PT85656B

PT85656B - Processos para a preparacao de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,7-metano-1,5- benzoxazoninas e- 1,4- benzoxazoninas e de preparacoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT85656B
Application number: PT85656A
Authority: PT
Inventors: Friedrich Eiden; Peter Gmeiner; Jurgen Schunemann
Original assignee: Madaus Ag
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1990-05-31
Also published as: NO168530B; SU1565346A3; CN87106267A; FI88800C; PT85656A; GB2194786B; FI88800B; FR2603587A1; IT1228437B; GB8716668D0; PL267628A1; JPS6377882A; KR910002566B1; ZA876657B; SE8703343D0; HUT50180A; AU590443B2; KR880003945A; JPH0319236B2; DE3630539A1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a novos compostos 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,7-metano-l,5-benzoxazonina e -1,4-benzoxazonina, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.

Em anos recentes, sintetizaram-se muitos compostos com o objecto de criar analgésicos eficazes sem terem os efeitos secundários de analgésicos conhecidos. Neste as.

pecto, devem mencionar-se em especial os compostos com uma estru tura análoga a morfina e os derivados de ácido salicilico.

Os compostos com estrutura análoga a morfina, por exemplo derivados de ãcido piridinocarboxílico substituídos, têm propriedades causadoras de dependência (ver A. M. Washton, R.B. Resnick e R.A. Rawson, 1979, Proceedings of the 41st Annual Scientific Meeting of the Committee on Problems of Drug Dependence, NIDA Res. Monogr. GPO, em impressão; D.R. Jasin ski, W.R. Martin e R. Hoeldtke, Clin. Pharmacol. Ther., 11, 385-403/1979 e D.R. Jasinski, W.R. Martin e R. Hoeldtke, Clin. Phar macol. Ther., 12, 613-649/1971). No entanto, diversos analgésicos preparados sinteticamente, e, nalguns casos, com estrutura muito diferente da da morfina, têm estas propriedades em medida mais ou menos acentuada.

Os derivados de ãcido salicílico apresentam pouca compatibilidade gastrointestinal, e, no caso de utilização prolongada, prejudicam os rins (ver E. Arrigoni-Martelli, Inflammation and Antiinflammatories, pub. Spectrum, Nova York, 343 e seq., 1977; P.L. Boardman e E.D. Hart, Clinicai Measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthuritis, B.M.J. 4, 264-268/1967; e H.E. Paulus e M.W. Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rev. Pharmacol. , 13, 107-125/1973).

A memória da Patente Europeia N9. 80302724.2 descreve compostos com efeito no sistema nervoso central que têm a fórmula geral:

A Especificação da Patente da República Federal da Alemanha N9. 24 22 309 descreve derivados de 2, 3,4,5,6,7-hexaidro-l,6-metano-lH-4-benzazonina que são analgésicos, antitússicos e sedativos. No entanto, ambas as classes de compostos têm apenas uma remota semelhança estrutural com os com postos de acordo com a presente invenção.

Surpreendentemente, verificou-se que compostos com a fórmula geral (I) seguinte são analgésicos muito eficazes com efeitos secundários leves e sem propriedades

de produção de dependência.

Assim, de acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos com a fórmula geral:

na qual R e um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C,-C₄

5 5¹ Jou R , juntamente com R ou R , pode formar um anel adicional com cinco, seis ou sete elementos e representa -CH₂) - ou -(CH^ -Z-(CH₉) , com n igual a2, 3 ou 4 e m e o iguais a 0, 1, 2 ou 3, com m + o igual al, 2 ou 3 e Z ê um ãtomo de oxigénio ou enxofre ou um radical SO₉ ou NR^, sendo R^ um ãtomo de hidrogénio, ^z 2 2 ’ um radical alquilo C^-C^ ou um radical acilo R e R sao ãtomos de hidrogénio ou radicais alquilo Cn-C., sendo pelo menos ·* *-33’ - * um deles um ãtomo de hidrogénio, R e R são ãtomos de hidrogénio, radicais alquilo C^-C^ ou radicais fenilo, sendo um deles, pelo menos, um ãtomo de hidrogénio, é um ãtomo de hidrogénio ou halogéneo (cloro ou bromo), um grupo oxidrilo ou um radical alcoxi C^-C₂ ou alquilo C^-C^, estando o substituinte na posição orto- ou para- para o ãtomo de oxigénio, R^ e R$ são ãtomos de hidrogénio ou radicais alquilo C^-C^ ou formam com R^ um anel conforme definido anteriormente, R^ ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C₄ e X é NR e Y é CH₂ ou X ê CH₂ e Y é Nr7, sendo um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^; e os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção, os radicais alquilo C^-C₄ e os radicais acilo C₂~C^ podem ser de cadeia linear ou ramificada. 0 radical alquilo Cj-C₄ ê preferi velmente um radical metilo, etilo ou isopropilo, sendo especialmente preferido o radical metilo.

5 5¹

Quando R^x, juntamente com R ou R , forma um anel, representa preferivelmente -(CH₉) -, sendo 3 o n especialmente preferido.

Os compostos com a fórmula geral (I) formam facilmente sais com uma boa compatibilidade fisiológi ca. Esses sais são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromldrico e ácido sulfúrico, assim como com ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido tartãrico, ácido dibenzoiltartãrico, ácido cítrico, ácido málico e ácido fumárico.

Os compostos com a fórmula geral (I) estão geralmente presentes como racematos, mas podem ser resolvidos nos antípodas ópticos e utilizados na forma dos antípodas ópticos puros.

Os compostos com a fórmula geral (I) e os seus derivados não foram descritos até agora na literatura. Representam, assim, um novo tipo de estrutura com propriedades farmacológicas invulgarmente favoráveis.

Entre os compostos com a fórmula ge ral (I), os regioisõmeros com o átomo de azoto na posição 5- têm grande eficácia. Compostos especialmente eficazes deste subgrupo são representados pela fórmula geral:

na qual R^e um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-j-C», 2 2' - J.

R e R são átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C^-C^, um /1 sao dos quais, pelo menos, é um átomo de hidrogénio, e R e R são átomos de hidrogénio, radicais alquilo C^-C^ ou radicais fenilo, um dos quais, pelo menos, é um ãtomo de hidrogénio.

Os exemplos deste subgrupo incluem 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (IA;

122’33’ ~

R , R , R , R e R sao todos átomos de hidrogénio) e 2,3,4,5, e

átomos de hidro2 2 ’ , R , R ,

6,7-hexaidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (IA; R'

2' 3 3' um radical metilo eR,R ,R eR sao todos gênio).

com a ou R¹

Entre os compostos ~ 15 ral (I) que tem um anel adicional entre R e R seguinte tem importância formula ge 5' e R , o especial:

subgrupo com a fórmula geral

(IB) na qual R e R são átomos de hidrogénio ou radicais alquilo Cj^-C^, um dos quais, pelo menos, é um átomo de hidrogénio, R⁴ ê um ãtomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um radical aleoxi C^-C₂, um radical alquilo C^-C^ ou um grupo oxidrilo, estando o substituinte na posição orto- ou para- para o ãtomo de oxigénio, R^ ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ e R é um ãto mo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C₄.

Como exemplo, menciona-se B/C-trans -l,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4-metil-4a,9-(3-azabutano)-xanteno (IB:

2 2^45 κ é um radical metilo e R , R^z , Γ e R³ são todos átomos de hi drogénio).

Tem importância especial para a efi cãcia dos compostos com a fórmula geral (I) a disposição espacic

I ......

......

al relativa de um anel hexaidroazepino para um sistema de anel diidrobenzopirano. A posição espacial relativa destes sistemas de anel um para com o outro ê também responsável pela grande efi cãcia dos compostos com a formula geral (IA) e (IB).

Os compostos com a fórmula geral (I), nos quais R ê um ãtomo de hidrogénio, podem ser preparados começando a partir da lactama com a fórmula geral (I) correspondente, mas na qual X é NH e Y ê CO ou X ê CO e Y ê NH, enquanto que os outros substituintes têm os mesmos significados indicados anteriormente. Os compostos com a fórmula geral (I), nos quais R ê um ãtomo de hidrogénio, podem ser obtidos a partir destas lactamas por redução. Para a redução das lactamas, podem utilizar-se hidretos complexos, borano, hidrogenação catalítica e outros processos conhecidos. Ê especialmente conveniente utilizar hidreto de alumínio e litio como agente redutor num dissolvente inerte, por exemplo éter dietilico, dioxano ou tetraidrofurano. No caso de lactamas que não são muito reagentes ou daquelas que podem formar complexos com hidreto de alumínio e litio, pode ser conveniente a adição de um activador, por exemplo tricloreto de alumínio, à mistura de reacção.

Os compostos com a fórmula geral (I), nos quais R é um radical alquilo C^-C^ podem ser preferivelmente obtidos, no caso do composto metilo, por N-metilação com a ajuda da reacção de Leuckart-Wallach (ãcido fõrmico/formaldeído ou outros aldeídos), ou, muito geralmente, com um agente de alquilação RX, na presença de uma base. Neste caso, R ê um radical alquilo C-^-C^ e é um ãtomo de halogéneo, um grupo sulfona to ou qualquer outro grupo facilmente substituível. Além disso, a alquilação pode ser feita por N-acilação e redução subsequente, por exemplo com hidreto de alumínio e litio.

As lactamas anteriormente desconhecidas com a fórmula geral (I), nas quais X ê NH e Y ê CO ou X ê CO e Y é NH, são preparadas convenientemente a partir de cetonas com a fórmula geral:

na qual R^, R^,

ções dadas anteriormente em ligação com a formula geral (I).

Para a transformação de cetonas com a fórmula geral (IV) em lactamas com a fórmula geral (I), nas quais X é NH e Y é CO ou X é CO e Y é NH, Ó especialmente preferido utilizar a transposição de Schmidt com ãcido hidrazõico, as sim como uma transformação na oxima e subsequente transposição de Beckmann.

