JPS60172975A - エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 - Google Patents
エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法Info
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- JPS60172975A JPS60172975A JP2782984A JP2782984A JPS60172975A JP S60172975 A JPS60172975 A JP S60172975A JP 2782984 A JP2782984 A JP 2782984A JP 2782984 A JP2782984 A JP 2782984A JP S60172975 A JPS60172975 A JP S60172975A
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- erythro
- serine
- glycine
- threo
- methylenedioxyphenyl
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式［ｒ］
で示されるエリスロー８−（８，４−メチレンジオキシ
フェニル）セリンの選択的製造方法に関する。
フェニル）セリンの選択的製造方法に関する。
更に詳しくはグリシンとビペロナールとを低級アルコー
ル系溶媒中、無機塩基および一般式（式中、Ｍはアルカ
リ金ｈ４原子を意味する。
ル系溶媒中、無機塩基および一般式（式中、Ｍはアルカ
リ金ｈ４原子を意味する。
でボされるエリスロ体シッナ塩基のｑ在下、１５〜６０
℃にで反応させることにより、前記式［１］で示される
エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）
セリンを選択的に製造する方法に関する。
℃にで反応させることにより、前記式［１］で示される
エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）
セリンを選択的に製造する方法に関する。
本発明方法により得られるエリスロー３−（８，４−メ
チレンジオキシフェニル）セリンは、抗＾血圧活性を有
することが知られている（特開昭５０−４９２５２号公
報）工、リスロー３−（８，４−ジヒドロキシフェニル
）セリン（以１：Ｌ）ｏｐｓと略称する）製造上の中間
体として有用なものである。
チレンジオキシフェニル）セリンは、抗＾血圧活性を有
することが知られている（特開昭５０−４９２５２号公
報）工、リスロー３−（８，４−ジヒドロキシフェニル
）セリン（以１：Ｌ）ｏｐｓと略称する）製造上の中間
体として有用なものである。
従来、ラセミまたは光学活性スレオ、あるいはエリスロ
ーＤＯＰＳの製造方法としては、一般式［［［［］ 〔式中、Ｒ，、、Ｒは共にメチル基を意味するか、Ｒ１
が水素原子 Ｒ２がメチル基を意味する〉 か、またはＲとＲとでメチレン基を意味する。〕 で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする方法が
知られている。
ーＤＯＰＳの製造方法としては、一般式［［［［］ 〔式中、Ｒ，、、Ｒは共にメチル基を意味するか、Ｒ１
が水素原子 Ｒ２がメチル基を意味する〉 か、またはＲとＲとでメチレン基を意味する。〕 で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする方法が
知られている。
すなわち、上記一般式［ｎ［〕で表わされる化合物、即
ちベラトリルアルデヒド、バニリンマタハヒヘロナール
を出発原料として用い、カテコール部分の保護基である
メチル基またはメチレン基を除去することｌこよって式
［Ｎ］ で表わされるプロトカテキュアルデヒドを得た後、改め
てカテコール部分をエトキシカルボニル基またはベンジ
ル基で保護して式Ｃｖ〕〔式中 Ｒ８はエトキシカルボ
ニル基またはベンジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、仁のベンズ
アルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシン誘導体と縮
合させて、スレオおよヒエリスｏ−８−（８，４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン誘導体の混合物を得、必要に
応じスレオ、エリスロの分離及び光学分割操作を経て保
護基を除去することにより、ラセミまたは光学活性スレ
オあるいはエリスロ〜ＤＯＰＳを製造するという方法が
用いられている。［Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ。
ちベラトリルアルデヒド、バニリンマタハヒヘロナール
を出発原料として用い、カテコール部分の保護基である
メチル基またはメチレン基を除去することｌこよって式
［Ｎ］ で表わされるプロトカテキュアルデヒドを得た後、改め
てカテコール部分をエトキシカルボニル基またはベンジ
ル基で保護して式Ｃｖ〕〔式中 Ｒ８はエトキシカルボ
ニル基またはベンジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、仁のベンズ
アルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシン誘導体と縮
