CN1020103C - 新化合物2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并唑宁和-1，4-苯并唑宁的制备方法 - Google Patents

新化合物2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并唑宁和-1，4-苯并唑宁的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有下列通式的新化合物2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁和-1，4-苯并唑宁以及它们的药理学上适用的盐尖。其中R1，R2、R2′、R3、R3′、R4、R5、R5′，R6，X及Y如说明书中所定义。本发明也提供此类化合物的制备方法，以及由其组成的药物组合物。这类药物具有强的止痛作用，副作用小，而且不会产生成瘾作用。

Description

本发明涉及新化合物2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（2，3，4，5，6，7-hexahydro-2，7-methano-1，5-benzoxazonine）和-1，4-苯并噁唑宁（-1，4-benzoxazonine），它们的制备工艺以及含有这些化合物的药物组合物。
现有的止痛药具有副作用。近年来，为了研究发展有效而无已知副作用的止痛药，合成了为数众多的化合物。在这方面，特别应该提到的是一种类似吗啡结构的化合物，以及水杨酸衍生物。
具有类似吗啡结构的化合物，如取代的吡啶羧酸衍生物，具有成瘾的性质（参见A.M.Washton，R.B.Resnick和R.A.Rawson，1979，Proceedings    of    the    4lst    Annual    Scientific    Meeting    of    the    Committee    on    Problems    of    Drug    Dependence，NIDA    Res.Monogr.GPO，在印刷中;D.R.Jasinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，11，385-403/1979;D.R.Jadinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，12，613-649/1971）。但在某些情况下，许多用合成方法制备的止痛药，尽管其结构不同于吗啡，但或多少地仍具有这种性质。
水杨酸衍生物在胃内的相容性差，长期使用会引起肾损伤（参见E.Arrigoni-Martelli，Inflammation;Antiinflammatories，pub.Spectrum，New    York，343及下页等，1977;P.L.Boardman和E.D.Hart，Clinical    Measurement    of    the    antiinflammatory    effects    of salicylates    in    rheumatoid    arthritis，B.M.J.，4，264-268/1967;H.E.Paulus和M.W.Whitehouse，Nonsteroid    antiinflammatory    agents，Ann.Rev.Pharmacol.，13，107-125/1973）。
欧洲专利第80302724.2号说明书中介绍了一种作用于中枢神经系统的化合物，其通式为：
Figure 871062674_IMG4
（Ⅱ）
联邦德国第2422309专利说明书中介绍了2，3，4，5，6，7-六氢-1，6-亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁（2，3，4，5，6，7-hexahydro-1，6-methano-1H-4-benzazonine）衍生物，可作为止痛剂、镇咳和镇静剂。但是，其结构相似性与本发明的化合物相比，相差很远。
令人惊异的是，我们发现具如下通式（Ⅰ）的化合物却是强效止痛药，其副作用小，并且没有成瘾的性质。
本发明提供具有下述通式的化合物及其药用的酸加成盐类：
Figure 871062674_IMG5
（Ⅰ）
式中R1是氢原子或C1～C4烷基，或R1能同R5或R5′形成另一附加的五元、六元或七元环，用-（CH2）n-或-（CH2）m-Z-（CH2）o-表示，这里n为2，3或4，m和o为0，1，2或3，m+o为1，2或3，Z为氧原子或硫原子，或是SO2，NR10基，R10可为氢原子，C1～C4烷基或C2～C5酰基;R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，其中至少有一个是氢原子;R3和R3′为氢原子，C1～C4烷基或苯基，且其中至少有一个是氢原子;R4为氢或卤原子（氯或溴），羟基，C1～C2烷氧基或C1～C4烷基，取代基处在氧原子的邻位或对位;R5和R5′为氢原子，C1～C4烷基，或同R1形成一个如上面所规定的环;R6为氢原子或C1～C4烷基;X为NR7，Y为CH2或X为CH2，Y为NR7，R7为氢原子或C1～C4烷基。
按照本发明，C1～C4烷基和C2～C5酰基可以是直链，也可是支链。C1～C4烷基最好选用甲基、乙基或异丙基，而甲基尤其优先选用。
当R1同R5或R5′形成环时，优先为-（CH2）n-，n最好为3。
通式（Ⅰ）表示的化合物很容易生成具有生理适应性的盐类。例如，可同无机盐，如盐酸、氢溴酸和硫酸生成盐，它可同有机酸，如乙酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、柠檬酸、苹果酸和富马酸生成盐。
通式（Ⅰ）表示的化合物通常以外消旋物的形式存在，但可拆解为光学对映体，并能以纯光学对映体的形式使用。
迄今为止，通式（Ⅰ）表示的化合物及其衍生物在文献中尚未见报导，它们具有新型的结构，其优良的药理性质很不寻常。
在以通式（Ⅰ）代表的化合物中，5位上为氮原子的区域异构体具有更高的效能，这一亚组里特别有效的化合物可用以下通式表示：
Figure 871062674_IMG6
（ⅠA）
式中R1为氢原子或C1～C4烷基;R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，且其中至少有一个是氢原子;R3和R3′是氢原子，C1～C4是烷基或苯基，其中至少有一个是氢原子。
这一亚组中的实例包括2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（式ⅠA中R1，R2，R2′，R3，R3′都是氢原子）和2，3，4，5，6，7-六氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（式ⅠA中R2是甲基，R1，R2′，R3和R3′为氢原子）。
在以通式（Ⅰ）表示的化合物中，R1和R5或R1和R5′之间有一附加环时，以下通式表示的亚组尤其重要：
Figure 871062674_IMG7
（ⅠB）
式中R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，其中至少有一个是氢原子;R4为氢、氯、溴原子，C1～C2烷氧基，C1～C4烷基或羟基，取代基在氧原子的对位或邻位;R5为氢原子或C1～C4烷基;R6为氢原子或C1～C4烷基。
作为其中一例，所述及是B/C反式1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-（3-氮杂亚丁基）-氧杂蒽（式ⅠB中R6为甲基，R2，R2′，R4和R5均为氢原子）。
通式（Ⅰ）代表的化合物中，在药效上特别具有重要性的是六氢吖庚因环与二氢苯并吡喃环系的相互空间排列。对通式（ⅠA）和（ⅠB）代表的化合物来说，这些环系的彼此相对位置也是构成强效的重要原因。
在通式（Ⅰ）中，R7为氢原子时所代表的化合物，可从相应的具通式（Ⅰ）内酰胺开始来制备，但其中，X为NH，Y为CO，或者X为CO，Y为NH，其他的取代基如上所规定。R7为氢原子时通式（Ⅰ）代表的化合物也可由相应的内酰胺还原得到。用内酰胺还原时，可使用复合氢化物、甲硼烷、催化氢化和其他已知工艺进行，最优先采用的是，在诸如乙醚、二噁烷或四氢呋喃等惰性溶剂中，用氢化铝锂作还原剂。已经证明，在反应活性较低的内酰胺或能同氢化铝锂形成复合物的情况中，反应混合物中加入活化剂（如三氯化铝）是很有好处的。