No segundo caso, a oxima é preparada por meio de processos correntes de química orgânica, sendo es ta oxima obtida na forma de uma mistura sin/anti. Algumas oximas jâ foram preparadas para outros fins a partir de compostos com a fórmula geral (IV) (ver R. Kuhn e D. Weiser, Chem. Ber., 88, 1601/1955; assim como Pedido de Patente Europeia N9. 80302723.2).

A mistura das oximas sin- e anti- pode ser transformada na lacta ma com a ajuda de uma transposição de Backmann. Como catalisado res para este fim, podem utilizar-se, por exemplo, pentacloreto de fósforo, ácido sulfúrico concentrado, ácido fórmico, fósforo trifenilo/tetracloreto de carbono e outros reagentes (ver C.G. MacCarty em S. Patai The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, pp. 405-429, Pub. Interscience, Nova York, 1970).

No caso da transposição de Schmidt, é possível, num processo de fase única, transformar a cetona cíclica com a fórmula geral (IV) numa lactama com a fórmula geral

(I), na qual X é NH e Y é CO ou X é CO e Y e NH. Para este fim, utiliza-se ãcido hidrazóico que se liberta a partir de azida de sódio com um ãcido. Como catalisador adicional para a reacção, podem empregar-se ãcido sulfúrico concentrado, ãcido clorídrico concentrado, ácidos Lewis e outros compostos (ver, por exemplo, A.L.J. Beckwith em J. Jabicki, The Chemistry of the Amides, pp. 137-145, Pub. Interscience, Nova York, 1970). A reacção efectua-se preferivelmente com azida de sódio em ãcido acético glacial na presença de ãcido sulfúrico concentrado.

Quando R , R é hidrogénio, no caso da transposição de Beckmann e no caso da reacção de Schmidt, obtém-se dois regioisómeros da lactama, nos quais X é NH e Y é CO ou X é CO e Y é NH na formula geral (I). Pode efectuar-se uma separação dos isómeros por cristalização, cromatografia de coluna, CLAP e outros processos de separação. Desta maneira, os regioisómeros podem ser obtidos em forma pura. Em alternativa, a mistura das lactamas regioisómericas pode ser submetida directamente a uma redução para dar aminas com a fórmula geral (I), na

- qual R e um atomo de hidrogénio. Também se pode efectuar, na fa se amina, uma separação dos dois regioisómeros com a fórmula geral (I), na qual X é NH e Y ê CH₂ ou X ê CH₂ e Y ê NH. Para este fim, é possível empregar cristalização ou precipitação fracciona da, cromatografia de coluna, CLAP e processos análogos. Quando R ê um radical alquilo, apenas se obtêm os isómeros com azoto na posição 5- (por exemplo IA e IB) e a reacção efectua-se depois regioselectivamente.

Alguns compostos com a fórmula geral (IV) e a sua preparação são já conhecidos pela literatura (ver R. Kuhn e D. Weiser, Chem. Ber. 88, 1601/1955; Pedido de Pa tente Europeia N9. 80302724.2; e F. Eiden e P. Gmeiner, Arch. Pharm., 319, 431/1986). Contudo, desconhecem-se muitos compostos com a gõrmula geral (IV). Podem ser sintetizados da maneira descrita adiante com uma grande amplitude de variedade de acordo com um processo que, em princípio, ê conhecido. Para este fim, a par tir de um salicilaldeído substituído e uma metil cetona, preparam-se as enonas fáceis de obter com a fórmula geral (V):

R⁴
	\|\|	+
	V CHO	>0H

ch_q

I ³ c=o ί 1 ch₂r

I c=o

I 1

CH₂R (V) na qual R^ ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-^-C^ e R⁴ é um ãtomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um radical alcoxi ^C1”^C2 ^{ou c}i^-c4 ^{ou um} <?^ruP° oxidrilo, estando os substituintes na posição orto- ou para- para o ãtomo de oxigénio.

A condensação para dar compostos com a fórmula geral (V) efectua-se, por exemplo, na presença de uma base e preferivelmente em solução aquosa com um hidróxido de metal alcalino.

Os compostos com a fórmula geral (V) reagem depois ã maneira de uma anelação com um composto carbonilo ácido CH e preferivelmente com um derivado de éster de ácido acetoacêtico com a fórmula geral (VI) de acordo com o esquema de reacção seguinte:

n

CH

I c=o ¹ I ^CH2^R (V)

CH-CH^-CO-CH-R¹ ^{1 2}R -C-COOR

I 3

OC-CH₂R^j (VII)

em que é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-.-C.,

2 ’ ~ - -L

R e R são átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C,-C₄, pe-*-3^3« lo que em (IVA) pelo um deles é um átomo de hidrogénio, R e R são átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C-^-C^ ou fenilo, lo que em (IVA) pelo menos um deles é um átomo de hidrogénio,

e um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um radical alcoxi C^-C^ ou alquilo C^-C^ ou um grupo oxidrilo, pelo que o substituinte pode estar na posição orto- ou para- para o átomo de oxigénio, e R ê um radical alquilo C^-C^ ou tert.-butilo.

A reacção de compostos com as fórmu las gerais (V) e (VI) efectua-se preferivelmente num álcool C^-C^ . na presença de uma base. A reacção efectua-se convenientemente

L em etanol anidro na presença de etilato de sõdio ou em etanol de pois da adição de uma pequena quantidade de uma solução aquosa muito concentrada de um hidróxido de metal alcalino. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura de 0 a 1009C, mas preferivelmente à temperatura ambiente ou no ponto de ebulição do dissql vente.

A reacção prossegue por intermédio de uma adição de Michael para dar um produto intermédio provável, mente com a fórmula geral (VII) que é depois ciclizado para um derivado cicloexano provavelmente com a fórmula geral (VIII), sub sequentemente descarboxilado, e, com o fenolato, forma-se um anel do tipo do composto com a fórmula geral (IVA). Tal como mostra o tipo de substituinte, em (VII) o grupo carbonilo da enona (V) ori ginal reage com o radical CH₂R da parte ácido acetoacético. Vis to que as cetonas com a fórmula geral (IV) com um anel adicional por intermédio dos radicais R e R ou R se formam de maneira um pouco diferente, emprega-se a fórmula de um subgrupo de (IV), que é designada por (IVA).

Em vez do éster de ãcido acetoacêti co com a fórmula geral (VI), também se podem empregar outros com postos carbonilo ácidos CH. Obtêm-se um anel adicional no produto de condensação com a fórmula geral (IV) quando se emprega uma cetona cíclica, por exemplo com a fórmula geral (IXA) ou (IXB), conforme jã foi demonstrado para representantes simples (ver F. Eiden e P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431/1986):

(IXA) (IXB) em que R é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-^-C^, a é um átomo de oxigénio ou enxofre e b é CH₂ ou a ê CH₂ e b e uir. átomo de oxigénio ou enxofre.

No esquema de reacção que se segue,

R e R são átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C^-C^ ou fe , nilo, pelo que em (IVB) ou (IVC) pelo menos um deles ê um átomo

- 4 - * de hidrogénio, R e um atomo de hidrogénio, cloro ou bromo, um ra r

ou um grupo oxidrilo, pelo posição orto- ou para- para átomos de hidrogénio ou dical alcoxi C^-C₂ ou alquilo C^-C^ que os substituintes podem estar na o ãtomo de oxigénio, e R^ e R^ são cais alquilo C^-C^, pelo que em (IVC) pelo menos um deles ê ãtomo de radi um hidrogénio:

com os de de compostos com a fõrmufõrmula geral (IX) exige em geral bases

A

geral (VA) la mais fortes que a reacção com compostos de formula geral (VI). Portanto, a reacção efectua-se preferivelmente num dissolvente aprótico com uma base forte. Assim, por exemplo, pode ser efectuada facilmente em sulfóxido de dimetilo com hidreto de sódio como base. Neste caso, a adição de Michael efectua-se no ãtomo CX -carbono menos substituído da cetona cíclica e a formação de anel para o produto intermédio provãvel (X) efectua-se entre o grupo car bonilo da cetona original (IX) e o grupo CE^ que tem origem na enona (VA). Este produto intermédio reage também imediatamente com fecho de anel para dar (IVB) e/ou (IVC). Estes dois compostos diferem na ligação de anéis B e C que ê trans no caso de (IVB) e cis no caso de (IVC). No caso desta reacção, 06-metilcicloexanona dá exclusivamente o produto trans (IVB). Em quase todos os casos, o produto trans é fortemente preponderante no caso de condensação alcalina. No entanto, os produtos cis-ligados podem ser obtidos de acordo com um processo especial por epimeriza ção a partir dos produtos trans (IVB) com ãcidos ou ãcidos Lewis É preferível utilizar ácido clorídrico concentrado em tetraidrofurano, obtendo-se assim aproximadamente 95% de cis (IVC) e 5% de trans (IVB).

Pode obter-se outra variação da estrutura utilizando um derivado de (VA) protegido no grupo oxidri lo. Neste caso, a condensação primária da adição de Michael efec tua-se na posição 2- mais fortemente impedida do c<-alquilcicloe B/C-cis com a formuexano. Depois de retirado o grupo protector do grupo oxidrilo em solução ácida, efectua-se a formação de anel, obtendo-se por este meio uma mistura separável de produtos B/C-trans que tem o radical alquilo na posição 9a- (compostos

(IXC)

3' ~ - em que R e R sao átomos de hidrogénio ou radicais alquilo C₁~ ou fenilo, pelo que em (IVD) e (IVE) pelo menos um deles e um átomo de hidrogénio, R^ é um ãtomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um radical alcoxi C^-C₂ ou alquilo C^-C^, pelo que o substituinte pode estar na posição orto- ou para- para o ãtomo de oxigénio, R⁵ é um radical alquilo C^-C^ e R⁹ é um grupo protector temporário para o grupo oxidrilo, por exemplo um radical sililo, acetilo, metoximetilo ou metoxietoximetilo.

