BR112021000896A2 - Um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico - Google Patents
Um processo para a fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção se relaciona com um processo para fabricação de ácido (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4ar,10ar)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2h-piran-2-carboxílico com a fórmula (id) abaixo e sais do mesmo. o composto da fórmula (id) é um pró-fármaco de uma catecolamina para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de parkinson. a invenção se relaciona também com novos intermediários do referido processo.
Description
UM PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE ÁCIDO (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-TRI- HIDROXI-6-(((4AR,10AR)-7-HIDROXI-1-PROPIL-1,2,3,4,4A,5,10,10A-OCTA- HIDROBENZO[G]QUINOLIN-6-IL)OXI)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-CARBOXÍLICO
[001] A presente invenção se relaciona com um processo para fabricação de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico que é um composto para uso no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a Doença de Parkinson. A invenção se relaciona também com novos intermediários do referido processo.
[002] A doença de Parkinson (PD) é uma disfunção neurodegenerativa comum que se torna crescentemente prevalente com a idade e afeta cerca de sete a dez milhões de pessoas a nível mundial. A doença de Parkinson é uma doença multifacetada caracterizada por sintomas tanto motores como não motores. Os sintomas motores incluem tremor em repouso (tremores), bradicinesia/acinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, instabilidade postural e disfunção da marcha; ao passo que os sintomas não motores incluem disfunções neuropsiquiátricas (p.ex., depressão, sintomas psicóticos, ansiedade, apatia, enfraquecimento cognitivo leve e demência) bem como disfunções autonômicas e perturbações do sono (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).
[003] Uma característica essencial da patofisiologia da doença de Parkinson é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na porção compacta da substância negra que proporciona inervação dopaminérgica ao corpo estriado e outras áreas do cérebro. Tal neurodegeneração progressiva leva à redução nos níveis de dopamina do corpo estriado o que resulta em última análise em uma série de mudanças no circuito dos gânglios basais, terminando em última análise na ocorrência das quatros características motoras fundamentais da doença de Parkinson. O principal alvo da dopamina no corpo estriado consiste em neurônios GABAérgicos espinhosos médios (MSN) expressando seletivamente receptores D1 ou D2 pendentes de regiões topográficas. Os MSN GABAérgicos se projetando para o pálido externo, também chamada “via indireta” estriato- palidal, expressam receptores D2 (MSN-2); ao passo que os MSN GABAérgicos se projetando para a porção da substância negra reticulada e paládio interno, também chamada “via direta” estriato-nigral, expressam receptores D1 (MSN- 1). O esgotamento de dopamina devido à perda neuronal resulta em uma atividade desequilibrada das duas vias, resultando em uma redução acentuada de atividades de saída talâmicas e corticais e em última análise disfunções motoras (Gerfen et al., Science (1990) 250: 1429-32; Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander e Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; e para revisão Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 artigo 17013: 1- 21).
[004] As estratégias terapêuticas mais eficazes disponíveis para pacientes sofrendo de doença de Parkinson, e visando controlar sintomas motores, são maioritariamente agonistas de dopamina indiretos e diretos. O regime de tratamento padrão clássico e de referência inclui administração oral crônica de L-3,4-di-hidróxi fenillalanina (L-DOPA) que é descarboxilada no cérebro para formar dopamina. Outras abordagens consistem na administração de agonistas do receptor de dopamina tais como apomorfina que atua nos subtipos de receptor D1 e D2, ou pramipexol, ropinirol e outros que são predominantemente dirigidos na direção de subtipos de receptores D2. Alívio motor ótimo é obtido com uso tanto de L-DOPA como de apomorfina devido à sua ativação dos subtipos de receptor tanto D1 com D2 e reequilíbrio holístico das vias indireta-
direta (i.e., enquanto os agonistas de D2 somente revertem a disfunção de via indireta).
[005] A L-DOPA e a apomorfina com as estruturas ilustradas abaixo são correntemente os fármacos para a PD mais eficazes em uso clínico.
L-DOPA Apomorfina
[006] A L-DOPA é um pró-fármaco da dopamina e permanece o fármaco mais eficaz no tratamento da doença motora de Parkinson. No entanto, após vários anos de tratamento (i.e., período de lua-de-mel), surgem complicações devido à progressão inerente da doença (i.e., perda sustentada de neurônios dopaminérgicos) bem como perfil farmacocinético (PK) fraco de L-DOPA. Essas complicações incluem 1) discinesia que são movimentos involuntários anormais ocorrendo durante o “efeito on-time" ótimo do fármaco; e 2) flutuações off, período durante o qual o efeito positivo da L-DOPA se desvanece e os sintomas voltam a emergir ou pioram (Sprenger e Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272). Agonistas diretos do receptor de dopamina são capazes de ativar os autorreceptores de dopamina bem como os receptores de dopamina pós- sinápticos localizados nos neurônios espinhosos médios MSN-1 e MSN-2. A apomorfina pertence a uma classe de agonistas de dopamina com uma fração de 1,2-di-hidroxibenzeno (catecol). Quando combinadas com um motivo de fenetilamina, as catecolaminas possuem frequentemente pouca ou nenhuma biodisponibilidade oral como é o caso da apomorfina. A apomorfina é usada clinicamente no tratamento da PD embora com uma entrega não oral (tipicamente administração subcutânea intermitente ou infusão parenteral contínua diurna através de uma bomba). Para a apomorfina, estudos em animais mostraram que a entrega ou implantes transdérmicos podem proporcionar possíveis formas de administração. No entanto, quando a entrega de apomorfina a partir de implantes foi estudada em macacos (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78), foi descoberto que, na maioria dos casos, os animais tiveram de ser tratados com o imunossupressor dexametasona para prevenir irritação local e outras complicações após a cirurgia de implante. Estratégias de administração alternativas para terapia com apomorfina na PD tais como inalação e formulações sublinguais têm sido extensivamente exploradas (ver, p.ex., Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128: 166-171 e Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). No entanto, estes esforços não estão ainda em uso clínico para o tratamento da PD.
[007] Uma alternativa às formulações não orais das catecolaminas envolve o uso de um pró-fármaco mascarando os grupos hidroxila de catecol para permitir a administração oral. No entanto, um problema conhecido associado ao desenvolvimento de pró-fármacos para uso clínico é as dificuldades associadas à previsão da conversão no composto original em humanos.
[008] Vários pró-fármacos de éster de catecolaminas têm sido relatados na literatura tais como N-propil-apomorfina (NPA) entericamente revestida e o éter de mono pivaloil para entrega duodenal (ver, p.ex., WO 02/100377) e o agonista tipo D1 adrogolida, um pró-fármaco de diacetila de A-86929 (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). A adrogolida sofre extenso metabolismo de primeira passagem hepática no homem após dosagem oral e, em resultado, tem uma baixa biodisponibilidade oral (ap. 4%). Em pacientes com PD, a adrogolida intravenosa (IV) tem eficácia anti-Parkinson comparável àquela de L-DOPA (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316).
[009] Adicionalmente aos pró-fármacos de éster das catecolaminas, uma abordagem alternativa de pró-fármacos envolve o mascaramento dos dois grupos hidroxila de catecol como o derivado de metileno-dióxi ou derivado de diacetalila correspondente, como o acetal derivado de outros aldeídos sem ser formaldeído ou como o cetal derivado de várias cetonas. Este princípio de pró- fármaco foi descrito por exemplo em Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21 (10): 953-961 e em US4543256, WO 2009/026934 e WO 2009/026935.
[010] Ainda outra sugestão de abordagem para um pró-fármaco de catecolamina é a formação de um derivado de enona como sugerido em por exemplo WO 2001/078713 e em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444. Para exemplos adicionais de pró-fármacos de catecolamina ver por exemplo Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7 (5): 385-406.
[011] O composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol ilustrado como composto (I) abaixo é divulgado em WO 2009/026934. O isômero trans foi divulgado previamente em Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e depois em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 incluindo dados farmacológicos indicando que o composto tem uma baixa biodisponibilidade oral em ratos. O racemato foi divulgado pela primeira vez em Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.
[012] O composto (I) é um agonista do receptor de dopamina com atividade mista D1 e D2. São conhecidos na técnica alguns derivados de pró-fármaco do composto (I).
[013] Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 divulgam o derivado de enona da fórmula (Ia) ilustrado abaixo que foi mostrado que é convertido no composto ativo (I) em ratos.
(Ia)
[014] WO 2009/026934 e WO 2009/026935 divulgam dois tipos de derivados de pró-fármaco do composto (I) incluindo um composto com a fórmula (Ib) abaixo: (Ib)
[015] A conversão do composto (Ib) no composto (I) em hepatócitos de rato e humanos foi demonstrada em WO 2010/097092. Além do mais, a farmacologia in vivo dos compostos (Ia) e (Ib) bem como do “composto original” ativo (I) foi testada em vários modelos animais relevantes para a Doença de Parkinson (WO 2010/097092). Foi descoberto que tanto o composto (I) como os compostos (Ia)
e (Ib) são eficazes, indicando que os compostos (Ia) e (Ib) são convertidos in vivo no composto (I). Foi relatado que todos os três compostos têm uma duração de ação que foi mais longa do que observado para L-dopa e apomorfina.
[016] O outro pró-fármaco do composto (I) divulgado em WO 2009/026934 e WO 2009/026935 é um pró-fármaco de éster convencional da fórmula (Ic): (Ic)
[017] Apesar do interesse de longa data na área existe ainda claramente uma necessidade não satisfeita no que diz respeito ao desenvolvimento de fármacos eficientes, bem tolerados e oralmente ativos para o tratamento da PD. Um derivado de pró-fármaco de um agonista de D1/D2 misto dando um perfil PK estável que pode proporcionar estimulação dopaminérgica contínua pode satisfazer tais necessidades não satisfeitas.
[018] Consequentemente existe também uma necessidade de um processo para fabricação de tais fármacos, particularmente processos que sejam adequados para produção em larga escala e resultando em um elevado rendimento do composto da fórmula (Id).
[019] Surpreendentemente foi observado que a dosagem oral de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2- carboxílico (composto (Id)) proporciona uma exposição sistêmica do composto
(I) no plasma, sugerindo a utilidade do referido composto como um pró-fármaco oralmente ativo do composto (I). Os exemplos 9 e 10 aqui demonstram os efeitos in vitro e in vivo vantajosos do composto (I) após dosagem do composto (Id).
[020] A presente invenção se relaciona com um novo processo para a fabricação de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1- propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico com a fórmula (Id) abaixo.
(Id) a partir do composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol com a fórmula (I) abaixo.
[021] O processo envolve benzilação do composto (I) para introduzir grupos de proteção que permite o acoplamento seletivo a um conjugado de ácido glucurônico.
[022] O processo global começando a partir do composto (I) é ilustrado em resumo no Esquema 1 abaixo.
Esquema 1: Visão global do processo global
[023] X é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br e I.
[024] Y é um metal alcalino preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em Li, Na e K.
[025] Em uma modalidade específica da invenção, X é Cl.
[026] Em uma modalidade específica da invenção, Y é K (potássio).
[027] Aspectos individuais se relacionam com cada um dos passos do processo 1), 2), 3), 4) e 5).
[028] Outros aspectos individuais da invenção se relacionam com novos intermediários do processo. Assim, aspectos adicionais da presente invenção proporcionam os compostos (A2), (A3), (A4) e (A5) e sais do mesmo, respectivamente, que são intermediários úteis nos processos para a fabricação do composto (Id).
[029] O processo global, bem como cada passo individual do processo e intermediários como proporcionado pela invenção, são úteis para produção em larga escala do composto (Id) e podem ser aplicados sem, ou enquanto minimizam, o uso de cromatografia em coluna. O evitamento da cromatografia em coluna é vantajoso, uma vez que facilita a produção em larga escala do composto (Id).
DEFINIÇÕES Referências a compostos
[030] As referências ao composto (I), composto (Id), (A2), (A3), (A4) e (A5) incluem os compostos em solução e formas sólidas dos compostos incluindo a substância livre (íon zwitter) dos referidos compostos, sais dos referidos compostos, tais como sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases, e formas polimórficas e amórficas dos compostos da invenção e dos sais do mesmo. Além do mais, os referidos compostos e sais do mesmo podem potencialmente existir em formas não solvatadas bem solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em uma modalidade, o sal do composto (Id) é um sal farmaceuticamente aceitável.
[031] Por vezes, uma forma de sal específica é indicada para um composto tal como por exemplo (A3-HI) que indica o sal de HI de (A3) ou (A5-Y) que indica um sal alcalino de (A5) tal como o sal de potássio. Sais farmaceuticamente aceitáveis:
[032] Os sais farmaceuticamente aceitáveis no presente contexto se destinam a indicar sais não tóxicos, i.e., fisiologicamente aceitáveis.
