KR910002566B1

KR910002566B1 - 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR910002566B1
Application number: KR1019870009863A
Authority: KR
Inventors: 후리드리히 아이덴 독토르; 페터 지마이너 독토르; 왤건 쉬네만 독토르
Original assignee: 마다우스 아크티엔 게젤샤프트; 독토르 롤프 마다우스
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1991-04-26
Also published as: FI873852A0; DD275052A1; GB8716668D0; FI88800B; JPS6377882A; NO168530B; US4859664A; GB2194786A; ZA876657B; SU1565346A3; ATA185987A; GB2194786B; GR871209B; CN87106267A; PL267628A1; KR880003945A; FI873852A; HU203106B; ES2013322A6; FR2603587B1

Abstract

내용 없음.

Description

2, 3, 4, 5, 6, 7,-헥사하이드로-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌 및 -1, 4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물

본 발명은 신규의 2, 3, 4, 5, 6, 7,-헥사하이드로-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌 및 -1, 4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

최근에, 공지된 진통제들에서 볼 수 있었던 부작용을 지니지 않는 효과적인 진통제를 개발시킬 목적으로 다수의 화합물들이 합성되었다.

이러한 목적으로, 살리실산 유도체뿐만 아니라 모르핀 유사구조를 갖는 화합물의 제조에 관해 특별히 언급을 하고자 한다.

예를 들어 치환된 피리딘 카르복실산 유도체같은 모르핀 유사 구조를 갖는 화합물들은 중독 증세를 유발시키는 특성이 있다(참조 : 약물의존상태에 관한 문제점에 대해 1979년 41차 연례과학 회의에서, NIDA Res. Monoger. GPO의 A.M. Washton, R.B. Resnick 및 R.A. Rawson에 의해 거론됨 ; 인쇄물로는 Clin. Pharmacol. Ther., 11, 385-403/1979에 D.R. Jasinski, W.R. Martin과 R. Hoeldtke에 의해 작성됨 ; 또한 Clin. Pharmacol. Ther, 12, 613-649/1971에 D. Jasinski, W.R. Martin과 R. Hoeldtlke에 의해 작성).

그러나 합성에 의해 제조된 다수의 진통제들은 어떤 경우에는 모르핀과는 구조면에서 뚜렷한 차이를 나타내기는 하였지만 모두 정도의 차이는 있으나, 중독특성을 갖고 있었다.

살리실산 유도체들은 위장에 부적합성을 나타내었으며, 장기간 사용시에는 신장의 손상을 초래하였다(참고 : Arrigoni-Martelli의 Spectrum, New York, 343 et seq, 1977에 실린 Inflammation and Antiinflammatories ; P.L. Boardman과 E.D. Hart의 B.M.J., 4, 264-268/1967에 실린 Clinical Measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthritis ; H.E. Paulus와 M.W. Whitehouse의 Ann. Rev. Pharmacol., 13, 107-125/1973에 실린 Nonsteroid antiinflammatory agents).

유럽 특허 명세서 제80302724.2호는 다음과 같은 일반식(Ⅱ)을 가지며, 중추신경계에 작용하는 화합물을 기술하고 있다 ;

독일연방공화국 특허 명세서 제2422309호는 진통제이며 항해수제이고 진정제인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-1, 6-메타노-1H-4-벤자조닌 유도체를 기술하고 있다. 그러나 상기의 두 화합물 부류는 모두 본 발명의 화합물과는 구조가 다를 뿐이다.

놀랍게도, 다음 일반식(I)의 화합물들은 중독을 유발하지도 않으면서 단지 경미한 부작용만을 갖는 매우 효과적인 진통제임이 발견됐다.

본 발명에 속하는 다음 일반식(I) 화합물과 그들의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다 ;

상기식에서 R¹은 수소원자이거나 C₁-C₄알킬 라디칼이거나 R¹은 R

또는 R^5'함께 부가적인 5-, 6- 또는 7-로 구성된 고리를 형성할 수도 있고, -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_O-를 나타낼 수도 있으며, 이때 n은 2,3 또는 4이고 m 및 o는 0,1,2 또는 3이고, m+o는 1,2 또는 3이고 z는 산소 또는 황이거나 SO₂또는 NR¹⁰라디칼이다 ; R¹⁰은 수소, C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 C₁-C₅-아실 라디칼 ; R²와 R^2'은 수소원자이거나 C₁-C₄- 알킬 라디칼이며 최소한 그둘중 하나는 수소원자이고 ; R³와 R^3'은 수소원자, C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼이며 최소한 그들중 하나는 수소원자이고 ; R⁴는 수소 또는 할로겐원자(염소 또는 브롬), 히드록실기 또는 C₁-C₂-알킬 라디칼로서 치환제들은 산소원자에 오르토 -또는 파라 위치로 존재하며 ; R⁵와 R^5'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 R¹과 함께 상기에서 정의한 고리를 형성하고 ; R⁶는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이고 ; X는 NR⁷이고 Y는 CH₂이거나 X는 CH₂이고 Y는 NR⁷이고 ; R⁷은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이다.

본 발명에 있어서, C₁-C₄-알킬 라디칼과 C₂-C₅-아실 라디칼은 직쇄이거나 측쇄가 될 수 있다.

C₁-C₄-알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 라디칼이며 특히 바람직하게는 메틸 라디칼이다.

R⁵또는 R^5'과 함께 R¹이 고리를 형성할때는, R¹은 -(CH₂)_n-이 바람직하며 특히 n이 3일때 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은 우수한 생리학적 유용성을 갖는 염을 형성한다. 그러한 염은 초산, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 구연산, 말레인산, 푸마르산 같은 유기산뿐 아니라 염산, 브롬화 수소산, 그리고 황산 같은 무기산에 의해 형성된다.

일반식(I)의 화합물은 거의 라세메이트로 존재하지만, 광학적 대장체로 변화시킬수 있으며, 순수한 광학적 대장체로 사용될 수 있다.

일반식(I)의 화합물과 그들의 유도체는 종전에는 문헌상에 설명된 것이 없다. 또한 그들은 매우 유리한 약학적 특성을 소유한 신규의 구조를 갖고 있다.

일반식(I)의 화합물중에서 5위치에서 질소원자를 갖는 부분 이성체(regioisomer)들은 강력한 효능을 나타낸다. 특히 효과적인 이러한 아족(sub-group) 화합물들은 다음 일반식(IA)으로 나타낸다 :-

여기에서 R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이고, R²와 R^2'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, 최소한 그들중 하나가 수소원자이고, R³와 R^3'은 수소 원자, C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼이며, 최소한 그들중 하나가 수소원자이다. 이러한 아족의 예로, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2-메틸-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌(IA ; R¹,R²,R^2',R³와 R^3'이 모두 수소원자이다)과 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,6-디메틸-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌이 있다(IA ; R²가 메틸 라디칼이고 R¹,R²'R³와 R^3'이 모두 수소원자이다).

R¹과 R⁵또는 R¹과 R^5'사이에 부가적인 고리를 갖는 식(I)의 화합물중에 다음 일반식(IB)를 갖는 아족이 특히 중요하다 ;

여기에서 R²와 R^2'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, 그들중 최소한 하나는 수소원자이고, R⁴는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C₁-C₄-알콕시 라디칼, C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 하이드록실기로서 치환제들은 산소원자에 대해 오르토 또는 파라 위치로 존재하며, R⁵는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이고, R⁶는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이다.

그들의 예로는 B/C-트랜스-1,2,3,4,4a,9a-헥사하이드로-4-메틸-4a,9-(3-아자부타노)-크산텐이있다. (IB ; R⁶은 메틸 라디칼이고 R²,R^2',R⁴와 R⁵는 모두 수소원자이다).

일반식(I)의 화합물들의 효과에 있어서 중요한 점으로는 헥사하이드로아제핀 고리에서 디하이드로벤조피란 고리 시스템으로의 상호 공간적인 배열이다. 서로 간의 이들 고리 시스템의 특별한 상대적 위치가 일반식(IA)과 (IB)로 나타내지는 화합물의 강력한 효능에도 큰 영향을 준다.

R⁷이 수소원자인 일반식(I)의 화합물들은 X가 NH이고 Y가 CO이거나, X가 CO이고 Y가 NH인 것을 제외하고 다른 치환체는 상기에서 정의한 의미와 같은 일반식(I)의 상응하는 락탐들로부터 출발하여 제조될 수 있다. R⁷이 수소원자인 일반식(I)의 화합물들은 환원에 의해 락탐으로부터 산출될 수 있다. 락탐을 환원시키기 위해 복합하이드라이드, 보란, 촉매적인 수소화 그리고 다른 공지된 방법이 사용될 수 있다. 특히 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 같은 불활성 용매중에서, 환원제로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응성이 매우 적거나 리튬 알루미늄 하이드라이드와 복합체를 형성할 가능성이 있는 락탐의 경우에, 그 반응 혼합물에 알루미늄 트리클로라이드 같은 활성제를 첨가해 주는 것이 유리하다는 것이 입증되었다.

R⁷이 C₁-C₄-알킬 라디칼인 일반식(I)의 화합물들은 바람직하게는 메틸 화합물의 경우 Leuckart-Wallach 반응(포름산/포름알데히드 또는 다른 알데히드)에 의해 M-메틸화시켜 산출하며, 또는 일반적으로는 염기의 존재하에서 알킬화제 RX₁으로 N-메틸화시켜 산출한다. 이 경우에 R은 C₁-C₄-알킬 라디칼이고 X₁은 할로겐원자, 설포네이트기 또는 쉽게 제거될 수 있는 기타기이다. 또한 알킬화는 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드로 N-아실화 및 연속적인 환원을 수행하여 이루어질 수 있다.