Como grupo protector, utiliza-se preferivelmente o radical metoxietoximetilo (MEM) que pode ser introduzido fazendo reagir salicilaldeídos substituídos ou compostos com a fórmula geral (VA) com cloreto de metoxietoximetilo na presença de uma base orgânica. Neste caso, a clivagem faz-se com um ãcido.

Quando R³ é um ãtomo de hidrogénio (no caso de reacção com cicloexanona), obtém-se apenas um diaste reõmero, designadamente (IVE).

Em vez de cetonas cíclicas, também se podem utilizar as pirrolidina enaminas das cetonas, por exemplo o composto com a fórmula:

X = -CH₂- ou >N-CO-CH₃

No caso de se utilizarem cetonas he terocíclicas do tipo estrutural (IXB), a reacção efectua-se de maneira análoga à do caso de cetonas com a fórmula geral (IXA). No caso de se utilizarem cetonas assimétricas com a fórmula geral (IXB), por exemplo 5,6-diidro-2H-tiopiran-3-(4H)-ona, além das diversas ligações de anel dos anéis B/C, também se podem for mar regioisõmeros relativamente à posição do átomo de enxofre. Assim, no caso da reacção de compostos com a fórmula geral (V) com 5,6-diidro-2H- tiopiran-3(4H)-ona, podem obter-se produtos isomêricos, por exemplo compostos (IVF, G, Hei) em forma pura.

Pode introduzir-se azoto no anel C, por exemplo por meio da utilização de um derivado de 4-piperidona, por exemplo com l,2,5,6-tetraidro-l-acetil-4-pirrolidino-pi. ridina como enamina de uma cetona cíclica.

Conforme se mencionou anteriormente, os compostos de acordo com a invenção com a formula geral (I) assim como os compostos com a fórmula geral (IV), são analgési cos muito eficazes com fracos efeitos secundários. Quando se to mam estes compostos, ao contrário do que sucede quando se tomam narcóticos conhecidos, não provocam dependência.

Para as investigações farmacológicas descritas a seguir, utilizaram-se' ratinhos NMRI machos com pesos de 15 a 30 g. Os animais foram mantidos em condições de la boratório usuais, tomados aleatoricamente e submetidos a uma mudança de luz para escuridão com um ritmo de 12 horas. Deu-se-lhes um alimento corrente e água ã vontade até ao início das experiên cias.

Os compostos de experiência foram administrados num volume de 10 ml/kg/peso corporal por ratinho. Como veículo, utilizou-se solução fisiológica de cloreto de sódio ou uma suspensão de tragacanto a 0,5% em solução fisiológica de cloreto de sódio.

Os resultados experimentais são indicados em valores médios com um erro médio do valor médio (x + S.E.M.). Os valores Εϋ^θ foram calculados de acordo com Litchfield e Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99/1949). Os compos tos foram assim experimentados em 4 doses (p 0,5).

Para o cálculo da significância, em pregou-se o test de Student (ver Angewandte Statistik, pub. Strin ger Verlag, Berlim, Heidelberg, 242/1983), assim como o test de soma de amplitude de Mann e Withney (Ann. Math. Stat., 50, 1818/1947).

1. Eficácia analgésica.

1.1. Na experiência de contorção com ácido acético (ver R. Koster et al., Fed. Proc., 18, 412/1954), os movimentos de alongamento típicos denominados contorção, foram produzidos pela administração intraperitoneal de uma solução de ãcido acético a 0,6%. 30 minutos antes, a substância a experimentar foi administrada subcutaneamente (s.c.) ou oralmente (p.o.) aos animais. 3 minutos de pois da administração da solução de ãcido acético, o número total de movimentos de alongamento num período de tempo de 10 minutos

......

foi averiguado. A partir da diminuição das reacções de alongamen to devida à acção do composto experimentado em comparação com grupos de controlo não tratados previamente, determinou-se a acção de inibição percentual. Os valores Εϋ^θ determinados grafica mente (diminuição das reacções de extensão para 50% do grupo de controlo; 6 a 12 animais por grupo de dosagem) estão indicados no Quadro I seguinte.

QUADRO I

Composto do Exemplo N9.	s.c.	p.o.	quociente p.o./s.c.
6	13.0 (6.7-25.1)	21.5 (9.2-50.3)	1.65
+ 9	13.8 (8.0-23.7)	20.0 (10.2-39.4)	1.45
tramadol	7.8 (5.2-11.8)	10.2 (5.1-19.6)	1.31

Nesta experiência, o composto do Exemplo 12 mostrou, com uma dose de 50 mg/kg s.c., uma acção ini bidora de 79%, e, com uma dose de 25 mg/kg s.c., uma acção inibi dora de 24%.

Pode observar-se que a acção dos compostos de acordo com a invenção ê anãloga à do composto conhe eido tramadol, isto ê, 2-/'(dimetilamino)-metil7-l-(3-metoxifenil) -cicloexanol. Como o tramadol, os compostos são um pouco menos eficazes quando administrados por via oral do que subcutaneamente.

1.2. Acção naloxona-antagonística na experiência de contorção

Minutos antes da administração subcutânea dos compostos experimentados, os animais receberam sub cutaneamente 20 mg/kg de cloridrato de naloxona. O prosseguimento das experiências fez-se conforme descrito acima. Os resultados obtidos estão indicados no Quadro II que se segue.

QUADRO II

Composto do Exemplo N9.	dosagem mg/kg	% acção inibitória + SEM	Variação em %
sem naloxona	com naloxona
6	50	84.6 + 7.7	91.8 + 3.3	7.2
	25	58.9 + 10.1	65.5 + 6.5	6.6
	12.5	33.2 + 3.2	39.7 + 10.4	6.5
± ⁹	50	84.9 + 2.7	88.4 + 11.6	3.5
	25	64.0 + 5.0	80.1+ 6.8	16.1
	12.5	57.0 + 7.6	52.0 + 1.5	5.0
tramadol	20	91.2 + 2.0	60.5 + 2.9	30.7
	10	69.4 + 5.5	30.4 + 9.9	39.0

Pode observar-se que os compostos de acordo com a invenção não perdem a sua acção inibitória na ex periência de contorção mesmo no caso de tratamento prévio dos animais com naloxona. A diferença da percentagem de acção inibitória com e sem tratamento com naloxona ê estatisticamente não significativa (t = 0,37 - 1,96, 0,1 <fp <0,7) .

Em contraposição a isto, a acção ini bitõria de tramadol, que é considerado um antagonista de naloxona fraco, ê, depois de tratamento prévio dos animais experimentais com naloxona, significativamente inferior do ponto de vista estatístico (t = 8,41, p<0,01).

1.3. Experiência da chapa quente.

Esta experiência ê descrita por P. A.J. Janssen e A. Jageneau (J. Pharm. Pharmacol., 381/1957).

e 60 minutos depois da administração subcutânea dos compostos em experiência, os animais experimentais foram colocados sobre uma chapa de metal, cuja tempera tura superficial foi mantida constante a 549 C. Mediu-se o tempo decorrido atê ao começo de uma reacção de dor (sentar sobre as • patas traseiras e lamber e esfregar as patas dianteiras ou sal- • tar). Numa experiência precedente, o tempo de reacção médio dos animais foi determinado a partir de três medições com intervalos de 15 minutos em cada caso.

Os valores Εϋ^θ indicados adiante são definidos como o aumento de 50% do tempo de reacção devido ã acção do composto em experiência em comparação com o valor médio da experiência precedente com os animais não tratados (5 a 50 animais/grupo de dosagem). Obtiveram-se os resultados seguintes: composto do Exemplo 9: 12,0 mg/kg (4,2 - 34,4) composto do Exemplo 6: 13,8 mg/kg (5,7 - 33,1).

Na experiência da chapa quente, os compostos de acordo com a invenção experimentados mostram resultados análogos aos da experiência de contorção (administração subcutânea).

2. Desenvolvimento de dependência.

Saltos de recuo do ratinho (ver J. K. Saelens et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 190, 213/1971).

Ratinhos que eram dependentes de morfina ou outros narcóticos reagem, quando tratados com antagonistas de morfina, com uma reacção de fuga (ver F. Huidobro e C. Maggiolo, Arch. Int. Pharmacodyn. Therm., 158, 97/1965); E.L. Way et al., Science, 162, 1290/1968). Esta reacção de fuga manifesta-se a si própria em reacções de salto muito vigorosas que se mantêm durante aproximadamente 10 minutos. A partir do numero de animais que reagem e em especial a partir da frequência de sal. tos por animal, pode deduzir-se a intensidade dos sintomas de re cuo, e, assim, o grau de dependência em relação ao composto em experiência.

Execução da experiência:

Os compostos experimentados e os con. postos correntes foram administrados subcutaneamente de acordo com o esquema apresentado no Quadro III seguinte em doses crescentes durante 2 dias.

QUADRO III

dosagem mg/kg h	10.00	11.00	12.00	14.00	16.00
19 dia	6.25	12.5	25.0	50.0	50.0
29 dia	'50.0		50.0	naloxona 39 mg/kg	**

Para provocar os saltos de recuo, os animais receberam intraperitonealmente, 2 horas depois da administração do último composto, 30 mg/kg de cloridrato de naloxo na.

Imediatamente depois da administração da naloxona, os animais foram colocados individualmente numa proveta de vidro com 5 litros. Subseguentemente, registou-se o número de movimentos de salto durante 10 minutos. Para avaliação^ utilizaram-se o número de animais que reagiram com saltos de recuo e o número médio de saltos por animal.