合させて、スレオおよヒエリスｏ−８−（８，４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン誘導体の混合物を得、必要に
応じスレオ、エリスロの分離及び光学分割操作を経て保
護基を除去することにより、ラセミまたは光学活性スレ
オあるいはエリスロ〜ＤＯＰＳを製造するという方法が
用いられている。［Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ。
５２、１７２４（１９１９） ； Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、 ６５８（１９４７）Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、
、 ８７．８９２（１９５４） ； Ｊ、 ＡＩｎ、
Ｃｈａｍ。
Ｓｏｃ、、 ６５８（１９４７）Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、
、 ８７．８９２（１９５４） ； Ｊ、 ＡＩｎ、
Ｃｈａｍ。
Ｓａｃ、、 ７Ｌ １８２２（１９５４） ； Ｈｅ１
ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃ１ａ−＋５８、１４７（１９７
５） ；特開昭５１−８２５４０号公報すなわちスレオ
あるいはエリスローＤＯＰＳを製造するにあたり、原料
化合物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部分
の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする欠点があ
る。
ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃ１ａ−＋５８、１４７（１９７
５） ；特開昭５１−８２５４０号公報すなわちスレオ
あるいはエリスローＤＯＰＳを製造するにあたり、原料
化合物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部分
の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする欠点があ
る。
更に、従来知られていた方法ではベンズアルデヒド誘導
体（Ｖ）とグリシンの縮合により得られる８−（８，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン跣導体はスレオ体とエ
リスロ体の混合物であり、繁雑な操作による両者の分離
が必要であるという方法であった。しかも工すスロ体は
スレオ体に比べ生成比率が低く、エリスロ体の製造方法
としては不適当な方法であった。
体（Ｖ）とグリシンの縮合により得られる８−（８，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン跣導体はスレオ体とエ
リスロ体の混合物であり、繁雑な操作による両者の分離
が必要であるという方法であった。しかも工すスロ体は
スレオ体に比べ生成比率が低く、エリスロ体の製造方法
としては不適当な方法であった。
−万、本発明者らにより、べ／ズアルデヒド誘導体とし
てピペロナールを用いグリシンと反応することによりス
レオ−８−ＣＢ、４．−）ｆ−レンジオキシフェニル）
セリンを選択的に取得するという方法が見出されていた
（’［ｔｌ昭５８”−１２１２５８号公報、特開昭５８
−１８３６６４号、特開昭５８−２１６１４６号公報）
が、エリスロ体はごく少麗得られるにすぎなかった。
てピペロナールを用いグリシンと反応することによりス
レオ−８−ＣＢ、４．−）ｆ−レンジオキシフェニル）
セリンを選択的に取得するという方法が見出されていた
（’［ｔｌ昭５８”−１２１２５８号公報、特開昭５８
−１８３６６４号、特開昭５８−２１６１４６号公報）
が、エリスロ体はごく少麗得られるにすぎなかった。
かかる情況下、本発明者らはエリスローＤＯＰ Ｓを経
済的に製造する方法を鋭意検討した。その結果 ■ ヒヘロナールを原料化合物として用い、そ０） カ
テ：ｌ−ル部分の保護基の変更なしにラセミ及び光学活
性エリスローＤＯＰＳを得ることができる。
済的に製造する方法を鋭意検討した。その結果 ■ ヒヘロナールを原料化合物として用い、そ０） カ
テ：ｌ−ル部分の保護基の変更なしにラセミ及び光学活
性エリスローＤＯＰＳを得ることができる。
■ ピペロナールとグリシンの縮合条件を選ぶことによ
り式［１］で示されるエリスロー８−（８，４−メチレ
ンジオキシフェニル）セリンを選択的に得ることができ
る。
り式［１］で示されるエリスロー８−（８，４−メチレ
ンジオキシフェニル）セリンを選択的に得ることができ
る。
■ ラセミ−エリスロー８−（８、４−１チレンジオキ
シフエニル）セリンｍからエリスローＤＯＰＳまでの中
間化合物にて光学分割が可能であり、光学活性エリスロ
ーＤＯＰＳを得ることができる。
シフエニル）セリンｍからエリスローＤＯＰＳまでの中
間化合物にて光学分割が可能であり、光学活性エリスロ
ーＤＯＰＳを得ることができる。
という知見を得、完成されたものである。本発明はこれ
ら一連のラセミ及び光学活性エリスロー Ｉ’） （Ｊ
Ｐ Ｓの製造法の内ビペロナールとグリシンとの縮合
反応により選択的にエリスロー８−（８，４−メチレン
ジオキシフェニル）セリンを得るという方法に関する。
ら一連のラセミ及び光学活性エリスロー Ｉ’） （Ｊ
Ｐ Ｓの製造法の内ビペロナールとグリシンとの縮合
反応により選択的にエリスロー８−（８，４−メチレン
ジオキシフェニル）セリンを得るという方法に関する。
前述の通り、ビペロナールとグリシンとを塩基の存在下