X는 NH이고 Y는 CO이거나 X가 CO이고 Y가 NH인 일반식(I)의 미지의 락탐은 일반식(IV)의 케톤으로부터 유리하게 제조될 수 있다 ;

여기에서 R¹,R²,R^2',R³,R^3',R⁴,R⁵,R^5'과 R⁶은 일반식(I)에서 정의한 것과 동일하다.

일반식(IV)의 케톤을 X가 NH이고 Y가 CO이거나 X가 CO이고 Y가 NH인 일반식(I)의 락탐으로 전환시키기 위해서는 , 하이드라조산을 이용한 Schmidt 재배열 반응(Schmidt rearrangement)을 사용하는 것이 바람직하며, 옥심으로 전환하고 Beckmann 재배열 (Beckmann rerrangement)을 연속적으로 행하는 것도 바람직하다.

두번째 경우에서, 옥심은 유기화학분야의 표준 방법에 따라 제조되며, 이 옥심은 신(syn)/안티(anti)의 혼합물로서 산출된다. 몇몇 옥심이 다른 목적을 위해 일반식(IV)의 화합물로부터 제조된다 (R. kuhn 및 D. Weiser에 의해 chem. Ber., 88, 1601/1955에 실린 내용 및 유럽 특허 출원 제80302723.2호를 참고). 신-과 안티-옥심의 혼합물은 Beckmann 재배열에 의해 락탐으로 전환시킬 수 있다. 이런 목적을 위한 촉매로는 예를 들어 진한 황산, 포름산, 트리페닐 포르포러스/카본 테트라클로라이드, 포스포러스 펜타 클로라이드와 기타 시약들(참조 : C.G. MacCarty in S. Patai "The Chemistry of the Carbon- Nitrogen Double bond" pp. 405-439, pub. Interscience, New York, 1970)을 사용할 수 있다.

Schmidt 재배열의 경우에서는, 1단계 방법으로 일반식(IV)의 사이클릭 케톤을 X가 NH이고 Y가 CO이거나 X가 CO이고 Y가 NH인 일반식(I)의 락탐으로 전환시키는 것이 가능하다. 이런 목적을 위해 산에 의해 소듐 아자이드로부터 유리된 히드라조산을 사용한다. 이 반응을 위해 첨가되는 촉매로는 진한 황산, 진한 염산, 루이스산 및 기타 화합물(참조 : A.L. J. Beckwith in J. Jabicki, "The Chemistry of the Amides", pp. 137-145, pub. Interscience, New York, 1970)을 사용할 수 있다. 이 반응은 진한 황산이 존재하에 빙초산중에서 소듐 아자이드에 의해 수행하는 것이 바람직하다.

schmidt 재배열의 경우뿐 아니라 Beckmann 재배열 경우에서도 R², R^2'이 수소일때, X가 NH이고 Y가 CO이거나 X가 CO이고 Y가 NH인 일반식(I)로 나타낼 수 있는 락탐의 두 종류 부분 이성질체를 산출할 수 있다. 이들 이성질체의 분리는 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 및 기타 공지된 분리 방법에 의해 이룩될 수 있다. 이러한 방법에 의해 순수한 형태로 부분 이성질체들이 산출된다. 선택적으로, 락탐의 부분 이성질체 혼합물은 R⁷이 수소 원자인 일반식 (I)의 아민을 산출하기 위해 직접 환원처리될 수 있다. X가 NH이고 Y가 CH₂이고 X가 CH₂이며 Y가 NH인 일반식(I)의 두 종류의 부분 이성질체를 분리하는 것 또한 아민 단계에서 행할 수 있다. 이런 목적을 위해서는, 분별 결정 또는 침전법, 컬럼크로마토그래피, HPLC 및 그 유사한 방법을 사용할 수 있다. R²가 알킬 라디칼일때, 5위치에서 질소를 갖는 이성질체(예 : IA 및 IB)만이 산출되며, 그때 그 반응은 부분 선택적으로 발생한다.

일반식(IV)의 몇몇 화합물과 그들의 제법은 이미 문헌상에 공지되었다(참조 : R. Kuhn and D. Weiser, Chem. Berm 88, 1601/1955 ; European Patent Application No. 80302724. 2 ; and F. Eiden and P. Gmeiner, Arch. Pharm., 319, 431/1986)

그러나, 일반식(IV)의 다수 화합물들이 미공지 상태이다. 그들은 후술되는 바와 같은 다양한 방법, 즉 주로 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이론 목적을 위해, 치환된 살리실 알데히드 및 메틸 케톤으로부터 일반식(V)의 엔온을 쉽게 산출할 수 있다 :

여기에서 R¹은 수소원자이거나 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, R⁴는 수소, 염소 또는 브롬 원자, C₁-C₂-알콕시 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 하이드록실기이며 이들 치환체는 오르토- 또는 메타-위치에 산소가 존재한다.

일반식(V)의 화합물을 산출하는 축합 반응은 염기의 존재하에, 바람직하게는 알카리 금속 하이드록사이드 함유의 수용액중에서 실시된다.

이어서 일반식(V)의 화합물들은 다음의 반응 도식에 따라 로빈슨 아넬레이션 방법(Robinson annellation)에 의해 산성의 카르보닐 화합물 및 바람직하게는 일반식(Ⅵ)의 아세토 아세트산 에스테르 유도체와 반응된다 :

여기에서 R¹은 수소원자이거나 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, R₂와 R₂'은 수소원자이거나 C₁-C₄-알킬 라디칼이고 식(IVA)에서 그둘중 최소한 하나가 수소원자이며, R³와 R^3'은 수소원자이거나 C₁-C₄-알킬 또는 페닐 라디칼이고, 식(IVA)에 있어서 그들중 최소한 하나가 수소원자이며, R⁴가 수소, 염소, 브롬원자, C₁-C₂-알콕시이거나 C₁-C₄-알킬 라디칼 또는 하이드록실기이고 치환체는 산소 원자에 대해 오르토 또는 파라 위치로 존재하며, R⁸은 C₁-C₄-알킬 또는 3차 부틸 라디칼이다.

일반식(Ⅴ)와 (Ⅵ) 화합물의 반응은 염기 존재하에 C₁-C₄알코올중에서 바람직하게 실행된다. 반응은 소듐 에틸 레이트 존재하에 무수 에탄올중에서 유리하게 실행되거나 또는 상당히 진한 알카리 금속 하이드록사이드의 수용액 소량을 첨가한 후 에탄올중에서 바람직하게 실행된다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 실행될 수 있으나, 주변 온도 또는 용매의 끓는 온도에서도 바람직하게 실행될 수 있다.

이 반응은 미카엘 부가 반응을 거쳐 일반식(Ⅶ)의 중간체를 산출하며, 이 중간체는 일반식(Ⅷ)의 시클로헥산 유도체로 고리화된 후 그후에는 페놀레이트에 의해 디카르복실화되어 일반식(IVA)의 형태를 갖는 고리 화합물을 형성한다. 치환 형태는(Ⅶ)에서와 같이 원래의 엔온(Ⅴ)의 카르보닐기가 아세토 아세트산 부분의 CH₂R³라디칼과 반응한다. 일반식(Ⅳ)의 케톤중 R¹과 R⁵또는 R^5'를 통해 부가의 고리를 갖는 케톤들은 다소 다른 방법으로 제조되므로, (Ⅳ)의 아족, 즉 일반식(IVA)로 표시된다.

일반식(Ⅵ)의 아세토 아세트산 에스테르 대신 다른 산성의 카르보닐화합물을 사용할 수 있다. 고리형 케톤이 사용된 일반식(Ⅳ)의 축합 반응에 의해 산출되는 생성물내에 고리가 첨가된다. 첨가되는 고리형 케톤은 이미 몇몇이 공지된 것으로서 일반식(IXA) 또는 (IXB)로 표시되는 화합물이다(참조 : F. Eiden and P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431/1986).

여기에서 R⁶는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, a는 산소 또는 황원자이고 b는 CH₂이거나, a가 CH₂이고 b가 산소 또는 황원자이다.

다음 반응 도식에서 R³와 R^3'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 페닐 라디칼이고, 식(IVB) 또는 (IVC)에 있어서 최소한 그들중 하나는 수소원자이며, R⁴는 수소, 염소, 브롬원자, C₁-C₄-알콜시 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이거나 하이드록실기로서 치환체들은 산소원자에 대해 오르토 또는 파라위치에 존재하며, R⁶와 R^6'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이고, 식(IVC)에서 최소한 그들중 하나는 수소원자이다.

일반식(VA)의 화합물과 일반식(IX) 화합물의 반응은 일반식(VI)의 화합물과의 반응에서보다 더 강력한 염기를 필요로 한다. 따라서 이 반응은 바람직하게는 강염기가 존재하는 비양성자성 용매중에서 실행된다. 예를 들면, 염기로서 소듐 하이드라이드와 함께 디메틸술폭사이드중에서 용이하게 실행될 수 있다. 이 경우, 미카엘부가 반응은 고리형 케톤의 치환이 덜된

-탄소원자상에서 발생하며, 가능한 중간물질(X)에 대한 고리형성은 원래의 케톤(IX)의 카르보닐기와 엔온(VA)에서 유래된 CH₂기 사이에서 일어난다. 이후 중간물질은 (IVB), 및/또는 (IVC)를 산출하기 위해 폐쇄 고리와 즉시 반응한다. 이들 두 화합물은 고리 B와 C의 연결면에서 차이가 있는데, 즉 (IVB)에는 고리가 트랜스로 연결되어 있고, (IVC)의 경우는 시스로 연결되어 있다. 이 반응의 경우에,

-메틸 시클로헥사논은 트랜스 생성물(IVB)만을 산출한다. 거의 모든 경우에서, 알카리성 축합 반응에서 트랜스 생성물이 특히 우세하다. 한편, 시스로 결합된 생성물은 루이스산 또는 산과 트랜스 생성물을 에피머화 시키는 방법에 의해 산출될 수 있다. 테트라하이드로푸란중에서 진한 염산을 사용하는 것이 바람직하며, 이렇게 함으로써 약 95%의 시스(IVC)와 5%의 트랜스(IVB)를 산출할 수 있다.