Os animais do grupo de controlo de naloxona, até ã administração de naloxona, foram tratados com uma solução aquosa a 0,9% de cloreto de sódio (6 animais/grupo de dosagem).

Os resultados obtidos estão resumidos no Quadro IV seguinte.

QUADRO IV

composto de experiência	número de animais	% de animais que reagem	número médio de saltos/animal/ /10 minutos
controlo NaCl	6	0	0
Exemplo 6	6	0	0
+ Exemplo 9	6	0	0
tramado1 HC1	6	83.3	12.5
morfina HC1	6	100	38.8

9n

Pode observar-se que os compostos de acordo com a invenção não têm qualquer dependência potencial.

3· Influência da toxicidade do grupo anfetamina.

Investigou-se a influência dos compostos de experiência na mortalidade de ratinhos agregados trata dos com anfetamina. A dosagem de d-anfetamina foi de 15 mg/kg, que deve permitir o reconhecimento não sõ de um sinergismo mas também de um antagonismo para com um composto simpatomimêtico. Execução da experiência:

minutos depois da administração subcutânea da substância de experiência, os animais receberam subcutaneamente 15 mg/kg de sulfato de d-anfetamina. O numero de animais mortos foi registado passadas 2, 4 e 7 horas. Para a con servação da dimensão do grupo, os animais mortos foram substitui, dos por animais não tratados (6 animais/grupo de dosagem). Os resultados obtidos estão resumidos no Quadro V seguinte:

QUADRO V

Composto de experiência	dosagem mg/kg	número de animais	% de animais mortos	% total
depois de 2 h.	depois de 4 h.	depois de 7 h.
grupo de controlo de anfetamina	15 mg. s.c.	12	0	33	0	33.3
Exemplo 6	50 mg.	6	0	16.7	0	16.7
	25 mg.	6	0	0	16.7	16.7
+ Exemplo 9	50 mg.	6	0	0	33.3	33.3
	25 mg.	6	16.7	0	0	16.7

Pode observar-se que os compostos de acordo com a invenção não apresentam nem acção sinergística nem acção antagonística para com anfetamina.

4. Influência de narcose hexobarbital.

Os compostos de experiência foram administrados subcutaneamente a 5 animais por grupo de dosagem.

« • Depois de 30 minutos, administraram-se peritonealmente 100 mg/kg

de sódio hexobarbital. Passados 2 a 3 minutos, os animais foram deixados deitar-se por si próprios de costas. Para cada animal, mediu-se o tempo em minutos decorridos desde o início da posição de costas até ao momento em que os animais voltaram por si próprios a tomar duas vezes seguidas a posição abdominal. Os resultados obtidos estão resumidos no Quadro VI seguinte.

QUADRO VI

Composto de experiência	dosagem mg/kg	período de narcose em min. + SEM	variagão em relaçao a sódio hexabarbi tal em min.	P
+ Exemplo 9	50 sc 25 sc	39 + 12.4 63 + 21.0	- 53.4 - 29.4	p 0.025 n. s.
fosfato de codeína	50 sc	143.6 + 10.5	+ 51.2	p 0.025
sulfato de anfetamina	1.0 sc	49.2 + 14.6	- 43.2	p 0.05
hexobarbital	100 ip	92.4 + 17.1	-

n.s. = não significativo.

Pode observar-se que o composto do Exemplo 9, como seria de esperar, provoca, com uma dosagem de 50 mg/kg, um encurtamento estatisticamente verificado do período de narcose.

5· Experiência de ataxia.

Utilizou-se a experiência de vara rotativa (ver F. Gross et al., Schweiz. Med. Wschr., 85, 305/ /1955).

Treinaram-se 5 animais por grupo de dosagem para se manterem por si próprios sobre uma vara horizontalmente rotativa feita de resina sintética (16 rpm). 40, 80 e

120 minutos depois da administração subcutânea dos compostos de experiência, os animais foram sujeitos novamente a experiência.

Com base no número de animais que cairam prematuramente, determi

nou-se a perturbação da coordenação de movimento. Os resultados obtidos estão resumidos no Quadro VII seguinte.

QUADRO VII

composto de experiência	dosagem mg/kg	variação de tempo de manutenção em % em comparação com o grupo de con trolo
depois de 40 min.	depois de 80 min.	depois de 120 min.
Exemplo 6	50	-17	0	-8
	25	0	-8	0
Exemplo 9	50	0	0	-2
	25	-13	-17	-12
diazepam	5	-87	-73	-22
fenobarbital	30	-29	-21	-37
	50	-54	-46	-42

Pode observar-se que os compostos de acordo com a invenção não têm influência digna de nota na coordenação do movimento dos animais.

6. Redução de tênus em musculatura estriada.

A experiência efectuada ê descrita por J.P. Chambon et al. (Arzneimittelforschung (Estudo de Medica mento), 35 (II), (10), 1572/1985).

Colocaram-se 5 animais por grupo de dosagem com as patas dianteiras numa vara de metal horizontal (diâmetro 3 mm, comprimento 20 cm) que foi fixada 30 cm acima de um banco de laboratório. Ratinhos com tõnus muscular normal treparam dentro de 5 segundos para a vara com pelo menos uma pata traseira.

40, 80 e 120 minutos depois de admi nistração subcutânea do composto em experiência, os animais fo• ram novamente submetidos a experiência quanto a esta capacidade . e registou-se o numero de animais incapazes.

Os resultados desta investigação são análogos aos valores que foram obtidos na experiência de ata xia. Assim os compostos dos Exemplos 6 e 9 mostraram, com uma do sagem de 50 mg/kg, uma acção de afrouxamento de músculo de apenas 20% e a 25 mg/kg de 13%.

Com uma dosagem de 5 mg/kg, o diaze pam mostrou uma acção de afrouxamento de 93%.

7. Acção antidepressiva.

Utilizou-se a experiência de inversão de reserpina (ver G. Zettler, K. Mahler e F. Daniel, Naunyn-Schiedeberg¹s Arch. Exp. Path. Pharmacol., 238, 468/1960; ibid. 236, 422/1958). 30 minutos depois da administração subcutânea dos compostos de experiência, os animais (6 animais por grupo de dosagem) receberam subcutaneamente 40 mg/kg de tetrabenazina diss solvidos em solução aquosa de ácido ascorbico a 0,5%. 30 e 60 mi nutos depois da administração de tetrabenazina, os animais foram colocados numa vara vertical (comprimento 90 cm, diâmetro 1,5 cm revestimento em espiral com fio de 0,2 cm de espessura) e observados durante 30 segundos. Os animais que se mantiveram imóveis durante este tempo foram considerados catalépticos. Previamente, foi determinado o grau de ptose.

Os compostos dos Exemplos 6 e 9 com uma dosagem de 50 e 25 mg/kg não influenciaram os sintomas induzidos por tetrabenazina (catalepsia, ptose).

Medições renovadas da afinidade de receptor de narcótico mostraram que os materiais activos apenas têm uma afinidade pequena, e, consequentemente, também não têm uma afinidade C. Ê possível que esteja presente um mecanismo de actividade completamente diferente.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados oral ou parentericamente, por exemplo intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intracutaneamente. A dosagem depende, em primeiro lugar, da forma específica de administração e do objectivo da terapêutica. A dimensão das dosagens individuais, assim como o esquema de administração, podem ser determinados da melhor maneira com base numa avaliação indi_ 9Δ vidual da doença em questão. Normalmente, a dosagem individual varia na gama desde cerca de 10 até 80 mg, e preferivelmente na gama desde cerca de 20 até 60 mg.

A toxicidade aguda dos compostos de acordo com a invenção ê pequena (LD^q > 250 mg/kg no caso de ratos) .

Para uso terapêutico, os compostos da invenção são geralmente preparados como composições farmacêuticas que contêm pelo menos um dos compostos com a fórmula geral (I) e/ou compostos com a fórmula geral (IV), conjuntamente, se se desejar, com portadores e/ou aditivos convencionais.

As composições para administração parentérica são constituídas em geral por uma solução aquosa ou uma suspensão oleosa do material activo. O material activo ê por este meio dissolvido em agua ou num portador, por exemplo um álcool alifático poliidroxi, por exemplo glicerol, propileno glicol ou polietileno glicol, ou uma mistura destes.

As composições para administração oral podem estar, por exemplo, na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, xaropes, elixires ou soluções, sendo as com posições orais preferidas os comprimidos e cápsulas. As composições para administração oral podem conter excipientes convencionais, por exemplo agentes ligantes (por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona). Podem estar também presentes agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glici na, agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, tal co, polietileno glicol ou dióxido de silício, agentes de desinte gração, por exemplo amido, e agentes tensioactivos, por exemplo sulfato laurilo de sõdio.

Os Exemplos que se seguem são apresentados com o fim de descrever a presente invenção. Os dados RMi apresentados nos Exemplos são valores &.

A. processo para a preparação_de nrcluros intermédios 0011 a fórmula. geral (I) com X = ml e T = CO ou ΐ = 00 e T = PH.

Sequência, geral (reacção Ae fclriidt (A7 - 1)) :

Dissolveram-se 0,045 moles le uma cetona com a fórmula geral (IV) e 0,052 moles de azida de sódio em 33 ml de acido acético glacial e misturaram-se gota a gota com 6,6 ml de acido sulfúrico concentrado. Depois ãe ter cessão a formação de espuma, adicionaram-se-lhe mais 10 ml de ácido acético glacial e irnteve-se ?. mistura le reacção em agitação durante 20 minutas ' temperatura ambiente e durante 2 a p horas à temperatura de 43 a 50°C. Ã mistura de reacção foi depois cau telosamente adicionada a 350 ml de u_?. solução aquosa a 10 / de carbonato de sáiio, a solução foi enaustivaaente sacudida com éter dietílico e as fases orgânicas foram lavadas com um pouco de solução acuosa 22 hidróxido de sódio. Depois de secagem da fase orgânica, foi evaporada num. evaporador rotativo (fracção A). As soluções acuoεas combinadas foram neutralizadas, novamente sacudidas exaustivamente com eter dietíliao e a solução volátil foi seca e evaporada (fracção u).