反応させることによりスレオ−３−（８，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリンが得られることが知られていたが
、本発明者らは種々の条件下にて検討したところ、スレ
オ体は反応温度が低い場合に生成比率が高く、反応温度
が高いと１９７０体の比率が増すことを見出し、更に驚
くことに、反応系の中に式［１１］で示される１９７０
体のシッフ塩基塩を種晶として存在させると、スレオ体
／エリスロ体の比が約８／７以上に向上することを見出
すに致った。
反応させることによりスレオ−３−（８，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリンが得られることが知られていたが
、本発明者らは種々の条件下にて検討したところ、スレ
オ体は反応温度が低い場合に生成比率が高く、反応温度
が高いと１９７０体の比率が増すことを見出し、更に驚
くことに、反応系の中に式［１１］で示される１９７０
体のシッフ塩基塩を種晶として存在させると、スレオ体
／エリスロ体の比が約８／７以上に向上することを見出
すに致った。
即ち、従来知られていたピペロナールまたはその類縁の
ペンスアルテヒド誘導体とグリシンとの反応に於ては、
得られる８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）老リン
誘導体はスレオ体が主生成物であり、１９７０体は少量
しか得られないとされていたのに対し、本発明方法では
スレオ体と１９７０体の生成比率を逆転させ、最も好ま
しい条件下ではほぼ１９７０体だ１すを得ることが可能
となるものであり、本発明方法の工業的価値は極めて大
きなものである。
ペンスアルテヒド誘導体とグリシンとの反応に於ては、
得られる８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）老リン
誘導体はスレオ体が主生成物であり、１９７０体は少量
しか得られないとされていたのに対し、本発明方法では
スレオ体と１９７０体の生成比率を逆転させ、最も好ま
しい条件下ではほぼ１９７０体だ１すを得ることが可能
となるものであり、本発明方法の工業的価値は極めて大
きなものである。
また、逆にスレオ体を得る場合には反応温度を一２０〜
８０℃にて実施することができるが、スレオ体の生成比
率を高めるには反応温度を一１Ｏ〜４０℃にてスレオ体
のシッフ塩基塩を種晶として存在させて反応することが
好ましい。
８０℃にて実施することができるが、スレオ体の生成比
率を高めるには反応温度を一１Ｏ〜４０℃にてスレオ体
のシッフ塩基塩を種晶として存在させて反応することが
好ましい。
更に、反応温度か−１０−１０°Ｃでは工ＩＪスロ体の
シッフ塩基塩を存在させても、スレオ体が主生成物と得
られるという知見を得た。
シッフ塩基塩を存在させても、スレオ体が主生成物と得
られるという知見を得た。
以下に本発明方法を具体的に説明する。
グリシンと、グリシンに対し約２倍モル以上のビペロナ
ールとを、無機塩基および前記一般式［１１〕で示され
るシッフ塩基塩の存在下、低級アルコール系溶媒中で反
応さゼることにヨリエリスロー８−（８，４−ジヒドロ
キシフェニル）士リンを得ることができる。
ールとを、無機塩基および前記一般式［１１〕で示され
るシッフ塩基塩の存在下、低級アルコール系溶媒中で反
応さゼることにヨリエリスロー８−（８，４−ジヒドロ
キシフェニル）士リンを得ることができる。
ピペロナールはグリシンに対し２〜８倍モル、好ましく
は２〜２．５倍モル使用し、低級アルコール系溶媒とし
てはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコア′
ル及びこれらの含水溶媒を挙げることができる。溶媒は
、グリシンに対し通常は５〜２０倍重量用いることがで
きる。
は２〜２．５倍モル使用し、低級アルコール系溶媒とし
てはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコア′
ル及びこれらの含水溶媒を挙げることができる。溶媒は
、グリシンに対し通常は５〜２０倍重量用いることがで
きる。
無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物もしくは炭酸塩を挙げることができ、無機塩基をグリ
シンに対し１〜４倍モル、通常は１．５〜８倍モル用い
反応を行なうことができる。また、通常はこの無機塩基
として、シッフ塩基塩［１１］におけるアルカリ金属原
子と同一のアルカリ金属原子からなる無機塩基が使用さ
れる。
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物もしくは炭酸塩を挙げることができ、無機塩基をグリ
シンに対し１〜４倍モル、通常は１．５〜８倍モル用い
反応を行なうことができる。また、通常はこの無機塩基
として、シッフ塩基塩［１１］におけるアルカリ金属原
子と同一のアルカリ金属原子からなる無機塩基が使用さ
れる。
反応温度は１５〜６０℃にて実施することができるが、
特に２０〜５０°Ｃにて実施することが好ましい。
特に２０〜５０°Ｃにて実施することが好ましい。
前記一般式［Ｉ［］で示される１９７０体のシッフ塩基
塩は、反応の最初または反応の進行により析出物が生じ
初めるよりも前に添加する。シッフ塩基塩はグリシンに
対し１１５００〜ｌ／２０倍Ｍｌｋ添加することが、好
結果を得るのに望ましい。
塩は、反応の最初または反応の進行により析出物が生じ
初めるよりも前に添加する。シッフ塩基塩はグリシンに
対し１１５００〜ｌ／２０倍Ｍｌｋ添加することが、好