이 구조를 더 변형시키기 위해 하이드록실기상에 보호된 식(VA)의 유도체를 사용한다. 이 경우, 미가엘부가 반응에서의 1차 축합 반응은

-알킬 시클로헥산의 강력하게 방해된 2위치상에서 발생한다. 산 용액중에서 하이드록실기로부터 보호성기를 제거하면, 링이 형성되고 9a-위치에 알킬 라디칼을 갖는 B/C-트랜스와 B/C 시스 생성물의 분리 가능한 혼합물이 산출된다(일반식(IVD)와 (IVE)의 화합물) :

여기에서 R³와 R^3'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 페닐 라디칼이고, 식(IVD) 또는 (IVE)에서 최소한 그들중 하나는 수소원자이며 ; R⁴는 수소, 염소, 브롬원자 또는 C₁-C₂-알콜시 또는 C₁-C₄-알킬 라디칼이고, 그들의 치환체는 산소원자에 대해 오르토 또는 파라위치에 존재하며, R⁵는 C₁-C₄-알킬 라디칼이며, R⁹는 히드록실기를 임시로 보호하는 기로써 예를 들면 실릴, 아세틸, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시멜틸 라디칼이다.

보호기로서 메톡시 에톡시메틸(MEM) 라디칼을 사용하는 것이 바람직한데, 이 라디칼은 치환된 살리실알데히드 또는 일반식(VA)의 화합물과 메톡시에톡시 메틸 클로라이드를 유기 염기 존재하에 반응시켜 도입시킬 수 있다. 이 경우 산에 의한 분해가 발생한다.

R⁵가 수소원자일 때(시클로헥산과의 반응 경우에서), 한 종류의 부분 입체이성질체(IVE)만이 산출된다.

고리형 케톤 대신, 다음식의 화합물같은 케톤류의 피롤리딘 엔아민류를 사용할 수 있다 ;

X=-CH₂- 또는

N-CO--CH₃

식(IXB)의 헤테로 고리형 케톤을 사용하는 반응은 일반식(IXA)의 케톤을 사용하는 반응과 유사하다.

예를 들어, 5, 6-디하이드로-2H-티오피란-3-(4H)-온 같은 일반식(IXB)의 비대칭 케톤을 사용하는 경우에, 고리 B/C 같은 여러 종류의 고리가 연결되는 것외에 황원자의 위치에 부분 이성질체가 형성될 수 있다.

일반식(V)의 화합물과 5, 6-디하이드로-2H-티오피란-3-(4H)-온을 반응시켜, 이성질체 생성물을 산출할 수 있는데, 이들은 순수한 형태의 화합물(IVF, G, H와 I)들이다.

예를 들면 4-피페리돈 유도체와 고리형 케톤의 엔아민으로서 1, 2, 5, 6-테트라하이드로-1-아세틸-4-피롤리노피리딘을 사용하여 질소를 고리 C내로 도입시킬 수 있다.

이미 설명한 바대로, 일반식(IV)의 화합물뿐 아니라 일반식(I)로 나타낼 수 있는 본 발명의 화합물들은 부작용이 적은 것으로서 상당히 효과적인 진통제이다.

공지된 아편제들과는 달이 이 화합물을 사용하였을 때에는 중독증세를 일으키지 않는다.

다음에서 설명되는 생리학적 연구에서는 15 내지 30g의 체중을 갖는 숫컷 NMRI 마우스를 사용하였다. 이 시험동물을 일반적인 실험실 조건하에 방치시켜 무작위 추출을 한 후 12시간 주기로 명/암 변화를 주었다. 이 동물들에게는 실험 개시까지 표준사료와 리비툼을 가한 물을 공급하엿다.

시험화합물들이 마우스의 체중 1kg당 10ml 부피로 투여되었다. 암체로는 생리식염수 용액 또는 이 용액중에 0.5%의 트라가칸트를 현탁시킨 현탁액을 사용했다.

실험 결과는 평균 오차값을(

X±S.E.M) 갖는 평균값으로 나타내었다. 리츠필드(Litchfield)와 윌콕슨(Wilcoxon)에 의해(J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99/1949) ED₅₀값이 계산되었다. 본 화합물은 4회 투약량으로 시험되었다.

유효성 계산을 위해 만(Mann)과 위트니(Withney)의 레인지 섬-시험법(range sum-test)(Ann. Math. stat., 50, 1918/1947 참조). 뿐만 아니라, 스튜던트의 티-시험법(Student's t-test)(참조 : Angewandte Statistik, pub, Stringer Verlag, Berlin, Heidelberg, 242/1983)을 사용하였다.

1. 진통제 효과

1.1 초산 비틀림 시험법에서(R. Koster et al, Fed. proc., 18, 412/1954 참조) "비틀림"(writhing)으로 표현되는 전형적인 긴장(streching)운동을 0.6%의 초산 용액을 복강내로 투여함으로써 발생시켰다. 30분전에 피검물질을 피하(s.c.) 또는 경구적으로(p.c) 동물에게 투여하였다. 초산 용액 투여 3분후, 10분 주기로 긴장운동의 총 횟수가 확인되었다. 시험 화합물의 작용으로 인한 긴장반응의 감소정도는 사전에 화합물로 처리되지 않은 비교 그룹과 대조되도록 억제 작용의 퍼센트로 나타내었다. 결정된 ED₅₀값(확장 반응이 비교 그룹의 50%로 감소되는 값 ; 투약량 판정용 군(群)당 6 내지 12마리)이 다음 표1에 나타났다.

[표 1]

이 시험에서, 실시예(12)의 화합물은 피하 투여량 50mg/kg일때 79%의 억제 작용을 나타내었으며, 피하 투여량 25mg/kg일때는 24%의 억제 작용을 나타내었다. 본 발명의 화합물 작용은 공지된 화합물인 트라마돌, 즉 2-[(디메틸아미노)-메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올의 작용과 비교할 수 있다. 트리마들처럼 본 발명의 화합물도 경구 투여가 피하투여보다 효과가 적었다.

1.2 비틀림 시험에서 날록손(Naloxone)-길항 작용

시험 화합물들을 피하투여하기 20분전에, 동물들에게 날록손 하이드로클로라이드(Naloxone hydrochloride)를 20mg/kg 단위로 피하 투여했다. 이후 실험은 상술한 대로 실행했다. 산출된 결과를 다음 표(2)에 나타내었다.

[표 2]

이로써 본 발명의 화합물들은 날록손으로 예비 처리된 동물의 경우에서 조차도 비틀림 시험에서 억제 작용을 상실하지 않음을 알 수 있다. 날록손의 처리 여부에 따른 억제 작용의 퍼센트 차이는 통계적으로 중요치 않다(t=0.37-1.96, 0.1＜p＜0.7).

그와는 반대로 미약한 날록손 길항제로 작용하는 것으로 사료되는 트리마돌의 억제 작용은, 날록손으로 실험 동물을 예비처리한 후 통계적으로 상당히 낮아졌다(t=8.41, p＜0.01).

1.3 열판 시험

이 시험법은 P.A.J. Janssen과 A. Jaqeneau에 의해 설명되었다(J. Pharm, Pharmacol., 9, 381/1957).

시험 화합물을 피하투여한지 30분 그리고 60분후에 실험 동물을 표면 온도가 54℃로 일정하게 유지되고 있는 금속판위에 놓아 두었다. 통증 반응(뒷발로 서서 앞발을 함께 문지르며, 핥거나, 도약하는 상태)이 개시되는 시간까지를 측정하였다. 앞의 시험에서, 동물들의 평균 반응 시간을 매 15분 간격으로 3회 측정했다. 이후에 주어지는 ED₅₀값은 시험 화합물의 작용으로 인해, 앞의 처리되지 않은 동물에서 나타나는 반응의 평균 시간과 비교했을때, 50% 정도 반응 시간이 길어진 값으로 정의한다(5 내지 50마리/투약량 판정군). 다음 결과가 산출되었다.

실시예 9의 화합물 : 12.0mg/kg(4.2-34.4)

실시예 6의 화합물 : 13.8mg/kg(5.7-33.1)

열판 시험에서, 본 발명의 피검 화합물들은 비틀림 시험에서의 결과에 필적할 결과를 나타내었다(피하투여).

2. 의존성의 발견

마우스의 도약운동 중지중(Withdraal jump. J.K. Saelens 등의 Arch. Int. Pharmacodyn, Ther., 190, 213/1971 참조).

모르핀 또는 다른 아편제에 의존하는 마우스를 모르핀 길항제로 처리하면 비행 반응(flight reaction)이 나타난다.(F. Huidobro와 C. Maggiolo의 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 158, 97/1965 참조 ; E.L. Way등의 Sciance 162, 1290/1968). 이러한 비행 반응은 약 10여분에 걸쳐 지속되는 격렬한 도약 반응으로 나타난다. 반응하는 동물의 수 그리고 특히 동물당 도약의 빈도수로부터 금단증상(withdrawl symptom)의 세기 및 시험 화합물에 대한 의존 정도를 추론할 수 있다. 시험의 실시 ; 시험 화합물 및 표준 화합물들을 다음 표3에 따라 2일동안 투약량을 증가시키면서 피하 투여하였다.