Segundo 0 processo geral n.7-1, a partir Ae 27-5,6-diidro-2-netil-2,6-metano-l-benzomocin-4(3Z)-ona (para a preparação desta ver T.A. Porster e I.P. Zeilbron, £. Oh em. Soe. London, 125 θ 340/1924; assim como H. Zunn e 0. Veiser, ,Qhem. 3r., 1601/1955) 5 obtiveram-se 5,03 g de fracção A que contém compostos 10 e 11, de acordo com H-M, numa propor ção de 6:5 (rendimento dos compostos 10 + 11 = 52/ da teoria). Por meio Ae recristalização repetida a partir ae acetato de eti lo, ooteve-se o composto 11 puro. Obteve-se 5H-2,3,6,^-tetraidro-2-metil-2,^-.:ietano-l ,4-benzoxazoziin-5-ona (composto 11) na forma de cristais incolores; p.f. 165°G (para o composto 10 ver Exeaplo 2).

• Análise para (a.J. 217.3)

calculado: C 71.8%: H 6.96%; N 6.45% encontrado: 71.7%; 6.91%; 6.46% peso molecular 217 (ms)

IV (KBr): 3200, 3080, 2980, 1650, 1580 cm¹ ^XH-NMR (CDCip: 1.4 (s, 3H), 2.1 (d, J = 3Hz, 2H) , 2.85 (d, J 5 Hz, 2H), 3.1-3.4 (m, 3H), 6.05 (m, 1H, H/D ex change), 6.7-7.3 (m, 4H) ppm

Exemplo 2

Evaporou-se o licor mãe da recristaliza [ ção por acetato de etilo do Exemplo 1 e recristalizou-se o resí duo a partir de tolueno. Obtiveram-se cristais incolores de 4H-2,3,6,7-tetraidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona (composto 10); p.f. 146QC.

Análise para Cj.gH^gNO^ (M.W. 217.3) calculado: C 71.8%; H 6.96%; N 6.45% encontrado: 71.6%; 6.92%; 6.47% peso molecular 217 (ms)

IV (Br) í 3200, 3080, 2980, 1650, 1580 cm’¹ ^ΧΗ-ΝΜΚ (CDC1₃)í 1.5 (s, 3H), 2.1 (d, J = 3 Hz, 2H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (m, 2n), 3.5 (m, lh), 6.0 (ià, líi, H/D excliar. ge), 6.7-7.35 (m, 411).

A partir da rracção B do Exemplo 1, por meio de recristalização a partir de etanol, obteve-se um rendimento de 21% da teoria de cristais incolores de 2H-3,4,5,6-tetraidro-6-(2-hidroxifenil)-4-metil-azepin-2-(líí)-ona; p.f. 187a C.

Exemplo 3

Segundo o processo geral AV-1, a partir de 2H-5,6-diidro-2,5-dimetil-2,6-metano-l-benzoxocin-4-(3H)-ona obteve-se uma fracção A que, depois de recristalização a partir de acetato de etilo, deu cristais incolores de 4H-2,3,6,7-tetra idro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona com um rendi mento de 6,34 g (61% da teoria); p.f. 164CC.

Análise para 231.3)

Calculado: C 72.7%; H 7.41%; N 6.06%

Encontrado: 73.0%; 7.14%; 6.01% peso molecular 231 (ms)

IV (KBr): 3280, 3040, 2950, 1650, 1580 cm”¹ ¹H-NMR (CDC1₃): 1.3 (d, J «= 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.15 (d, J « 7 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 5.2 (m, H/D exchange), 6.7-7.35 (m, 4H) ppm.

Exemplo 4

Segundo o processo geral AV-1, a partir de 2H-5,6-diidro-8-metoxi-2,5-dimetil-2,6-metano-l-benzo xocin-4-(3H)-ona, obtiveram-se, depois de recristalização a par tir de acetato de etilo, cristais incolores de 4H-2,3,6,7-tetraidro-9-metoxi-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona com um rendimento de 8,25 g (70,2% da teoria); p.f. 194QC. Análise para (M.W. 261.3)

Calculado: C 68.9%; H 7.33%; N 5.36%

Encontrado: 69.1%; 7.15%; 5.43% peso molecular 261 (ms)

IV (KBr): 3210, 3080, 2990, 1655 cm”^{1 1}H-NMR (CDClj): 1.3 (d, J = 7 Hz, 311), 1.4 (ε, 3H), 2.15 (d, J -

Hz, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (m, ÍH), 5.45 (m, 1H, H/D exchange), 6.55 (m, 1H), 6.8 (d, J « 2 Hz, 2H).

Exemplo 5 j

Como modificação do processo geral AV-1, não se fez reagir B/C-trans-l,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4-metil -4a,9-propano-xanten-12-ona (para preparação ver E. Eiden e P. Gmeiner, Arch. Pharm., 319, 431/1986) à temperatura de 45 a 50Q C, mas sim à temperatura ambiente durante 90 minutos e reforçou-se da maneira descrita. A partir da fracção A obtiveram-se 6,34 g (52% da teoria) de cristais incolores de uma mistura de B/C-trans-1,2,3,4a,9a-hexaidro-4-metil-metil-4a,9-(2-azabutano)-xan

- 28 1 ten-13-ona e B/C-trans-l,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4-metil-4a,9-(3-azabutano)-xanten-12-ona. Esta mistura foi depois reforçada, sem separação ulterior, para dar um composto de tipo (I).

B. Processo para a preparação de produtos farmacologicamente efi cazes com a fórmula geral (I) , R = H.

Processo geral (redução) (AV-2).

Adicionaram-se gota a gota 0,005 mo les de uma lactama com a formula geral (I), na qual X é NH e Y é CO ou X ê CO e Y ê NH, em 25 ml de tetraidrofurano seco, com arrefecimento e agitação, a uma suspensão de 1,75 g (0,047 moles) de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetraidrofurano anidro. Depois de manter em agitação durante 1 hora a temperatura ambiente e aquecer em refluxo durante 3 horas, adicionaram-se-lhe cautelosamente gota a gota 10 ml de água, separou-se o precipitado obtido e o filtrado foi evaporado num evaporador rotati vo. O resíduo foi destilado num aparelho de destilação de tubo com ampola.

Exemplo 6

Segundo o processo geral AV-2, a partir de 4H-2,3,6,7-tetraidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona (10), obtiveram-se 0,73 g (74% da teoria) de um líquido incolor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzo-

xazoina (1); p.e. 1209 C/0,	001	mm Hg	(tubo com ampola).
Análise para C^₃H^yNO (M.W	. 203.3)
Calculado: C 76.8%;	H	8.43%;	N 6.89%
Encontrado: 76.5%;		8.59%;	7.09%
peso molecular 203 (ms)
IV (NaCl): 3020, 2960, 1590	cm	1

¹H-NMR (CDC1₃): 1.5 (s, 3H), 1.73 (s-broad, 1H, H/D exchange),

1.9 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.6-3.4 (m,

5H), 6.75-7.35 (m, 4H) ppm.

^— Exemplo 7

Segundo ο processo geral AV-2, a partir de 5H-2,3,6,7-tetraidro-2-metil-2,7-metano-l,4-benzoxazonin-5-ona (11), obtiveram-se 0,79 g (77,5% da teoria) de um líquido incolor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2-metil-2,7-metano-l,4-ben zoxazonina (2); p.e. 1209 C/0,001 mm Hg (tubo com ampola). Análise para C^^H^yNO (m.W. 203.3)

Calculado: C 76.8%; H 8.43%; N 6.89%

Encontrado: 76.7%; 8.51%; 6.87% peso molecular 203 (ms)

IV (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm”^{1 1}H-NMR (CDClg): 1.4 (s, 3H), 1.67 (s-broad, 1H, H/D exchange), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.65-3.3 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 6.7-7.3 (m, 4H) ppm.

Exemplo 8

Reduziram-se 1,08 g da mistura isomérica de compostos 10 e 11 do Exemplo 1, de acordo com o proces so geral AV-2 e separaram-se os produtos de reacção por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica 60, agente de eluição cio rofórmio/metanol 8:2 v/v). Obtiveram-se 320 mg de composto 2 e 190 mg de composto 1 em forma pura.

Exemplo 9

Segundo o processo geral AV-2, a partir de 4H-2,3,6,7-tetraidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona (ver Exemplo 3) obtiveram-se 0,069 g (63,5% da teo ria) de um líquido incolor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (5); p.e. 1459 C/0,005 mm Hg (tubo com ampola).

Análise para C-^H-^NO (M.W. 217.3)

Calculado: C 77.4%; H 8.81%; N 6.45%

Encontrado: 77.7%; 9.02%; 6.31% . peso molecular 217 (ms)

IV (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm ¹H-NMR (CDC1₃) : 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.5 (s-broad, 1H, H/D exchange), 1.85-2.25 (m, 4H),

2.7-3.3 (m, 4H), 6.7-7.35 (m, 4H) ppm.

Exemplo 10

Segundo o processo geral AV-2, mas com a adição de 0,67 g (0,005 moles) de cloreto de alumínio e aquecimento durante 12 horas, a partir de 4H-2,3,6,7-tetraidro-9-metoxi-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4-ona (do Exem pio 4) obtiveram-se 0,67 g (54,3% da teoria) de cristais incolores de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-9-metoxi-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (7); p.f. 619 C; p.e. 1609 C/0,01 mm Hg (tubo com ampola).