[033] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são sais formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos no átomo de nitrogênio na molécula origial. Tais ácidos podem ser selecionados a partir de por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido gentísico, ácido salicílico, sacarina e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2- hidroxi etanossulfônico e ácido benzenossulfônico.
[034] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis inclui também sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis que são sais formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas nos grupos ácidos do composto da fórmula (Id). Tais bases podem ser selecionadas a partir de por exemplo hidróxido de zinco e bases de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, e bases alcalinoterrosas, tais como hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, e bases orgânicas, tais como colina, dietilamina, trimetilamina e trietilamina.
[035] Exemplos adicionais de ácidos e bases úteis para formar sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, p.ex., em Stahl e Wermuth (Eds) “Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use”, Wiley-VCH, 2008.
[036] Os compostos (I), (A2), (A3), (A4) e (A5) podem ser usados como intermediários para a fabricação do composto (Id). Consequentemente, as formas de sal dos intermediários não estão limitadas aos sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis. Não obstante, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos (I), (A2), (A3), (A4) e (A5) podem ser também vantajosamente usados na fabricação do composto (Id) e composto (Ib). Consequentemente, em uma modalidade da invenção, o sal do composto (I), (A2), (A3), (A4), (A5) e composto (Id) é um sal farmaceuticamente aceitável. Pró-fármaco
[037] No presente contexto, os termos “pró-fármaco” ou “derivado de pró- fármaco” indica um composto que, após administração a um sujeito vivo, tal como um mamífero, preferencialmente um humano, é convertido dentro do corpo em uma fração farmacologicamente ativa. A conversão ocorre preferencialmente dentro de um mamífero, tal como em um camundongo, rato, cão, miniporco, coelho, macaco e/ou humano. No presente contexto, um “pró- fármaco do composto (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro- benzo[g]quinolina-6,7-diol” ou “um pró-fármaco do composto da fórmula (I)” ou “um pró-fármaco do composto (I)” é entendido como sendo um composto que, após administração, é convertido dentro do corpo no composto (4aR,10aR)-1- Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol. A referida administração pode ser por qualquer via de administração convencional de composições farmacêuticas conhecidas na técnica, preferencialmente por administração oral.
[038] No presente contexto, os termos “composto original” e “molécula original” indicam a fração farmacologicamente ativa obtida após conversão de um pró-fármaco correspondente. Por exemplo, o “composto original” do composto da fórmula (Id) é entendido como sendo o composto da fórmula (I). Definições e abreviaturas farmacocinéticas
[039] Como usado aqui, um “perfil PK” é uma abreviatura de “perfil farmacocinético”. Os perfis farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos descritos aqui são baseados nos dados de concentração plasmática-tempo obtidos para o composto da fórmula (I) após dosagem oral do composto da fórmula (Id), usando modelação não compartimental. Parâmetros PK abreviados são: Cmáx (concentração máxima); tmáx (tempo até Cmáx); t½ (meia-vida); AUC 0-24 (área sob a curva a partir do tempo de dosagem e 24 horas após dosagem) e “24 h de exposição” é a concentração medida 24 horas após dosagem. Quantidade terapeuticamente eficaz:
[040] No presente contexto, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto significa uma quantidade suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração do referido composto. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como “quantidade terapeuticamente eficaz”. As quantidades eficazes para cada propósito dependerão, p.ex., da gravidade da doença ou lesão bem como do peso e estado geral do sujeito.
[041] No contexto da presente invenção, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto da fórmula (Id) indica uma quantidade do referido composto da invenção que é capaz de proporcionar uma quantidade do composto (I) que é suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações quando o referido composto da invenção é administrado, preferencialmente pela via oral, a um mamífero, preferencialmente um humano. Tratamento e tratar:
[042] No presente contexto, “tratamento” ou “tratar” se destina a indicar a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de alívio, detenção, detenção parcial, remoção ou retardamento do progresso da manifestação clínica da doença. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano. Condições para tratamento:
[043] O composto preparado pelo processo da presente invenção se destina para tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico.
[044] As indicações terapêuticas incluem uma variedade de disfunções do sistema nervoso central caracterizadas por perturbações motoras e/ou não motoras e para as quais parte da patofisiologia subjacente é uma disfunção do circuito mediado pelo corpo estriado. Tais perturbações funcionais podem ser vistas em doenças neurodegenerativas tais como mas não se limitando a doença de Parkinson (PD), Síndrome das pernas inquietas, doença de Huntington e doença de Alzheimer mas também doenças neuropsiquiátricas tais como, mas não se limitando a, esquizofrenia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e toxicodependência.
[045] Adicionalmente às doenças e disfunções neurodegenerativas, outras condições nas quais um aumento na renovação dopaminérgica pode ser benéfico são na melhoria das funções mentais incluindo vários aspectos da cognição. Pode ter também um efeito positivo em pacientes deprimidos e pode ser também usado no tratamento da obesidade como um agente anorético e no tratamento da toxicodependência. Pode melhorar a disfunção cerebral mínima (MBD), narcolepsia, disfunção de déficit de atenção com hiperatividade e potencialmente os sintomas negativos, positivos bem como cognitivos da esquizofrenia.
[046] A síndrome das pernas inquietas (RLS) e a disfunção dos movimentos periódicos dos membros (PLMD) são indicações alternativas, que são clinicamente tratadas com agonistas de dopamina. Adicionalmente é também provável que a impotência, disfunção erétil, disfunção sexual induzida por SSRI, síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e certos tumores da hipófise (prolactinoma) sejam melhorados por tratamento com agonistas de dopamina. A dopamina está envolvida na regulação dos sistemas cardiovascular e renal e, conformemente, a insuficiência renal e a hipertensão podem ser consideradas indicações alternativas para o composto da fórmula (Id).
[047] A invenção engloba o uso do composto da fórmula (Id) obtido por um processo da invenção para tratamento das doenças e disfunções listadas acima. Vias de administração
[048] As composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (Id), quer como o único composto ativo ou em combinação com outro composto ativo, podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, pulmonar, transdérmica e parenteral (p.ex., subcutânea, intramuscular e intravenosa). No contexto da presente invenção, a via oral é a via de administração preferencial.
[049] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo. Formulações e excipientes farmacêuticos:
[050] No que se segue, o termo “excipiente” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, transportadores, enchimentos, diluentes, antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, cores, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.
[051] A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (Id), tal como um dos compostos divulgados na Seção Experimental aqui. A presente invenção proporciona também um processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (Id). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 22.a edição (2013), Editado por Allen, Loyd V., Jr.
[052] A composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção é preferencialmente uma composição farmacêutica para administração oral. As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas tais como soluções, emulsões, suspensões e xaropes bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.
[053] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades discretas (p.ex., comprimidos ou cápsulas duras ou moles), contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, preferencialmente, um ou mais excipientes adequados. Onde apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação modificada do ingrediente ativo tal como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde apropriado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, tal como por exemplo um comprimido orodispersível.
[054] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferior de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou hipromelose. Se for usado material sólido para administração oral, a formulação pode por exemplo ser preparada por mistura do ingrediente ativo com excipientes sólidos e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode por exemplo ser colocada em uma cápsula dura, p.ex., em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.
[055] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como por exemplo elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula cheia de líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso. Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas não estão limitados a, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água. As formas de dosagem oral líquidas podem por exemplo ser preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso ou por incorporação do ingrediente ativo em uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
[056] Podem ser usados excipientes adicionais em formulações orais sólidas e líquidas, tais como corantes, aromatizantes e conservantes, etc.
[057] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso. Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas não estão limitados a, água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e tornadas isotônicas com solução salina ou glucose suficiente.
[058] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, pensos dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.
[059] É um requisito que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica cumpram com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos. Doses:
[060] Em uma modalidade, o composto (Id) preparado por um processo da invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos peritos na técnica.
[061] Uma dosagem oral típica para adultos estará na gama de 0,01-100 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como 0,05-50 mg/dia, tal como 0,1-10 mg/dia ou 0,1-5 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 50 mg, tal como 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou até 50 mg de um composto da presente invenção.
[062] Figura 1: Perfis PK em ratos Wistar obtidos após dosagem oral de acordo com o Exemplo 9. Os perfis são baseados em concentrações plasmáticas médias de 3 sujeitos para cada composto.
[063] Eixo dos X: tempo (horas); Eixo dos Y: concentração plasmática do Composto (I) (pg/mL) obtida após dosagem dos seguintes compostos ⚫: composto (Ia); : composto (Ib); : composto (Id).
[064] Figuras 2 e 3: Decurso de tempo de atividade locomotora (Figura 2) e distância total percorrida (Figura 3) após tratamento com veículo (H2O, p.o.) ou composto (Id) (10, 30, 100 ou 300 µg/kg, p.o.) e comparação com tratamentos do padrão de cuidados de saúde (SoC): apomorfina (APO, 3 mg/kg, s.c.), pramipexol (PPX, 0,3 mg/kg, s.c.). Os animais foram doseados a t=60 minutos após um período de habituação de 60 min. em câmaras de teste, e a atividade foi monitorizada durante 350 minutos subsequentemente. Os dados foram avaliados por uso de um teste de Kruskal-Wallis com teste de Comparações Múltiplas de Dunn, resultando em um valor P global de <0,0001.
[065] Figura 2: Eixo dos X: tempo (min); Eixo dos Y: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos.
[066] Figura 3: Eixo dos Y: Distância total percorrida (cm) ± SEM. São indicados níveis de significância para comparações post-hoc (em relação ao grupo com veículo): *<0,05, **<0,01, ***<0,001, ****<0,0001.
[067] Figuras 4 e 5: Relações entre concentrações plasmáticas do composto (Id) e composto (I) e hiperatividade induzida pelo composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) (Figura 4) e a correspondente relação entre concentrações plasmáticas de apomorfina e a hiperatividade induzida por apomorfina (3 mg/kg, s.c.) (Figura 5).
[068] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y à esquerda: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos; Eixo dos Y à direita (Figura 4): concentração plasmática do composto (I) (pg/mL); Eixo dos Y à direita (Figura 5): concentração plasmática de apomorfina (ng/mL).
: Distância percorrida (cm) concentração plasmática.
[069] Figura 6: conversão do composto (Id) no composto (I) em hepatócitos de rato (6a) e humanos (6b).
[070] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: concentração do composto (I) (pg/mL).
[071] Figura 7: conversão do composto (Id) em sangue inteiro de rato (7a) e humano (7b).
[072] Eixo dos X tempo (min); Eixo dos Y: concentração do composto (I) (pg/mL).
[073] A presente invenção se relaciona com um processo para fabricação do composto ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1- propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico com a fórmula (Id) abaixo e sais do mesmo (Id).
[074] O composto da fórmula (I) é um pró-fármaco de (4aR,10aR)-1-Propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol [composto (I)], que é um agonista duplo de D1/D2 com dados in vitro listados na Tabela 2.
[075] Os inventores observaram que o composto (I) é conjugado em hepatócitos de rato e humanos com derivados de sulfato e glucuronida incluindo o composto (Id). Foi mostrado que os conjugados são convertidos no composto (I) por conjugação e desconjugação no corpo.
[076] Derivados de glicuronida e sulfato são comummente conhecidos como sendo instáveis no intestino. Os derivados são formados como metabolitos altamente polares e solúveis para facilitar a eliminação de compostos a partir do corpo e são consequentemente facilmente excretados. Por exemplo, em ratos canulados no ducto biliar, conjugados de glicuronida e sulfato são frequentemente encontrados na bílis enquanto seu desconjugado (i.e., o composto original) é encontrado nas fezes. A desconversão de conjugados de glicuronida e sulfato no intestino no composto original que é depois por vezes subsequentemente reabsorvido é conhecida como parte do processo de recirculação entero-hepática. Como mencionado anteriormente, a dosagem oral de catecolaminas de fenetila, tais como apomorfina, não tem geralmente tido sucesso devido à baixa biodisponibilidade. Do mesmo modo, o composto (I) sofre de baixa biodisponibilidade oral (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Com isto em mente e considerando a instabilidade dos conjugados de glicuronida e sulfato no trato gastrointestinal, não seria esperado que a dosagem oral de conjugados de glicuronida e sulfato do composto (I) pudesse ser usada para alcançar exposição plasmática suficiente do composto.
[077] O princípio da aplicação de derivados de glicuronida como pró- fármacos para administração oral foi explorado para o ácido retinoico (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) e para a morfina (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Ambos os estudos mostraram níveis de exposição muito baixos dos compostos originais após dosagem oral dos derivados. Outro estudo sugere o uso de budenosida-ß-D- glicuronida como um pró-fármaco para entrega local de budenosida ao intestino grosso para tratamento da Colite Ulcerativa com base na fraca absorção do próprio pró-fármaco a partir do sistema intestinal (Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681).
