0-3,35(m,2H),3,4-3,85(m,2H),4,1 (q, J = 3Hz, 1 H),6,7-7,3 (m,4H) ppm.
Beispiel 24
3,9g (0,02 Mol) i^.e.e-Tetrahydro-i-acetyl^-pyrrolidino-pyridin und 5,0g (0,02 Mol) 4-(2-Methoxyethoxymethoxypheny!)· trans-3-buten-2-on wurden in 30ml Toluol 24h unter Rückfluß erhitzt (unter N2). Anschließend setzte man 15ml Pufferlösung (Essigsäure/Na-Acetat/Wasser 1:1:2) hinzu und erhitzte erneut 4 h. Die Toluolschicht wurde abgetrennt mit verdünnter HCI, verdünnter NaOH und mit Wasser gewaschen. N&ch Trocknen engte man ein. Nach Reinigung am Chromatron (Laufmittel Methylenchlorid.'Ethylacetat/lsopropanol 20:80:5) erhielt man 0,55g (7,4%) einer farblosen Flüssigkeit von 7H-1,2,3,4,8,8a-Hexahydro-8-(2-methoxyethoxymethoxyphenyl)-6-oxo-isochinolin-2-acetamid.
Hiervon wurden 1,5g (0,04 Mo.'i in 20ml Tetrahydrofuran mit 20ml konzentrierter HCI versetzt. Nach 4tägigem Rühren bei Raumtemperatur engte man im Vakuum ein und reinigte am Chromatron (Laufmittel Methylenchlorid/Ethylacetat/Isopropanol 20:80:5). Aus Toluol/Diisopropy'ether erhielt man B/C-cis-2H-1,4,4a,9a-Totrahydro-12-oxo-9a,10-propano-9-oxa-3-azaanthracen-3-acetamid in kristalliner Form mit dem Schmp. 175eC, Ausbeute 0,64 g (56%).
Analyse für C17H19NO3 (285,3)
CHN
berechnet: 71,6 6,71 4,91
gefunden: 71,6 6,73 4,83
Molmasse 285 (ms) IR(KBr): 2900,1 705,1630,1580cm"1
1H-NMR (CDCI3): 1,65-2,1 (m,3H),2,2(s,3H),2,3-2,8(m,5H),3,0-3,3(m,2H),3,5-3,7(m, 1 H),4,3-4,8(m, 1 H),6,7-7,3(m,4H). 13C-NMR (CDCI3): 21.205 (g), 35.926 (d), 37.622 (t), 38.228 (d), 41.681 (ti, 42.227 (t), 50.344 (t), 53.071 (t), 75.001 (s), 116.499 (d), 121.587 (s), 121.587 (d), 128.797 (d), 129.039 (d), 151.211 (s), 170.294 (s), 206.090 (s).
F. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel (IV) aus Enaminen Allgemeine Vorschrift (AV-6): I. 0,02 Mol frisch destilliertes Enamin wurden mit 0,02 Mol frisch dest. Enon der allgemeinen Formel (V) in 30ml Toluol 24h unter Rückfluß erhitzt (N2-Begasung). Dann wurden 15ml Pufferlösung (Essigsäure/Na-Acetat/Wasser 1:1:2) zugegeben und 4 h erhitzt. Die Toluoischicht wurde abgetrennt, mit verdünnter HCI, verdünnter NaOH und mit Wasser gewaschen, getrocknet
und einrotiert
II. 0,004 Mol der so erhaltenen Verbindung wurden in 20ml THF gelöst und 10 ml konzentrierte HCI zugetropft. Anschließend wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft.
Beispiel 25
4-(2-Methoxyethoxymethoxyphenyl)-?,3,4,4a,5,6,7,8-octa-hydronaphthalin-2-on 3,0g (0,02 Mol) Pyrrolidino-cyclohexan-(i) und 5,0g (0,02 Mol)4-(2-Methoxyethoxymethoxyphenyl)-trans-3-buten-2-onwurden nach AV-6 (I) umgesetzt und der Rückstand am Chromatron gereinigt (Kieselgel 60 PF 254, Schichtdicke 4 mm (Laufmittel Petrole'her/Ethylacetat 8:2). Farblose Flüssigkeit, Ausbeute 1,9g (29%). Das Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Petrolether/Ethylacetat 8:2) und NMR-spektroskopisch anhand einer authentischen Probe identifiziert.
Beisplol 26
B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4a,9-propanoxanthen-12-on
1,32 g (0,004 Mol) der Verbindung aus Beispiel 25 wurden nach AV-6 (II) umgesetzt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Farblose Nadeln, Schmp. 1410C, Ausbeute 0,85g (37,8%).
Analyse für C16Hi8Oi (242,3)
C H
berechnet: 79,3 7,49
• gefunden: 79,2 7,80
Molmasse 242 (ms) IR(KBr): 2970,1 710,1 590cm"'
1H-NMR (CDCI3): 0,8-2,0 (m, 8H), 2,1 (m, 1 H), 2,35-2,8 (m, 4H), 3,0 (m, 1 H), 6,7-7,35 (m, 4H).
'3C-NMR (CDCI3): 20.559 (t), 25.082 (t), 26.597 (t), 37.986 (t), 39.076 (d), 39.561 (d), 50.769 (t), 54.222 (t), 76.576 (s), 116.378 (d7), 120.679 (d), 122.678 (s), 128.191 (d), 129.099 (d), 151.870 (s), 207.673 (s).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5,6/7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-oenzoxazonin bzw. -1,4-benzoxazonin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    R1
    (D,
    R-
    R1 ein Wasserstoff atom oder eine C,-C4-Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit R5 oder R5' für -(CH2)n-oder-(CH2)m-Z-(CH2)o steht, wobei η für 2,3 oder 4 und m und ο für 0,1,2 oder3 stehen
    und wobei m + o= 1,2oder3seinkann;
    Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, SO2 oder NRW steht, wobei R10 ein Wasserstoffatom, eine
    Ci-C4-Alkyl-oder C2-C5-Acylgruppe bedeutet;
    R2 oder R2 ein Wasserstoffatom oder eine d-C4-Alkylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser
    Reste ein Wasserstoffatom darstellt;
    R3 oder R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-AIkYl- oder Phenylgruppe stehen, wobei mindestens
    ein Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C^-Alkoxygruppe, Ci-4-Alkylgruppe oder Hydroxygruppe
    bedeutet, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann; R5 oder R5'ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen mit R1 für-(CH2)„-oder-(CHi)m-Z-(CH2)o-
    stehen können, wobei n, m, ο und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Al kylgruppe bedeutet und X für NR7 und Yfür CH2 stehen oderXfürCH2 und Yfür NR7 stehen, wobei R7 ein Wasserstorfatom oder
    eine C,-C4-Alkylgruppe bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    Α) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    (IV)
    worin
    R1, R2, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim umgesetzt und das Oxim in Gegenwart emes Katalysators in ein Lactam der allgemeinen Formel (I), worin X und Y jeweils unabhängig für NH oder CO stehen können, umlagert,
    oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart eines Katalysators zu einem Lactam der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils unabhängig voneinander für NH oder CO stehen, umsetzt, die so erhaltenen Lactame der allgemeinen Formel (I) reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls am Stickstoff alkyliertund
    D) gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
DD87306749A 1986-09-08 1987-09-07 Verfahren zur herstellung von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxozorin bzw.-1,4-benzoxazonin-verbindungen DD275052A1 (de)

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