在通式（Ⅰ）中R7为C1～C4烷基时所代表的化合物，如甲基化合物，可优先借助于洛伊卡特-瓦尔赫（Leuckart-Wallach）反应（甲酸/甲醛或其他醛类），由N-甲基化作用制得，或者采用十分普通的方法，在碱性条件下与烷基化试剂RX1反应制得。在这种情况下，R为C1～C4烷基，X1为卤原子、磺酸盐基或其他易被除去的基团。进一步，烷基化可由N-酰化后再还原（如用氢化铝锂）来完成。
通式（Ⅰ）代表的，以前是未知的内酰胺，其结构式中的X为NH，Y为CO，或X为CO，Y为NH时，可由以下通式表示的酮类，很方便地制取：
Figure 871062674_IMG8
（Ⅳ）
式中R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，R5′和R6与通式（Ⅰ）的意义一致。
要把通式（Ⅳ）的酮类转化成具通式（Ⅰ）的内酰胺，其中X为NH，Y为CO，或X为CO，Y为NH，最优先采用的方法是利用叠氮酸进行施密特（Schmidt）重排，也可先转化成肟，再进行贝克曼（Beckmann）重排。
在第二种情况下，用标准有机化学方法制备肟，所得产品属顺反异构体混合物。为了其他目的，从通式（Ⅳ）化合物已制得了某些肟化合物。（参见R.Kuhn    and    D.Weiser，Chem.Ber.，88，1601/1955;以及欧洲专利，申请号80302723.2）。这种顺反异构混合物可借助贝克曼重排转化为内酰胺，反应中可使用的催化剂有五氯化磷、浓硫酸、甲酸、三苯膦/四氯化碳和其他试剂。（参见C.G.MacCarty的论文，S.Patai主编的“The    Chemistry    of    the    Carbon-Nitrogen    Double    Bond”，405-439页，Pub.Interscience，New    York，1970）。
在施密特重排的情况下，有可能用一步反应将具有通式（Ⅳ）的环酮，转化为具通式（Ⅰ）的内酰胺，式中X为NH，Y为CO，或X为CO，Y为NH，为此，要使用由叠氮化钠和酸反应放出的叠氮酸，反应催化剂可采用浓硫酸、浓盐酸、路易斯酸和其他化合物。（参阅A.L.J.Backwith的论文，J.Jabicki，主编的“The    Chemistry    of    the    Amides”，137-145页，pub.Interscience，New    Yore，1970）。反应最好在浓硫酸存在下， 与冰醋酸中的叠氮化钠进行。
在贝克曼重排和施密特反应的情况下，当R2和R2′为氢原子时，得到两种内酰胺的区域异构体，在通式（Ⅰ）中，X为NH，Y为CO或X为CO，Y为NH。异构体的分离，可由结晶、柱层析、高效液相色谱和其他已知的方法来完成。这样，就可得到区域异构体的纯品。另一种方法，可将内酰胺区域异构体混合物直接进行还原反应，以得到具通式（Ⅰ）的胺，式中R7为氢原子。具通式（Ⅰ）的两种区域异构体，式中X为NH，Y为CH2，或X为CH2，Y为NH，也可以在胺阶段进行分离。为此目的，有可能采用分级结晶或沉淀、柱层析、高效液相色谱以及其他类似的方法。当R2是烷基时，只能得到5位带有氮的异构体（如ⅠA和ⅠB），因而，上述反应的发生有区域选择性。
具通式（Ⅳ）的某些化合物和它们的制备方法可从文献中得知（参阅R.Kuhn    and    D.Weiser，Chem.Ber.88，1601/1955;欧洲专利，申请号80302724.2;F.Eiden和P.Gmeiner，Arch.Pharm.，319，431/1986）。但是，具通式（Ⅳ）的为数众多的化合物是未知的。它们可用下文介绍的方法合成，这种方法范围很宽，其原理是已知的。为此目的，从取代的水杨醛和甲基酮，可容易地得到具通式（Ⅴ）的烯酮：
Figure 871062674_IMG9
式中R1为氢原子或C1～C4烷基，R4为氢、氯、溴原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羟基，取代基处在氧原子的邻位或对位。
为得到具通式（Ⅴ）的化合物，需在碱性条件下，最好是在碱金属氢氧化物水溶液中进行缩合。
而后具通式（Ⅴ）的化合物再以罗宾逊（Robinson）增环反应的方式，同CH酸性羰基化合物反应，最好是同具通式（Ⅵ）的乙酰乙酸酯衍生物，按下述步骤反应：
Figure 871062674_IMG10
式中R1为氢原子或C1～C4烷基;R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，在（ⅣA）式中至少有一个是氢原子;R3和R3′为氢原子或C1～C4烷基或苯基，在（ⅣA）式中至少有一个是氢原子;R4是氢、氯或溴原子、C1～C2烷氧基或C1～C4烷基或羟基，取代基可以在氧原子的邻位或对位;R8为C1～C4烷基或叔丁基。
具通式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物的反应，最好在碱性条件下，于C1～C4醇中进行。优先采用在乙醇钠存在下，于无水乙醇中进行，或者在加进少量高浓度碱金属氢氧化物水溶液的乙醇中进行。这个反应可在0℃～100℃的温度范围内进行，但优选的温度是室温，或是所用溶剂的沸点温度。
这个反应经过迈克尔（Michael）加成进行，首先得到的可能是具通式（Ⅶ）的中间体，而后环化形成可能为具通式（Ⅷ）的环己烷衍生物，接着脱羧，并与酚盐形成具通式（ⅣA）的那类化合物的环。如取代基的类型所示，在结构式（Ⅶ）中，初始烯酮（Ⅴ）的羰基同乙酰乙酸部分的CH2R3反应。因为带有经过R1和R5或R5′构成附加环的，具通式（Ⅳ）的酮，由于制取方法略有不同，所以使用亚组（Ⅳ）的结构式，用（ⅣA）表示。
除了具通式（Ⅵ）所的乙酰乙酸酯外，还可使用其他CH-酸性羰基化合物。当采用环酮时，例如，通式（ⅨA）或（ⅨB），在具通式（Ⅳ）的缩合产物中，会得到一个附加环，这已将简单的样本化合物作了验证（参阅F.Eiden和P.Gmeiner，Arch.Pharm.319，431/1986）。
式中R6为氢原子或C1～C4烷基，a为氧原子或硫原子，b是CH2，或a为CH2，b为氧原子或硫原子。
在下面的反应步骤中，R3和R3′为氢原子、C1～C4烷基或苯基，而在（ⅣB）或（ⅣC）中，它们之中至少有一个是氢原子;R4为氢、氯、溴原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羟基，而取代基的位置可处在氧原子的邻位或对位;R6和R6′为氢原子或C1～C4烷基，在（ⅣC）中，它们之中
Figure 871062674_IMG12
具通式（ⅤA）化合物与具通式（Ⅸ）化合物的反应，一般要求比与具通式（Ⅵ）化合物的反应更强的碱性条件。因此，这个反应最好在具有强碱的质子惰性溶剂中进行，例如，在含有氢化钠的二甲基亚砜中，这个反应便很容易进行。在这种情况下，迈克尔加成反应发生在环酮的较少取代的α-碳原子上，同时在原来的酮（Ⅸ）的羰基和来自烯酮（ⅤA）的CH2基之间，发生成环反应，形成可能的中间产物（Ⅹ），这个中间产物立刻发生闭环反应生成（ⅣB）和/或（ⅣC），这两种化合物在环B和环C连结方式上是不同的，（ⅣB）为反式，而（ⅣC）为顺式。在这个反应例中，α-甲基环己酮全部给出反式产物（ⅣB）。在碱性缩合条件下，几乎都是反式产物占绝对优势。然而，顺式产物可通过特殊的方法，即用酸类或路易斯酸将反式产物（ⅣB）进行差向异构化而获得，优先选用的是在四氢呋喃中加入浓盐酸，由此得到的产物含95%的顺式（ⅣC）和5%的反式（ⅣB）。
采用时羟基保护的衍生物（ⅤA）可使结构进一步变化。在这种情况下，迈克尔加成的初级缩合反应发生在α-烷基环己酮上位阻更大的2位上，在酸性溶液中，消除羟基的保护基团后，便发生成环反应，得到可以被分离的在9a位置上带有烷基的B/C反式和B/C顺式产物的混合物，化合物分别是具通式ⅣD和ⅣE）：
式中R3和R3′为氢原子、C1～C4烷基或苯基，在（ⅣD）和（ⅣE）式中，它们之中至少有一个是氢原子;R4为氢、氯、溴原子、C1～C2烷氧基或C1～C4烷基，而取代基的位置处在氧原子的邻位和对位;R5为C1～C4烷基;R9为羟基的临时性保护基团，如甲硅烷基、乙酰基、甲氧甲基或甲氧乙氧基甲基。
作为保护性基团，优先选用的是甲氧乙氧基甲基（MEM），它可由取代的水杨醛或具通式（ⅤA）的化合物，同甲氧乙氧基甲基氯化物，在有机碱存在下进行反应而引入。在这种情况下，遇酸则发生分解。
当R5为氢原子时（与环己酮反应例中），只得到一个非对映立体异构体，为（ⅣE）。
除环酮类外，还可使用酮类的吡咯烷烯胺，如具如下结构式的化合物：
Figure 871062674_IMG14