[078] Não obstante, surpreendentemente, foi observado que a dosagem oral do composto (Id) que foi identificado como um metabolito do composto (I) em ratos e miniporcos proporciona uma exposição sistêmica do composto (I) no plasma, sugerindo a utilidade do referido composto como um pró-fármaco oralmente ativo do composto (I).
[079] Os perfis plasmáticos do composto (I) resultando da dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) e composto (Id) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 9 são mostrados na Figura 1. Para todos os compostos, as doses foram corrigidas pelo peso molecular para igualar uma dose de 300 µg/kg do composto (Ib) correspondendo a 287 µg/kg do composto (I). Os inventores descobriram que a dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) a ratos Wistar resulta em concentrações de pico precoces e elevadas do composto (I). É provável que tais concentrações de pico elevadas em humanos estejam associadas a efeitos secundários dopaminérgicos tais como por exemplo náuseas, vômitos e tonturas leves. Em contraste, a dosagem do composto (Id) resulta em uma taxa de absorção mais lenta evitando concentrações de pico rápidas acompanhada por uma exposição sustentada do composto (I) no plasma. Adicionalmente, a exposição plasmática do composto (I) em ratos Wistar é mantida ao longo de 24 horas embora a AUC obtida do composto (I) seja geralmente menor do que a AUC obtida após dosagem do composto (Ib). No entanto, uma vez que as concentrações de pico do composto (I) que se esperam provocar os efeitos secundários são menores, poderiam ser administradas doses mais elevadas do composto (Id) para potencialmente alcançar concentrações plasmáticas globais mais elevadas do composto (I) em comparação com o que é alcançável a partir da dosagem dos compostos (Ia) e (Ib). Quando investigaram as propriedades PK do composto (Ic), os inventores descobriram que as concentrações plasmáticas do composto (I) eram extremamente baixas, tornando o composto (Ic) inadequado como um pró-fármaco do composto (I) para administração oral e confirmando que a biodisponibilidade oral demonstrada para o composto da fórmula (Id) é altamente imprevisível. Os parâmetros PK para os estudos PK em ratos Wistar são listados na Tabela 3.
[080] A conversão in vivo do composto (Id) no composto (I) foi também observada após dosagem oral do composto (Id) em miniporcos.
[081] A bioconversão do composto (Id) em humano é confirmada pelas Experiências do Exemplo 6 indicando conversão no composto da fórmula (I) em hepatócitos de rato e humanos e em sangue de rato e humano (figuras 6 e 7).
[082] Assim, em conclusão, o composto da fórmula (Id) é útil como um pró- fármaco oralmente ativo do composto (I) e foi observado em ratos como proporcionando um perfil PK evitando a Cmáx do pico observada para os pró- fármacos conhecidos (Ia) e (Ib) e proporcionando uma AUC significativamente mais elevada do composto (I) do que do composto (Ic).
[083] O composto (Id) foi adicionalmente explorado no ensaio de atividade locomotora de rato de acordo com o Exemplo 10. O ensaio demonstrou um efeito dopaminérgico obtido após administração oral do composto (Id), c.f. figuras 2, 3 e 4. O fato de que o composto da fórmula (Id) não possui qualquer atividade dopaminérgica in vitro, c.f. exemplo 9 e Tabela 3, indica adicionalmente que o efeito do composto (Id) no ensaio de atividade locomotora de rato é obtido por conversão do composto (Id) no composto (I).
[084] Finalmente, uma questão importante associada ao composto (Ib) da técnica prévia é que este composto é um agonista do receptor de 5-HT2B. Uma vez que agonistas do receptor de 5-HT2B têm sido associados à patogênese da valvulopatia (VHD) após exposição a longo prazo, tais compostos não são adequados para uso no tratamento de doenças crônicas (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; e Cavero e Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Assim, uma vantagem adicional dos compostos da invenção é que estes não são agonistas de 5-HT2B, c.f. exemplo 8 e Tabela 2.
[085] O composto da fórmula (Id) é útil no tratamento de doenças e disfunções neurodegenerativas, tais como a doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente benéfico. O composto, sendo adequado para administração oral, tem o potencial de proporcionar um novo paradigma de tratamento na Doença de Parkinson.
[086] A invenção proporciona uma síntese escalonável do composto (Id), que pode evitar a purificação cromatográfica em coluna, enquanto proporciona o composto (Id) em elevada pureza. O processo global começando a partir do composto (I) é ilustrado em resumo no Esquema 2 abaixo. Esquema 2: Processo global
[087] X é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br e I.
[088] Y é um metal alcalino preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em Li, Na e K.
[089] Um processo para a preparação do composto (I) a ser usado no passo 1) foi divulgado em WO 2009/026934.
[090] A Tabela 1 abaixo proporciona uma visão global dos compostos (A2), (A3), (A4) e (A5) que são intermediários com os seguintes nomes de compostos respectivos. Tabela 1: Visão global dos intermediários
Nome abreviado Nome químico Desenho da estrutura (A2) (4aR,10aR)-6,7- bis(benziloxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolina;
(A3) (4aR,10aR)-7-(benziloxi)- 1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6- ol (A3-HI) sal de hidroiodeto do composto (A3)
(A4) triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- (((4aR,10aR)-7- (benziloxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6- il)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila
Nome abreviado Nome químico Desenho da estrutura (A5) Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6- (((4aR,10aR)-7- (benziloxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6- il)oxi)-3,4,5-tri- hidroxitetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico (A5-Y) sal alcalino do composto (A5)
[091] O reagente triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6- (2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila, usado no passo 3, pode ser adquirido na Sigma-Aldrich (Número CAS: 92420-89-8). Passo 1
[092] No passo 1), os inventores descobriram que o composto (I), surpreendentemente, poderia ser sujeito a uma reação de dibenzilação com halogeneto de benzila tal como por exemplo cloreto de benzila ou brometo de benzila originando o composto (A2), sem perda significativa para a quaternização da fração de amina terciária. Existem exemplos de dibenzilações de catecóis substituídos por 3-alquila relatados, nos quais não existem grupos de retirada de elétrons anexados diretamente ao anel aromático do catecol,
enquanto nenhuns exemplos foram relatados com a presença estrutural adicional de uma amina desprotegida. Loev, B et al. (JACS, 1956, 78, p. 6095- 6097), Imai, K. et al. (RSC Adv., 2017, 7, 17968–17979), Mandell, L. et al. (J. Org. Chem., 1982, 47, 731-734), Loozen, B. et al. (Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas, 1982, 101, 298 – 310), Montanari, S. et al. (US5747513, 1998, A) e Shimada, X. et al. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34, 179 – 187) relataram dibenzilação usando brometo de benzila em DMF, acetona ou EtOH com carbonato de potássio como base, purificando o produto usando cromatografia em coluna de sílica gel X é selecionado a partir de Cl, Br e I
[093] A reação ocorre em um solvente orgânico preferencialmente selecionado a partir acetonitrila (MeCN), dimetilformamida (DMF) ou cetona de metilisobutila (MIBK) na presença de uma base, preferencialmente uma base inorgânica tal como por exemplo hidróxido de sódio ou potássio (NaOH ou KOH) ou carbonato de potássio (K2CO3). Passo 2
[094] O passo 2) é uma desproteção seletiva e existem somente alguns exemplos de mono desbenzilações seletivas de um catecol dibenzilado 3- substituído relatados. Hitoshi, T et al. (Chem Pharm Bull, 1986, 628) relataram uma desbenzilação seletiva usando ácido trifluoroacético (TFA, razão 86:7 de regio-isômeros, rendimento de 86%) ou tricloreto de alumínio (AlCl3, razão 85:7 de regio-isômeros, rendimento de 85%) em benzeno e tribrometo de alumínio (AlBr3) em nitrobenzeno (rendimento de 80%, um regio-isômero) ou dissulfeto de carbono (rendimento de 78%, um regio-isômero). O uso em larga escala de solventes tais como benzeno, nitrobenzeno e dissulfeto de carbono não é recomendado, devido às características carcinogênicas e toxicológicas. O uso de ácido trifluoroacético é ótimo devido às preocupações ambientais e tricloreto de alumínio e tribrometo de alumínio requereriam ambos processamento aquoso a pH neutro ou básico, o que é desfavorável no que diz respeito à estabilidade e isolamento de (A3). Montanari, S. et al. (US 5,747,513) relataram o uso de iodeto de trimetilsilila (TMSI) em diclorometano e purificação do produto em bruto usando cromatografia em coluna de sílica gel. O uso de cromatografia em coluna de sílica gel no isolamento e purificação limita a escalabilidade do processo. A corrente invenção descreve um processo escalonável no qual a mono- desbenzilação pode ser alcançada com elevada seletividade (>99:1) na presença de uma amina desprotegida.
[095] Em uma modalidade preferencial, o sal de HI de (A3) é diretamente isolado como um sólido estável. O isolamento do sal de HI do composto (A3) como um sólido permite um elevado rendimento, evitando assim a purificação tediosa usando cromatografia em coluna de sílica gel.
[096] Em resumo, o passo 2 proporciona uma mono-desbenzilação escalonável e seletiva do composto (A2), mediada por um agente de desbenzilação tal como iodeto de trimetilsilila resultando seletivamente em um elevado rendimento do composto (A3), que pode ser isolado como um sal de hidroiodeto (A3-HI).
[097] A reação é preferencialmente realizada sob atmosfera de nitrogênio em um solvente orgânico tal como por exemplo acetonitrila (MeCN), diclorometano ou clorofórmio (CHCl3). O composto é diretamente obtido como o sal de hidroiodeto em elevada pureza sem o uso de cromatografia em coluna. Passo 3
[098] No passo 3), o composto (A3) é acoplado com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila em um solvente orgânico, tal como por exemplo diclorometano ou (trifluorometil)benzeno, promovido por um ácido prótico tal como ácido trifluorometanossulfônico ou uma combinação de ácido de Lewis e ácido prótico tal como eterato de dietila de trifluoreto de boro e hidroiodeto para obter o composto (A4).
[099] Um desafio adicional é a remoção dos resíduos de açúcar em excesso sem o uso de cromatografia em coluna. A cromatografia em coluna pode ser evitada por extração do produto em uma solução com um pH entre 1-5, tal como entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3. As condições ótimas de pH podem ser obtidas por, por exemplo, extração do produto em uma solução de um ácido com pKa entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3; tal como, por exemplo, uma solução de ácido cítrico. Deste modo, os resíduos de açúcar podem ser removidos e seguidos por neutralização do pH da solução o composto (A4) pode ser isolado. Passo 4
[0100] No passo 4), o composto (A4) é levado diretamente adicionalmente para a desproteção da fração de açúcar seguida por precipitação de um sal do composto (A5) tal como um sal alcalino, preferencialmente um sal de potássio.
Y é um metal alcalino preferencialmente selecionado a partir de Li, Na e K
[0101] Os inventores descobriram que por precipitação do composto como o sal de potássio a partir de uma solução aquosa o composto poderia ser isolado através de filtração e obtido em elevada pureza. Os conjugados de ácido glucurônico são tipicamente muito solúveis em água (Stachulski, A. V. et al. Nat. Prod. Rep., 2013, 30, 806-848), é portanto surpreendente que A5 precipite como sal de potássio diretamente a partir de água, isolando deste modo A5 sem o uso de cromatografia em coluna de fase reversa em elevada pureza. Passo 5
[0102] No passo 5), o composto (A5-Y) é desbenzilado para originar o composto (Id).
[0103] A desbenzilação pode ser realizada por hidrogenação em água, p.ex., na presença de Pd/C e hidrogênio. O produto final pode ser isolado através de filtração e neutralizado com um ácido tal como por exemplo HCl, originando deste modo o composto (Id) como um hepta-hidrato.
[0104] No que se segue são divulgadas modalidades da invenção. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade é denotada E2 e assim por diante.
[0105] E1. Um processo para a preparação do composto (Id), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I), ou um sal do mesmo, com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o seguinte passo 1) reação do composto (I), ou um sal do mesmo, com halogeneto de benzila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo em que X é selecionado a partir de Cl, Br e I.
[0106] E2. Um processo para a fabricação do composto da fórmula (A2) abaixo compreendendo o seguinte passo 1) reação do composto (I), ou sal do mesmo, com halogeneto de benzila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo em que X é selecionado a partir de Cl, Br e I.
[0107] E3. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, em que: a) o referido halogeneto de benzila é cloreto de benzila e X é Cl; ou b) o referido halogeneto de benzila é brometo de benzila e X é Br.