結果を得るのに望ましい。
一般式［１］で示されるエリスロ体のシッフ塩基塩は、
エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）
セリンとビペロナールおよび無機塩基を各々自重、低級
アルコール系溶媒中、０〜８０°Ｃで混合、反応せしめ
、析出物を戸数することによって得ることができる。こ
こで用いる無機塩基および低級アルコール系溶媒として
は、前述の本発明縮合反応と同様のものを例示すること
ができる。
エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）
セリンとビペロナールおよび無機塩基を各々自重、低級
アルコール系溶媒中、０〜８０°Ｃで混合、反応せしめ
、析出物を戸数することによって得ることができる。こ
こで用いる無機塩基および低級アルコール系溶媒として
は、前述の本発明縮合反応と同様のものを例示すること
ができる。
本発明縮合反応の反応時間は４〜４０時間、通常は７〜
２０Ｆ￥ｊ間の範囲で実施される。
２０Ｆ￥ｊ間の範囲で実施される。
反応の進行と共に一般式［Ｉ［］で示されるエリスロ体
のシッフ塩基塩から成る析出物が生じてくる。反応終了
後、反応液からエリスロー８−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）セリン（すを単離する方法としては、例
えば下記（りまたは（Ｉｌ）の方法にて実施することが
できる。
のシッフ塩基塩から成る析出物が生じてくる。反応終了
後、反応液からエリスロー８−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）セリン（すを単離する方法としては、例
えば下記（りまたは（Ｉｌ）の方法にて実施することが
できる。
（リ 反応液に塩酸水とトルエン、酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶媒を加え、シッ
フ塩を分解し、分液後、塩酸水層を無機塩基あるいはジ
エチルアミン等の有機塩基等により中和し、ｐＨζ５〜
７とすることによりエリスロー８−（８゜４−メチレン
ジオキシフェニル）セリン（１）を得る。
ルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶媒を加え、シッ
フ塩を分解し、分液後、塩酸水層を無機塩基あるいはジ
エチルアミン等の有機塩基等により中和し、ｐＨζ５〜
７とすることによりエリスロー８−（８゜４−メチレン
ジオキシフェニル）セリン（１）を得る。
（１１） 反応液に酢酸、水、及びジクロロメタン、酢
酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の有機溶媒を
加え、シッフ塩基を分解し、ピペロナールを有機層に移
行させ、エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフ
ェニル）セリン（１）を酢酸塩として析出させ、これを
戸別して得る。
酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の有機溶媒を
加え、シッフ塩基を分解し、ピペロナールを有機層に移
行させ、エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフ
ェニル）セリン（１）を酢酸塩として析出させ、これを
戸別して得る。
これらいずれを用いてもエリスロー８−（８，４−メチ
レンジオキシフェニル）十リン（１）を得ることができ
る。
レンジオキシフェニル）十リン（１）を得ることができ
る。
本発明方法により得られるエリスロー８−（８，４−メ
チレンジオキシフェニル）セリンからは、例えば下記の
反応経路に示す方法によりラセミまたは光学活性エリス
ローＤＯＰＳを得ることができる。
チレンジオキシフェニル）セリンからは、例えば下記の
反応経路に示す方法によりラセミまたは光学活性エリス
ローＤＯＰＳを得ることができる。
反応経路
即ら、エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェ
ニル）セリン［１〕を、Ｎ−カルボエトキシフタルイミ
ド等のフタロイル化剤を用いてフタロイル体ｌとし、必
要に応じフタロイル体ｌを例えば光学活性１．１−ジフ
ェニル−２−アミノプロパツール等を用い光学分割して
光学活性なフタロイル体１を得、ラセミあるいは光学活
性フタロイル体上を塩＜ｂｙルξニウム等のルイス酸の
存在下、好マしくはエチルメルカプタン、オクチルメル
カプタン、オクタデカニルメルカプタン等炭素数１〜２
０のメルカプタン類あるいはヨウ化ナトリウム等のアル
カリ金属のヨウ化物を加え反応を行って、ラセミあるい
は光学活性−ジヒドロキシ体（２）を得、必要に応じ光
学分割操作を行ってラセミ・ジヒドロキシ体２を光学活
性−ジヒドロキシ体２とし、次にラセミ −あるいは光
学活性ジヒドロキシ体系に抱水ヒドラジンを作用させ、
ラセミあるいは光学活性エリスローＤＯＰＳを得ること
ができる。
ニル）セリン［１〕を、Ｎ−カルボエトキシフタルイミ
ド等のフタロイル化剤を用いてフタロイル体ｌとし、必
要に応じフタロイル体ｌを例えば光学活性１．１−ジフ
ェニル−２−アミノプロパツール等を用い光学分割して
光学活性なフタロイル体１を得、ラセミあるいは光学活
性フタロイル体上を塩＜ｂｙルξニウム等のルイス酸の
存在下、好マしくはエチルメルカプタン、オクチルメル
カプタン、オクタデカニルメルカプタン等炭素数１〜２
０のメルカプタン類あるいはヨウ化ナトリウム等のアル