在用结构类型（ⅨB）的杂环酮时，发生的反应与用具通式（ⅨA）酮类化合物所发生的反应类似。在用通式（ⅨB）的不对称酮时，如5，6-二氢-2H-硫代吡喃-3（4H）-酮时，除了环B/C的各种连接方式，还可在硫原子位置形成区域异体。因此，当具通式（Ⅴ）化合物与5，6-二氢-2H- 硫代吡喃-3（4H）-酮反应时，可得到异构产物，如化合物纯品（ⅣF，G，H和I）：
Figure 871062674_IMG15
可将氮原子引入环C，例如，利用4-哌啶酮衍生物与1，2，5，6-四氢-1-乙酰基-4-吡咯烷基吡啶（作为环酮的烯胺化合物）反应。
如前所述，按照本发明合成的具通式（Ⅰ）和通式（Ⅳ）化合物，是副作用小的高效止痛药。服用这些化合物时，与服用已知的鸦片剂不同，它们不会产生成瘾问题。
在下面介绍的药理学评价研究中，使用体重15-30克的雄性NMRI小鼠。实验动物处在一般的实验条件下，使其随机接受为期12小时的光亮、黑暗变化，在实验开始前，随意给予标准饮食和饮水。
试验化合物的给药量以体积计，用量为10毫升/公斤每只小鼠体重。 用生理食盐水或0.5%的共蓍胶在生理食盐水中的悬浮液作载体。
试验结果用带有平均误差的平均值（X±S.E.M.）表示。半数有效剂量的ED50按照Litchfiled和Wilcoxon提出的方法计算（J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99/1949）。以四种剂量对化合物进行试验（p≤0.5）。
对于有效性的计算，采用了“学生”t检验（Student′s    test）（参阅Angewandte    Statistik    pub.Stringer    Verlag，Berlin，Heidelberg，242/1983），以及Mann和Withney的极差和检验（range    sum    test）（Ann.Math.Stat.，50，1818/1947）。
1.止痛效力
1.1在醋酸扭体试验中（参看R.Koster等，Fed.proc.，18，412/1954），被称做“扭体”的典型伸展运动是由0.6%的醋酸溶液腹腔内给药所产生的。提前30分钟将被试药物通过皮下（s.c.）或口服（p.c.）给予动物，在注入醋酸溶液后3分钟，测定10分钟内伸展运动的总数。同未经予处理的对照组相比，由于被试化合物的作用，伸展反应性能下降，由此来确定抑制作用的百分数。用图解法测定的ED50值（伸展反应性能减少到对照组的50%;每个剂量组6～12只动物）列于下面的表1。
表1
化合物    商数
实例号    s.c.    p.o.    p.o./s.c.
6    13.0（6.7-25.1）    21.5（9.2-50.3）    1.65
±9    13.8（8.0-23.7）    20.0（10.2-39.4）    1.45
曲马多    7.8（5.2-11.8）    10.2（5.1-19.6）    1.31
在此试验中，实例12的化合物显示，给药剂量50毫克/公斤（皮下）时，抑制作用为79%;剂量为25毫克/公斤（皮下）时，抑制作用为24%。
可以看出，本发明的化合物与已知化合物（镇痛药）曲马多（tram-adol），即2-〔（二甲胺基）-甲基〕-1-（3-甲氧苯基）-环己醇的作用相似。与曲马多一样，将它们用于口服时，其药效略低于皮下给药。
1.2扭体试验中纳洛酮（Naloxane）的拮抗作用
在皮下给予动物被试化合物前20分钟，皮下给予20毫克/公斤的盐酸纳洛酮，进一步试验同上，所得结果列于表2。
表2
化合物    剂量    抑制作用百分数（%）    ±SEM    变化百分数
实例号    毫克/公斤    无纳洛酮    有纳洛酮    （%）
6    50    84.6±7.7    91.8±3.3    7.2
25    58.9±10.1    65.5±6.5    6.6
12.5    33.2±3.2    39.7±10.4    6.5
±9    50    84.9±2.7    88.4±11.6    3.5
25    64.0±5.0    80.1±6.8    16.1
12.5    57.0±7.6    52.0±1.5    5.0
曲马多    20    91.2±2.0    60.5±2.9    30.7
10    69.4±5.5    30.4±9.9    39.0
可以看出，在扭体试验中，本发明的化合物即使是在用纳洛酮对试验动物作预处理的情况下，也并不丧失它们的抑制作用。用和不用纳络酮处理，抑制作用的百分差异，在统计学上是不显著的（t＝0.37-1.96，0.1＜p＜0.7）。
又在对比的区别中，曲马多的抑制作用，在用纳洛酮对试验动物作预处理后，在统计学上看，显著降低（t＝8.41，P≤0.01），曲马多被看作是一种弱的纳洛酮拮抗剂。
1.3热板试验
这个试验由P.A.J.Janssen和A.Jageneau介绍（J.Pharm.Pharmacol.，9，381/1957）。
在被试化合物经皮下给药30和60分钟后，将试验动物放置在表面温度保持54℃的金属板上，测定痛反应开始的时间（后爪站立，同时舔或摩擦前爪，或者跳跃）。在先前进行的试验中，动物的平均反应时间，在所有情况下，都是由间隔为15分钟的三次测定值确定的。
下文给出的ED50值的定义是：由于被试化合物的作用，与先前对未经处理的动物试验所得的平均值相比，反应时间增加50%（每个剂量组5到50只动物）。所得结果如下：
实例9化合物：12.0毫克/公斤（4.2-34.4）
实例6化合物：13.8毫克/公斤（5.7-33.1）
在热板试验中，本发明的被试化合物显示出与扭体试验（皮下给药）可相比较的结果。
2.依赖性的产生
小鼠的戒断跳跃（参阅J.K.Saelens等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，190，213/1971）。
依赖于吗啡和其他鸦片制剂的小鼠，在用吗啡拮抗剂处理时，会有奔跳反应（flight    reaction）（参阅F.Huidobro    and    C.Maggiolo，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，158，97/1965;E.L.Way等，Science，162，1290/1968）。这种奔跳反应使动物产生强有力的跳跃，可持续大约10分钟的时间。从反应动物的数目，特别是从每只动物的跳跃频率，可推断出戒断症状的强度，即对被试化合物的依赖程度。
试验的进行：
被试化合物和标准化合物按照表3给出的剂量，皮下注入试验动物，两天内剂量不断增加。
表3
剂量毫克/公斤    10.00    11.00    12.00    14.00    16.00
第一天    6.25    12.5    25.0    50.0    50.0
第二天    50.00    -    50.0    纳洛酮    -
39毫克/公斤
为使动物受到戒断跳跃的刺激，在给最后一次被试化合物2小时后，由腹腔内注入30毫克/公斤剂量的盐酸纳洛酮。
在给予纳洛酮后，立即把动物分别单独放入一个5升的玻璃烧杯中，而后记录10分钟内动物跳跃运动的次数。以发生戒断跳跃反应的动物数目，以及每只动物的平均跳跃次数来进行评价。
在给纳洛酮前，将纳洛酮对照组的动物用0.9%的氯化钠水溶液处理（每剂量组六只动物）。
所得结果归纳为下面的表4。
表4
被试化合物  动物数目  反应动物百分数(%)平均跳动次数/只/10分钟
氯化钠对照组    6    0    0
实施例6    6    0    0
±实施例9    6    0    0
盐酸曲马多    6    83.3    12.5
盐酸吗啡    6    100    38.8
可以看出，本发明的化合物没有任何依赖潜势。
3.苯异丙胺类毒性的影响
被试化合物对经苯异丙胺处理的群居小鼠死亡率的影响也进行了研 究。d-苯异丙胺（有旋苯异丙胺）的剂量为15毫克/公斤，该剂量对拟交感神经化合物，不仅能识别其协同作用，而且也能识别其拮抗作用。
试验的进行：
在皮下注入被试化合物30分钟后，由皮下给予动物15毫克/公斤的d-苯异丙胺硫酸盐，在2、4和7小时后记录死亡动物的数目。为保持组群大小不变，死亡动物用未经处理的动物代替（每剂量组6只动物）。所得结果归纳于下面的表5。
表5
被试    剂量    动物    动物减少百分数（%）    总百分数
化合物    毫克/公斤    数目    2小时后    4小时后    7小时后    （%）
苯异丙胺    15毫克    12    0    33    0    33.3
对照组    s.c.