[0108] E4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que a referida reação ocorre em um solvente orgânico tal como por exemplo acetonitrila (MeCN), dimetilformamida (DMF) ou cetona de metilisobutila
(MIBK); e na presença de uma base tal como por exemplo hidróxido de sódio ou potássio (NaOH ou KOH) ou carbonato de potássio (K2CO3).
[0109] E5. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1-4, em que o composto (I) está na forma do sal de HCl como mostrado abaixo
[0110] E6. O composto da fórmula (A2) abaixo: ou um sal do mesmo.
[0111] E7. Uso de um composto de acordo com a modalidade E6, em um processo para a fabricação do composto da fórmula (Id).
[0112] E8. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o seguinte passo 2) sujeição do composto (A2) a uma reação de dibenzilação para obter o composto (A3), ou um sal do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo .
[0113] E9. O composto da fórmula A3 abaixo: ou um sal do mesmo.
[0114] E10. O processo de acordo com a modalidade 8, em que a reação de dibenzilação compreende os passos de: I) reação de iodeto de trimetilsilila com o composto (A2) para formar uma mistura; II) adição de um álcool à referida mistura obtida do passo I) para obter o composto (A3) ou um sal do mesmo; III) isolamento opcional do composto (A3) ou um sal do mesmo.
[0115] E11. O processo de acordo com a modalidade 10, em que o álcool adicionado à referida mistura no passo II) é MeOH ou álcool n-heptílico.
[0116] E12. O processo de acordo com as modalidades 10 a 11, em que o composto (A3) é obtido na forma de um sal de hidroiodeto (A3-HI).
.
[0117] E13. Um processo para a fabricação do composto da fórmula (A3-HI) abaixo, compreendendo o seguinte passo 2) reação do composto (A2) com iodeto de trimetilsilila para obter o composto (A3-HI) .
[0118] E14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 8- 13, em que a referida reação ocorre sob atmosfera de nitrogênio em um solvente orgânico tal como por exemplo acetonitrila (MeCN), diclorometano (CH 2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3).
[0119] E15. O composto da fórmula A3 abaixo:
ou um sal do mesmo.
[0120] E16. O composto de acordo com a modalidade 15 que está na forma de um sal de hidroiodeto ilustrado abaixo .
[0121] E17. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 15-16 em um processo para a fabricação do composto (Id).
[0122] E18. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I)
compreendendo o seguinte passo 3) reação do composto (A3), ou um sal do mesmo, com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A4) de acordo com o esquema de reação abaixo
[0123] E19. Um processo para a fabricação do composto da fórmula (A4) abaixo, compreendendo o seguinte passo 3) reação do composto (A3), ou um sal do mesmo, com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila de acordo com o esquema de reação abaixo para obter o composto (A4) de acordo com o esquema de reação abaixo .
[0124] E20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 18-19, em que a referida reação ocorre em um solvente orgânico tal como por exemplo diclorometano ou (trifluorometil)benzeno na presença de um ácido prótico tal como ácido trifluorometanossulfônico ou uma combinação de um ácido de Lewis e ácido prótico tal como por exemplo eterato de dietila de trifluoreto de boro e hidroiodeto.
[0125] E21. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 18-20 compreendendo adicionalmente extração do composto (A4) em bruto em uma solução com pH entre 1-5, tal como entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3; e subsequentemente isolamento do composto (A4).
[0126] E22. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 18-20 compreendendo adicionalmente extração do composto (A4) em bruto em uma solução de um ácido com pKa entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3; tal como por exemplo uma solução de ácido cítrico; e subsequentemente isolamento do composto (A4).
[0127] E23. O composto da fórmula (A4) abaixo: ou um sal do mesmo.
[0128] E24. Uso de um composto de acordo com a modalidade 23 em um processo para a fabricação do composto (Id).
[0129] E25. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo
(Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I) compreendendo o seguinte passo 4) reação do composto (A4), ou um sal do mesmo, com hidróxido alcalino para obter (A5-Y) de acordo com o esquema de reação abaixo . em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
[0130] E26. Um processo para a fabricação do composto de acordo com a fórmula (A5-Y) abaixo, compreendendo o seguinte passo 4) reação do composto (A4), ou um sal do mesmo, com hidróxido alcalino para obter (A5-Y) de acordo com o esquema de reação abaixo
. em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
[0131] E27. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 25-26 em que: a) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de lítio e Y é Li; ou b) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de sódio e Y é Na; ou c) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de potássio e Y é K.
[0132] E28. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 25- 27, em que o composto (A5-Y) é isolado por precipitação a partir de uma solução aquosa.
[0133] E29. O composto da fórmula A5 abaixo: ou um sal do mesmo.
[0134] E30. O composto de acordo com a modalidade 29 que está na forma de um sal alcalino ilustrado abaixo em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
[0135] E31. O composto de acordo com a modalidade 30 em que Y é K.
[0136] E32. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 29-31 em um processo para a fabricação do composto (Id)
[0137] E33. Um processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I) compreendendo o seguinte passo 5) desbenzilação do composto (A5-Y) para obter o composto (Id) de acordo com o esquema de reação abaixo
.
[0138] E34. O processo de acordo com a modalidade 33, em que a referida desbenzilação é realizada por hidrogenação em água, p.ex., na presença de Pd/C e hidrogênio a cerca de 2 bar.
[0139] E35. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades 33- 34, em que o composto (Id) é isolado através de filtração e neutralizado com um ácido tal como por exemplo HCl, originando deste modo o composto (Id) como um hepta-hidrato.
[0140] E36. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 1) de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14.
[0141] E37. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22.
[0142] E38. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28.
[0143] E39. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer uma das modalidades 33-35.
[0144] E40. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 1) de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22.
[0145] E41. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28.
[0146] E42. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer uma das modalidades 33-35.
[0147] E43. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 1) de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28.
[0148] E44. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer uma das modalidades 33-35.
[0149] E45. Um processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 1) de acordo com qualquer uma das modalidades 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer uma das modalidades 8 a 12 e 14; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer uma das modalidades 18 e 20-22; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer uma das modalidades 25 e 27-28; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer uma das modalidades 33-35.
[0150] E46. Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7- hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra- hidro-2H-piran-2-carboxílico hepta-hidratado.
[0151] Os seguintes itens servem adicionalmente para descrever a invenção e suas modalidades. Item 1. Um processo para preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo, ou um sal do mesmo (I) compreendendo o seguinte passo 1) reação do composto (I), ou um sal do mesmo, com halogeneto de benzila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br e I.
Item 2. Um processo para preparação do composto da fórmula (A2) abaixo compreendendo o seguinte passo 1) reação do composto (I), ou sal do mesmo, com halogeneto de benzila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br e I.
Item 3. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-2, em que: a) o referido halogeneto de benzila é cloreto de benzila e X é Cl; ou b) o referido halogeneto de benzila é brometo de benzila e X é Br.
Item 4. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-3, em que o referido halogeneto de benzila é cloreto de benzila e X é Cl.
Item 5. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-4, em que a referida reação ocorre em um solvente orgânico e na presença de uma base.
Item 6. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-5, em que a referida reação ocorre em um solvente orgânico selecionado a partir do grupo consistindo em acetonitrila (MeCN) ou dimetilformamida (DMF) e cetona de metilaisobutila (MIBK). Item 7. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-6, em que a referida reação ocorre na presença de uma base selecionada a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio (NaOH), hidróxido de potássio (KOH) e carbonato de potássio (K2CO3). Item 8. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-7, em que a referida reação ocorre em um solvente orgânico, tal como por exemplo acetonitrila (MeCN), dimetilformamida (DMF) ou cetona de metilisobutila (MIBK); e na presença de uma base, tal como por exemplo hidróxido de sódio ou potássio (NaOH ou KOH) ou carbonato de potássio (K2CO3). Item 9. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-8, em que o referido solvente orgânico é cetona de metilisobutila (MIBK), e a referida base é carbonato de potássio (K2CO3). Item 10. O processo de acordo com qualquer um dos itens 1-9, em que o composto (I) está na forma do sal de HCl como mostrado abaixo
Item 11. Um composto da fórmula (A2) abaixo:
ou um sal do mesmo.
Item 12. Composto (A2) como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 2-10. Item 13. Uso de um composto de acordo com o item 11, em um processo para a fabricação do composto da fórmula (Id).
Item 14. Um processo para preparação do composto (Id) com a fórmula em baixo
(Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o processo o seguinte passo: 2) sujeição do composto (A2) a uma reação de desbenzilação para obter o composto (A3), ou um sal do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo
. Item 15. O processo de acordo com o item 14, em que a reação de desbenzilação compreende os passos de: I) reação de iodeto de trimetilsilila com o composto (A2) para formar uma mistura; II) adição de um álcool à referida mistura obtida do passo I) para obter o composto (A3) ou um sal do mesmo; III) isolamento opcional do composto (A3) ou um sal do mesmo.
Item 16. O processo de acordo com o item 15, em que o passo I) ocorre em um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo em acetonitrila (MeCN), diclorometano (CH2Cl2) e clorofórmio (CHCl3). Item 17. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-16, em que o passo I) ocorre em um solvente orgânico tal como acetonitrila (MeCN). Item 18. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-17, em que o passo I) ocorre sob atmosfera de nitrogênio.
Item 19. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-18, em que a referida reação no passo I) ocorre sob atmosfera de nitrogênio em um solvente orgânico tal como por exemplo acetonitrila (MeCN), diclorometano (CH2Cl2) ou clorofórmio (CHCl3). Item 20. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-19, em que o álcool adicionado à referida mistura no passo II) é selecionado do grupo consistindo em MeOH, álcool n-heptílico e etanol.
Item 21. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-20, em que o álcool adicionado à referida mistura no passo II) é MeOH ou álcool n-heptílico.
Item 22. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-21, em que o álcool adicionado à referida mistura no passo II) é etanol.
Item 23. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-22, em que acetato de isopropila é adicionado ao composto (A3) obtido no passo II). Item 24. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-23, compreendendo o passo III), em que o composto (A3) ou um sal do mesmo é isolado.
Item 25. O processo de acordo com qualquer um dos itens 15-24, em que o composto (A3) é obtido na forma de um sal de hidroiodeto (A3-HI) como mostrado na fórmula abaixo
. Item 26. Um processo para preparação do composto da fórmula (A3), compreendendo os passos como definido pelos itens 14-24. Item 27. Um processo para preparação do composto da fórmula (A3-HI) abaixo, compreendendo o seguinte passo 2) reação do composto (A2) com iodeto de trimetilsilila para obter o composto (A3-HI)
. Item 28. O processo de acordo com o item 27, compreendendo um ou mais passos como definido por qualquer um dos itens 14-25. Item 29. Um composto da fórmula (A3) abaixo:
ou um sal do mesmo.
Item 30. O composto de acordo com o item 28, em que o referido composto é o sal de hidroiodeto da fórmula (A3-HI) abaixo
. Item 31. Composto (A3) como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 14-24. Item 32. Composto (A3-HI) como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 14-25. Item 33. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos itens 29-32 em um processo para preparação do composto (Id). Item 34. Um processo para preparação do composto (Id) com a fórmula em baixo
(Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o seguinte passo 3) reação do composto (A3) ou um sal do mesmo com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro-
2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A4) de acordo com o esquema de reação abaixo
. Item 35. Um processo para preparação do composto da fórmula (A4) abaixo, compreendendo o seguinte passo 3) reação do composto (A3), ou um sal do mesmo, com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila de acordo com o esquema de reação abaixo para obter o composto (A4) de acordo com o esquema de reação abaixo
. Item 36. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-35, em que a referida reação no passo 3 ocorre em um solvente orgânico tal como por exemplo diclorometano ou (trifluorometil)benzeno na presença de um ácido prótico tal como ácido trifluorometanossulfônico ou uma combinação de um ácido de Lewis e ácido prótico tal como por exemplo eterato de dietila de trifluoreto de boro e hidroiodeto.
Item 37. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-36, em que o referido solvente orgânico é (trifluorometil)benzeno.
Item 38. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-37, em que a referida reação no passo 3 ocorre na presença de eterato de dietila de trifluoreto de boro.
Item 39. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-38, em que a referida reação no passo 3 ocorre na presença de ácido trifluorometanossulfônico.
Item 40. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-39 compreendendo adicionalmente um passo subsequente adicional de extração do composto (A4) em bruto em uma solução com pH entre 1-5, tal como entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3; e subsequentemente isolamento do composto (A4). Item 41. O processo de acordo com qualquer um dos itens 34-40, compreendendo adicionalmente um passo subsequente adicional de extração do composto (A4) em bruto em uma solução de um ácido com pKa entre 2-4, tal como entre 2,5-3,5, tal como entre 2,7-3,2, tal como cerca de 3; tal como por exemplo uma solução de ácido cítrico; e subsequentemente isolamento do composto (A4). Item 42. O composto da fórmula (A4) abaixo:
ou um sal do mesmo.
