JPH0827076A - ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法 - Google Patents
ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法Info
- Publication number
- JPH0827076A JPH0827076A JP19452594A JP19452594A JPH0827076A JP H0827076 A JPH0827076 A JP H0827076A JP 19452594 A JP19452594 A JP 19452594A JP 19452594 A JP19452594 A JP 19452594A JP H0827076 A JPH0827076 A JP H0827076A
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- Japan
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- tulobuterol
- acid
- butylamine
- producing
- chlorophenyloxirane
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- Pending
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 効率のよい、安価でかつ簡便な、ツロブテロ
ール及びその酸付加塩の製造法を提供する。 【構成】式（Ｉ）： 【化１】 で表される２−クロロフェニルオキシランに、ｔ−ブチ
ルアミンを反応させることを特徴とする式（ＩＩ）： 【化２】 で表されるツロブテロール及びその薬理学的に受容な酸
の付加塩の製造法である。
ール及びその酸付加塩の製造法を提供する。 【構成】式（Ｉ）： 【化１】 で表される２−クロロフェニルオキシランに、ｔ−ブチ
ルアミンを反応させることを特徴とする式（ＩＩ）： 【化２】 で表されるツロブテロール及びその薬理学的に受容な酸
の付加塩の製造法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ツロブテロール及び
その酸付加塩の新規な製造法に関する。
その酸付加塩の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ツロブテロール（ｏ−クロロ−α−（ｔ
−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール）は、選択
的にβ２受容体に作用して、顕著な気管支拡張作用を示
し、その塩酸塩は持続性のある抗喘息剤として用いられ
ている。従来、ツロブテロールの合成法としては、ｏ−
クロロアセトフェノンを二酸化セレンで酸化して得られ
たｏ−クロロフェニルグリオキサールをｔ−ブチルアミ
ンの存在下で還元して製造する方法が知られてきた（特
公昭５２−８８１８号））。
−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコール）は、選択
的にβ２受容体に作用して、顕著な気管支拡張作用を示
し、その塩酸塩は持続性のある抗喘息剤として用いられ
ている。従来、ツロブテロールの合成法としては、ｏ−
クロロアセトフェノンを二酸化セレンで酸化して得られ
たｏ−クロロフェニルグリオキサールをｔ−ブチルアミ
ンの存在下で還元して製造する方法が知られてきた（特
公昭５２−８８１８号））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このツロブテロール
は、さらに効率のよい、安価でかつ簡便な工業的製造法
の開発が望まれている。
は、さらに効率のよい、安価でかつ簡便な工業的製造法
の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段及びその作用】この発明者
等は、このような課題を解決するため鋭意研究の結果、
ツロブテロール及びその塩が非常に高収率で、かつ簡便
に製造されることを見出した。この発明によれば、式
（Ｉ）：
等は、このような課題を解決するため鋭意研究の結果、
ツロブテロール及びその塩が非常に高収率で、かつ簡便
に製造されることを見出した。この発明によれば、式
（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】で表される２−クロロフェニルオキシラン
に、ｔ−ブチルアミンを反応させることを特徴とする式
（ＩＩ）：
に、ｔ−ブチルアミンを反応させることを特徴とする式
（ＩＩ）：
【０００７】
【化４】
【０００８】で表されるツロブテロール及びその薬理学
的に受容な酸の付加塩の製造法が提供される。この発明
に用いられるｏ−クロロフェニルオキシランは、ｏ−ク
ロロベンズアルデヒドにトリメチルスルホニウムヨーダ
イドを反応させて容易に製造することができる。
的に受容な酸の付加塩の製造法が提供される。この発明
に用いられるｏ−クロロフェニルオキシランは、ｏ−ク
ロロベンズアルデヒドにトリメチルスルホニウムヨーダ
イドを反応させて容易に製造することができる。
【０００９】この発明の反応は、通常は適当な溶媒中で
行われる。このような溶媒としては、反応を阻害しない
ものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用い
ることもできるし、また必要に応じて２種類以上を適当
な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用い
てもよい。
行われる。このような溶媒としては、反応を阻害しない
ものであればいずれでもよく、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用い
ることもできるし、また必要に応じて２種類以上を適当
な割合、例えば１：１〜１：１０の割合で混合して用い
てもよい。
【００１０】この反応は、通常２０〜２００℃、好まし
くは３０〜１００℃で進行する。また加圧条件（２〜１
００気圧）下で有利に反応する場合もある。反応時間
は、通常３０分〜５０時間であるが、２〜２０時間の範
囲が好ましい。この反応は、式（Ｉ）化合物１モルに対
して、ｔ−ブチルアミンを１．０〜５．０モル用いるの
が好ましいが、場合によっては５．０〜１０．０モル用
いてもよい。
くは３０〜１００℃で進行する。また加圧条件（２〜１
００気圧）下で有利に反応する場合もある。反応時間
は、通常３０分〜５０時間であるが、２〜２０時間の範
囲が好ましい。この反応は、式（Ｉ）化合物１モルに対
して、ｔ−ブチルアミンを１．０〜５．０モル用いるの
が好ましいが、場合によっては５．０〜１０．０モル用
いてもよい。
【００１１】このようにして得られるツロブテロール
（ＩＩ）は、自体公知の手段、例えばろ過、濃縮、滅圧
濃縮、溶媒抽出、転溶、液性転換、結晶化、再結晶、蒸
留、昇華、塩析、クロマトグフラフィーなどにより単離
精製することができる。ここに製造されるツロブテロー
ルは、ベンゼン環に隣接する不斉炭素原子により光学異
性体を生じるが、これらの異性体及びそれらの混合物も
この発明の化合物の範囲に含まれる。
（ＩＩ）は、自体公知の手段、例えばろ過、濃縮、滅圧
濃縮、溶媒抽出、転溶、液性転換、結晶化、再結晶、蒸
留、昇華、塩析、クロマトグフラフィーなどにより単離
精製することができる。ここに製造されるツロブテロー
ルは、ベンゼン環に隣接する不斉炭素原子により光学異
性体を生じるが、これらの異性体及びそれらの混合物も
この発明の化合物の範囲に含まれる。