实施例6    50毫克    6    0    16.7    0    16.7
25毫克    6    0    0    16.7    16.7
±实施例9    50毫克    6    0    0    33.3    33.3
25毫克    6    16.7    0    0    16.7
可以看出，本发明的化合物对苯异丙胺既未表现出协同作用，也未表现出拮抗作用。
4.环己烯巴比妥麻醉作用的影响
被试化合物经皮下给药，每一剂量组5只动物。30分钟后，在腹腔内注入100毫克/公斤的环己烯巴比妥钠，在这次注射后2～3分钟，让每只动物背向下躺着，测定每只动物从处于背部位置开始的时间，直到连续两次呈腹部位置的时间，以分钟计。所得结果列于下面的表6。
表6
被试    剂量    麻醉时间    环己烯巴比妥钠    p
化合物    毫克/公斤    分钟±SEM    引起的变化分钟
±实施例9    50sc    39±12.4    -53.4    p    0.025
25sc    63±21.0    -29.4    n.s.
磷酸可待因    50sc    143.6±10.5    +51.2    p    0.025
硫酸苯异丙胺    1.0sc    49.2±14.6    -43.2    p    0.05
环己烯巴比妥    100ip    92.4±17.1    -
n.s.＝无意义
可以看出，正如所预期的那样，用实施例9的化合物，在50毫克/公斤的剂量下，产生了统计学上的变化，缩短了麻醉周期。
5.共济失调试验
采用旋转杆试验法（参阅F.Gross等，Schweiz.Med.Wschr.，85，305/1955）。
5只动物为一剂量组，训练它们自己在由合成树脂制成的旋转杆（16转/分）上保持水平状态。在被试化合物皮下给药后40、80、120分钟后再次进行试验，以提前掉下来的动物数目，测定其运动协调能力的障碍。所得结果综合列于表7。
表7
试验化合物    剂量    与对照组相比，维持时间变化百分数（%）
毫克/公斤    40分钟后    80分钟后    120分钟后
实施例6    50    -17    0    -8
25    0    -8    0
实施例9    50    0    0    -2
25    -13    -17    -12
安定药    5    -87    -73    -22
（苯甲二氮 ）
苯巴比妥    30    -29    -21    -37
50    -54    -46    -42
可以看出，本发明的化合物对动物运动协调能力无明显影响。
6.横纹肌肉系统的张力减少
所采用的试验方法由J.P.Chambon等，作了介绍（Arzneimittel-forschung（Drug    Research），35（Ⅱ），（10），1572/1985）。
每一剂量组5只动物，将它们的前爪放在水平金属棒上（直径3毫米，长度20厘米），此棒固定在实验台上方30cm处。具有正常肌肉张力的小鼠至少要在5秒钟内使用一只后爪爬上此棒。在皮下注入被试化合物后40、80、120分钟后，再对动物进行这种能力的试验，并记下不能爬上去的动物数目。
此项研究的结果与共济失调试验所得数据相似。实施例6和9的化合物，在剂量为50毫克/公斤时，显示肌肉松弛作用的只有20%，在剂量为25毫克/公斤时为13%。
使用安定药（苯甲二氮
Figure 871062674_IMG17
，剂量为5毫克/公斤时，显示肌肉松弛作用的达93%。
7.抗抑郁作用
采用利血平（reserpine）逆转试验（参阅G.Zettler，K.Mahler及F.Daniel，Naunyn    Schmiedeberg′s    Arch.Exp.Path.Pharmacol.，238，468/1960;同一杂志236，422/1958）。
在皮下注入被试化合物后30分钟，再经皮下给予动物（每一剂量组6只）溶于0.5%维生素C水溶液中的四苯嗪（tetrabenazine）40毫克/公斤。在这次给药后30和60分钟后，把动物放在一垂直棒（长90厘米，直径1.厘米，用0.2厘米的粗线缠绕）上，观察30分钟。在这段时间内 保持不动的那些动物被认为是强直性（Cataleptic）的，下垂的程度提前作出评价。
实施例6和9的化合物，在剂量为50毫克/公斤和25毫克/公斤时，对四苯嗪引起的症状（强直性，下垂）均无影响。
测定复原的鸦片受体的亲合力表明，该活性物质仅具有弱亲合力，也不具有C-亲合力。完全不同的活化机理的存在，是有可能的。
使用本发明的药物，可以口服，也可以通过肠胃外途径服用，如静脉、皮下、肌肉、皮内等，使用剂量首先决定于给药的具体方式和治疗的目的。个人使用剂量的大小和给药方式，最好在对个人特殊病症确诊的基础上确定。正常情况下，个人剂量大约在10～80毫克范围内，优选的范围是20～60毫克。
本发明的化合物急性毒性是低的（大鼠LD50＞250毫克/公斤）。
作为治疗使用时，本发明的化合物一般被配制成药物组合物，其中至少含有一种其通式（Ⅰ）的化合物和/或通式（Ⅳ）的化合物，再选择合适的载体和/或添加剂配制在一起。
肠胃外用药物组合物常常由该活性物质的水溶液或油状悬浮液组成。活性物质被溶解在水或其他载体中，如多羟基脂肪醇：甘油、丙二醇、聚乙二醇，或它们的混合物。
口服药物组合物可以是片剂、锭剂、胶囊、粉剂、糖浆、剂或溶液，最好的口服药物复方是片剂和胶囊。口服药物复方可含有常规的赋形剂，如粘合剂（糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮）。还可以加入填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂，如淀粉以及表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。
为说明本发明给出下面的实施例。实施例中的核磁共振（NMR）数据为δ值。
实施例
A.当X＝NH，Y＝CO，或X＝CO，Y＝NH时，具通式（Ⅰ）的中间体的制备方法。
通法（施密特反应（AV-1））：
将0.045摩尔通式（Ⅳ）的酮和0.062摩尔叠氮化钠溶于33毫升冰醋酸，并逐滴滴加与6.6毫升浓硫酸混合，在泡沫消失以后，再加入10毫升冰醋酸，然后将反应混合物在常温下搅拌20分钟，在45～50℃时搅拌2～3小时。接着，将反应混合物小心加入到350毫升10%碳酸钠水溶液中，将溶液用乙醚充分振荡提取，有机相用少量2N氢氧化钠水溶液洗涤。经干燥后，用旋转蒸发器蒸发（部分A）;水相经中和，乙醚振荡提取后，将醚溶液干燥并蒸发（部分B）。
实施例1
用2H-5，6-二氢-2-甲基-2，6-亚甲基-1-苯并噁嗪-4（3H）-酮（制备方法参阅T.A.Forster和I.M.Heilbron，J.Chem.Soc.London，125和340/1924;R.Kuhn和O.Weiser，Chem.Br.，88 1601/1955），按施密特反应通法步骤AV-1，可得到5.08克馏分A，其中含化合物10和11，根据核磁共振结果1H-NMR，二种化合物之比为6∶5（化合物10+11的产率＝52%）。用乙酸乙酯多次重结晶可得到化合物11的纯品，5H-2，3，6，7-四氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，4-苯并噁唑宁-5-酮为无色晶体，熔点165℃（化合物10参见实施例2）。
分析 C13H15NO2（M.W.217.3）
计算值：C    71.8%;    H    6.96%;    N    6.45%
实验值：71.7%;    6.91%;    6.46%
分子量    217（ms）
IR（KBr）：3200，3080，2980，1650，1580cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.4（s，3H），2.1（d，J＝3Hz，2H），2.85
（d，J＝5Hz，2H），3.1-3.4（m，3H），
6.05（m，1H，H/D    交换），6.7-7.3
（m，4H）ppm
实施例2
将实施例1中得到的乙酸乙酯重结晶母液蒸发，残渣用甲苯重结晶，得到4H-2，3，6，7-四氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁-4-酮（化合物10）无色晶体，熔点146℃。
分析 C13H15NO2（M.W.217.3）
计算值：C    71.8%;    H    6.96%;    N    6.45%
实验值：71.6%;    6.92%;    6.47%
分子量    217（ms）
IR（KBr）：3200，3080，2980，1650，1580cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.5（s，3H），2.1（d，J＝3Hz，2H），
2.8（s，2H），3.2（m，2H），3.5（m，1H），
6.0（m，1H，H/D    交换），6.7-7.35
（m，4H）.
将实施例1得到的馏分B，用乙醇重结晶，得产率为21%的2H-3，4，5，6-四氢-6-（2-羟基苯基）-4-甲基-庚因-2-（1H）-酮无色晶体，熔点187℃。
实施例3