Item 43. Composto (A4) ou um sal do mesmo como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 35 a 41. Item 44. Uso de um composto de acordo com o item 42 em um processo para preparação do composto (Id). Item 45. Um processo para preparação do composto (Id) com a fórmula em baixo
(Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o seguinte passo 4) reação do composto (A4), ou um sal do mesmo, com hidróxido alcalino para obter (A5-Y) de acordo com o esquema de reação abaixo
.
em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
Item 46. Um processo para preparação do composto de acordo com a fórmula (A5-Y) abaixo, compreendendo o seguinte passo 4) reação do composto (A4), ou um sal do mesmo, com hidróxido alcalino para obter (A5-Y) de acordo com o esquema de reação abaixo
. em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
Item 47. O processo de acordo com qualquer um dos itens 45-46 em que: a) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de lítio e Y é Li; ou b) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de sódio e Y é Na; ou c) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de potássio e Y é K.
Item 48. O processo de acordo com qualquer um dos itens 45-47, em que o referido hidróxido alcalino é hidróxido de potássio e Y é K.
Item 49. O processo de acordo com qualquer um dos itens 45-58, em que o composto (A5-Y) é isolado por precipitação a partir de uma solução aquosa.
Item 50. O composto da fórmula A5 abaixo:
ou um sal do mesmo.
Item 51. O composto de acordo com o item 50 que está na forma de um sal alcalino ilustrado abaixo em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em Li, Na e K.
Item 52. O composto de acordo com o item 51, em que Y é K.
Item 53. Composto (A5) ou um sal do mesmo como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 45-49. Item 54. Uso de um composto de acordo com qualquer um dos itens 50-51 em um processo para preparação do composto (Id). Item 55. Um processo para preparação do composto (Id) com a fórmula em baixo
(Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I) compreendendo o seguinte passo 5) desbenzilação do composto (A5-Y) para obter o composto (Id) de acordo com o esquema de reação abaixo
. Item 56. O processo de acordo com o item 55, em que a referida desbenzilação é realizada por hidrogenação em água, p.ex., na presença de paládio em carbono (Pd/C) e hidrogênio a cerca de 2 bar.
Item 57. O processo de acordo com qualquer um dos itens 55-56, em que o composto (Id) é isolado através de filtração e neutralizado com um ácido tal como por exemplo HCl, originando deste modo o composto (Id) como um hepta-
hidrato.
Item 58. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 1) de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-10; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25. Item 59. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41. Item 60. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49. Item 61. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer um dos itens 55-57. Item 62. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 1) de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-10; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41. Item 63. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49.
Item 64. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo o passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer um dos itens 55-57. Item 65. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 1) de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49. Item 66. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer um dos itens 55-57. Item 67. Um processo para preparação do composto (Id) a partir do composto (I) compreendendo: o passo 1) de acordo com qualquer um dos itens 1 e 3-5; seguido pelo passo 2) de acordo com qualquer um dos itens 14-25; seguido pelo passo 3) de acordo com qualquer um dos itens 34 e 36-41; seguido pelo passo 4) de acordo com qualquer um dos itens 45 e 47-49; seguido pelo passo 5) de acordo com qualquer um dos itens 55-57. Item 68. Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi- 1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H- piran-2-carboxílico hepta-hidratado.
Item 69. O ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7- hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra- hidro-2H-piran-2-carboxílico hepta-hidratado como obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 55-57.
[0152] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas em sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei).
[0153] Os títulos e subtítulos são usados aqui somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer modo.
[0154] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto ou aspecto da invenção similar que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende essencialmente” esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto (p.ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto).
[0155] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo “a título de exemplo”, “por exemplo”, “p.ex.”, “tal como” e “como tal”) no presente relatório descritivo se destina meramente a melhor clarificar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.
[0156] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, itens,
implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente ou em qualquer combinação.
[0157] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como permitido pela lei aplicável.
SEÇÃO EXPERIMENTAL Preparação do composto da fórmula (Id) e intermediários Métodos de RMN QRMN (600 MHz): 1) Atraso de relaxação 40 s 2) Tempo de aquisição 3,76 s 3) Domínio de tempo 64k 4) Tamanho 32k 5) Rastreamentos simulados 4 6) Rastreamentos 8 7) Pulso 30 graus Métodos de LC-MS
[0158] Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos usando os métodos identificados abaixo.
[0159] Método 550: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.
[0160] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água
(95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%. Gradiente (linear): 0,00 min B a 10% 1,00 min B a 100% 1,01 min B a 10% 1,15 min B a 10% Tempo total de processamento: 1,15 minutos.
[0161] Método 551: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.
[0162] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%. Gradiente (linear): 0,00 min B a 2% 1,00 min B a 100% 1,15 min B a 2% Tempo total de processamento: 1,15 minutos.
[0163] Método 555: As LC-MS foram realizadas em um Acquity UPLC-MS da Waters consistindo de Acquity da Waters incluindo um gestor de coluna, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector de PDA (operando a 254 nm), detector de ELS e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.
[0164] Condições de LC: A coluna era Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm;
2,1x150 mm operando a 60 °C com 0,6 mL/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%. Gradiente (linear): 0,00 min B a 10% 3,00 min B a 100% 3,60 min B a 10% Tempo total de processamento: 3,6 minutos. Exemplo 1: preparação do composto (A2) (passo 1) Exemplo 1a:
[0165] Um frasco de fundo redondo de 50 mL com uma barra de agitação magnética foi carregada com sal de HCl do composto (I) (775 mg, 2,60 mmol) e K2CO3 (1260 mg, 9,12 mmol). Depois, uma rolha foi colocada na tubuladura e o frasco foi evaporado e enchido novamente com nitrogênio seguido pela introdução de acetonitrila seca (7,8 mL). Subsequentemente, cloreto de benzila (682 mg, 620 µL, 5,39 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 50 °C durante 18 horas antes de ter sido resfriada até à temperatura ambiente e Et3N (263 mg, 363 µL, 2,60 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante uma hora adicional à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi diluída com heptano (5 mL) e água (5 mL) (três fases foram observadas - heptano no topo, acetonitrila no meio e água no fundo) e a fase de heptano/acetonitrila foi extraída com água (3 x 5 mL) (após uma extração com água, a fase de acetonitrila entrou na fase de água como esperado). As fases aquosas combinadas foram extraídas com heptano (3 x 5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL) e concentradas. A partir da LC-MS foi observado que somente o subproduto triplamente benzilado estava presente na fase de água e a partir da LC-MS do sólido isolado foi observado que somente o produto estava presente. Após concentração foi obtido um xarope/óleo que solidificou durante a noite após repouso sob vácuo. Isto originou o composto (A2) em bruto (992 mg) como um sólido.
[0166] LCMS (método 550): tempo de retenção (TR) = 0,73 minutos, [M+H]+ = 442,6 m/z. Exemplo 1b:
[0167] Um frasco de fundo redondo de 1 L de uma tubuladura com uma barra de agitação magnética foi carregada com sal de HCl do composto (I) (10,75 g, 36,1 mmol) e K2CO3 (17,5 g, 126 mmol). O frasco foi evaporado e enchido novamente com nitrogênio seguido pela introdução de DMF seca (107 mL). Subsequentemente, cloreto de benzila (9,41 g, 8,55 mL, 74,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, depois aquecida até 100 °C durante 5 horas e depois resfriada até à temperatura ambiente e agitada durante 19 horas adicionais. Subsequentemente, K2CO3 (7,48 g, 54,1 mmol) e cloreto de benzila (6,85 g, 6,29 mL, 54,1 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 horas a 100 °C. Depois, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e água (500 mL) e heptano (250 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com heptano (3 x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na 2SO4), filtradas e concentradas para dar um xarope laranja-marrom que solidificou após repouso sob vácuo. O produto em bruto (Composto (A2)) (14,6 g) foi levado diretamente para o próximo passo.
[0168] LCMS (método 550): TR = 0,73 minutos, [M+H]+ = 442,6 m/z. Exemplo 1c:
[0169] Um reator de 15 L foi carregado com sal de HCl do composto (I) (600 g, 2015 mmol), K2CO3 (974 g, 7047 mmol), cloreto de benzila (487 mL, 536 g, 4234 mmol) e MIBK (4,8 L). Uma atmosfera de nitrogênio foi estabelecida. A suspensão reacional foi aquecida até 105 ºC durante 17 horas antes de ter sido resfriada até à temperatura ambiente. Cloreto de benzila adicional (25 mL, 28 g, 221 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi reaquecida até 105 °C durante outras 18 horas antes de ter sido resfriada até à temperatura ambiente. Água fria (4,8 L) foi carregada na mistura reacional e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A fase de água do fundo foi descartada. Ácido cítrico a 3 M (3 L) foi adicionado e a mistura foi agitada bem durante 45 minutos. As fases foram separadas. A fase de água de ácido cítrico do fundo foi lavada com uma mistura de Me-THF (1,2 L) e heptano (2,4 L). A fase de água de ácido cítrico se separando lentamente foi recarregada no reator de 15 L vazio e Me-THF (3 L) foi adicionado. Amônia aquosa a 25% (3 L) foi adicionada com taxa de temperatura controlada a 20-38 °C até pH 10-11. Heptano (4,5 L) foi adicionado e após agitação durante 15 minutos as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (3 L) e depois concentrada sob pressão reduzida/50 °C até 1 L, aproximadamente. Acetonitrila (1 L) foi adicionada e a mistura foi reconcentrada sob pressão reduzida/50 °C até aproximadamente 0,9 L. Acetonitrila (2,5 L) foi adicionada e o produto em bruto (Composto A2, aproximadamente 800 g) em solução foi levado diretamente para o próximo passo. Exemplo 2: preparação do composto (A3-HI) (passo 2) Exemplo 2a:
[0170] Um frasco de fundo redondo de uma tubuladura de 1 L foi carregado com uma barra de agitação magnética e composto (A2) (11,54 g, 26,1 mmol). Em seguida, uma rolha de borracha foi colocada no frasco e o frasco foi evaporado e enchido novamente com nitrogênio três vezes. Subsequentemente, acetonitrila seca (115 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada até todo o material de partida estar dissolvido. Depois, TMS-I (13,23 g, 9,00 mL, 66,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 17 horas nas quais uma precipitação foi observada após a adição. Subsequentemente, álcool n-heptílico (15,18 g, 18,55 mL, 131 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 45 minutos nos quais o produto tampado com TMS foi dessililado. Durante a adição de álcool n-heptílico, o sólido se dissolveu e após 1-2 minutos um novo sólido foi formado. Subsequentemente, acetato de isopropila/heptano 1:15 (v/v) (160 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada (banho de gelo) e agitada durante 60 min. O precipitado foi separado por filtração e o bolo de filtração foi lavado com acetato de isopropila/heptano 1:15 (v/v) (50 mL). O sólido foi seco no forno de vácuo durante 21 horas a 40 °C dando o composto (A3-HI) em bruto (10,14 g). Exemplo 2b:
[0171] Um frasco de fundo redondo de uma tubuladura de 1 L foi carregado com uma barra de agitação magnética e composto (A2) (11,9 g, 26,8 mmol). Em seguida, uma rolha de borracha foi colocada no frasco e o frasco foi evaporado e enchido novamente com nitrogênio três vezes. Subsequentemente, MeCN seco (180 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada até todo o material de partida estar dissolvido, depois, TMS-I (14,7 g, 10,0 mL, 73,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 2 horas nas quais um precipitado se formou. Depois, MeOH (5,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Durante a adição de MeOH, o sólido se dissolveu e um novo sólido foi formado. Subsequentemente, acetato de isopropila/heptano 1:15 (v/v) (160 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada (banho de gelo) e agitada durante 60 minutos. O precipitado foi separado por filtração e lavado com acetato de isopropila/heptano 1:15 (v/v) (1 x 50 mL). O sólido foi seco em um forno de vácuo a 40 °C dando o composto (A3-HI) (7,6 g).
[0172] LCMS (método 550): TR = 0,55 minutos, [M+H]+ = 352,5 m/z.