カリ金属のヨウ化物を加え反応を行って、ラセミあるい
は光学活性−ジヒドロキシ体（２）を得、必要に応じ光
学分割操作を行ってラセミ・ジヒドロキシ体２を光学活
性−ジヒドロキシ体２とし、次にラセミ −あるいは光
学活性ジヒドロキシ体系に抱水ヒドラジンを作用させ、
ラセミあるいは光学活性エリスローＤＯＰＳを得ること
ができる。
以下に実施例を挙げ本発明方法を具体的に説明するが、
本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
参考例１（シッフ塩基塩の製造）
■ メタノール１００ｆに水酸化カリウム７．５１を溶
解後、氷水冷却下エリスロー８−（８゜４−メチレンジ
オキシフェニル）セリン２０ｇおよびビペロナール１８
．４ｆを加え同温度で２時間攪拌した。析出晶をＰ出し
、エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル
）セリン・カリウム塩のビペロナールとのシッフ塩基（
以下１９７０体シッフ塩基と略称する）１８．９Ｆを得
た。
解後、氷水冷却下エリスロー８−（８゜４−メチレンジ
オキシフェニル）セリン２０ｇおよびビペロナール１８
．４ｆを加え同温度で２時間攪拌した。析出晶をＰ出し
、エリスロー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル
）セリン・カリウム塩のビペロナールとのシッフ塩基（
以下１９７０体シッフ塩基と略称する）１８．９Ｆを得
た。
■ スレオ−８−（８，４−メチレンジオキシフェニル
）セリンを用いて上記と同様の反応を行ってスレオ−８
−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・カリ
ウム塩のヒヘロナールとのシッフ塩基（以下スレオ体シ
ッフ塩基と略称する）を得た。
）セリンを用いて上記と同様の反応を行ってスレオ−８
−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・カリ
ウム塩のヒヘロナールとのシッフ塩基（以下スレオ体シ
ッフ塩基と略称する）を得た。
参考例２（シッフ塩基不存在）
メタノール２８．８＆に水酸化カリウム１４．７１とグ
リシン７．６ｆとを俗解し、この中に、ピペロナール８
８．９９をメタノールｓｓ、ｓｙに俗解した溶液を２０
〜２５°Ｃで滴下した。
リシン７．６ｆとを俗解し、この中に、ピペロナール８
８．９９をメタノールｓｓ、ｓｙに俗解した溶液を２０
〜２５°Ｃで滴下した。
この溶液を２０〜２５°Ｃで１８時間反応したのち、反
応物の中に、氷酢酸１０６Ｆを２０〜８０℃で滴下した
。
応物の中に、氷酢酸１０６Ｆを２０〜８０℃で滴下した
。
サラに、水４０１を加え、水冷下にトルエン８０−を加
えた後、１時間攪拌した。析出晶を戸数し、トルエンで
洗浄し、ラセミ−エリメロ／スレオ−８−Ｃ８、４−メ
チレンジオキシフェニル）セリン・酢酸ｍ２６．５２ｆ
ｒｎｐ１６０°Ｃ（分解）を得た。
えた後、１時間攪拌した。析出晶を戸数し、トルエンで
洗浄し、ラセミ−エリメロ／スレオ−８−Ｃ８、４−メ
チレンジオキシフェニル）セリン・酢酸ｍ２６．５２ｆ
ｒｎｐ１６０°Ｃ（分解）を得た。
ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ−２７，７／７２
．８ＩＲ（流動バラフィ：ｚ）ν（ｏ＋＋ ）： ８５
５０〜２２００（ブロード）、８４９０，１７２０，１
６７θ、１５８０゜１４９０．１４４０，１２９０，１
０５０． ９４０参考例８（低温での反応） メタノール２８．８９に水酸化カリウム１４．７１とグ
リシン７．６１とを溶解したのち、参考例１−■で得た
エリスロ体シッフ塩基０．０５ｆを添加した。
．８ＩＲ（流動バラフィ：ｚ）ν（ｏ＋＋ ）： ８５
５０〜２２００（ブロード）、８４９０，１７２０，１
６７θ、１５８０゜１４９０．１４４０，１２９０，１
０５０． ９４０参考例８（低温での反応） メタノール２８．８９に水酸化カリウム１４．７１とグ
リシン７．６１とを溶解したのち、参考例１−■で得た
エリスロ体シッフ塩基０．０５ｆを添加した。
この中に、ピペロナール８８．９１１をメタ／−ルｓｓ
、ｓｙに溶解した溶液を０〜５℃で滴下した後、同温度
で６０時同友応した。
、ｓｙに溶解した溶液を０〜５℃で滴下した後、同温度
で６０時同友応した。
この反応物の中に、氷酢酸１０６ｆを０〜２０°Ｃで滴
下した後、水４０９を加え、さらに、水冷下トルエン８
０−を加え１時間攪拌した。
下した後、水４０９を加え、さらに、水冷下トルエン８
０−を加え１時間攪拌した。
析出晶をＰ取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−
８−（８，４−メチレンジオキシフェニル〕セリン・酢
酸ＪＩＩｉ２２．８９ｆ。
８−（８，４−メチレンジオキシフェニル〕セリン・酢
酸ＪＩＩｉ２２．８９ｆ。
ｍｐ１６１℃（分解）を得た。 。
ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ＝８．５７９６．
５ＩＲ（流動パラ’７４ ：／ ） ｖ （ｍ ” ）
： ８４６０〜２２００（ブロード）、１７０５，１
６６５，１６１０，１４９０゜１４００．１２８５，１
２４０，１０４０，９８０，８４０裏 参考例４（スレオ体シップ塩棄の添加）メタノール２８
．８１に水酸化カリウム１４．７ｆとグリシン７．６１
とを溶解したのち、参考例１−■で得たスレオ体シッフ
塩基０．０５ ｆを添加した。
５ＩＲ（流動パラ’７４ ：／ ） ｖ （ｍ ” ）
： ８４６０〜２２００（ブロード）、１７０５，１