用2H-5，6-二氢-2，5-二甲基-2，6-亚甲基-1-苯并氧杂环辛三烯-4（3H）-酮做原料，按通法AV-1得到部分A，用乙酸乙酯重结晶，得到4H-2，3，6，7-四氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁-4-酮无色结晶，产量为6.34克（产率61%），熔点164℃。
分析C14H17NO2（M.W.231.3）
计算值：C72.7%;H7.41%;N6.06%;
实验值：73.0%;7.14%;6.01%
分子量231（ms）
IR（KBr）：3280，3040，2950，1650，1580cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.3（d，J＝7Hz，3H），1.45（s，SH），2.15（d，J＝7Hz，2H），2.85（s，2H），2.9（m，1H），3.85（m，1H），5.2（m，H/D交换），6.7-7.35（m，4H）ppm。
实施例4
由2H-5，6-二氢-8-甲氧基-2，5-二甲基-2，6-亚甲基-1-苯并氧杂环辛三烯-4（3H）-酮，按通法AV-1，由乙酸乙酯重结晶以后，可得到4H-2，3，6，7-四氢-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁-4-酮无色晶体8.25克（产率70.2%）熔点194℃。
分析C15H19NO3（M.W.261.3）
计算值：C68.9%;H7.33%;N5.36%;
实验值：69.1%;7.15%;5.43%;
分子量261（ms）
IR（KBr）：3210，3080，2990，1655cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.3（d，J＝7Hz，3H），1.4（s，SH），2.15（d，J＝4Hz，2H），2.8（s，2H），2.85（m，1H），3.75（S，3H），3.8（m，1H），5.45（m，1H H/D 交换），6.55（m，1H），6.8（d， J＝2Hz，2H）。
实施例5
作为通法AV-1的改良法，使B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-亚丙基-呫吨-12-酮（制备参见E.Eiden    and    P.Gmeiner，Arch.Pharm.，319，431/1986）不在45-50℃下反应，但在常温下反应90分钟，并用上面介绍的方法处理。从部分A可得到6.34克（产率52%）B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-（2-氮杂亚丁基）-呫吨-13-酮和B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-（3-氮杂亚丁基）-呫吨-12-酮的无色结晶混合物，将此混合物进一步处理，无须进一步分离，得到（Ⅰ）型化合物。
B.具有药效的通式（Ⅰ）（R7＝H）化合物的制备方法。
通法（还原反应）（AV-2）
25ml干燥四氢呋喃中含有0.005摩尔具通式（Ⅰ）的内酰胺，其中X为NH，Y为CO，或者X为CO，Y为NH，在冷却和搅拌条件下，将此溶液逐滴加入到由1.75克（0.047摩尔）氢化铝锂在20毫升无水四氢呋喃制成的悬浮液中，在室温下将其搅拌一小时后，回流加热3小时，然后将10毫升水小心地逐滴加入，将所得沉淀分离掉，滤液用旋转蒸发器蒸发，残渣用球形管蒸馏器蒸馏。
实施例6
用4H-2，3，6，7-四氢-2-甲基-2，7-亚甲基-苯并噁唑宁-4-酮（10），按通法AV-2，可得到0.73克（产率74%）2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（1）无色液体，沸点120℃/0.001毫米汞柱（球形管）。
分析C13H17NO（M.W.203.3）
计算值：C76.8%;H8.43%;N6.89%;
实验值：76.5%;    8.59%;    7.09%;
分子量203（ms）
IR（NaCl）：3020，2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.5（s，3H），1.73（s-宽，1H，H/D-交换），1.9（t，J＝5Hz，2H），2.15（m，2H），2.6-3.4（m，5H）， 6.75-7.35（m，4H）ppm。
实施例7
用5H-2，3，6，7-四氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，4-苯并噁唑宁-5-酮（11），按通法AV-2，可制得0.79克（理论值的77.5%）2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，4-苯并噁唑宁（2）无色液体，沸点120/0.001毫米汞柱（球形管）。
分析C13H17NO（M.W.203.3）
计算值：C76.8%;H8.43%;N6.89%;
实验值：76.7%;    8.51%;    6.87%;
分子量203（ms）
IR（NaCl）：3020，2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.4（s，3H），1.67（s-宽，1H，H/D-交换），1.8-2.2（m，4H），2.65-3.3（m，3H），2.95（S，2H），6.7-7.3（m，4H）ppm。
实施例8
将1.08克实施例1的化合物10和11的异构体混合物，按通法AV-2还原，反应产物用柱色谱法分离（硅胶60，洗脱剂为氯仿/甲醇8∶2V/V）。得到320毫克化合物11和190毫克化合物10纯品。
实施例9
用4H-2，3，6，7-四氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁-4-酮（参见实施例3），按通法AV-2，可制得2，3，4，5，6，7-六氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（5）无色液体0.69克（产率63.5%），沸点145℃/0.005毫米汞柱（球形管）。
分析C14H19NO（M.W.217.3）
计算值：C77.4%;H8.81%;N6.45%;
实验值：77.7%;    9.02%;    6.31%;
分子量217（ms）
IR（NaCl）：3020，2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.25（d，J＝7Hz，3H），1.45（s，3H），1.5（s-宽，1H，H/D交换），1.85-2.25（m，4H），2.7-3.3（m，4H），6.7-7.35（m，4H）ppm。
实施例10
用4H-2，3，6，7-四氢-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁-4-酮（实施例4），按通法AV-2，但要加入0.67克（0.005摩尔）氯化铝，并加热12小时，可制得0.67克（产率54.3%）2，3，4，5，6，7-六氢-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（7）无色晶体，熔点61℃，沸点160℃/0.01m毫米汞柱（球形管）。
分析C15H21NO2（M.W.247.3）
计算值：C72.84%;H8.56%;N5.66%;
实验值：72.97%;    8.51%;    5.75%;
分子量247（ms）
IR（NaCl）：3000，1605cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.2（d，J＝7Hz，3H），1.35（s-宽，1H，H/D 交换），1.4（s，3H），1.8-2.2（m，4H），2.65-3.2（m，4H），3.8（s，2H），6.65（d，J＝2Hz，1H），6.8（S，2H）ppm。
实施例11
按通法AV-2，将1.3克（0.005摩尔）实施例5的异构体混合物还原，所得到的混合物用硅胶60PF    254的层析柱Chromatron（Harrison    Research    Model    7924    T）分离（层厚2毫米，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95∶5V/V），将第一馏分用球形管蒸馏可得到0.5克（产率39%）B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9（2-氮杂亚丁基）呫吨（9）无色液体，沸点220℃/0.005毫米汞柱（球形管）。
分析C17H23NO（M.W.257.4）
计算值：C79.3%;H9.01%;N5.44%;
实验值：79.3%;    9.01%;    5.47%;
分子量257（ms）
IR（NaCl）：2960，590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.05（d，J＝6Hz，3H），1.1-2.2（m，10H），1.5（s，1H，H/D-交换），2.8（t，J＝7Hz，2H），2.9（m，1H），3.12（s，2H），6.65-7.25（m，4H）ppm。
实施例12