[0173] 1H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d3) δ 10,42 (s l, 1H), 7,43 - 7,33 (m,
5H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (dd, J = 15,1, 11,3 Hz, 1H), 3,58 (ddt, J = 10,3, 4,0, 2,0, 1H), 3,25-3,11 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (qt, J = 13,6, 3,8 Hz, 1H), 2,61 (qdd, J = 11,5, 5,5, 3,9 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 11,70 Hz, 17,0 Hz 1H), 2,19 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (tdd, J = 12,5, 7,4, 5,5 Hz, 1H), 1,39 (qd, J = 13,5, 11,7, 3,9 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 2c:
[0174] Um reator de 15 L foi carregado com uma solução de acetonitrila (do exemplo 1c) do composto A2 em bruto (solução de 2821 g, aproximadamente 800 g do composto A2, 1810 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo, e o solvente foi separado por destilação até um volume final de aproximadamente 0,9 L. Acetonitrila (6 L) foi adicionada e a solução foi aquecida até 30 °C. Uma mistura recém-preparada de iodeto de trimetilsilila (661 mL, 929 g, 4640 mmol) em isopropilacetato (1100 mL) foi adicionada ao longo de 5 minutos à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante 3,5 horas a 30-32 °C e depois resfriada até 25 °C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi amostrada para análise de HPLC. A 25 °C, a mistura reacional foi extinta por adição de etanol (650 mL) que resultou imediatamente em uma solução límpida mas foi seguida por precipitação do produto. A pasta semifluida foi agitada durante 2 horas a 28 °C e depois acetato de isopropila (7 L) foi adicionado. A pasta semifluida foi agitada durante 1 hora a 28 °C e depois resfriada lentamente durante a noite até à temperatura ambiente. A pasta semifluida foi resfriada até 15 °C e agitada durante 2 horas seguida por filtração. O bolo de filtração foi lavado com uma mistura de acetonitrila/acetato de isopropila (1:2, 3 L) e depois acetato de isopropila (1 L). O sólido foi seco no forno de vácuo durante 3 dias a 40 °C o que originou o composto (A3-HI) (632 g). Liberação da forma de base livre de (4aR,10aR)-7-(benziloxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ol a partir de sal de hidroiodeto
[0175] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, composto (A3-HI) (6,00 g, 12,52 mmol) e K2CO3 (1,82 g, 13,14 mmol) seguido pela introdução de isopropanol (46,8 g, 60,0 mL, 779 mmol) que originou uma pasta semifluida. A pasta semifluida foi agitada durante 30 minutos antes de salmoura a 5% (40 mL) ter sido adicionada. A pasta semifluida foi agitada à temperatura ambiente durante adicionalmente 30 minutos antes de a pasta semifluida de duas fases ter sido vertida em um funil de separação. Depois, acetato de isopropila (60 mL) foi adicionado e o funil de separação foi agitado e as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi aquecida com uma pistola de aquecimento de modo a dissolver todo o produto. Depois, a fase orgânica foi lavada com salmoura a 5% (10 mL) (a fase orgânica foi reaquecida com uma pistola de aquecimento após cada lavagem) e concentrada até um sólido (4,86 g em bruto). O produto em bruto foi seco no forno de vácuo durante 18 h o que originou o composto (A3) como um sólido (4,78 g). O produto em bruto foi usado como tal.
[0176] 1H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d3) δ 7,40 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 15,7, 4,8 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,5, 5,1 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 13,2, 10,4, 6,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,53 (td, J = 12,9, 12,0, 5,5 Hz, 1H), 2,31 (td, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 17,3, 11,6 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,54 (qdd, J = 13,8, 11,4, 6,2 Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 3: preparação do composto (A4) (passo 3) Exemplo 3a:
[0177] O composto (A3-HI) (6,20 g, 12,9 mmol) e triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro-
2H-piran-3,4,5-tri-ila (24,8 g, 51,7 mmol) foram suspensos em (trifluorometil)benzeno (112 mL) e resfriados até 2 °C. Depois, eterato de dietila de trifluoreto de boro (2,29 g, 2,05 mL, 16,2 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada a 2 °C durante 20 minutos, depois aquecida até 25 °C e agitada durante a noite sob nitrogênio. Após um total de 21 horas, a mistura foi resfriada até 5 °C e extinta por adição de trietilamina (6,22 g, 8,6 mL, 61,4 mmol) e metanol (15,5 mL), o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante 1 hora e 10 minutos, depois água (90 mL) foi adicionada. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 65 mL) e a fase aquosa combinada foi extraída com (trifluorometil)benzeno (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram extraídas com ácido cítrico aquoso concentrado (82 mL, 262 mmol, 3,18 molar) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A fase orgânica foi extraída com ácido cítrico aquoso concentrado adicional (61,0 mL, 194 mmol, 3,18 molar). THF/n-heptano (2:1, 50 mL) foi adicionado à fase de ácido cítrico, e a mistura foi resfriada até 5 °C e lentamente neutralizada com amônia aquosa (125 mL, 0,166 mol, 25%) com elevada agitação (>500 rpm) e temperatura <16 °C até pH = 7,8. A fase aquosa foi extraída com THF/n-heptano adicional (2:1, 50 mL) e a fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até à secura in vacuo originando o composto (A4) em bruto (10,6 g).
[0178] LC-MS (método 555): TR = 2,18 minutos, [M+H]+ = 668,4 m/z. Exemplo 3b: Preparado a partir da base livre de (4aR,10aR)-7-(benziloxi)-1-propil- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-6-ol
[0179] Uma suspensão de composto (A3) seco (2,00 g, 5,69 mmol) e triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1- iminoetoxi)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (6,81 g, 14,23 mmol) em (trifluorometil)benzeno (36 mL) foi resfriada até 0 °C sob nitrogênio.
Subsequentemente, ácido trifluorometanossulfônico (1,281 g, 0,758 mL, 8,54 mmol) foi adicionado gota a gota no qual a pasta semifluida se dissolveu rapidamente seguido pela formação de um novo precipitado após 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C sob nitrogênio. A LC-MS indicou conversão total do material de partida após 1 h. Subsequentemente, Et3N (2,61 g, 3,60 mL, 25,8 mmol) e MeOH (3,96 g, 5,00 mL, 124 mmol) foram adicionados e o banho de gelo foi removido. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois, água (28 mL) foi adicionada e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (28 mL) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com (trifluorometil)benzeno (12 mL). Às fases orgânicas combinadas foi adicionado ácido cítrico a 3,18 M (26,0 mL, 83 mmol, 3,18 M) e a mistura foi agitada durante 25 minutos. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída adicionalmente com ácido cítrico a 3,18 M (12 mL, 38,2 mmol, 3,18 molar). Depois, acetato de isopropila (26 mL) foi adicionado à fase aquosa e a solução foi resfriada em gelo. Subsequentemente, amônia a 25% (0,388 g, 0,493 mL, 5,69 mmol, 25%) foi adicionada ao longo do período de 1,5 horas até o pH 7,5 ter sido alcançado. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de isopropila (26 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até uma espuma marrom que foi deixada sob vácuo durante a noite (bruto: 5,00 g). Isto originou o composto (A4) em bruto (5,00 g). O produto em bruto foi usado diretamente no exemplo 4b.
[0180] LC-MS (método 555): TR = 2,18 minutos, [M+H]+ = 668,3 m/z. Exemplo 4: preparação do composto (A5-K) (passo 4) Exemplo 4a:
[0181] O composto (A4) (10,6 g, 8,68 mmol, 54,5% (p/p)) foi dissolvido em THF (45,5 mL)/n-heptano (4,5 mL) e H2O (50 mL) foi adicionada. A mistura foi resfriada até 6 °C e hidróxido de potássio aquoso (9,52 g, 6,52 mL, 78 mmol, 46%) foi adicionado e a mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente ao longo de um período de 2,5 horas. n-Heptano (10 mL) foi adicionado resultando em separação de fases. A fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi lavada com THF:n-heptano (25 mL, 4:1) e depois concentrada (THF removido) in vacuo a 42 °C, resultando em precipitação. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, depois filtrada originando um sólido, que foi seco no forno de vácuo durante 3 horas originando o composto (A5-K) (4,8 g).
[0182] LC-MS (método 550): TR = 0,41 minutos, [M+H]+ = 528,4 m/z.
[0183] 1H RMN (600 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,42 – 7,26 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,91 – 4,88 (m, 1H), 3,53 – 3,45 (m, 4H), 3,42 – 3,32 (m, 1H), 3,31 – 3,17 (m, 3H), 3,11 (td, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,05 – 2,93 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 15,7, 11,0 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 17,6, 11,7 Hz, 1H), 1,93 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 1,85 – 1,66 (m, 3H), 1,61 (tt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 1,30 (dd, J = 17,6, 8,1 Hz, 1H), 0,90 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 3H). Exemplo 4b:
[0184] O composto (A4) em bruto obtido a partir do exemplo 3b (5,0 g, 3,62 mmol, pureza de QRMN 48,4%) foi suspenso em THF (12 mL), água (12 mL). n- Heptano (0,813 g, 1,189 mL, 8,12 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada até 0 °C. Subsequentemente, KOH (2,21 g, 1,52 mL, 18,12 mmol, solução a 46%) foi adicionado ao longo do período de 2 minutos e a mistura foi agitada durante 4 horas a 1 °C. A LC-MS não indicou conversão total e portanto mais KOH (2,91 g, 2,0 mL, 23,87 mmol, solução a 46%) foi adicionado e a mistura foi agitada durante adicionalmente 2 horas nas quais todo o material de partida foi consumido. A mistura foi transferida para um funil de separação e n-heptano (12 mL) foi adicionado resultando em uma separação de fases. As duas fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com THF (5 mL)/n-heptano (1,2 mL) 4:1 e depois a fase aquosa marrom foi concentrada (para remover qualquer THF) in vacuo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e um precipitado foi observado antes da mistura ter sido resfriada até 0 ° C e deixada durante 45 minutos. Depois, o precipitado foi separado por filtração originando um sólido branco, que foi seco no forno de vácuo durante a noite a 40 °C para dar o composto (A5-K) como um sólido branco (1,98 g).
[0185] LC-MS (método 555): TR = 1,54 minutos, [M+H]+ = 528,3 m/z.
[0186] 1H RMN (600 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,47 – 7,36 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,47 (td, J = 9,2, 0,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 9,8, 0,7 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 17,6, 4,8 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 16,2, 5,1 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 13,1, 11,4, 5,1 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 16,0, 11,1 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J = 13,1, 11,3, 5,0 Hz, 1H), 2,28 (td, J = 12,2, 2,8 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,08 (qd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 4c:
[0187] O composto (A3-HI) (360 g, 751 mmol) e triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila (1440 g, 3008 mmol) foram suspensos em (trifluorometil)benzeno (5760 mL) e resfriados até 2 °C. Depois, uma mistura de eterato de dietila de trifluoreto de boro (133 g, 116 mL, 940 mmol) em (trifluorometil)benzeno (720 mL) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio ao longo de 25 minutos. A mistura foi agitada a 2 °C durante 60 minutos, depois aquecida até 22 °C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi aquecida até 27 °C, agitada durante a noite sob nitrogênio. Após um total de 23 horas a 22-27 °C, a mistura reacional foi resfriada até 2 °C e extinta pela adição de, em primeiro lugar, trietilamina (453 g, 624 mL, 4477 mmol) e,
depois, após 15 minutos, metanol (494 g, 624 mL, 15410 mmol). A solução límpida resultante foi aquecida até 21 °C e agitada durante 3,5 horas.
Água (4300 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos.
A mistura foi deixada em separação durante a noite a 25 °C.
A fase orgânica foi lavada com água (2,5 L). À fase orgânica foram adicionados 3 M de ácido cítrico aquoso (3,6 L) e a mistura foi agitada durante 25 minutos.
À mistura foram adicionados THF (1440 mL) e heptano (1440 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos.
A fase de água de ácido cítrico foi mantida.
À fase orgânica foram adicionados 3 M de ácido cítrico aquoso (2,4 L) e a mistura foi agitada durante 10 minutos.
A fase orgânica foi descartada.
Às fases de água de ácido cítrico combinadas foram adicionados THF (1080 mL) e heptano (1080 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos.
A fase orgânica foi descartada.
À fase de água de ácido cítrico foram adicionados THF (2900 mL) e heptano (720 mL) e a mistura foi resfriada até 5 °C.
Em 3 horas, amônia aquosa a 25% (4,7 L) foi adicionada lentamente até um pH de 9-9,5 mantendo a temperatura abaixo de 18 °C.
As fases foram separadas e a fase de água re-extraída com uma mistura de THF (1140 mL) e heptano (360 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (2,2 L) e amônia aquosa a 25% (360 mL) e depois duas vezes com NaCl a 5% (2 x 1,8 L). As fases foram separadas.
À fase orgânica foram adicionados THF (5,4 L) e água (1,8 L) e a mistura foi resfriada até 3 °C.
Em 2 minutos, uma mistura de KOH a 12 M (424 mL) e água (1,8 L) foi adicionada à mistura reacional fria.
A mistura reacional foi agitada a 35 °C durante 1 hora e depois aquecida até 23 °C ao longo de 1,2 horas e agitada durante a noite a 23 °C.
Heptano (1,8 L) foi adicionado à mistura reacional e a agitação foi continuada durante 10 minutos.
A fase orgânica foi descartada.