[표 3]

도약운동 중지 현상을 유발하기 위해 마지막 화합물을 투여한 2시간 후에 30mg/kg의 날록손 하이드로클로라이드를 동물의 복강내에 투여했다.

날록손을 투여한 직후 동물을 각각 따로 5C의 유리 비이커에 놓아 두었다. 도약 운동의 수가 10분 동안 기록되었다. 평가자료로 도약중지를 나타낸 동물의 수외에도 동물당 평균 도약횟수를 사용했다.

날록손 대조 그룹 동물들은 날록손 투여 싯점에서 0.9% 염화나트륨 수용액으로 처리했다(6마리/투약량 판정군).

산출된 결과를 다음 표4에 요약했다.

[표 4]

이로써 본 발명의 화합물들이 잠재적인 약물 의존성을 갖고 있지 않음이 밝혀졌다.

3. 암페타민 부류의 독성 영향

암페타민으로 처리된 마우스들의 사망률에 미치는 시험 화합물의 영향력이 조사되었다. d-암페타민의 투여량은 15mg/kg이었으며, 이는 교감신경 흥분성 화합물에 대한 상승 작용뿐 아니라 길항 작용도 감지될 정도의 양이어야 한다.

실험의 실시

시험 물질을 피하 투여한 30분후 동물에게 d-암페타민 설페이트 15mg/kg을 피하 투여했다. 사망동물의 수를 2, 4, 7시간 후 기록했다. 처리하지 않은 동물로 대체하였다.(6마리/투약량 판정군). 산출된 결과를 다음 표5에 요약하였다.

[표 5]

본 발명의 화합물은 암페타민에 의해 상승 작용은 물론 길항 작용도 나타내지 않음이 밝혀졌다.

4. 헥소 바르비탐(hexobarbital) 마취의 영향

시험 화합물이 5마리로 구성된 한 투약량 판정군에 피하투여되었다. 30분 후 헥소바르비탈소듐 100mg/kg을 복강내로 투여하였다. 주입한지 2 내지 3분 후 동물들은 등을 바닥에 대고 누웠다. 각각의 동물에 대해서 이러한 배위를 시작한때부터 동물들이 스스로 연속적으로 두번을 원상 위치를 취한때까지 시간을 분단위로 측정했다. 그 결과를 표6에 요약했다.

[표 6]

n.s.=중요치 않음.

이로써 이미 기대되었던 바대로 통계적으로 볼 때 실시예 9의 화합물은 50mg/kg의 투여단위로 마취기간을 단축시킴이 입증되었다.

5. 운동 실조증에 대한 시험

회전 막대 시험법이 사용되었다(F. Gross 등에 의해 Schweiz. Med. Wschr., 85, 305/1955에 실린 내용 참조).

5마리로 구성된 투약량 판정군을 합성 수지로 제작된 수평 상태로 회전하는 막대(16rpm)상에서 그들 스스로 유지할 수 있도록 훈련시켰다. 시험 화합물들을 피하 투여한지 40, 80 그리고 120분후에, 동물들을 다시 시험해 보았다. 비교적 빨리 낙하한 동물의 수에 의해 운동 협조 관계의 방해 정도를 결정하였다. 산출된 결과를 다음 표7에 요약하였다.

[표 7]

이로써 본 발명의 화합물들은 동물들의 운동 협조 관계에 거의 영향을 미치지 않음이 밝혀졌다.

6. 가로 무늬 근육 조직상의 긴장 감소(Thnus reduction)

사용되는 시험법은 J.P. Chambon 등이 설명한 것이다(참고 : Arzneimittelforschung(Drug Research), 35(Ⅱ), (10), 1572/1985).

5마리 구성된 투약량 판정용군을 실험실 벤취위 30cm 높이에 고정시킨 수평 금속 막대(직경 3mm, 길이 20cm)상에 앞발만 유지시켜 두었다. 정상의 균육 긴장상태에 마우스들은 5초내에 최소한 한쪽 뒷발로 막대상에 올라갔다. 시험 화합물을 피하 투여한지 40분, 80분, 12분 후에, 이러한 능력을 동물들에게 재시험해 보고, 그런 행위를 상실한 수를 기록하였다.

이 조사 결과는 운동실조증에 대한 시험에서 산출된 결과와 유사하였다. 따라서 실시예(6)과 실시예(9)의 화합물들은 50mg/kg의 투약단위에서 단지 20%의 근육긴장 완화 작용을, 그리고 25mg/kg에서는 13% 정도를 나타내었다.

5mg/kg의 투약량에서 디아제팜(diazepam)은 93%의 이완 작용을 나타내었다.

7. 항억제제로의 작용

레세르핀 역전 시험법을 사용했다(G. Zettler, K. Mahler와 F. Daniel, Naunyn Schmiedeberg의 Arch. Exp. Path. Pharmacol., 238, 468/1960 ; ibid. 236, 422/1958 참고). 시험 화합물들을 피하 투여한지 30분 후에 동물들에게(투약량 판정 그룹당 6마리) 0.5%의 수용성 아스코르빈산 수용액에 용해시킨 40mg/kg의 테트라베나진을 피하 투여했다. 테트라베나진을 투여한 30분 그리고 60분 후에 동물들을 수직 막대상에(길이 90cm, 직경 1.5cm, 0.2 cm 두께의 나사모양으로 감음)올려 놓고, 30초 동안 관찰했다. 이 시간 동안 운동하지 않은 상태로 있는 동물들을 운각 불완전 상태로 평가했다. 이에 앞서, 하주중(ptosis) 정도가 평가되었다. 실시예(6) 및 (9)의 화합물들을 50 그리고 25mg/kg의 투약량으로 투약하는 경우 테트라베나진에 의해 유발되는 증세(운각 불완전증(catalepsy), 하수증)에 영향을 미치지 않는다.

혁신된 아편제 수용체의 친화도 측정은 활성물질이 매우 약한 친화도가 가질 뿐이며 c-친화도는 갖고 있지 않다는 것을 나타내준다. 이로써, 완전히 다른 활성 메카니즘이 존재할 가능성이 있다.

본 발명에 의한 화합물들은 경구적 도는 비경구적, 예를 들면 정맥, 피하, 근육 또는 피(皮)내로 투여될 수 있다. 투약량은 우선 투약의 형태 및 치료 목적에 따라 결정된다. 개인에 따라 투약량 정도와 투약의 내용은 특정병에 대한 개인별 평가를 근거하여 결정하는 것이 최선이다. 일반적으로, 개인별 투약량은 약 10 내지 80mg이며, 바람직하게는 20 내지 60mg이다.

본 발명에 의한 화합물의 급성 독성은 낮다(래트(rat)의 경우 LD₅₀＞250mg/kg).

치료학적인 용도를 위해 본 발명의 화합물들은 약학적 조성물로 제조되며, 이러한 약학적 조성물은 일반식(I) 및/또는 일반식(IV)의 화합물을 일종 이상, 그리고 임의로는 통상적인 담체 및/또는 첨가제등을 함께 포함하는 조성물이다.

비경구적 투여 목적의 조성물은 일반적으로 수용액 또는 활성 물질의 유성 현탁액으로 구성된다. 활성 물질은 물 또는 담체에 용해되며, 담체로는 글리세롤, 프리필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그들의 혼합물과 같은 폴리하이드록시 지방성 알코올 등이 있다.

경구 투여 목적의 조성물은 정제, 향정제, 캡슐, 분말제, 시럽제, 엘릭시르(elixirs) 또는 용액상태로 제제되며, 경구용 조성물은 경제 및 캡슐제 형태가 바람직하다. 경구 투여를 위한 조성물은 결합제(예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈) 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 또한 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신 같은 충진 보조제와 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리콘 디옥사이드 같은 윤활제제 그리고 소듐 라우릴설페이트 같은 계면 활성제와 전분 같은 분해제를 포함할 수 있다.

다음 실시예들은 본 발명의 설명을 목적으로 하는 것이다. 실시예에서 주어지는 NMR 자료는

-값이다.

[실시예]

A. X=NH이고 Y=CO이거나 X=CO이고 Y=NH인 일반식(I)의 중간 물질을 제조하는 방법

일반적인 방법[슈미트반응 Schmidt reaction(AV-1)]

일반식(IV)의 케톤 0.045몰과 소듐 아자이드 0.062몰을 33ml의 빙초산에 용해시키고, 진한 황산 56.6ml를 적하하여 혼합시켰다. 거품 형성이 중지된 후, 거기에 빙초산 10ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분간 그리고 45 내지 50℃에서 2 내지 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 카르보네이트 10% 수용액 350ml에 주의깊게 적가한후, 이 용액을 디에틸에테르와 섞어 격렬하게 흔들어 주고, 유기상을 소량의 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기상을 건조시킨 후 회전 증발기에 증발시켰다(분획분 A). 혼합된 수용액을 중화하고 다시 디에틸에테르와 섞어 격렬하게 흔들어 준 다음 에테르성 용액을 건조시키고 증발시켰다(분획분 B).

[실시예 1]

일반적인 방법 AV-1에 따라, 2H-5, 6-디하이드로-2-메틸-2, 6-메타노-1-벤조옥소신-4(3H)-온(참조 : 이것의 제조는 T.A. Forster와 I.M. Heilbron에 의해 J. Chem. Soc. London, 125와 340/1924에 설명된 내용 ; R. Kuhn과 O. Weiser에 의해 Chem. Br. 88, 1601/1955에 실린 내용)으로부터,¹H-NMR에 의하면 화합물(10)과 (11)를 6 : 5의 비율로 포함하고 있는 일반식(IV)의 2, 6-메타노-1-벤조옥소신-4(3H)-온 유도체인 분획분 A를 5.08g 산출했다.(화합물 10+11의 수득율=이론의 52%). 에틸 아세테이트로부터 반복하여 재결정하여 순수한 화합물(11)을 산출했다. 5H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 4-벤조옥사조닌-5-온(화합물 11)이 무색의 결정으로 산출되었다 ; m.p 165℃(화합물 10은 실시예(2)를 참조).