将实施例11层析柱分离的第二部分蒸馏后，得到0.18克（产率14%）B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4-甲基-4a，9-（3-氮杂亚丁基）-吨（8），沸点205℃/0.005毫米汞柱。
分析C17H23NO（M.W.257.4）
计算值：C79.3%;H9.01%;N5.44%;
实验值：79.0%;    9.38%;    5.02%;
分子量257（ms）
IR（NaCl）：2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.05（d，J＝6Hz，3H），1.25-2.3（m，11H），2.7（t，J＝6Hz，2H），2.8（m，1H），3.25（d，J＝3Hz，2H），0.7-7.25（m，4H），ppmC.具通式（Ⅰ）的甲胺化合物的制备方法（R7＝CH3）
通法（AV-3）：将6.5毫升37%甲醛水溶液逐滴加入到0.005摩尔通式（Ⅰ）的胺化合物（R7＝H）于3毫升甲酸的溶液中，然后将反应混合物在95℃时搅拌90分钟。反应混合物用氢氧化钠碱化，用乙醚振荡提取，将乙醚相蒸发，其残渣在球形蒸馏器中蒸馏。
实施例13
用2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（1），按通法AV-3，可制得0.93克（产率86%）2，3，4，5，6，7-六氢-2，5-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（3）无色液体沸点123℃/0.01m毫米汞柱。
分析C14H19NO（M.W.217.3）
计算值：C77.4%;H8.81%;N6.45%;
实验值：77.2%;    8.86%;    6.61%;
分子量217（ms）
IR（NaCl）：2906，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.45（s，3H），1.75-2.2（m，4H），2.3（s，3H），2.35-2.6（m，2H），2.8-3.3（m，1H），2.9（m-中心，2H），6.7-7.3（m，4H）ppm。
实施例14
用2，3，4，5，6，7-六氢-2-甲基-2，7-亚甲基-1，4-苯并噁唑宁（2），按通法AV-3，制得1.0克（产率92%）2，3，4，5，6，7-六氢-2，4-二甲基-2，7-亚甲基-1，4-苯并噁唑宁（4）无色液体，沸点110℃/0.01m毫米汞柱（球形管）。
分析C14H19NO（M.W.217.3）
计算值：C77.4%;H8.81%;N6.45%;
实验值：77.2%;    8.79%;    6.64%;
分子量217（ms）
IR（NaCl）：2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.5（s，3H），1.8-2.2（m，4H），2.33（s，3H），2.4-3.2（m，2H），6.7-7.3（m，4H）ppm。
实施例15
用2，3，4，5，6，7-六氢-2，6-二甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（5），按通法AV-3，制得0.94克（产率82%）的2，3，4，5，6，7-六氢-2，5，6-三甲基-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁（6）无色液体，沸点120℃/0.01m毫米汞柱（球形管）。
分析C15H21NO（M.W.231.3）
计算值：C77.9%;H9.15%;N6.06%;
实验值：77.8%;    9.24%;    6.10%;
分子量231（ms）
IR（NaCl）：2990，2960，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.28（d，J＝7Hz，3H），1.4（s，3H），1.8-2.2（m，4H），2.33（s，3H），2.4-3.1（m，4H），6.7-7.35（m，4H）ppm。
实施例16
制备用于药理试验的二苯甲酰基酒石酸酯的通法。
将10毫升干燥乙醚中的0.00075摩尔二苯甲酰基-1-（+）-酒石酸，滴加到10毫升干燥乙醚为溶剂的0.0015摩尔胺的溶液中。将所得沉淀物吸滤并干燥。化合物1和5的二苯甲酰基酒石酸酯按此方法制得。
D.由开链羰基化合物制备具通式（Ⅳ）的酮类化合物的方法
通法AV-4：
将25毫升乙醇中的0.063摩尔钠滴加到0.03摩尔具通式（Ⅴ）的烯酮和0.033摩尔具通式（Ⅵ）的酮的无水乙醇溶液中，同时用冰水冷却。反应混合物进一步在常温下搅拌3～4天，并分批加水，直到出现轻微混浊为止。
实施例17
按通法AV-4，将4-（2-羟基苯基）-反式-3-丁烯-2-酮与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应，分离出所得沉淀物，用甲醇重结晶，就得无色针状形的2H-5，6-二氢-2，5-二甲基-2，6-亚甲基-1-苯并噁辛英（benzoxocin）-4-（3H）-酮。熔点110℃，产量2.46克（产率38%）。
分析C14H16O2（M.W.216.3）
计算值：C77.7%;H7.46%;
实验值：77.7%;    7.50%;
分子量216（ms）
IR（KBr）：2980，1710，1595cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.07（d，J＝7Hz，3H），1.55（s，3H），2.33（d，J＝3Hz，2H），2.5-2.95（m，3H），3.15（q，J＝3Hz，1H），6.65-7.35（m，4H）。
13C-NMR（CDCl3）：δ＝12.4（q），28.6（q），36.5（t），39.6（d），49.3（d），53.3（t），77.7（s），116.3（d），119.1（d），120.8（s），128.4（d），130.1（d），152.7（s），208.8（s）ppm。
实施例18
按通法AV-4，将4-（2-羟基-5-甲氧基苯基）-反式-3-丁烯-2-酮与2-甲基乙酰乙酯乙酸反应，分离出形成的沉淀，用乙醇重结晶，就得到无色针状的2H-5，6-二氢-8-甲氧基-2，5-二甲基-2，6-亚甲基-1-苯并噁辛英（benzoxocin）-4-（3H）-酮。熔点98℃，产量3.30克（产率45%）。
分析C15H18O3（M.W.246.3）
计算值：C72.5%;H8.12%;
实验值：72.6%;    7.90%;
分子量246（ms）
IR（KBr）：2980，1710，1600cm-1
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.1（d，J＝7Hz，3H），1.5（s，3H），2.25（d，J＝3Hz，2H），2.55（s-broad，2H），2.7（m，1H），3.05（q，J＝3Hz，1H），3.72（s，3H），6.5（q，J＝2Hz，1H），6.7（s，2H）。
E.由环酮制备具通式（Ⅳ）酮化合物的方法
通法AV-5：将0.03摩尔具通式（Ⅸ）的环酮与0.7克（0.03摩尔）氢化钠的二甲基亚砜（50毫升）溶液搅拌混合，直到氢气释放停止（约3小时）。接着，加入0.03摩尔具通式（Ⅴ）的烯酮和0.7克（0.03摩尔）氢化钠的二甲基亚砜（50毫升）溶液，在常温氮气保护的条件下搅拌14小时后，再加入500毫升的水。将此混合物用乙醚摇荡提取，提取取物用2N的氢氧化钠水溶液洗涤，而后再用水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并蒸发。
实施例19
按通法AV-5，将3.3克的2-甲基环己酮与7.5克的4-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-反式-3-丁烯-2-酮反应，残余物用Chromatron纯化（硅胶60PF254，层厚4毫米，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V）。在球形管中蒸馏（沸点220℃/0.01毫米汞柱）后，得到2.3克（产率22.3%）的4-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢萘-2-酮。将1.38克（0.004摩尔）该化合物溶解在20毫升的四氢呋喃中，并滴加入10毫升的浓盐酸。接着，将此反应混合物在常温下搅拌4天，而后真空蒸发。残余物用甲醇/水重结晶后，得到0.82克（产率80.4%）B/C-顺式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9a-甲基-4a，9-亚丙基呫吨-12-酮，熔点105℃。
分析 C17H20O2（M.W.256.3）
计算值：C    79.6%;    H    7.86%
实验值：79.8%;    7.73%
分子量    256（ms）
IR（KBr）：2970，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.1（s，1H），1.45（s，2H），1.25-2.0
（m，8H），2.1-3.2（m，4H），2.5（s，宽，
1H），6.65-7.3（m，4H）ppm.