A fase de água foi lavada com uma mistura de THF (1440 mL) e heptano (360 mL). A fase orgânica foi descartada.
A fase de água foi aquecida até 50 °C e uma destilação em vácuo foi realizada para remover o THF residual. A fase de água (4 L) foi resfriada até 20 °C e agitada durante a noite. A suspensão de produto resultante foi resfriada até 2 °C e filtrada. O bolo de filtração foi lavado duas vezes com água fria (2 x 720 mL). O produto foi seco durante a noite a 50 °C in vacuo, e o composto (A5-K) foi isolado (273 g). Exemplo 5: preparação do composto (Id) (Passo 5) Exemplo 5a (sem inoculação):
[0188] O composto (A5) (0,59 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em MeOH:água (2:1, 12 mL) e carbono ativo (0,8 g) foi adicionado e a mistura agitada durante 20 minutos, depois filtrada através de um tampão de auxiliar de filtro e os sólidos lavados com MeOH:água (2:1, 4,5 mL). Os filtrados combinados foram colocados na autoclave Asynth e Pd/C (0,30 g, 0,054 mmol, 1,9%) foi adicionado e a mistura agitada a 40 °C, cheia com nitrogênio (três vezes), depois hidrogênio (três vezes, 6 bar). Após 1 hora e 30 minutos, a mistura foi cheia com nitrogênio três vezes, depois filtrada através de um tampão de auxiliar de filtro e os sólidos foram lavados com MeOH/água (2:1, 15 mL). O filtrado foi evaporado até à secura. O sólido foi dissolvido em água (2 mL) e agitado durante a noite, depois filtrado originando o composto (Id) (0,29 g).
[0189] LC-MS (método 551) TR = 0,39 minutos, [M+H]+ = 438,3 m/z.
[0190] 1H RMN (600 MHz, Óxido de Deutério) δ 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 3H), 3,38 – 3,28 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,20 – 3,01 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 15,0, 11,5 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 17,5, 11,5 Hz, 1H), 2,00 – 1,92 (m, 2H), 1,88 – 1,69 (m, 2H), 1,69 – 1,58 (m, 1H), 1,33 (dq, J = 13,5, 4,0 Hz, 1H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 5b (com inoculação):
[0191] O composto (A5-K) (4,8 g, 8,5 mmol) e Pd/C Johnson-Matthey 5R39 (0,349 g, 0,064 mmol, Pd a 1,94% (p/p)) foram suspensos em H2O (48 mL) e colocados em uma autoclave, cheios com nitrogênio três vezes, depois gás de hidrogênio (2 bar) três vezes e a mistura agitada a 40 °C durante 1,5 horas. A mistura foi enchida novamente com nitrogênio e filtrada através de um tampão para um frasco de fundo redondo de 100 mL. Os sólidos foram enxaguados com água (2 x 1,5 mL) e o pH da fase aquosa combinada foi ajustado (de pH = 10) a pH = 6,2 usando HCl aquoso (2,1 mL, 8,5 mmol, 4 M) à temperatura ambiente e um cristal de inoculação do composto (Id) foi adicionado a 40 °C e ocorreu precipitação. A mistura foi agitada durante 2 horas, depois resfriada até 2 °C. A mistura foi filtrada e seca no filtro durante a noite com sucção originando o composto (Id) como um hepta-hidrato (3,90 g, 6,92 mmol, 82%, >99% de pureza com base em QRMN).
[0192] LC-MS (método 551) TR = 0,38 minutos, [M+H]+ = 438,3 m/z.
[0193] 1H RMN (600 MHz, Óxido de Deutério, ácido maleico usado como padrão interno) δ 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,61 – 3,54 (m, 2H), 3,54 – 3,48 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 15,5, 5,0 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 17,5, 5,0 Hz, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,01 – 3,08 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 15,5, 11,5 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 17,5, 11,5 Hz, 1H), 1,99 – 1,90 (m, 2H), 1,89 – 1,69 (m, 3H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,33 (dq, J = 13,5, 4,0 Hz, 1H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 6: Caracterização in vitro e in vivo do composto (Id) Exemplo 6a: Conversão do composto da fórmula (Id) em hepatócitos de rato e humanos
[0194] O composto (Id) foi incubado a 1 µg/mL com hepatócitos de humano ou rato suspensos em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) com HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico) a pH 7,4. A concentração de células na incubação foi 1 x 106 células viáveis/mL. As incubações foram realizadas em tubos de vidro a 37 °C com um volume de incubação total de 3,5 mL e com incubações duplicadas para cada item de teste.
Os 3,5 mL de suspensão de hepatócitos foram equilibrados durante 10 minutos em um banho-maria a 37 °C, subsequentemente as incubações foram iniciadas por adição de 3,5 µL de uma solução de estoque do item de teste em DMSO (Sulfóxido de dimetila) e inversão gentil dos tubos. A concentração final de solvente nas incubações foi 0,1% de DMSO. Amostras de 600 µL foram retiradas das incubações nos pontos temporais predeterminados de 0,25, 5, 15, 30 e 60 minutos após assegurar a homogeneidade das suspensões de hepatócitos. O volume retirado foi adicionado a criotubos Nunc de 1 mL em gelo úmido contendo 60 µL de ácido ascórbico gelado (100 mg/mL) e 30 µL de 1,4-lactona de ácido sacárico gelada a 100 mM em ácido cítrico a 0,5 M. Os tubos foram misturados e 35 µL de uma solução de ácido fórmico gelado a 20% foram adicionados. Os tubos foram misturados cuidadosamente e armazenados a -80 °C aguardando análise. O método de análise e a Instrumentação usados para a análise de (I) a partir da dosagem do composto (Id) foram aqueles descritos nos Exemplos 9 e 10 em baixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.
[0195] A Figura 7 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em hepatócitos tanto de rato como humanos. Exemplo 6b: Conversão do composto da fórmula (Id) em sangue fresco de rato e humano
[0196] A conversão de (Id) em sangue humano (média de 3 dadores) e sangue de rato (média de 45 dadores) em (I) foi mostrada em sangue fresco a 37 °C enriquecido com 1 µg/mL de (Id). (I) foi medido aos 0, 5, 15, 30 e 60 minutos em plasma isolado. Método de análise e Instrumentação como descrito nos Exemplo 9 e 10 em baixo na seção “Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic) e (Id)”.
[0197] A Figura 8 indica uma conversão dependente do tempo no composto (I) a partir de (Id) em sangue tanto de rato como humano. Exemplo 7: Atividade agonista de dopamina Agonismo do receptor D1 de dopamina
[0198] O agonismo do receptor D1 de dopamina foi medido usando um HTRF cAMP da CisBio usando o protocolo desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, o ensaio é um ensaio homogêneo de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (HTRF) que mede a produção de cAMP por células em um imunoensaio competitivo entre cAMP produzido por células e cAMP marcado com XL-665. Um anticorpo anti-cAMP marcado com criptato permite visualizar o traçador. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante.
[0199] Compostos de teste foram adicionados a poços de microplacas (formato 384). Células HEK-293 expressando o receptor D1 humano foram plaqueadas a 1000 células/poço e incubadas 30 minutos à temperatura ambiente. O traçador de cAMP-d2 foi adicionado aos poços e seguido por adição de preparação de Anticorpos anti-cAMP-criptato e incubado durante 1 hora à temperatura ambiente na escuridão. HTRF cAMP foi medido por excitação do dador com laser de 337 nm (a “unidade de luz TRF”) e subsequente (tempo de atraso 100 microssegundos) medição de criptato e emissão de d2 a 615 nm e 665 nm ao longo de uma janela temporal de 200 microssegundos com uma janela temporal de 2000 microssegundos entre repetições (100 flashes). As medições de HRTF foram realizadas em um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer). O sinal de HTRF foi calculado como a razão de emissão a 665 nm em relação a 615 nm. A razão de leitura de HTRF para compostos de teste foi normalizada para estimulação a 0% e 100% usando poços de controle com solvente DMSO ou dopamina a 30 µM. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205).
[0200] y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
[0201] onde y é a medida da razão de HTRF normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de uma experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Agonismo do receptor D2 de dopamina
[0202] O agonismo do receptor D2 de dopamina foi medido usando um protocolo de ensaio de mobilização de cálcio desenvolvido pela HD Biosciences (China). Resumidamente, células HEK293/G15 expressando receptor D2 humano foram plaqueadas a uma densidade de 15000 células/poço em placas de 384 poços revestidas com Matrigel, de fundo claro e cultivadas durante 24 horas a 37 °C na presença de CO2 a 5%. As células foram incubadas com corante fluorescente sensível a cálcio, Fluo8, durante 60-90 minutos, a 37 °C na escuridão. Os compostos de teste foram preparados em solução concentrada 3 vezes em tampão 1xHBSS com Ca2+ e Mg2+. O sinal do fluxo de cálcio foi imediatamente registrado após os compostos terem sido adicionados a partir da placa de compostos para a placa de células em FLIPR (Molecular Devices). Os dados de fluorescência foram normalizados para originar respostas para ausência de estimulação (tampão) e estimulação total (1 μM de dopamina) de 0% e 100% de estimulação, respectivamente. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não linear usando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, RU, modelo 205).
[0203] y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
[0204] onde y é a medida da razão normalizada para uma dada concentração de composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição de composto infinita e B é a eficácia máxima. C é o valor de EC50 e D é o coeficiente de declive de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de experiência independente e a média logarítmica foi calculada. Exemplo 8: Atividade de agonista de 5-HT2B e ensaio de ligação Ensaio de atividade de agonista de 5-HT2B
[0205] A avaliação da atividade agonista dos compostos (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) no receptor de 5-HT2B humano foi realizada pela Eurofins/Cerep (França) medindo os efeitos de compostos na produção de monofosfato de inositol (IP1) usando o método de detecção de HTRF. Resumidamente, o receptor de 5-HT2B humano foi expresso em células CHO transfectadas. As células foram suspensas em um tampão contendo Hepes/NaOH a 10 mM (pH 7,4), KCl a 4,2 mM, NaCl a 146 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glucose a 5,5 mM e LiCl a 50 mM, depois distribuídas em microplacas a uma densidade de 4100 células/poço e incubadas durante 30 min a 37 °C na presença de tampão (controle basal), composto de teste ou agonista de referência. Para medição de controle estimulada, poços de ensaio separados continham 5-HT a 1 µM. Após incubação, as células foram lisadas e o aceitador de fluorescência (IP1 marcado com D2 de fluorofeno) e o dador de fluorescência (anticorpo anti-IP1 marcado com criptato de európio) foram adicionados. Após 60 minutos à temperatura ambiente, a transferência de fluorescência foi medida em lambda(Ex) 337 nm e lambda(Em) 620 e 665 nm usando um leitor de microplacas (Rubystar, BMG). A concentração de IP1 foi determinada por divisão do sinal medido a 665 nm por aquele medido a 620 nm (razão). Os resultados foram expressos como uma porcentagem da resposta de controle a 5-HT a 1 µM. O agonista de referência padrão foi 5-HT, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para gerar uma curva de concentração-resposta a partir da qual seu valor de EC50 é calculado como descrito acima para ensaios funcionais de dopamina. Ensaio de ligação a 5-HT2B
[0206] A avaliação da afinidade de compostos pelo receptor de 5-HT2B humano foi determinada em um ensaio de ligação de radioligante na Eurofins/Cerep (França). Homogenatos de membrana preparados a partir de células CHO expressando o receptor de 5HT2B humano foram incubados durante 60 minutos à temperatura ambiente com [125I](±)DOI (1-(4-iodo-2,5- dimetóxifenil)propan-2-amina) a 0,2 nM na ausência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-HCl a 50 mM (pH 7,4), MgCl2 a 5 mM, pargilina a 10 µM e ácido ascórbico a 0,1%. A ligação inespecífica é determinada na presença de (±)DOI a 1 µM. Após incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré- embebidas com polietilenoimina (PEI) a 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl gelado a 50 mM usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros foram secos e contados quanto à radioatividade em um contador de cintilação (Topcount, Packard) usando um cocktail de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como uma porcentagem de inibição da ligação específica do radioligante de controle. O composto de referência padrão foi (±)DOI, que foi testado em cada experiência a várias concentrações para obter uma curva de competição a partir da qual sua IC50 é calculado. Tabela 2: Atividade in vitro para os compostos das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) obtidas de acordo com os Exemplos 7 e 8 EC50 EC50 EC50 (nM)/Emáx de Composto (nM)/Emáx (nM)/Emáx 5-HT2B de D1 de D2
Composto (I) 3,3/99% 1,3/91% 2900 nM/50% original Pró- >6000 nM, 58% @ (Ia) >1000 >1000 fármacos no 30 µM estado da (Ib) >1000 46nM/100% 3,8 nM/79% técnica (Ic) nd nd -5% @ 10 µM Composto obtido pela (Id) 2700/98% 1100/92% -25% @ 10 µM* invenção * indica afinidade de ligação (% de inibição de controle, ligação específica à concentração indicada) nd: não determinado Exemplo 9: Experiências PK em ratos
[0207] Para todas as experiências, amostras de sangue de aproximadamente 0,68 mL foram retiradas a partir da veia da cauda ou sublingual e colocados em tubos K3EDTA que haviam sido pré-resfriados e preparados com solução de estabilização consistindo em 80 µL de ácido ascórbico e 40 µL de 1,4 lactona de ácido D-sacárico a 100 mM em água. Os tubos foram invertidos cuidadosamente 6-8 vezes para assegurar mistura completa e depois colocados em gelo úmido. O tubo de coleta foi colocado em gelo úmido durante até 30 minutos até à centrifugação. Uma vez removido do gelo úmido, a centrifugação foi iniciada imediatamente. Imediatamente após o fim da centrifugação, as amostras foram devolvidas ao gelo úmido. Três subamostras de 130 μL de plasma foram transferidas para cada um de três criotubos apropriadamente marcados contendo 6,5 μL de ácido fórmico pré-resfriado (20%) (os tubos foram pré-enriquecidos e armazenados refrigerados antes do uso). A tampa do tubo foi imediatamente substituída e a solução de plasma foi completamente misturada por inversão gentil 6-8 vezes. As amostras foram armazenadas congeladas nominalmente a -70 °C no espaço de 60 minutos após amostragem. Condições de centrifugação a 3000 g durante 10 minutos a 4 ºC. O plasma foi colocado em água gelada após a coleta. Armazenamento final a aproximadamente -70 °C.