C₁₃H₁₅NO₂분석(분자량 217.3)

계산치(%) : C ; 71.8, H ; 6.96, N ; 6.45

실험치(%) : C ; 71.7, H ; 6.91, N ; 6.46

분자량 217(ms)

IR(KBr) : 3200, 3080, 2980, 1650, 1580cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.4(s, 3H), 2.1(d, J=3Hz, 2H), 2.85(d, J=5Hz, 2H), 3.1-3.4(m, 3H), 6.05(m, 1H, H/D 교환), 6.7-7.3(m, 4H)ppm.

[실시예 2]

실시예 1에서 산출된 에틸 아세테이트 재결정의 모액을 증발시키고, 잔여물을 톨루엔에서 재결정시켰다. 무색의 결정인 4H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-2, 7-메나토-1, 5-벤조옥사조닌-4-온(화합물 10)이 산출되었다 :

C₁₃H₁₅NO₂분석(분자량 217.3)

계산치(%) : C ; 71.8, H ; 6.96 N ; 6.45

실험치(%) : C ; 71.6, H ; 6.92, N ; 6.47

분자량 217(ms)

IR(KBr) : 3200, 3080, 2980, 1650, 1580cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.5(s, 3H), 2.1(d, J=3Hz, 2H), 2.8(s, 2H), 3.2(m, 2H), 3.5(m, 1H), 6.0(m, 1H, H/D 교환), 6.7-7.35(m, 4H).

실시예(1)의 분획분 B를 에탄올에서 재결정시켜 이론적으로 21%의 수득율을 갖는 무색결정인 2H-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-6-(2-하이드록시페닐)-4-메틸-아제핀-2-(1H)-은을 산출했다 ; m.p. 187℃.

[실시예 3]

일반 방법 AV-1에 따라, 2H-5, 6-디하이드로-2, 5-디메틸-2, 6-메타노-1-벤조옥소신-4-(3H)-온을 에틸 아세테이트에서 재결정시킨 후 무색의 결정인 4H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌-4-온, 즉 분획분 A를 6.34g 산출했다(이론치의 61%) : m.p. 164℃.

C₁₄H₁₇NO₂분석(분자량 231.3)

계산치(%) : C ; 72.7, H ; 7.41 N ; 6.06

실험치(%) : C ; 73.0, H ; 7.41, N ; 6.01

분자량 231(ms)

IR(KBr) : 3280, 3040, 2950, 1650, 1580cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.3(d, J=7Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 2.15(d, J=7Hz, 2H), 2.85(s, 2H), 2.9(m, 1H), 3.85(m, 1H), 5.2(m, H/D 교환), 6.7-7.35(m, 4H)ppm.

[실시예 4]

일반 방법 AV-1에 따라, 2H-5, 6-디하이드로-8-메톡시-2, 5-디메틸-2, 6-메타노-1-벤조옥소신-4-(3H)-온을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 후 무색의 결정인 -2, 3, 6, 7-테트라하이드로-9-메톡시-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌-4-온 8.25g을 산출했다(이론치의 70.2%) : m.p 194℃.

C₁₅H₁₉NO₃분석(분자량 261.3)

계산치(%) : C ; 68.9, H ; 7.33, N ; 5.36

실험치(%) : C ; 69.1, H ; 7.15, N ; 5.43

분자량 261(ms)

IR(KBr) : 3210, 3080, 2990, 1655cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.3(d, J=7Hz, 3H), 1.4(s, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 2H), 2.8(s, 2H), 2.85(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.8(m, 1H), 5.45(m, 1H, H/D 교환), 6.55(m, 1H), 6.8(d, J=2Hz, 2H).

[실시예 5]

일반 방법 AV-1을 변형시켜, B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4-메틸-4a, 9-프로파노크산텐-12-온(E. Eiden과 P. Gmeiner에 의해 Arch. Pharm., 319, 431/1986에 실린 제법 참고)을 45℃ 내지 50℃에서 반응시키지 않고 주위 온도에서 90분 동안 반응시켜, 상술한 방법을 수행하였다. 분획분 A로부터, B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4-메틸-4a, 9-(2-아자부타노)-크산텐-13-온과 B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4-메틸-4a, 9-(3-아자부타노)-크산텐-12-온 혼합물이 무색 결정 상태로 6.34g(이론치의 52%) 산출되었다. 이 혼합물을 분리시키지 않고 더 조작하여 일반식(I)의 화합물을 산출했다.

B. R⁷=H인 일반식(I)의 약학적으로 유효한 생성물을 제조하는 방법

일반 방법(환원) (AV-2)

X=NH이고 Y=CO이거나 X=CO이고 Y=NH인 일반식(I)의 락탐 0.005몰을 25ml의 무수 테트라하이드로 푸란에 용해시키고 이 용액을 20ml의 무수 테트라하이드로 푸란에 1.75g(0.047몰)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 현탁시킨 현탁액에 냉각과 교반 상태에서 적가시켰다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반해 주고, 3시간 동안 환류하에서 가열한 후, 10ml의 물을 조심스럽게 적가해주고, 산출된 침전물을 분리 제거하고 여과액을 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔여물을 둥근 튜브 증발 기구상에서 증발시켰다.

[실시예 6]

일반 방법 AV-2에 따라, 4H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌-4-온(10)으로부터 0.73g(이론치의 74%)의 무색 액체인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(1)을 산출했다. b.p. 120℃/0.001mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₃H₁₇NO 분석(분자량 203.3)

계산치(%) : C ; 76.8, H ; 8.43 N ; 6.89

실험치(%) : C ; 76.5, H ; 8.59, N ; 7.09

분자량 203(ms)

IR(NaCl) : 3020, 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.5(s, 3H), 1.73(s-broad, 1H, H/D-교환), 1.9(t, J=5Hz, 2H), 2.15(m, 2H), 2.6-3.4(m, 5H), 6.75-7.35(m, 4H)ppm.

[실시예 7]

일반 방법 AV-2에 따라, 5H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 4-벤조옥사조닌-5-온(11)으로부터 0.79g의(이론의 77.5%) 무색 액체인 2, 3, 4, 5,6 ,7-헥사하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 4-벤조옥사조닌(2)을 산출했다 : b.p. 120℃/0.001mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₃H₁₇NO (분자량 203.3)

계산치(%) : C ; 76.8, H ; 8.43, N ; 6.89

실험치(%) : C ; 76.7, H ; 8.51, N ; 6.87

분자량 203(ms)

IR(NaCl) : 3020, 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.4(s, 3H), 1.67(s-broad, 1H, H/D-교환), 1.8-2.2(m, 4H), 2.65-3.3(m, 3H), 2.95(s, 2H), 6.7-7.3(m, 4H)ppm.

[실시예 8]

실시예(1)의 화합물(10)과 화합물(11)의 이성질체 혼합물 1.08g을 일반적인 방법 AV-2에 따라 환원시키고, 그 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리했다(실리카겔 60, 용출제 클로로포름/메탄올 8 : 2 v/v). 순수한 형태의 화합물(2) 320mg과 화합물(1) 190mg이 산출되었다.

[실시예 9]

일반 방법 AV-2에 따라, 4H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1,5-벤조옥사조닌-4-온(실시예 3 참조)으로부터 0.069g(이론치의 63.5%)의 무색 액체인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(5)이 산출되었다 : b.p. 145℃/0.005mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₄H₁₉NO 분석(분자량 217.3)

계산치(%) : C ; 77.4, H ; 8.81 N ; 6.45

실험치(%) : C ; 77.7, H ; 9.02, N ; 6.31

분자량 217(ms)

IR(NaCl) : 3020, 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.25(d, J=7Hz, 3H), 1.45(s, 3H), 1.5(s-broad, 1H, H/D 교환), 1.85-2.25(m, 4H), 2.7-3.3(m, 4H), 6.7-7.35(m, 4H)ppm.

[실시예 10]

0.67g(0.005몰)의 알루미늄 클로라이드를 가하고 12시간 동안 가열해 주는 것이외에는 일반적인 방법 AV-2에 따라 4H-2, 3, 6, 7-테트라하이드로-9-메톡시-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌-4-온(실시예 4에서)으로부터 0.67g의(이론치의 54.3%) 무색 결정인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-9-메톡시-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(7)이 산출됐다. m.p 61℃ ; b.p. 160℃/0.01mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₅H₂₁NO₂분석(분자량 247.3)

계산치(%) : C ; 72.84, H ; 8.56, N ; 5.66

실험치(%) : C ; 72.97, H ; 8.51, N ; 5.75

분자량 247(ms)

IR(NaCl) : 3000, 1605cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.2(d, J=7Hz, 3H), 1.35(s-broad, 1H, H/D 교환), 1.4(s, 3H), 1.8-2.2(m, 4H), 2.65-3.2(m, 4H), 3.8(s, 3H), 6.65(d, J=2Hz, 1H), 6.8(s, 2H)ppm.