６６５，１６１０，１４９０゜１４００．１２８５，１
２４０，１０４０，９８０，８４０裏 参考例４（スレオ体シップ塩棄の添加）メタノール２８
．８１に水酸化カリウム１４．７ｆとグリシン７．６１
とを溶解したのち、参考例１−■で得たスレオ体シッフ
塩基０．０５ ｆを添加した。
この中に、ピペロナール８８．９９をメタノールｓｓ、
ｓｙに溶解した溶液を、０〜５℃で滴下した後、同温度
で１８時間反応した。
ｓｙに溶解した溶液を、０〜５℃で滴下した後、同温度
で１８時間反応した。
この反応物の中に、氷酢酸１０６Ｆを０〜２０°Ｃで滴
−ドした後、水４０９を加え、さらに水冷下トルエン３
０−を加え１時間攪拌した。
−ドした後、水４０９を加え、さらに水冷下トルエン３
０−を加え１時間攪拌した。
析出品をＰ取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−
８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・酢
酸塩２１．７７ｆ１ｍｐ１６２℃（分解）を得た。
８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・酢
酸塩２１．７７ｆ１ｍｐ１６２℃（分解）を得た。
ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ＝１．７／９８．
８ＩＲ（流動パラフィン） ｌ’（ｃｒｎ−１） ：
８４６０〜２２００（ブロード） 、 １７０５．１６
６５．１６１０．１４９０゜１４００．１２８５，１２
４０，１０４０． ９８０． ８４０実施例１ メタノール２８．８１に水酸化カリウム１４．７ｆとグ
リシン７、６１とを溶解したのち、参考例１−■で得た
エリスロ体シッフ塩基０．０５１を添加した。
８ＩＲ（流動パラフィン） ｌ’（ｃｒｎ−１） ：
８４６０〜２２００（ブロード） 、 １７０５．１６
６５．１６１０．１４９０゜１４００．１２８５，１２
４０，１０４０． ９８０． ８４０実施例１ メタノール２８．８１に水酸化カリウム１４．７ｆとグ
リシン７、６１とを溶解したのち、参考例１−■で得た
エリスロ体シッフ塩基０．０５１を添加した。
この中に、ビペロナール８Ｂ、９ｆｌｔｉタノールｓｓ
、ｓｙに俗解した浴液を８５〜４０”０で滴下した後、
同温度で１７時間反応した。
、ｓｙに俗解した浴液を８５〜４０”０で滴下した後、
同温度で１７時間反応した。
この反応物の中に氷酢酸１０６ｆを８５〜４０”Ｃで滴
下した後、室温まで冷却し水４０Ｖを加え、さらに、水
冷下トルエン３０−を加え１時間攪拌した。
下した後、室温まで冷却し水４０Ｖを加え、さらに、水
冷下トルエン３０−を加え１時間攪拌した。
析出酩を枦取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−エリスロ
ー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・
酢酸塩２８．２５９１ｎ１．Ｐ Ｌ ８４〜１８６°ｃ
（分ＷＪ ） ｆｘｍり。
ー８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セリン・
酢酸塩２８．２５９１ｎ１．Ｐ Ｌ ８４〜１８６°ｃ
（分ＷＪ ） ｆｘｍり。
ＩＲ（流動パラフィン） ｖ （ｃｒＩＶ’） ： ８
４９０．８８００〜２２００ （ブロード）、１６９０
，１６２５，１５８０゜１４８０、１２６０．１２４０
．１０８０．９８０ＨＰＬＣ分析結果：エリ７０／スレ
オ−９９，８１０，２ＨＰＬＣ分析条件 カ ラ ム：リクロモソルブ■ＲＰ−１８（メルク社製
）、ｌθμ、４ｍｍＸ８０ｃｒｎ 移動相ｍ媒：０．００５Ｍへブタンスルホン酸水溶液ニ
アセトニトリル−９二ｌ 流 ｊｌ！ ： １．Ｏｍ／／ｍｉｎ 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 浴出時間：１９７０体（７，５９） スレオ体（８，５分） 実施例２ メタノール２８．８ｇに水酸化カリウム１４．７ｆを溶
解し、この中にグリシン７．６１を加え溶解した後、診
考例１−■で得たエリスロ体シッフ塩基０．０５９を添
加した。
４９０．８８００〜２２００ （ブロード）、１６９０
，１６２５，１５８０゜１４８０、１２６０．１２４０
．１０８０．９８０ＨＰＬＣ分析結果：エリ７０／スレ
オ−９９，８１０，２ＨＰＬＣ分析条件 カ ラ ム：リクロモソルブ■ＲＰ−１８（メルク社製
）、ｌθμ、４ｍｍＸ８０ｃｒｎ 移動相ｍ媒：０．００５Ｍへブタンスルホン酸水溶液ニ
アセトニトリル−９二ｌ 流 ｊｌ！ ： １．Ｏｍ／／ｍｉｎ 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 浴出時間：１９７０体（７，５９） スレオ体（８，５分） 実施例２ メタノール２８．８ｇに水酸化カリウム１４．７ｆを溶
解し、この中にグリシン７．６１を加え溶解した後、診
考例１−■で得たエリスロ体シッフ塩基０．０５９を添
加した。
この中にビペロナール８８．９ｇをメタノールｓｓ、ｓ
ｙに溶解した溶液を２０〜２５°Ｃで滴下した後、同温
度で４１時間反応した。
ｙに溶解した溶液を２０〜２５°Ｃで滴下した後、同温
度で４１時間反応した。
この反応物中に氷酢酸１０６ｇを２０〜３５”Ｃで滴下
した後、２０〜３０°Ｃで水４０９を加え、さらに水冷
下トルエン８０−を加え１時間攪拌した。
した後、２０〜３０°Ｃで水４０９を加え、さらに水冷
下トルエン８０−を加え１時間攪拌した。
析出晶を戸数し、トルエンで洗浄し、ラセミ−エリメロ
／スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン・酢酸！２８．４８ｙ１ｍ、ｐ、１６０”Ｃ（分解）
を得た。
／スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン・酢酸！２８．４８ｙ１ｍ、ｐ、１６０”Ｃ（分解）
を得た。
ＨＰＬＣ分析結果：エリメロ／スレオ＝７１．９ ／２
８．１参考例５ ■ ラセミ−エリスロー８−ＣＢ、４−メチレンジオキ
ソフェニル）セリン２０ｆ、無水炭酸ナトリウム１１．
８１ｙを水２００ ｍｌ に溶解し、この溶液にＮ−カ
ルボエトキソフタルイミド２７．２８１を５°Ｃ以下で
加えたうこの混合物を室温で８時間攪拌した後、濃塩酸
を加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ７ウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。
８．１参考例５ ■ ラセミ−エリスロー８−ＣＢ、４−メチレンジオキ
ソフェニル）セリン２０ｆ、無水炭酸ナトリウム１１．
８１ｙを水２００ ｍｌ に溶解し、この溶液にＮ−カ
ルボエトキソフタルイミド２７．２８１を５°Ｃ以下で
加えたうこの混合物を室温で８時間攪拌した後、濃塩酸
を加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ７ウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。
得られた残渣をメタノール８０ ｍｌ にて結晶化し、
結晶を加数することによりラセミ−エリスローＮ−フタ
ロイル−８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン２９．６８ｇ、ｍｐＨ７〜 ２０℃ を得た。
結晶を加数することによりラセミ−エリスローＮ−フタ
ロイル−８−（８，４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン２９．６８ｇ、ｍｐＨ７〜 ２０℃ を得た。
元素分析（Ｃ１ａ Ｈ＋ ｓ ０７Ｎ −ＣＨ３０Ｈに
対する）計算値、Ｃ５８，９４％、Ｈ４，４９％、Ｈ８
，６２％実測値：Ｃ５８，７６％、Ｈ４，４１％、Ｈ８
，６０％■ 上記■で得たラセミ−エリスローＮ−７タ
ロイルー８−ＣＢ、４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン２４．５９、ｎ−オクチルメルカプタン７１．８ｇ
、乾ｆｉジクロロメタン７４０ｍ１ （Ｄ溶液を一１０
〜０°Ｃに冷却し、無水塩化アルミニウム６５．０ｇを
加え一１０〜０°Ｃにて４時間攪拌した。この混合物を
５％シュウ酸氷水４８０ ｍｌ中に２０°Ｃ以下で滴下
、その後８０〜４０°Ｃとして８０分間攪拌した。
対する）計算値、Ｃ５８，９４％、Ｈ４，４９％、Ｈ８
，６２％実測値：Ｃ５８，７６％、Ｈ４，４１％、Ｈ８
，６０％■ 上記■で得たラセミ−エリスローＮ−７タ
ロイルー８−ＣＢ、４−メチレンジオキシフェニル）セ
リン２４．５９、ｎ−オクチルメルカプタン７１．８ｇ
、乾ｆｉジクロロメタン７４０ｍ１ （Ｄ溶液を一１０
〜０°Ｃに冷却し、無水塩化アルミニウム６５．０ｇを
加え一１０〜０°Ｃにて４時間攪拌した。この混合物を
５％シュウ酸氷水４８０ ｍｌ中に２０°Ｃ以下で滴下
、その後８０〜４０°Ｃとして８０分間攪拌した。
さらに室温として８０分間攪拌して析出した結晶を加取
し、ラセミ−エリスローＮ−フタロイル−８−（８，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン２０．６ｆ〔ｍｌ）９
８−９５℃〕を得た。
し、ラセミ−エリスローＮ−フタロイル−８−（８，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン２０．６ｆ〔ｍｌ）９
８−９５℃〕を得た。
ＩＲ：流動パラフィン（ｃｒｎ’ ） ８４００ 、
１７００ 、 １６１０゜１５１０ 、１４００ 、１
３ｇ０゜ １１９０ 、１１１０ 、１０１０ ■ 上記■で得たラセミ−エリスローＮ−フタロイル−
８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）セリン２０．６
ｇをエタノール２００ ｍｌに溶解しこの溶液に抱水ヒ
ドラジン４．５１を加え２時間加熱還流した。この反応
液に濃塩酸を加えＰＨ４１とし、８０分間攪拌後、不溶
物を沖去し、を過母液を８０％水酸化ナトリウム水溶液
にてＰ Ｈ；５．５〜５．６に調整し、溶媒を留去した
。
１７００ 、 １６１０゜１５１０ 、１４００ 、１
３ｇ０゜ １１９０ 、１１１０ 、１０１０ ■ 上記■で得たラセミ−エリスローＮ−フタロイル−
８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）セリン２０．６
ｇをエタノール２００ ｍｌに溶解しこの溶液に抱水ヒ
ドラジン４．５１を加え２時間加熱還流した。この反応
液に濃塩酸を加えＰＨ４１とし、８０分間攪拌後、不溶
物を沖去し、を過母液を８０％水酸化ナトリウム水溶液
にてＰ Ｈ；５．５〜５．６に調整し、溶媒を留去した
。
得られた残渣を水１４ Ｑ ｍＡ に加熱溶解させ、０
〜５℃にて１５時間放置後析出した結晶を沖取すること
によりラセミ−エリスロー３−（８，４−’；ヒドロキ
シフェニル） −ｋ ＩＪ ン８．８８ｆＣｍｐ２１５
−２１８°Ｃ〕を得た。
〜５℃にて１５時間放置後析出した結晶を沖取すること
によりラセミ−エリスロー３−（８，４−’；ヒドロキ
シフェニル） −ｋ ＩＪ ン８．８８ｆＣｍｐ２１５