[0208] Amostras de plasma foram analisadas por extração em fase sólida ou precipitação direta de proteínas seguida por UPLC-MS/MS. Detecção de MS usando eletropulverização no modo de íons positivos com monitorização de transições específicas de massa-para-carga para o composto (I) usando padrões internos para corrigir a resposta. Os dados de concentração-tempo foram analisados, usando software padrão por meio de técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos parâmetros PK derivados. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ia):
[0209] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2,1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 minutos. Caudal 0,5 mL/min. Monitoração MRM (monitoração de reações múltiplas) de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.
[0210] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 4 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ia) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ia), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 29: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem do composto (Ib):
[0211] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity-Sciex API 5000 da Waters. Coluna analítica coluna BEH UPLC Phenyl 100 x 2,1 mm, tamanho de partículas 1,7 μm da Waters. Fase móvel A: Formato de amônio a 20 mM (aq) + ácido fórmico a 0,5%. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente operado de 95/5% a 2/98 em 6,1 minutos. Caudal 0,5 mL/min. Monitoração MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.
[0212] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos pelos Charles River Laboratories, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório (Teklad 2014C Diet.). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 26 semanas), os ratos receberam doses uma vez diárias de (Ib) oralmente por gavagem. De ratos recebendo 300 μg/kg (Ib), amostras de sangue de 3 animais satélite machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no dia 182: 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise do composto (I) a partir de dosagem dos compostos (Ic) e (Id)
[0213] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Acquity da Waters - Xevo TQ- S da Waters. Coluna analítica Acquity BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 µm. Fase móvel A: Formato de NH4 a 20 mM + ácido fórmico a 0,2%. Fase móvel B: Acetonitrila + ácido fórmico a 0,2%. Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 11,0 minutos. Caudal 0,3 mL/min. Monitoração MRM de item de teste e dos padrões analíticos adicionados.
[0214] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Id): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Alemanha. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório da Brogaarden (péletes Altromin 1324). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral do composto (Id) oralmente por gavagem. Os ratos receberam 633 μg/kg do composto (Id), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem.
[0215] Dosagem e amostragem de sangue para o composto (Ic): Ratos Han Wistar foram fornecidos pela Envigo, RU. Foi mantido um ciclo de luz e escuridão de 12 horas, artificial, automaticamente controlado. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório Teklad 2014C. Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Os ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral de (Ic). Os ratos receberam 494 µg/kg (Ic). Amostras de sangue de 3 animais machos foram coletados nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após dosagem. Instrumentação usada para análise de apomorfina:
[0216] Espectrômetro de massa (UPCLC-MS/MS) Acquity I-Class da Waters- Xevo TQ-S da Waters. Coluna analítica Acquity HSS T3 C18 50 x 2,1 mm, 1,8 µm. Fase móvel A: Formato de NH4 a 10 mM + ácido fórmico:acetonitrila a 0,2% (95:5). Fase móvel B: Formato de NH4 a 10 mM + ácido fórmico:acetonitrila a 0,2% (5:95). Gradiente operado de 95/5% a 5/95% em 2,40 minutos. Caudal 0,3 mL/min. Detecção de MRM de itens de teste e dos padrões analíticos adicionados. Dosagem e amostragem de sangue para Apomorfina:
[0217] Os animais para o estudo foram como descrito no Exemplo 9.
Adicionalmente, os ratos receberam uma dose única de apomorfina subcutaneamente. De ratos recebendo 3000 μg/kg (apomorfina), amostras de sangue de 3 animais machos foram coletadas nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 e 7 horas de administração SC após dosagem. Tabela 3: Parâmetros PK para (4aR,10aR)-1-Propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)) após dosagem oral de 0,300 mg/kg do composto (Ia), 0,300 mg/kg do composto (Ib), 0,633 mg/kg de sal de TFA do composto (Id) e 494 µg/kg do composto (Ic) a ratos Wistar de acordo com o Exemplo 9. 24 h de Tmáx Cmáx AUC0-24 t1/2 composto exposição (h) (pg/mL) (pg*h/mL) (h) (pg/mL) Pró- (Ia) 1,0 3160 13600 4,09 48 ± 26 fármacos (Ib) 0,5 4990 31000 N/A 147 ± 28 no estado N/A (Ic) 1,0 14 104 N/A da técnica Composto obtido 208 ± 89 (Id) 4,0 1350 15500 6,8 pela invenção Exemplo 10: PK/PD do composto (Id)/composto (I) em ensaio de hiperatividade em ratos Animais
[0218] No total, 206 ratos CD machos (Charles River, Alemanha) pesando 200-250 gramas (165-190 gramas à chegada) foram usados no estudo. Os animais foram alojados a uma temperatura padrão (22 ± 1 °C) e em um ambiente de luminosidade controlada (luzes acesas das 7 da manhã às 8 da noite) com acesso ad libitum a alimento e água. A experiência descrita abaixo foi realizada de acordo com os procedimentos padrão de operação da Charles River Discovery Research Services Finland Ltd. e de acordo com a autoridade nacional Animal Experiment Board of Finland (Eläinkoelautakunta, ELLA) sobre testes em animais. Teste de atividade locomotora, campo aberto
[0219] O dispositivo de teste é uma arena quadrada em Plexiglass (medidas: 40 × 40 × 40 cm), na qual as trajetórias de movimento dos ratos são registradas por um monitor de atividade (Med. Associates Inc.). Antes de o período de teste ser iniciado, os ratos são habituados à sua gaiola de teste durante 60 minutos. Após completação da habituação, os animais foram tratados com composto ou veículo e devolvidos ao dispositivo de campo aberto. O principal parâmetro de ensaio medido é a distância ambulatorial (registrada em segmentos de 5 minutos). O tempo global de medição após receber o tratamento inicial foi 360 minutos. O período de acompanhamento total do estudo foi 420 minutos, incluindo 60 minutos de habituação. Resultados
[0220] A administração oral do composto (Id) foi avaliada no ensaio de atividade locomotora em ratos, e esta leitura funcional foi depois correlacionada com as concentrações plasmáticas do composto (I). A apomorfina e o pramipexol foram também concomitantemente testados em este ensaio como comparadores (i.e., padrão de cuidados de saúde (SoC) conhecido no domínio da Doença de Parkinson), e a concentração plasmática foi analisada quanto à apomorfina.
[0221] Como mostrado na Figura 3, o composto (Id) (10 a 300 µg/kg, p.o.) aumenta a atividade locomotora com um efeito começando aproximadamente 2 horas pós-administração (em torno do ponto temporal de 180 minutos) e durando até ao final do registro (no ponto temporal de 415 minutos). Em contraste, a hiperatividade induzida pela apomorfina (3 mg/kg, s.c.) é imediata mas de curta duração pois o efeito desaparece 1,5 horas pós-administração (no ponto temporal de 150 minutos). O pramipexol (0,3 mg/kg, s.c.) induz também um aumento na atividade, mas seu efeito aparece cerca de 1 horas pós- administração e desaparece 2,5 horas mais tarde (no ponto temporal de 270 minutos). A distância total percorrida como visto na Figura 2 demonstra uma atividade significativamente aumentada tanto para o composto (Id) como para os dois comparadores testados, e este efeito é aquele que é para ser esperado a partir de agonistas de dopamina.
[0222] Em paralelo com a avaliação da atividade locomotora, as amostras de plasma foram retiradas de animais satélite em 6 pontos temporais diferentes (1,5, 2, 3, 4, 5 & 7 horas pós-dose para animais tratados com o composto (Id)). A análise farmacocinética demonstra que os efeitos comportamentais do composto (Id) (100 µg/kg, p.o.) se correlacionam com as concentrações plasmáticas do composto (I) (ver Figura 4), demonstrando que o efeito comportamental do composto (Id) é provocado pelo Composto (I) ao invés de pelo próprio Composto (Id). A correspondente análise de exposição de apomorfina (às 1,25, 1,5, 2, 3, 5 e 7 horas pós-dose) resultou em uma correlação entre as concentrações plasmáticas de apomorfina e o comportamento hiperativo (ver Figura 5).
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Claims (20)
1. Processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I), caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo 1) reação do composto (I), ou um sal do mesmo, com halogeneto de benzila para obter o composto (A2) de acordo com o esquema de reação abaixo em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br e I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: a) o referido halogeneto de benzila é cloreto de benzila e X é Cl; ou b) o referido halogeneto de benzila é brometo de benzila e X é Br.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (A2) abaixo:
ou um sal do mesmo.
4. Processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I), caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo 2) sujeição do composto (A2) a uma reação de desbenzilação para obter o composto (A3), ou um sal do mesmo, de acordo com o esquema de reação abaixo .
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula A3 abaixo: ou um sal do mesmo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a reação de desbenzilação compreende os passos de: I) reação de iodeto de trimetilsilila com o composto (A2) para formar uma mistura; e II) adição de um álcool à referida mistura do passo I) para obter o composto (A3) ou um sal do mesmo; e III) isolar opcionalmente o composto (A3), ou um sal do mesmo como obtido no passo (II).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o álcool adicionado à referida mistura no passo II) é selecionado a partir do grupo consistindo em MeOH, álcool n-heptílico e etanol.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que o composto (A3) é obtido na forma de um sal de hidroiodeto com a fórmula (A3-HI) abaixo .
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal de hidroiodeto com a fórmula (A3-HI) abaixo
.
10. Processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I), caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo 3) reação do composto (A3), ou sal do mesmo, com triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metoxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-1-iminoetoxi)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila para obter o composto (A4) de acordo com o esquema de reação abaixo .
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto (A3) está na forma do sal de hidroiodeto (A3-HI) com a fórmula abaixo: .
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (A4) abaixo: ou sal do mesmo.
13. Processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo
(I), caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo 4) reação do composto (A4) com hidróxido alcalino para obter (A5-Y) de acordo com o esquema de reação abaixo em que Y é selecionado a partir de Li, Na e K.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: a) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de lítio e Y é Li; ou b) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de sódio e Y é Na; ou c) o referido hidróxido alcalino é hidróxido de potássio e Y é K.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula A5 abaixo: ou um sal do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal alcalino ilustrado abaixo em que Y é selecionado a partir do grupo consistindo em Li, Na e K.
17. Processo para a preparação do composto (Id) com a fórmula abaixo (Id) a partir do composto (I) com a fórmula abaixo (I), caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte passo 5) desbenzilação do composto (A5-Y) para obter o composto (Id) de acordo com o esquema de reação abaixo
.
18. Processo para a preparação do composto (Id) a partir do composto (I), caracterizado pelo fato de que compreende: passo 1) definido na reivindicação 1 ou 2; seguido pelo passo 2) definido em qualquer uma das reivindicações 4 e 6 a 8; seguido pelo passo 3) definido na reivindicação 10 ou 11; seguido pelo passo 4) definido na reivindicação 13 ou 14; seguido pelo passo 5) definido na reivindicação 17.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5- tri-hidroxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa- hidrobenzo[g]quinolin-6-il)oxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico hepta- hidratado.
20. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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