[실시예 11]

일반적인 방법 AV-2에 따라 실시예(5)에서의 이성질체 혼합물 1.3g(0.05몰)을 환원시켰다. 산출된 혼합물을 실리카겔 60PF 254(총 두께 2mm, 용출제 메틸렌 클로라이드/메탄올 95 : 5v/v)상에서 크로마트론(하리슨 리서치 모델 7924 T)으로 분리하였고, 첫번째 분획분을 계속 둥근 튜브에서 증류시켰다. 0.5g의(이론치의 39%) 무색 액체인 B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4-메틸-4a, 9-(2-아자부타노)-크실렌(9)이 산출되었다 : b.p. 220℃/0.005mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₇H₂₃NO 분석(분자량 257.4)

계산치(%) : C ; 79.3, H ; 9.01 N ; 5.44

실험치(%) : C ; 79.3, H ; 9.01, N ; 5.47

분자량 257(ms)

IR(NaCl) : 2960, 590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.05(d, J=6Hz, 3H), 1.1-2.2(m, 10H), 1.5(s, 1H, H/D-교환), 2.8(t, J=7Hz, 2H), 2.9(m, 1H), 3.12(s, 2H), 6.65-7.25(m, 4H)ppm.

[실시예 12]

실시예(11)의 크로마트론에 의한 분리시 두번째 분획분을 증류시켜 0.18g(이론치의 14%)의 B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4-메틸-4a, 9-(아자부타노)-크산텐(8)을 산출하였다. b.p. 205℃/0.005mm.Hg.

C₁₇H₂₃NO 분석(분자량 257.4)

계산치(%) : C ; 79.3, H ; 9.01, N ; 5.44

실험치(%) : C ; 79.0, H ; 9.38, N ; 5.02

분자량 257(ms)

IR(NaCl) : 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.05(d, J=6Hz, 3H), 1.25-2.3(m, 11H), 2.7(t, J=6Hz, 2H), 2.8(m, 1H), 3.25(d, J=3Hz, 2H), 6.7-7.25(m, 4H)ppm.

C. R⁷=CH₃인 일반식(I)의 메틸아민 제조방법

일반적인 방법(AV-3)

일반식(I)(R⁷=H)로 나타낼 수 있는 0.005몰의 아민을 3ml의 포름산에 용해시킨 37%의 포름알데히드 수용액 6.5ml를 용액에 적가했다. 그리고 반응 혼합물을 95℃에서 90분간 계속 교반하였다. 이때 수산화나트륨으로 반응 혼합물을 알카리 상태로 만들고, 디에틸에테르를 넣어 흔들어 준다음 에테르의 층상을 증발시켰다. 잔여물을 둥근 튜브 증발 장치에서 증발시켰다.

[실시예 13]

일반 방법 AV-3에 따라, 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1.5-벤조옥사조닌(1)으로부터 0.93g의(이론치의 86%) 무색 액체인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 5-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(3)을 산출하였다 ; b.p 123℃/0.01mm.Hg.

C₁₄H₁₉NO 분석(분자량 217.3)

계산치(%) : C ; 77.4, H ; 8.81, N ; 6.45

실험치(%) : C ; 77.2, H ; 8.86, N ; 6.61

분자량 217(ms)

IR(NaCl) : 2906, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.45(s, 3H), 1.75-2.2(m, 4H), 2.3(s, 3H), 2.35-2.6(m, 2H), 2.8-3.3(m, 1H), 2.9(m-centr., 2H), 6.7-7.3(m, 4H)ppm.

[실시예 14]

일반적인 방법 AV-3에 따라, 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 4-벤조옥사조닌(2)으로부터, 1.0g의(이론치의 92%) 무색액체인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 4-디메틸-2, 7-메타노-1, 4-벤조옥사조닌(4)이 산출되었다 : b.p. 110℃/0.01mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₄H₁₉NO 분석(분자량 217.3)

계산치(%) : C ; 77.4, H ; 8.81, N ; 6.45

실험치(%) : C ; 77.2, H ; 8.79, N ; 6.64

분자량 217(ms)

IR(NaCl) : 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.5(s, 3H), 1.8-2.2(m, 4H), 2.33(S, 3H), 2.4-3.2(m, 5H), 6.7-7.3(m, 4H)ppm.

[실시예 15]

일반적인 방법 AV-3에 따라, 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(5)으로부터, 0.94g의(이론치의 82%) 무색 액체인 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 5, 6-트리메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌(6)이 산출되었다 ; b.p. 120℃/0.01mm.Hg(둥근 튜브).

C₁₅H₂₁NO 분석(분자량 231.3)

계산치(%) : C ; 77.9, H ; 9.15, N ; 6.06

실험치(%) : C ; 77.8, H ; 9.24, N ; 6.10

분자량 231(ms)

IR(NaCl) : 2990, 2960, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.28(d, J=7Hz, 3H), 1.4(s, 3H), 1.8-2.2(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.4-3.1(m, 4H), 6.7-7.35(m, 4H)ppm.

[실시예 16]

약리학적인 시험을 목적으로 디벤조일 타르트레이트를 제조하는 일반적인 방법 :

10ml의 무수 디에틸에테르에 0.00075몰의 디벤조일-1-(+)-타르타르산을 용해시킨 용액을 10ml의 무수 디에틸에테르에 0.0015몰의 아민을 용해시킨 용액에 적가했다. 산출된 침전물을 흡인 여과하고 건조시켰다. 화합물(1)과 (5)의 디벤조일 타르트레이트들이 이러한 방법으로 제조되었다.

D. 열린사슬상태의 카르보닐 화합물로부터 일반식(IV)의 케톤을 제조하는 방법

무수 에탄올에 0.03몰의 일반식(V)를 갖는 에논과 0.033몰의 일반식(VI)을 갖는 케톤을 용해시킨 용액에 빙수로 냉각시키면서 25ml의 에탄올에 0.063몰 소듐을 용해시킨 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 내지 4일 동안 교반하고, 약간의 혼탁성이 나타날 때까지 물을 조금씩 가했다.

[실시예 17]

일반적인 방법 AV-4에 따라, 4-(2-하이드록시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온을 에틸 2-메틸 아세테이트와 반응시켰다. 산출된 침전물을 분리하고 메탄올을 사용하여 재결정화시켜서 무색 침상의 2H-5, 6-디하이드로-2, 5-디메틸-2, 6-메타노-벤조옥신-4-(3H)-온을 산출하였다 : m.p. 110℃ : 수득율 2.46g(이론치의 38%)

C₁₄H₁₆NO₂분석(분자량 216.3)

계산치(%) : C ; 77.7, H ; 7.46

실험치(%) : C ; 77.7, H ; 7.50

분자량 216(ms)

IR(KBr) : 2980, 1710, 1595cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.07(d, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 3H), 2.33(d, J=3Hz, 2H), 2.5-2.95(m, 3H), 3.15(q, J=3Hz, 1H), 6.65-7.35(m, 4H).

¹³C-NMR(CDCl₃) ; 12.4(q), 36.5(t), 39.6(d), 49.3(d), 53.3(t), 77.7(s), 116.3(d), 119.1(d), 120.8(s), 128.4(d), 130.1(d), 152.7(s), 208.8(s) ppm.

[실시예 18]

일반적인 방법 AV-4에 따라, 4-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온을 에틸-2-메틸 아세토아세테이트와 반응시켰다. 형성된 침전물을 분리해내고 에탄올로부터 재결정화시켰다. 무색 침상 형태의 2H-5, 6-디하이드로-8-메톡시-2, 5-2, 6-메타노-1-벤조옥신-4-(3H)-온이 산출되었다 ; m.p. 98℃ ; 수득 3.30g(이론치의 45%)

C₁₅H₁₈NO₃분석(분자량 246.3)

계산치(%) : C ; 72.5, H ; 8.12

실험치(%) : C ; 72.6, H ; 7.90

분자량 246(ms)

IR(KBr) : 2980, 1710, 1600cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.1(d, J=7Hz, 3H), 1.5(s, 3H), 2.25(d, J=3Hz, 2H), 2.55(s-broad, 2H), 2.7(m, 1H), 3.05(q, J=3Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 6.5(q, J=2Hz, 1H), 6.7(s, 2H)

E. 고리형 케톤으로부터 일반식(IV)의 케톤을 제조하는 방법

일반적인 방법 AV-5 :

수소 발생이 멈출 때까지(약 3시간) 일반식(IX)의 고리형 케톤 0.03몰을 50ml의 디메틸설폭사이드에 0.7g의 (0.03몰) 소듐 하이드라이드를 용해시킨 용액과 함께 계속 교반하였다. 이어서, 일반식(V)의 엔온 0.03몰과 0.7g의 (0.03몰) 소듐 하이드라이드를 50ml의 디메틸 술폭사이드에 용해시킨 것을 상기 용액에 가했다. 이를 질소 대기하의 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후, 500ml의 물을 가해주었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 진탕하고 추출물을 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척했다. 유기상을 무수마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다.

[실시예 19]

일반적인 방법 AV-5에 따라, 2-메틸 시클로헥사논 3.3g을 4-(2-메톡시에톡시 메톡시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온 7.5g과 반응시키고, 잔여물을 크로마트론(실리카겔 60PF 254, 층 두께 4mm, 용출제석유 에테르/에틸 아세테이트 8 : 2v/v)등으로 정제하였다. 둥근 튜브내에서 증류시킨 후(b.p. 22℃/0.01mm.Hg), 4-(2-메톡시메톡시메톡시-페닐)-4a-메틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로나프탈렌-2-온 2.3g(이론치의 22.3%)을 산출하였다. 이 화합물 1.38g(0.004몰)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 10ml의 진한 염산을 거기에 적가시켰다. 계속하여, 반응 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반시키고, 진공에서 증발시켰다. 메탄올/물을 사용하여 잔여물을 결정화시키자 무색 결정 상태의 B/C-시스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사 하이드로-9a-메틸-4a, 9-프로파노크산텐-12은 0.82g(이론치의 80.4%)이 산출되었다 : m.p. 105℃

C₁₇H₂₀NO 분석(분자량 256.3)

계산치(%) : C ; 79.6, H ; 7.86

실험치(%) : C ; 79.8, H ; 7.73

분자량 256(ms)

IR(KBr) : 2970, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.1(s, 1H), 1.45(s, 2H), 1.25-2.0(m, 8H), 2.1-3.2(m, 4H), 2.5(s, broad, 1H), 6.65-7.3(m, 4H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃) : 19.388, 20.054, 20.236, 20.599, 20.781, 22.901, 31.746, 32.413, 33.140, 33.624, 34.412, 44.529, 45.074, 46.952, 48.285, 50.950, 80.332, 80.514, 115.772, 116.620, 120.497, 120.982, 124.919, 126.010, 128.070, 128.554, 129.401, 208.157, 208.642 ppm.