Analise para ^ci5^H21^NO2 ^^M,w· 247.3)

Calculado: C 72.84%; H 8.56%; N 5.66% Encontrado: 72.97%; 8.51%; 5.75% peso molecular 247 (ms) IV (NaCl): 3000, 1605 cm”^{1 1}H-NMR (CDC1₃): 1.2 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (s-broad, 1H, H/D exchange), 1.4 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.65-3.2 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 6.65 (d, J = 2 Hz, } 1H), 6.8 (s, 2H) ppm.

Exemplo 11

Segundo o processo geral AV-2, efec tuou-se a redução de 1,3 g (0,005 moles) da mistura isomêrica do Exemplo 5. A mistura obtida foi separada num Chromatron (Harrison Research Modelo 7924 T) sobre gel de sílica 60 PF 254 (espes sura de camada 2 mm, agente de eluição cloreto de metileno/metanol 95:5 v/v) e a primeira fraeção foi depois destilada num tubo com ampola. Obtiveram-se 0,5 g (39% da teoria) de um líquido incolor de B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4-metil-4a,9-(2-azabu' tano)-xanteno (9); p.e. 2209 C/0,005 mm Hg (tubo com ampola). • Análise para C^^H₂₃NO (M.W. 257.4)

Calculado: C 79.3%;	H 9.01%; N	5.44%
Encontrado: 79.3%;	9.01%;	5.47%
peso molecular 257 (ms)
-1
IV (NaCl): 2960, 590 cm
¹H-NMR (CDC1₃): 1.05 (d, J	= 6 Hz, 3H),	1.1-2.2 (m, 10H), 1.5

(s, 1H, H/D-exchange), 2.8 (t, J = 7 Hz, 2H),

2.9 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 6.65-7.25 (m, 4H) ppm

Exemplo 12

A segunda fracção da separação em Chromatron do Exemplo 11 deu, depois de destilação, 0,18 g (14% da teoria) de B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4-metil-4a,9-(3-azabutano)-xanteno (8); p.e. 2059 C/0,005 mm Hg.

Análise para ^cj_7^H23^NO (M.W. 257.4)

Calculado: C 79.3%; H 9.01%; N 5.44%

Encontrado: 79.0%; 9.38%; 5.02% peso molecular 257 (ms)

IV (NaCl): 2960, 1590 cm¹ ¹H-NMR (CDC1₃): 1.05 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.25-2.3 (m, 11H), 2.7 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.25 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.7-7.25 (m 4H), ppm.

C. Processo para a preparação de metilamina com a fórmula geral (I), R⁷ = CH₃.

Processo geral (AV-3).

Adicionaram-se gota a gota 6,5 ml de uma solução aquosa a 37% de formaldeído a uma solução de 0,005 moles de amina com a fórmula geral (I) (R = H) em 3 ml de ãcido fórmico e a mistura de reacção foi depois mantida em agitação du rante 90 minutos a 959 C. A mistura de reacção foi depois tornada alcalina com hidróxido de sõdio, sacudida com eter dietílico e a fase volátil foi evaporada. Destilou-se o resíduo num aparelho de destilação de tubo com ampola.

Exemplo 13

Segundo o processo geral AV-3, a partir de 2,3,4,5,6,7-hexaidro~2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (1) obtiveram-se 0,93 g (86%) da teoria) de um líquido inco lor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,5-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazo nina (3); p.e. 1239 C/0,01 mm Hg.

Análise para C^^H^gNO (M.W. 217.3)

Calculado: C 77.4%; H 8.81%; N 6.45%

Encontrado: 77.2%; 8.86%; 6.61% peso molecular 217 (ms)

IV (NaCl): 2906, 1590 cm¹ ¹H-NMR (CDC1₃): 1.45 (s, 3H), 1.75-2.2(m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.35 -2.6 (m, 2H), 2.8-3.3 (m, 1H), 2.9 (m-centr., 2H), 6.7-7.3 (m, 4H) ppm.

Exemplo 14

Segundo o processo geral AV-3, a partir de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2-metil-2,7-metano-l,4-benzoxazonina (2) obteve-se 1,0 g (92% da teoria) de um líquido incolor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,4-dimetil-2,7-metano-l,4-benzoxazonina (4); p.e. 1109 C/0,01 mm Hg (tubo com ampola).

Análise para C-^^H^gNO (M.W. 217.3)

Calculado: C 77.4%; H 8.81%; N 6.45%

Encontrado: 77.2%; 8.79%; 6.64% peso molecular 217 (ms)

IV (NaCl): 2960, 1590 cm^{1 1}H-NMR (CDC1₃): 1.5 (s, 3H) , 1.8-2.2 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.4-3.2 (m, 5H), 6.7-7.3 (m, 4H) ppm.

Exemplo 15

Segundo o processo geral AV-3,, a partir de 2,3,4,5,6,7-haxaidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonina (5) obtiveram-se 0,94 g (82%) da teoria) de um líquido incolor de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,5,6-trimetil-2,7-metano-l,5-

-benzoxazonina (6); p.e. 12	09	C/0,01 mm	Hg (tubo com ampola).
Análise para ^ci5^H21^NO (M.W.	23	1.3)
Calculado: C 77.9%;	H	9.15%; N	6.06%
Encontrado: 77.8%;		9.24%;	6.10%
peso molecular 231 (ms)
IV (NaCl): 2990, 2960, 1590	cm	-1 1
^H-NMR (CDC1₃) : 1.28 (d, J =	= 7	Hz, 3H),	1.4 (s, 3H), 1.8-2.2(m

4Η) , 2.33 (s, 3H), 2.4-3.1 (m, 4H), 6.7-7.35 (m,

4H) ppm.

Exemplo 16

Processo geral para a preparação de dibenzolitartaratos para experimentação farmacológica:

Adicionaram-se gota a gota 0,00075 moles de ácido dibenzoil-1-(+)-tartãrico em 10 ml de eter dietílico seco a uma solução de 0,0015 moles de amina em 10 ml de éter dietilico seco. O precipitado resultante foi separado por filtra ção com sucção e seco. Os dibenzolitartaratos dos compostos 1 e 5 foram preparados desta maneira.

D. Processo para a preparação de cetonas com a fórmula geral (IV) a partir de compostos carbonilo de cadeia aberta.

Processo geral AV-4:

Adicionaram-se gota a gota 0,063 mo les de sodio em 25 ml de etanol a uma solução de 0,03 moles da enona com a fórmula geral (V) e 0,033 moles da cetona com a fórmula geral (VI) em etanol anidro, enquanto se arrefecia com água gelada. A mistura de reacção foi depois mantida em agitação à temperatura ambiente durante 3 a 4 dias e adicionou-se-lhe agua em porções até se obter uma leve turvação.

Exemplo 17

Segundo o processo geral AV-4, fez’ -se reagir 4-(2-hidroxifenil)-trans-3-buten-2-ona com 2-metilace • “ • toacetato de etilo. O precipitado resultante foi separado e reΛ cristalizado a partir de metanol para dar 2H-5,6-diidro-2,5-dime til-2,6-metano-l-benzoxocin-4-(3H)-ona na forma de agulhas incolores; p.f. 1109 C; rendimento 2,46 g (38% da teoria).

Análise para (M.W. 216.3)

Calculado: C 77.7%; H 7.46% Encontrado: 77.7%; 7.50% peso molecular 216 (ms)

IV (KBr): 2980, 1710, 1595 cm^{1 1}H-NMR (CDC1₃); 1.07 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.33 (d, J = 3 Hz, 2H), 2.5-2.95 (m, 3H), 3.15 (q, J = 3 Hz, 1H), 6.65-7.35 (m, 4H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 12.4 (q), 28.6 (q), 36.5 (t), 39.6 (d), 49.3 (d), 53.3 (t), 77.7 (s), 116.3 (d), 119.1 (d),

120.8 (s), 128.4 (d), 130.1 (d), 152.7 (s),

208.8 (s) ppm.

Exemplo 18

Segundo o processo geral AV-4, fez-se reagir 4-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-trans-3-buteno-2-ona com 2-metilacetoacetato de etilo. O precipitado formado foi separado e recristalizado a partir de etanol. Obteve-se 2H-5,6-diidro-8-metoxi-2,5-dimetil-2,6-metano-l-benzoxocin-4-(3H)-ona na forma de agulhas incolores; p.f. 989 C; rendimento 3,30 g (45% da teoria) .

Análise para ^C]_5^H]_8^O3 246.3)

Calculado: C 72.5%; H 8.12%

Encontrado: 72.6%; 7.90% peso molecular 246 (ms)

IV (KBr): 2980, 1710, 1600 cm¹ ¹H-NMR (CDC1₃): 1.1 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.25 (d, J =

Hz, 2H), 2.55 (s-broad, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.05 (q, J = 3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.5 (q, J = 2 Hz, 1H), 6.7 (s, 2H).

E. Processo para a preparação de cetonas com a fórmula geral (IV) a partir de cetonas cíclicas.

- -

Processo geral AV-5:

0,03 moles da cetona cíclica com a fórmula geral (IX) foram mantidos em agitação com 0,7 g (0,03 mo les) de hidreto de sódio em 50 ml de sulfóxido de dimetilo até cessar a libertação de hidrogénio (cerca de 3 horas). Seguidamen te, adicionaram-se-lhe 0,03 moles da enona com a fórmula geral (V) e 0,7 g (0,03 moles) de hidreto de sódio em 50 ml de sulfõxi do de dimetilo. Depois de manter em agitação durante 14 horas ã temperatura ambiente numa atmosfera de azoto, adicionaram-se-lhe 500 ml de agua. A mistura foi sacudida com éter dietílico e lavou-se o extracto com solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e depois com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se.