−２１８°Ｃ〕を得た。
元素分析（Ｃ９Ｈ１１０５Ｎ −Ｈ２Ｏに対する）計算
値：Ｃ４６，７５％、Ｈ５，６７％、Ｎ６．０６％実測
値： Ｃ４６，８４％ 、Ｈ５，７８％ 、 Ｎ ６．
０６％第１頁の続き ０発 明 者 下 重 孝 大阪市此花区春１会社内 ［相］発 明 者 高 １） 真 治 大阪市此花区春
Ｉ会社内 ０発 明 者 大 橋 尚 仁 大阪市此花区春１会社
内 ０発 明 者 石墨 紀久夫 大阪市此花区春１会社内
値：Ｃ４６，７５％、Ｈ５，６７％、Ｎ６．０６％実測
値： Ｃ４６，８４％ 、Ｈ５，７８％ 、 Ｎ ６．
０６％第１頁の続き ０発 明 者 下 重 孝 大阪市此花区春１会社内 ［相］発 明 者 高 １） 真 治 大阪市此花区春
Ｉ会社内 ０発 明 者 大 橋 尚 仁 大阪市此花区春１会社
内 ０発 明 者 石墨 紀久夫 大阪市此花区春１会社内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） ビペロナールとグリシンとを、低級アルコール
系溶媒中、無機塩基および一般式 （式中Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で示される
エリスロ体シッフ塩基の存在下で１５〜６０゛Ｃにて反
応させることを特徴とする式 テ示されるエリスロー８−（８、４−）ｆレンジオキシ
フェニル）セリンの製造方法。 （２）無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである特許請求の範
囲第１項記載の製造方法。 （８）Ｗ９アルコール系溶媒がメタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、またはこれらの含水溶媒で
ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造方法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60172975A true JPS60172975A (ja) | 1985-09-06 |
| JPH0463875B2 JPH0463875B2 (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=12231833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2782984A Granted JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60172975A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11110110B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
-
1984
- 1984-02-15 JP JP2782984A patent/JPS60172975A/ja active Granted
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11110110B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
| US11707476B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-07-25 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US20220185839A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-06-16 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4ar,10ar)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2h-pyran-2-carboxylic acid |
| US11827665B2 (en) | 2019-05-20 | 2023-11-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11851456B2 (en) | 2019-05-20 | 2023-12-26 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11858954B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-01-02 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11866410B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-01-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6AR,10AR)-7-propyl-6,6A,7,8,9,10,10A,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4AR, 10AR)-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0463875B2 (ja) | 1992-10-13 |
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