[실시예 20]

일반적인 방법 AV-5에 따라, 시클로헵탄논 3.3g을 4-(2-하이드록시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온과 반응시켰다. 잔여물을 뜨거운 디이소프로필 에테르에 흡수시키고, 냉각후 산출된 침전물을 버렸다. 모액을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키자, B/C-시스-5, 6-디하이드로-2-메틸-2, 11-시클로헵타노-2, 6-메타노-1-벤조옥소신-4(3H)-온 0.46g(이론치의 6%)이 산출되었다 : m.p. 129℃

C₁₇H₂₀O₂분석(분자량 256.3)

계산치(%) : C ; 79.60, H ; 7.86

실험치(%) : C ; 79.60, H ; 7.93

분자량 256(ms)

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.3-2.1(m, 10H), 2.2(m, 2H), 2.6(s, 2H), 2.7(d, J=3Hz, 1H), 3.1(m, 1H), 6.8-7.2(m, 4H).

상기 결정화환 모액을 메탄올에서 결정화하면 B/C-트랜스 화합물 0.46g(이론치의 6%)을 분리할 수 있었다 ;

[실시예 21]

일반적인 방법 AV-5에 따라 5, 6-디하이드로-2H-피란-3(4H)-온 3.0g을 4-(2-하이드록시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온과 반응시키고 잔여물을 크로마트론(용출제 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 6 : 4v/v)으로 분리해내었다. 이소프로판올을 사용하여 재결정시키자 B/C-트랜스-1H-3, 4, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-2, 9-디옥사안드라센-12온 0.62g(이론치의 8%)이 산출되었다 : m.p. 144℃

C₁₅H₁₆NO₃분석(분자량 244.3)

계산치(%) : C ; 73.7, H ; 6.60

실험치(%) : C ; 73.6, C ; 6.66

분자량 244(ms)

IR(KBr) : 2980, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.6-2.3(m, 4H), 2.35-2.7(m, 2H), 2.85-3.4(m, 3H), 3.4-3.8(m, 2H), 3.9-4.3(m, 1H), 6.6-7.3(m, 4H) ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃) : 26.566(t), 36.502(d), 37.501(c), 43.467(t), 46.467(t), 68.095(t), 74.153(t), 76.000(s), 116.741(d), 120.891(d), 125.858(s), 128.494(d), 128.585(d), 151.454(s), 207.764(s) ppm.

[실시예 22]

일반적인 방법 AV-5 따라, 5, 6-디하이드로-2H-티오피란-3(4H)0-온 3.5g을 4-(2-하이드록시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온과 반응시켜 잔여물(2.8g)을 크로마토그래피로 분리시켰다. (컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 60, 용출제 석유에테르/에틸 아세테이트 8 : 2v/v) 다음 4종류의 분획분들이 산출되었다.

a) 이소프로판올에서 결정화시킨 B/C-트랜스-3H-1, 2, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-4-티아안드라센-12-온 ; m.p. 131℃ ; 수득율 1.5g(이론치의 19.5%)

C₁₅H₁₆NO₂분석(분자량 260.4)

계산치(%) : C ; 69.2, H ; 6.20, S ; 12.31

실험치(%) : C ; 69.0, H ; 6.19, S ; 12.41

분자량 260(ms)

IR(KBr) : 2940, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.65-2.0(m, 3H), 2.0-2.3(m, 1.5H), 2.4-2.6(m, 1.5H), 2.6-2.9(m, 2.5H), 3.0-3.7(m, 2.5H), 3.25(m, 1H), 6.6-7.3(m, 4H) ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃) : 25.930(t), 29.353(t), 37.077(d), 37.665(t), 43.559(d), 44.559(t), 46.528(t), 78.817(s), 116.559(d), 120.800(d), 124.768(s), 128.070(d), 129.675(d), 151.424(s), 207,461(s) ppm.

b) 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 B/C-시스-3H-1, 2, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-4-티아안드라센-12온 ; m.p. 168℃ ; 수득율 0.59g(이론치의 7.4%)

C₁₅H₁₆O₂S 분석(분자량 260.4)

계산치(%) : C ; 69.2, H ; 6.20 S ; 12.41

실험치(%) : C ; 69.0, H ; 6.16, S ; 12.30

분자량 260(ms)

IR(KBr) : 2950, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.5-2.3(m, 5H), 2.4-2.9(m, 5H), 3.18(q, J=3Hz, 1H), 3.62(d, J=2Hz, 1H), 6.7-7.3(m, 4H).

¹³C-NMR(CDCl₃) : 21.569(t), 28.323(t), 37.835(t), 38.471(d), 42.439(d), 50.405(t), 54.191(t), 74.486(s), 116.287(d), 120.800(d), 121.587(s), 128.615(d), 128.615(d), 151.090(s), 205.825(s).

c) 이소프로판올로부터 결정화시킨 B/C-트랜스-1H-3, 4, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-2-티아안드라센-12-온 ; m.p. 155℃ ; 수득율 0.66g(이론치의 8.5%)

C₁₅H₁₆O₂S 분석(분자량 260.4)

계산치(%) : C ; 69.2, H ; 6.20 S ; 12.31

실험치(%) : C ; 69.1, H ; 6.21, S ; 12.19

분자량 260(ms)

IR(KBr) : 2960, 1700, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 2.0-2.3(m, 3H), 2.4-2.8(m, 6H), 3.0(m, 1H), 3.0(d, J=18Hz, 1H), 3.68(d, J=18Hz, 1H), 6.6-7.3(m, 4H) ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃) : 28.414(t), 29.686(t), 37.683(d), 38.259(t), 39.127(d), 125.768(s), 128.039(d), 128.282(d), 151.757(s), 207.824(s) ppm.

d) 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 B/C-시스-1H-3, 4, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-2-티아안드라센-12-온 ; m.p. 197℃ ; 수득율 0.06g(이론치의 7.4%)

C₁₅H₁₆NO₂S 분석(분자량 260.4)

계산치(%) : C ; 69.2, H ; 6.20, S ; 12.31

실험치(%) : C ; 69.1, H ; 6.21, S ; 12.34

분자량 260(ms)

IR(KBr) : 2960, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.6-2.3(m, 4H), 2.5-2.9(m, 7H), 3.0(m, 1H), 6.75-7.4(m,4H) ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃) : 27.657(t), 28.414(t), 38.925(t), 39.046(d), 39.713(d), 50.678(t), 53.767(t), 73.153(s), 116.741(d), 121.133(d), 121.860(s), 128.585(d), 129.039(d), 151.514(s), 206.310(s) ppm.

B/C-트랜스-1H-3, 4, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-2-티아안드라센-12-온을 테트라하이드로푸란중에서 진한 염산으로 처리하여 동일한 화합물을 산출하였다 ; 수득율 ; 이론치의 65%.

[실시예 23]

B/C-트랜스-3H-1, 2, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-4-티아안드라센-12-온 0.52g(0.002몰)을 1.6ml의 과산화수소와 1.9ml의 초산과 함께 95℃에서 30분 동안 교반하였다. 산출된 침전물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 0.38g(이론치의 65%) B/C-트랜스-3H-1, 2, 4a, 9a-테트라하이드로-9a, 10-프로파노-9-옥사-2-술폰안드라센-12-온을 산출했다.

C₁₅H₁₆O₄S 분석(분자량 292.4)

계산치(%) : C ; 61.1, H ; 5.52, S ; 10.97

실험치(%) : C ; 61.5, H ; 5.62, S ; 10.86

분자량 292(ms)

IR(KBr) : 2930, 1705, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.7-2.5(m, 6H), 2.65(d, J=1.5Hz, 1H), 3.0-3.35(m, 2H), 3.4-3.85(m, 2H), 4.1(q, J=3Hz, 1H), 6.7-7.3(m, 4H) ppm.