Exemplo 19

Segundo o processo geral AV-5, fize ram-se reagir 3,3 g de 2-metilciclohexanona com 7,5 g de 4-(2-me toxietoximetoxifenil)-trans-3-buten-2-ona e o resíduo foi purifi cado com um Chromatron (gel de sílica 60 PF 254, espessura de ca mada 4 mm, agente de eluição éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 v/v). Depois de destilação num tubo com ampola (p.e. 2209 C/0,01 mm Hg), obtiveram-se 2,3 g (22,3% da teoria) de 4-(2-meto ximetoximetoxifenil)-4a-metil-2,3,4,4a,5,6,7,8-octaidronaftalen-2-ona. Dissolveram-se 1,38 g (0,004 moles) deste composto em 20 ml de tetraidrofurano e adicionaram-se-lhe gota a gota 10 ml de ãcido clorídrico concentrado. Subsequentemente, manteve-se a mis tura de reacção em agitação durante 4 dias ã temperatura ambiente e em seguida evaporou-se sob pressão reduzida. Depois de cri£ talização do resíduo a partir de metanol/ãgua, obtiveram-se 0,82 g (80,4% da teoria) de cristais incolores de B/C-cis-l,2,3,4,4a, 9a-hexaidro-9a-metil-4a,9-propanoxanten-12-ona; p.f. 1059 C. Anãlise para ^ε]_7^Η20θ2 256.3)

Calculado: C 79.6%; H 7.86% Encontrado: 79.8%; 7.73% • peso molecular 256 (ms) . IV (KBr): 2970, 1710, 1590 cm¹

^H-NMR (CDC1₃): 1.1 (s, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.25-2.0 (m, 8H), 2.1 -3.2 (m, 4H), 2.5 (s, broad, 1H), 6.65-7.3 (m, 4h) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃): 19.388, 20.054, 20.236, 20.599, 20.781, 22.901, 31.746, 32413, 33.140, 33.624, 34.412, 44.529, 45.074, 46.952, 48.285, 50.950, 80.332, 80.514, 115.772, 116.620, 120.497, 120.982, 124.919, 126.010, 128.070, 128.554, 129.401, 208.157, 208.642 ppm.

Exemplo 20

Segundo o processo geral AV-5, fize ram-se reagir 3,3 g de cicloheptanona com 4-(2-hidroxifenil)-trans-3-buten-2-ona. O resíduo foi retomado em eter diisopropílico quente e deitou-se fora o precipitado obtido depois de arre fecimento. A partir do licor mãe, por meio de cristalização a partir de éter diisopropílico, obtiveram-se 0,46 g (6% da teoria) de B/C-cis-5,6-diidro-2-metil-2,ll-cicloeptano-2,6-metano-l-benzoxocin-4(3H)-ona; p.f. 129? C.

Analise para ^cj7^H20°2 (^M-W· 256.3)

Calculado: C 79.60%; H 7.86% Encontrado: 79.60%; 7.93% peso molecular 256 (ms) ¹H-NMR (CDC1₃): 1.3-2.1 (m, 10H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (s, 2H), 2.7 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 6.7-7.2 (m, 4H).

A partir do licor mãe da cristaliza ção, isolaram-se também por cristalização a partir de metanol 0,46 g (6% da teoria) do composto B/C-trans; p.f. 1169 C.

Exemplo 21

O *7

Segundo o processo geral AV-5, fize ram-se reagir 3,0 g de 5,6-diidro-2H-piran-3(4H)-ona com 4-(2-hi droxifenil)-trans-3-buten-2-ona e o resíduo foi separado num Chrc matron (agente de eluição éter de petrõleo/acetato de etilo 6:4 v/v). Depois de recristalização a partir de isopropanol, obtiveram-se 0,62 g (8% da teoria) de B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetraidro -9a,10-propano-2,9-dioxaantracen-12-ona; p.f. 1449 C.

Análise para ^ci5^Hj.5°3 (M.W. 244.3)

Calculado: C 73.7%; H 6.60%

Encontrado: 73.6%; 6.66% peso molecular 244 (ms)

IV (KBr): 2980, 1710, 1590 cm^-1 •H-NMR (CDC1₃) : 1.6-2.3 (m, 4H) , 2.35-2.7 (m, 2H) , 2.85-3.4 (m,

3H), 3.4-3.8 (m, 3H), 3.9-4.3 (m, 1H) , 6.6-7.3 (m, 4H) ppm.
C-NMR (CDC1₃): 26.566	(t),	36.502	(d), 37.501 (c),	43.467 (t),
46.467	(t),	68.095	(t), 74.153 (t),	76.000 (s),

116.741 (d), 120.891 (d), 125.858 (s), 128.494 (d), 128.585 (d), 151.454 (s), 207.764 (s) ppm.

Exemplo 22

Segundo o processo geral AV-5, fize ram-se reagir 3,5 g de 5,6-diidro-2H-tiopiran-3(4H)-ona com 4-(2-hidroxifenil)-trans-3-buten-2-ona e o resíduo (2,8 g) foi se parado por meio de cromatografia (cromatografia de coluna, gel de sílica 60, agente de eluição éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 v/v). Obtiveram-se as 4 fracções seguintes:

a) B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-4-tiaantraceno-12-ona, cristalizada a partir de isopropanol; p.f. 1319 C; rendimento 1,5 g (19,5% da teoria).

Análise para 260.4) Calculado: C 69.2%; H 6.20%;	S 12.31% 12.41%
Encontrado: 69.0%;	6.19%;
peso molecular 260 (ms)
IV (KBr): 2940, 1710, 1590 cm	1

¹H-NMR (CDC1₃): 1.65-2.0 (m, 3H), 2.0-2.3 (m, 1.5H), 2.4-2.6 (m,

1.5H), 2.6-2.9 (m, 2.5H), 3.0-3.7 (m, 2.5H), 3.25 (m, IH) , 6.6-7.3 (m, 4H) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃): 25.930 (t), 29.353 (t), 37.077 (d), 37.665 (t),

43.559 (d), 44.559 (t), 46.528 (t), 78.817 (s),

116.559 (d), 120.800 (d), 124.768 (s), 128.070 (d), 129.675 (d), 151.424 (s), 207.461 (s) ppm.

b) B/C-cis-3H-l,2,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-4-tiaantra cen-12-ona, cristalizada a partir de acetato de etilo; p.f. 1689 C; rendimento 0,59 g (7,4% da teoria).

Analise para ^ci5^Hi6°2^	W.	260.4)
Calculado: C 69.2%;	H	6.20%;	S 12.41%
Encontrado: 69.0%;		6.16%;	12.30%
peso molecular 260 (ms)
IV (KBr): 2950, 1710, 1590	cm	1

^H-NMR (CDC1₃): 1.5-2.3 (m, 5H), 2.4-2.9 (m, 5H), 3.18 (q, J = 3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.7-7.3 (m, 4H) .

¹³C-NMR (CDC1₃): 21.569 (t), 28.323 (t), 37.835 (t), 38.471 (d), 42.439 (d), 50.405 (t), 54.191 (t), 74.486 (s), 116.287 (d), 120.800 (d), 121.587 (s), 128.615 (d), 128.615 (d), 151.090 (s) , 205.825 (s).

c) B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-2-tiaantracen-12-ona, cristalizada a partir de isopropanol; p.f. 1559 C; rendimento 0,66 g (8,5% da teoria).

Análise para C^R^gC^S (M.W. 260.4)

Calculado: C 69.2%; H 6.20%; S 12.31%

Encontrado: 69.1%; 6.21%; 12.19% peso molecular 260 (ms)

IV (KBr): 2960, 1700, 1590 cm¹ ¹H-NMR (CDC1₃): 2.0-2.3 (m, 3H), 2.4-2.8 (m, 6H), 3.0 (m, lh), 3.0 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 18 Hz, 1H), 6.6-7.3 (m, 4H) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃): 28.414 (t), 29.686 (t), 37.683 (d), 38.259 (t), 39.127 (d), 125.768 (s), 128.039 (d), 128.282 (d), 151.757 (s), 207.824 (s) ppm.

d) B/C-cis-lH-3,4,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-2-tiaantra cen-12-ona, cristalizada a partir de acetato de etilo; p.f. 1979 C; rendimento 0,06 g (0,8% da teoria).

Análise para ^ci5^H]_5°2^S (M.W. 260.4)

Calculado: C 69.2%; H 6.20%; S 12.31%

- —

Encontrado: 69.1%; 6.21%; 12.34% peso molecular 260 (ms)

IV (KBr): 2960, 1710, 1590 cm”^{1 1}H-NMR (CDC1₃): 1.6-2.3 (m, 4H), 2.5-2.9 (m, 7H), 3.0 (m, 1H), 6.75-7.4 (m, 4H) ppm ¹³C-NMR (CDC1₃): 27.657 (t), 28.414 (t), 38.925 (t), 39.046 (d), 39.713 (d), 50.678 (t), 53.767 (t) , 73.153 (s), 116.741 (d), 121.133 (d), 121.860 (s), 128.585 (d), 129.039 (d), 151.514 (s), 206.310 (s) ppm.

Obteve-se também o mesmo composto quando se tratou B/C-trans-lH-3,4,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-2-tiaantracen-12-ona em tetraidrofurano com ácido clorídrico concentrado; rendimento 65% da teoria.

Exemplo 23

Mantiveram-se em agitação 0,52 g (0,002 moles) de B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-4-tiaantracen-12-ona com 1,6 ml de hidrogénio e 1,9 ml de ácido acético durante 30 minutos a 959 C. O precipitado resultan te foi recristalizado a partir de acetato de etilo e obtiveram-se 0,38 g (65% da teoria) de B/C-trans-3H-l,2,4a,9a-tetraidro-9a,10-propano-9-oxa-2-sulfonaantracen-12-ona.