13C-NMR（CDCl3）：19.388，20.054，20.236，20.599，20.781，
22.901，31.746，32.413，33.140，33.624，
34.412，44.529，45.074，46.952，48.285，
50.950，80.332，80.514，115.772，116.620，
120.497，120.982，124.919，126.010，
128.070，128.554，129.401，208.157，
208.642ppm.
实施例20
按通法AV-5，将3.3克环庚酮与4-（2-羟基苯基）-反式-3-丁烯-2-酮反应，残余物用热二异丙醚溶解，冷却后将生成的沉淀弃去。用二异丙醚重结晶，从母液中可制得0.46克（产率6%）B/C-顺式-5，6-二氢-2-甲基-2，11-环庚亚基-2，6-亚甲基-1-苯并噁辛英-4（3H）-酮，熔点129℃。
分析 C17H20O2（M.W.256.3）
计算值：C    79.60%;    H    7.86%
实验值：79.60%    7.93%
分子量    256（ms）
1H-NMR（CDCl3）：1.3-2.1（m，10H），2.2（m，2H），2.6
（s，2H），2.7（d，J＝3Hz，1H），3.1
（m，1H），6.7-7.2（m，4H）.
从重结晶母液中，再用甲醇结晶还可分离出0.46克（产率6%）B/C-反式-化合物，熔点116℃。
实施例21
按通法AV-5，将3.0克5，6-二氢-2H-吡喃-3（4H）-酮与4-（2-羟基苯基）-反式-3-丁烯-2-酮反应，残余物在Chromatron上分离（洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯6∶4V/V）。用异丙醇重结晶，得到0.62克（产率8%）B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-2，9-二氧杂蒽-12-酮，熔点144℃。
分析 C15H16O3（M.W.244.3）
计算值：C    73.7%;    H    6.60%
实验值：73.6%;    6.66%
分子量    244（ms）
IR（KBr）：2980，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.6-2.3（m，4H），2.35-2.7（m，2H），
2.85-3.4（m，3H），3.4-3.8（m，2H），
3.9-4.3（m，1H），6.6-7.3（m，4H）ppm.
13C-NMR（CDCl3）：26.566（t），36.502（d），37.501（c），
43.467（t），46.467（t），68.095（t），
74.153（t），76.000（s），116.741（d），
120.891（d），125.858（s），128.494（d），
128.585（d），151.454（s），207.764（s）
ppm.
实施例22
按通法AV-5，将3.5克5，6-二氢-2H-硫代吡喃-3（4H）-酮与4-（2-羟基苯基）-反式-3-丁烯-2-酮反应，残余物（2.8克）用色谱法分离（柱色谱，硅胶60，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V），得到四个部分：
a）B/C-反式-3H-1，2，4a-9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-4-硫杂蒽-12-，由异丙醇重结晶制得，熔点131℃，产量1.5克（产率19.5%）。
分析 C15H16O2S（M.W.260.4）
计算值：C    69.2%;    H    6.20%;    S    12.31%
实验值：69.0%;    6.19%;    12.41%
分子量    260（ms）
IR（KBr）：2940，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.65-2.0（m，3H），2.0-2.3（m，1.5H），
2.4-2.6（m，1.5H），2.6-2.9（m，2.5H），
3.0-3.7（m，2.5H），3.25（m，1H），
6.6-7.3（m，4H）ppm.
13C-NMR（CDCl3）：25.930（t），29.353（t），37.077（d），
37.665（t），43.559（d），44.559（t），
46.528（t），78.817（s），116.559（d），
120.800（d），124.768（s），128.070（d），
129.675（d），151.424（s），207.461（s）
ppm.
b）B/C-顺式-3H-1，2，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-4-硫杂蒽-12-酮，由乙酸乙酯重结晶制得，产量0.59克（产率7.4%）熔点168℃。
分析 C15H16O2S（M.W.260.4）
计算值：C    69.2%;    H    6.20%;    S    12.41%
实验值：69.0%;    6.16%;    12.30%
分子量    260（ms）
IR（KBr）：2950，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.5-2.3（m，5H），2.4-2.9（m，5H），3.18
（q，J＝3Hz，1H），3.62（d，J＝2Hz，1H），
6.7-7.3（m，4H）.
13C-NMR（CDCl3）：21.569（t），28.323（t），37.835（t），
38.471（d），42.439（d），50.405（t），
54.191（t），74.486（s），116.287（d），
120.800（d），121.587（s），128.615（d），
128.615（d），151.090（s），205.825（s）.
c）B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-2-硫杂蒽-12-酮，由异丙醇重结晶制得，熔点155℃，产量0.66克（产率8.5%）。
分析 C15H16O2S（M.W.260.4）
计算值：C    69.2%;    H    6.20%;    S    12.31%
实验值：69.1%;    6.21%;    12.19%
分子量    260（ms）
IR（KBr）：2960，1700，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：2.0-2.3（m，3H），2.4-2.8（m，6H），3.0
（m，1H），3.0（d，J＝18Hz，1H），3.68
（d，J＝18Hz，1H），6.6-7.3（m，4H）ppm.
13C-NMR（CDCl3）：28.414（t），29.686（t），37.683（d），
38.259（t），39.127（d），125.768（s），
128.039（d），128.282（d），151.757（s），
207.824（s）ppm.
d）B/C-顺式-1H-3，4，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-2-硫杂蒽-12-酮，由乙酸乙酯重结晶制得，熔点197℃，产量0.06克（产率0.8%）。
分析 C15H16O2S（M.W.260.4）
计算值：C    69.2%;    H    6.20%;    S    12.31%
实验值：69.1%;    6.21%;    12.34%
分子量    260（ms）
IR（KBr）：2960，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.6-2.3（m，4H），2.5-2.9（m，7H），3.0
（m，1H），6.75-7.4（m，4H）ppm
13C-NMR（CDCl3）：27.657（t），28.414（t），38，925（t），
39.046（d），39.713（d），50.678（t），
53.767（t），73.153（s），116.741（d），
121.133（d），121.860（s），128.585（d），
129.039（d），151.514（s），206.310（s）
ppm.