[실시예 24]

30ml의 톨루엔에 3.9g(0.02몰)의 1, 2, 5, 6-테트라하이드로-1-아세틸-4-피롤리디노피리딘과 5.0g의 (0.02몰)4-(2-메톡시에톡시메톡시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온을 용해시킨 용액을 질소대기하에 환류상태로 24시간동안 가열하였다. 완충용액(초산/소듐 아세테이트/물=1 : 1 : 2) 15ml를 거기에 가하고 4시간동안 가열을 계속했다. 톨루엔층을 분리해내고 묽은 염산, 묽은 수산화나트륨 수용액과 물로 세척했다. 건조한 후 용액을 증발시켰다. 크로마트론으로 정제한 후(용출제 : 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트/이소프로판올 20 : 80 : 5v/v/v) 0.55g의 (이론치의 7.4%) 무색 액체인 7H-1, 2, 3, 4, 8, 8a-헥사하이드로-8-(2-메톡시에톡시메톡시페닐-6-옥소이소퀴놀린-2-아세트아미드)가 산출되었다. 이 아세트아미드 1.5g(0.04몰)을 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을 20ml의 진한염산과 혼합시켰다. 주위온도에서 4일동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 크로마트론상에서 (용출제 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트/이소프로판올 20 : 80 : 5v/v/v)정제하였다. 톨루엔/디이소프로필 에테르로부터 결정형태의 B/C-시스-1, 4, 4a, 9a-테트라하이드로-12-옥소-9a, 10-프로파노-9-옥사-3-아자안드라센-3-아세트아미드를 산출하였다 : m.p. 175℃ : 수득량 0.64g(이론치의 56%)

C₁₇H₁₉NO₃분석(분자량 285.3)

계산치(%) : C ; 71.6, H ; 6.71, S ; 4.91

실험치(%) : C ; 71.6, H ; 6.73, S ; 4.83

분자량 285(ms)

IR(KBr) : 2900, 1705, 1630, 1580cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.65-2.1(m, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3-2.8(m, 5H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.5-3.7(m, 1H), 4.3-4.8(m, 1H), 6.7-7.3(m, 4H)

¹³C-NMR(CDCl₃) : 21.205(q), 35.926(d), 37.622(t), 38.228(d), 41.681(t), 42.227(t), 50.344(t), 53.071(t), 75.001(s), 116.499(d), 121.587(s), 121.587(d), 128.797(d), 129.039(d), 151.211(s), 170,294(s), 206.098(s).

F. 엔아민으로부터 일반식(IV)의 케톤을 제조하는 방법.

일반적인 방법(AV-6) :

Ⅰ. 질소를 공급하면서 환류상태에서 맑게 증류된 엔아민 0.02몰을 역시 맑게 증류한 일반식(V)의 엔온 0.02몰과 함께 30ml이 톨루엔에 녹인 용액을 24시간동안 가열시켰다. 완충용액(초산/소듐 아세테이트/몰 1 : 1 : 2v/v/v) 15ml를 상기 용액에 가하고, 그 혼합물을 4시간동안 가열하였다. 톨루엔층을 분리해내어 묽은 염산, 묽은 수산화나트륨 수용액과 물로 세척하고, 건조시킨 다음 회전 증발기에서 증발시켰다.

Ⅱ. 산출된 화합물 0.004몰을 20ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 여기에 10ml의 진한 염산을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간동안 교반하고, 진공에서 4시간동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다.

[실시예 25]

4-(2-메톡시에톡시메톡시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로나프탈렌-2-온

3.0g(0.02몰)의 피롤리디노 시클로헥산-(1)과 5.0g(0.02몰)의 4-(2-메톡시메톡시메톡시페닐)-트랜스-3-부텐-2-온을 일반적인 방법 AV-6(I)에 따라 반응시켰고, 잔여물을 크로마트론상에서 (실리카겔 600PF 254, 총두께 4mm ; 용출제 석유 에테르/에틸 아세테이트 8 : 2v/v) 정제하였다. 1.9g의 (이론치의 29%) 무색 액체가 산출되었다. 생성물을 확정시료에 대하여 박막 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 8 : 2v/v) 및 NMR 분광 분석하여 확인하였다.

[실시예 26]

B/C-트랜스-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-헥사하이드로-4a, 9-프로파노크산텐-12-온

실시예(25)의 화합물 1.32g(0.004몰)을 일반적인 방법 AV-6(Ⅱ)에 따라 반응시키고, 잔여물을 메탄올에서 재결정하였다. 무색의 침상 형태 화합물 0.85g이 수득되었다.(이론치의 87.8%) : m.p. 141℃ .

C₁₆H₁₈NO₂분석(분자량 242.3)

계산치(%) : C ; 79.3, H ; 7.49

실험치(%) : C ; 79.2, H ; 7.80

분자량 242(ms)

IR(KBr) : 2970, 1710, 1590cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃) : 0.8-2.0(m, 8H), 2.1(m, 1H), 2.35-2.8(m, 4H), 3.0(m, 1H), 6.0-7.35(m, 4H).

¹³C-NMR(CDCl₃) : 20.559(t), 25.082(t), 26.597(t), 37.986(t), 39.076(d), 39.561(d), 50.769(t), 54.222(t), 76.576(s), 116.378(d), 120.679(d), 122.678(s), 128.191(d), 129.009(d), 151,878(s) 207.673(s).

Claims

하기 일반식(I)의 2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌 및-1, 4 벤조옥사조닌 화합물과 이들의 약학적 허용염 :

상기식중, R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이거나, R⁵또는 R^5'과 함꼐 -(CH₂)- 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_o-를 나타내며, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, m과 o는 0, 1, 2 또는 3이고, m+o은 1, 2 또는 3이고, z는 산소 또는 황원자, SO₂또는 NR¹⁰이고, R¹⁰은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 C₂-C₅-아실 라디칼이며 ; R²와 R^2'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이고, 이들중 적어도 하나는 수소원자이며 ; R³와 R^3'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 페닐 라디칼이고, 이들중 적어도 하나는 수소원자이며 ; R⁴는 수소 또는 할로겐원자, C_1-2-알콕시 또는 C_1-4-알킬라디칼 또는 하이드록실기로서, 이 치환체들은 산소원자에 대해 오르토- 또는 파라-위치에 존재하며 ; R⁵와 R^5'은 수소원자이거나 R¹과 함께 상술한 의미를 갖는 것이며 ; R⁶은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이며, X는 NR⁷이고 Y는 CH₂이거나 X는 CH₂이고 Y는 NR⁷이며 여기에서 R⁷은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬라디칼이다.
제1항에 있어서, X가 NR⁷이고 Y는 CH₂인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식(IA)로 표시되는 것인 화합물 :

상기식중, R¹은 수소원자이거나, C₁-C₄-알킬라디칼이며, R², R^2', R³및 R은 제1항에서 정의한 것과 동일하다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식(IB)로 표시되는 것인 화합물 :

상기식중, R², R^2'및 R⁴는 제1항에서 정의한 것과 동일하며, R⁵는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이며, R⁶는 수소원자이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소원자이거나 R^5'과 함께 -(CH₂)_n-을 나타내며, R²는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이며, R², R³, R^3'및 R⁵는 수소원자이며, R⁴는 수소원자 또는 C₁-C₂-알콕시라디칼이며, R^5'는 수소원자 또는 R¹과 함께 -(CH₂)_n-을 나타내며, R⁶는 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이며, X와 Y는 제1항에서 정의한 것과 동일한 것인 화합물.
2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2-메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌.
2, 3, 4, 5, 6, 7-헥사하이드로-2, 6-디메틸-2, 7-메타노-1, 5-벤조옥사조닌.
하기 단계들로 구성되는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 화합물 또는 이들의 약학적 허용염을 제조하는 방법 :

a) 하기식(IV)의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜서 상응하는 옥심을 산출하고, 이 옥심을 촉매 존재하에 재배열하여 X와 Y가 서로 독립적으로 NH 또는 CO를 의미하는 제1항의 일반식(I)의 락탐을 산출하거나 하기식(IV)의 화합물을 촉매 존재하에 하이드라존산과 반응시켜 X와 Y가 서로 독립적으로 NH 또는 CO를 의미하는 제1항의 일반식(I)의 락탐을 산출하는 단계 ;

b) 그렇게 산출된 제1항의 일반식(I)의 락탐을 환원시키는 단계 ;

c) 그렇게 산출된 제1항의 일반식(I)의 화합물을 질소원자상에서 알킬화 시키는 단계 ; 및

d) 그렇게 산출된 제1항의 일반식(I)의 화합물을 산부가염으로 전환시키는 단계 :

상기식중, R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이거나, R⁵또는 R^5'과 함께 -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_o-를 나타내며, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, m과 o는 0, 1, 2 또는 3이고, m+o은 1, 2 또는 3이고, Z는 산소 또는 황원자, SO₂또는 NR¹⁰이고, R¹⁰은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬- 또는 C₂-C₅-아실라디칼이며, R²와 R^2'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이고 적어도 이들중 하나는 수소원자이며, R³와 R^3'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 페닐라디칼이고, 적어도 이들중 하나는 수소원자이며, R⁴는 수소 또는 할로겐원자이거나 C_1-2-알콕시 또는 C_1-4-알킬라디칼 또는 하이드록실기로서, 이 치환체들은 산소원자에 대해 오르토- 또는 파라-위치에 존재하며, R⁵와 R^5'은 수소원자이거나 R¹과 함께 상술한 의미를 갖는 것이며, R⁶은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이다.
제1항에 의한 화합물과 함께 통상이 담체 또는 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 진통제로 유용한 약학적 조성물.
하기 일반식(I)의 화합물 :

상기식중, R¹은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이거나, R⁵또는 R^5'과 함께 -(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_m-Z-(CH₂)_o-를 나타내며 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, m과 o는 0, 1, 2 또는 3이고, m+o은 1, 2 또는 3이고, Z는 산소 또는 황원자, SO₂또는 NR¹⁰이고, R¹⁰은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬- 또는 C₂-C₅-아실라디칼이며, R²와 R^2'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬라디칼이고 이들중 적어도 하나는 수소원자이며, R³와 R^3'은 수소원자 또는 C₁-C₄-알킬 또는 페닐라디칼이고, 이들중 적어도 하나는 수소원자이며, R⁴는 수소 또는 할로겐원자, C_1-2-알콕시 또는 C_1-4-알킬라디칼 또는 하이드록실기로서 이 치환체들은 산소원자에 대해 오르토- 또는 파라-위치에 존재하며, R⁵와 R^5'은 수소원자이거나 R¹과 함께 상술한 의미를 갖는 것이며, R⁶은 수소원자 또는 C₁-C₄알킬라디칼이다. X는 NH이고 Y는 CO이거나 X는 CO이고 Y는 NH이다.