Análise para ^ci5^Hjg°4^S (M.W.	292.4)
Calculado: C 61.1%;	H 5.52%;	S	10.97%
Encontrado: 61.5%;	5.62%;		10.86%
peso molecular 292 (ms)
IV (KBr): 2930, 1705, 1590 c	m”¹
¹H-NMR (CDC1₃): 1.7-2.5 (m, 6	H) , 2.65	(d	, J = 1.5 Hz,	1H) ,	3.0-
-3.35 (m, 2H)	, 3.4-3.	85	(m, 2H), 4.1	(q, J	= 3
Hz, 1H), 6.7-	7.3 (m,	4H)	ppm.

Exemplo 24

3,9 g (0,02 moles) de 1,2,5,6-tetra • idro-l-acetil-4-pirrolidinopiridina e 5,0 g (0,02 moles) de 4-(2Λ n

-metoxietoximetoxifenil)-trans-3-buten-2-ona em 30 ml de tolueno foram aquecidos em refluxo durante 24 horas numa atmosfera de azoto. Subsequentemente, adicionaram-se-lhe 15 ml de solução tampão (ãcido acético/acetato de sõdio/ãgua 1:1:2) e manteve-se o aquecimento durante mais 4 horas. Separou-se a camada tolueno e lavou-se com ãcido clorídrico diluído, solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e ãgua. Depois de secagem, a solução foi evaporada. Depois de purificação num Chromatron (agente de eluição cloreto de metileno/acetato de etilo/isopropanol 20:80:5 v/v/v), obtiveram-se 0,55 g (7,4% da teoria) de um líquido incolor de 7H -1,2,3,4,8,8a-hexaidro-8-(2-metoxietoximetoxifenil)-6-oxoisoquinolina-2-acetamida.

Misturaram-se 1,5 g (0,04 moles) desta acetamida em 20 ml de tetraidrofurano com 20 ml de ãcido clorídrico concentrado. Depois de manter em agitação durante 4 dias ã temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado num Chromatron (agente de eluição cloreto de metileno/acetato de etilo/isopropa nol 20:80:5 v/v/v). A partir de tolueno/éter diisopropílico, obteve-se B/C-cis-1,4,4a,9a-tetraidro-12-oxo-9a, 10-propano-9-oxa-3-azaantraceno-3-acetamida em forma cristalina; p.f. 1759 C; rer dimento 0,64 g (56% da teoria).

Análise para C^H-^NOg (m.W	. 285.3)
Calculado: C 71.6%;	H 6.71%; N	4.91%
Encontrado: 71.6%;	6.73%;	4.83%
peso molecular 285 (ms)
IV (KBr): 2900, 1705, 1630,	1580 cm¹
¹H-NMR (CDC1₃): 1.65-2.1 (m,	3H), 2.2 (s	, 3H), 2.3-2.8 (m, 5H),
3.0-3.3 (m,	2H), 3.5-3.7	(m, 1H), 4.3-4.8 (m,
1H), 6.7-7.3	(m, 4H)
¹³C-NMR (CDC1₃): 21.205 (q),	35.926 (d),	37.622 (t), 38.228 (d),
41.681 (t),	42.227 (t),	50.344 (t), 53.071 (t),
75.001 (s),	116.499 (d)	, 121.587 (s), 121.587

(d), 128.797 (d), 129.039 (d), 151.211 (s),

170.294 (s), 206.098 (s).

F. Processo para a preparação de cetonas com a fórmula geral (IV) a partir de enaminas.

Processo geral AV-6:

I. Aqueceram-se em refluxo 0,02 moles de enamina acabada de des tilar durante 24 horas, enquanto se fazia passar azoto, com 0,02 moles de enona acabada de destilar com a fórmula geral (V) em 30 ml de tolueno. Em seguida adicionaram-se-lhe 15 ml de solução tampão (ãcido acético/acetato de sõdio/ãgua 1:1:2 v/v/v) e aqueceu-se a mistura durante 4 horas. Separou-se a camada tolueno, lavou-se com ãcido clorídrico diluído, solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e água, e em seguida secou-se e evaporou-se num evaporador rotativo.

II. Dissolveram-se 0,004 moles do composto assim obtido em 20 ml de tetraidrofurano e adicionara-se-lhe gota a gota 10 ml de ácido clorídrico concentrado. Subsequentemente, a mistura de reacção foi mantida em agitação durante 4 horas à temperatura ambien te e evaporada sob pressão reduzida.

Exemplo 25

4-(2-Metoxietoximetoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,8-octaidronaftalen-2-ona

Fizeram-se reagir 3,0 g (0,02 moles) de pirroldinocicloexano-(1) e 5,0 g (0,02 moles) de 4-(2-metoximetoximetoxifenil)-trans-3-buten-2-ona segundo o processo geral AV-6 (I) e purificou-se o resíduo num Chromatron (gel de sílica 60 PF 254, espessura de camada 4 mm; agente de eluição éter de petrõleo/acetato de etilo 8:2 v/v). Obtiveram-se 1,9 g (29% da teoria) de um líquido incolor. Identificou-se o produto por meio de cromatografia de camada delgada (éter de petrõleo/acetato de etilo 8:2 v/v) e por meio de espectroscopia de RMN com referência a um espécime autêntico.

Exemplo 26 ' B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-hexaidro-4a,9-propanoxanten-12-ona.

' Fizeram-se reagir 1,32 g (0,004 moles) do composto do Exemplo 25 segundo o processo geral AV-6 (II) e recristalizou-se o resíduo a partir de metanol. Obtiveram-se agulhas incolores com um rendimento de 0,85 g (87,8%, da teoria); p.f. 1419 C.

Análise para ^cj_g^H^8°2 242.3)

Calculado: C 79.	3%;	H 7.49%
Encontrado: 79.	2%;	7.80%
peso molecular 242 (ms)
IV (KBr): 2970, 1710,	1590	-1 cm
¹H-NMR (CDC1₃): 0.8-2.0	(m,	8H), 2.1 (m,	1H), 2.	35-2.	8 (m,	4H) ,
3.0 (m,	1H)	, 6.7-7.35 (m,	4H) .
¹³C-NMR (CDC1₃): 20.559	(t)	, 25.082 (t),	26.597	(t) ,	37.986	(t)
39.076	(d)	, 39.561 (d),	50.769	(t),	54.222	(t)
76.576	(s)	, 116.378 (d),	120.67	9 (d)	, 122.	678

(s), 128.191 (d), 129.009 (d), 151.878 (s),

207.673 (s).

Claims

Processo para a preparação de compostos de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,7-metano-l,5-benzoxazonina e (I) na qual R e um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C,-C_d

5 5¹ -L^ ou em conjunto com R ou R significa -(CH₉) - ou -(CH₉) -Z-(CH₉) -, em que n é 2, 3 ou 4 e m e o são 0, 1, 2 ou 3 e m + o θ J_Q é l_z 2, 3, Z é um ãtomo de oxigénio ou enxofre, SO₉ ou NR , em que R ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C,-C. ou
2 2¹ ~ ~ acilo C₂-C^, R e R são ãtomos de hidrogénio ou radicais alqui lo C^-C^, um dos quais, pelo menos, é um ãtomo de hidrogénio; R³e R^ são ãtomos de hidrogénio ou radicais alquilo C.-C. ou feni

- - - 4 lo, um dos quais, pelo menos, ê um ãtomo de hidrogénio; R é um ãtomo de hidrogénio ou halogéneo, um radical alcoxi Cj_₂ ou alqui lo C, _d ou um grupo oxidrilo, estando o substituinte na posição * - 5 5’-orto- ou para- para o ãtomo de oxigénio; R e R são ãtomos de hidrogénio, ou, juntamente com R têm os mesmos significados indicados anteriormente; R é um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ e X é NR e Y ê CH₂ ou X é CH₂ e Y é NR , em que R . ê um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^· e dos seus ’ sais farmacologicamente acetãveis, caracterizado por:

a) fazer-se reagir um composto com a fórmula geral:

riores, com hidroxilamina para se obter a oxima correspondente e a oxima ser rearranjada na presença de um catalisador pa ra se obter uma lactama com a fórmula geral (I), na qual X e Y significam independentemente um do outro NH ou CO, ou fazer -se reagir um composto com a fórmula geral (IV), com ácido hi drazóico na presença de um catalisador para se obter uma lactama com a fórmula geral (I), na qual X e Y significam independentemente um do outro NH ou CO;

b) reduzir-se a lactama com a fórmula geral (I) assim obtida e

c) o composto com a fórmula geral (I) assim obtido ser, se se de sejar, alquilado no ãtomo de azoto e

d) se se desejar, o composto com a fórmula (I) assim obtido ser transformado num sal de adição de ácido.

Processo de acordo com a reivindica 7 çao 1, caracterizado por X ser NR e Y ser CH₂·

A rX t ção 2, geral:

Processo de acordo com a reivindica caracterizado por serem obtidos compostos com a fórmula (IA) na qual R¹ e um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C-.-C. 22’33'- ~ e R , R , R e R tem as significações indicadas na reivindica ção 1.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por serem obtidos compostos com a fórmula geral:

(IB)

2 2'4 — na qual R , R e R tem as significações indicadas na reivindicação 1, r5 ê um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ e r6 ê um atomo de hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por serem obtidos compostos em cuja fórmula geral R ê um atomo de hidrogénio, ou, em conjunto com R , significa -(CH₉) -, R ê um atomo de hidrogénio ou um radical alqui lo C^-C^, R , R , R e R sao átomos de hidrogénio, R e um atomo de hidrogénio ou um radical alcoxi ® ^um átomo de hidrogénio, ou, em conjunto com r\ significa (^CH2^n^_z ® ^um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ e X e Y têm os significados indicados na reivindicação 1.

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter a 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2-metil -2,7-metano-l,5-benzoxazonina.

- 7- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter a 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,6-dimeti1-2,7-metano-l,5-benzoxazonina.

ι

Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma composição quando preparada de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 7 e 9 e/ou um composto com a fórmula geral (IV)_f opcionalmente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.