将B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-2-硫杂蒽-12-酮用含浓盐酸的四氢呋喃处理时，也可得到同样的化合物，产量为理论值的65%。
实施例23
将0.52克（0.002摩尔）B/C-反式-3H-1，2，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-4-硫杂蒽-12-酮与1.6毫升过氧化氢和1.9毫升乙酸在95℃下搅拌30分钟，将所得沉淀用乙酸乙酯重结晶，得到0.38克（产率65%）B/C-反式-3H-1，2，4a，9a-四氢-9a，10-亚丙基-9-氧杂-2-磺酰蒽- 12-酮。
分析 C15H16O4S（M.W.292.4）
计算值：C    61.1%;    H    5.52%;    S    10.97%
实验值：61.5%;    5.62%;    10.86%
分子量    292（ms）
IR（KBr）：2930，1705，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.7-2.5（m，6H），2.65（d，J＝1.5Hz，1H），
3.0-3.35（m，2H），3.4-3.85（m，2H），
4.1（q，J＝3Hz，1H），6.7-7.3（m，4H）
ppm
实施例24
3.9克（0.02摩尔）1，2，5，6-四氢-1-乙酰基-4-吡咯烷吡啶和30毫升甲苯中的5.0克（0.02摩尔）4-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-反式-3-丁烯-2-酮，在充氮气情况下，加热回流24小时，然后加入15毫升缓冲溶液（乙酸/乙酸钠/水1∶1∶2），继续加热4小时，将甲苯层分离出并用稀盐酸、稀氢氧化钠水溶液和水依次洗涤，经干燥后蒸发，在层析柱Chromatron上纯化（洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇20∶80∶5V/V/V），得到0.55克（产率7.4%）7H-1，2，3，4，8，8a-六氢-8-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-6-氧代异喹啉-2-乙酰胺无色液体。
将20毫升四氢呋喃中溶解的1.5克（0.04摩尔）这种乙酰胺与20毫升浓盐酸混合，在常温下搅拌4天，将反应混合物真空蒸发，残余物在Chromatron上纯化（洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇20∶80∶5V/V/V）。用甲苯/二异丙醚重结晶，可得到晶形的B/C-顺式-1，4，4a，9a-四氢-12-氧代-9a，10-亚丙基-9-氧杂-3-氮杂蒽-3-乙酰胺，熔点 175℃，产量0.64克（产率56%）。
分析 C17H19NO3（M.W.285.3）
计算值：C    71.6%;    H    6.71%;    N    4.91%
实验值：71.6%;    6.73%;    4.83%
分子量    285（ms）
IR（KBr）：2900，1705，1630，1580cm-1
1H-NMR（CDCl3）：1.65-2.1（m，3H），2.2（s，3H），2.3-2.8
（m，5H），3.0-3.3（m，2H），3.5-3.7（m，1H），
4.3-4.8（m，1H），6.7-7.3（m，4H）
13C-NMR（CDCl3）：21.205（q），35.926（d），37.622（t），
38.228（d），41.681（t），42.227（t），
50.344（t），53.071（t），75.001（s），
116.499（d），121.587（s），121.587（d），
128.797（d），129.039（d），151.211（s），
170.294（s），206.098（s）.
F.由烯胺制备具通式（Ⅳ）的酮类化合物的方法
通法AV-6：
Ⅰ.将0.02摩尔新蒸馏的烯胺同30毫升甲苯中的0.02摩尔新蒸馏的通式（Ⅳ）的烯酮，在氮气流下加热回流24小时，然后加入15毫升缓冲溶液（乙酸/乙酸钠/水1∶1∶2V/V/V），并将混合液加热4小时。将甲苯层分离，并用稀盐酸、稀氢氧化钠水溶液和水依次洗涤，干燥，用旋转蒸发器蒸发。
Ⅱ.将所得化合物0.004摩尔溶解20毫升四氢呋喃中，逐滴加入10摩尔浓盐酸，然后将反应混合物在常温下搅拌4小时，并在真空下蒸 发。
实施例25
4-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢萘-2-酮
3.0克（0.02摩尔）吡咯烷基环己烷-（1）和5.0克（0.02摩尔）4-（2-甲氧乙氧基甲氧苯基）-反式-3-丁烯-2-酮按通法AV-6（Ⅰ）进行反应，残余物经Chromatron（硅胶60PF254，层厚4毫米;洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V）纯化，得到1.9克（产率29%）无色液体，产物经薄层色谱（石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V）和核磁共振（NMR）光谱（参照可信样本）鉴定。
实施例26
B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4a，9-亚丙基呫吨-12-酮
实施例25的化合物1.32克（0.004摩尔）按通法AV-6（Ⅱ）进行反应，残余物用甲醇重结晶，得到0.85克（产率87.8%）无色针状晶体，熔点141℃。
分析 C16H18O2（M.W.242.3）
计算值：C    79.3%;    H    7.49%
实验值：79.2%;    7.80%
分子量    242（ms）
IR（KBr）：2970，1710，1590cm-1
1H-NMR（CDCl3）：0.8-2.0（m，8H），2.1（m，1H），2.35-2.8
（m，4H），3.0（m，1H），6.7-7.35（m，4H）.
13C-NMR（CDCl3）：20.559（t），25.082（t），26.597（t），
37.986（t），39.076（d），39.561（d），
50.769（t），54.222（t），76.576（s），
116.378（d），120.679（d），122.678（s），
128.191（d），129.009（d），151.878（s），
207.673（s）.

Claims (1)

1、制备通式为：
(Ⅰ)
的2，3，4，5，6，7-六氢-2，7-亚甲基-1，5-苯并噁唑宁和-1，4-苯并噁唑宁化合物以及其药理上可接受的盐的方法，其中R1为氢原子或C1～C4烷基，或者与R5或R5′一起代表-(CH2)n-或-(CH2)m-Z-(CH2)o-，其中n为2，3，或4，m和o为0，1，2，或3，m+o为1，2，3，Z为氧原子、硫原子、SO2或NR10，其中R10为氢原子、C1～C4烷基或C2～C5酰基；R2和R2′为氢原子或C1～C4烷基，它们之中至少有一个是氢原子；R3和R3′为氢原子、C1～C4烷基或苯基，它们之中至少有一个是氢原子；R4为氢原子或卤素原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羟基，该取代基在氧原子的邻位或对位；R5和R5′为氢原子或与R1一起具有上面给出的意义；R6为氢原子或C1～C4烷基；X为NR7，Y为CH2，或者X为CH2，Y为NR7，R7为氢原子或C1～C4烷基；该方法包括：
a)将通式为：
(Ⅳ)
的化合物，其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5和R6的意义同前，与羟胺反应生成相应的肟，将该肟在催化剂存在下重排，得到具通式(Ⅰ)的内酰胺，其中X和Y各自互为NH或CO；或者将通式(Ⅳ)的化合物在催化剂作用下，与叠氮酸反应，得到具通式(Ⅰ)的内酰胺，其中X和Y各自互为NH或CO；
b)将用此法得到的具通式(Ⅰ)的内酰胺还原，并且还可以：
c)将如此得到的具通式(Ⅰ)的化合物的氮原子烷基化，以及
d)将如此得到的具通式(Ⅰ)的化合物转化成酸加成盐。
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