【００１２】ついで、このツロブテロール（ＩＩ）に薬
理学的に受容な酸を作用させて酸付加塩を製造するが、
薬理学的に受容な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または
酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸が用いられてもよく、なかでも塩酸がも
っとも好ましい。
理学的に受容な酸を作用させて酸付加塩を製造するが、
薬理学的に受容な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または
酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸が用いられてもよく、なかでも塩酸がも
っとも好ましい。
【００１３】ここに得られたツロブテロール及びその酸
付加塩は、選択的β２作動性の気管支拡張作用を有し、
気道閉塞性障害に基づく気管支喘息、急性又は慢性気管
支炎、肺気腫、珪肺症、塵肺症等に適用され、その際の
呼吸因難などの症状にすぐれた効果を示す。
付加塩は、選択的β２作動性の気管支拡張作用を有し、
気道閉塞性障害に基づく気管支喘息、急性又は慢性気管
支炎、肺気腫、珪肺症、塵肺症等に適用され、その際の
呼吸因難などの症状にすぐれた効果を示す。
【００１４】
【実施例】次に実施例を挙げてこの発明をさらに詳しく
説明するが、この発明は、これらの実施例に限定される
べきものではない。
説明するが、この発明は、これらの実施例に限定される
べきものではない。
【００１５】実施例１ ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコールの製造 ２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇを９９．５
％エタノール５００ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルアミン１
５６．０ｇを加え、撹拌下２４時間加熱還流した。放冷
後、エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０
０．０ｍｌに溶解し、１０％食塩水で洗浄した。この酢
酸エチル層を２Ｎ塩酸水溶液３００．０ｍｌで抽出し、
水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた水層に炭酸カ
リウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。１０％食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を滅圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘ
キサンより再結晶してｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルア
ミノメチル）ベンジルアルコール１１０．０ｇ（収率７
１％）を得た。ｍ．ｐ．８９〜９１℃
アルコールの製造 ２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇを９９．５
％エタノール５００ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルアミン１
５６．０ｇを加え、撹拌下２４時間加熱還流した。放冷
後、エタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０
０．０ｍｌに溶解し、１０％食塩水で洗浄した。この酢
酸エチル層を２Ｎ塩酸水溶液３００．０ｍｌで抽出し、
水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた水層に炭酸カ
リウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。１０％食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を滅圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘ
キサンより再結晶してｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルア
ミノメチル）ベンジルアルコール１１０．０ｇ（収率７
１％）を得た。ｍ．ｐ．８９〜９１℃
【００１６】実施例２ ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール塩酸塩の製造 ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール１１０．０ｇをメタノール１００．０ｍｌに
溶解し、１０℃以下でｐＨ２になるまで乾燥塩酸ガスを
通じた。この溶液をジイソプロピルエーテル２．０ｌｉ
ｔ．中に撹拌下加え、一夜静置した。析出した結晶をろ
過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、ｏ−ク
ロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール塩酸塩１２０．０ｇ（収率９３％）を得た。ｍ．
ｐ．１５６〜１５８℃
アルコール塩酸塩の製造 ｏ−クロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジル
アルコール１１０．０ｇをメタノール１００．０ｍｌに
溶解し、１０℃以下でｐＨ２になるまで乾燥塩酸ガスを
通じた。この溶液をジイソプロピルエーテル２．０ｌｉ
ｔ．中に撹拌下加え、一夜静置した。析出した結晶をろ
過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、ｏ−ク
ロロ−α−（ｔ−ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール塩酸塩１２０．０ｇ（収率９３％）を得た。ｍ．
ｐ．１５６〜１５８℃
【００１７】参考例 トリメチルスルホニウムヨーダイドの製造 ジメチルスルフィド１００．０ｇを９９．５％エタノー
ル１５０．０ｍｌに溶解し、撹拌下ヨウ化メチル２２
８．４ｇを加え、室温で３日間撹拌した。析出した結晶
をろ過し、９９．５％エタノールで洗浄後、滅圧乾燥
し、トリメチルスルホニウムヨーダイド２９５．６ｇ
（収率９０％）を得た。
ル１５０．０ｍｌに溶解し、撹拌下ヨウ化メチル２２
８．４ｇを加え、室温で３日間撹拌した。析出した結晶
をろ過し、９９．５％エタノールで洗浄後、滅圧乾燥
し、トリメチルスルホニウムヨーダイド２９５．６ｇ
（収率９０％）を得た。
【００１８】２−クロロフェニルオキシランの製造 ｏ−クロロベンズアルデヒド１００．０ｇ、トリメチル
スルフォニウムヨーダイド１４５．０ｇ、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ、塩化メチレン
４３０．０ｍｌを５０％水酸化ナトリウム水溶液４３
０．０ｇに加え撹拌下一夜加熱還流した。放冷後、反応
液に水８５０．０ｍｌ、塩化メチレン３００．０ｍｌを
加えて、塩化メチレン層を分取し、水洗後、溶媒を滅圧
留去し、２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇ
（収率９５％）を得た。
スルフォニウムヨーダイド１４５．０ｇ、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ、塩化メチレン
４３０．０ｍｌを５０％水酸化ナトリウム水溶液４３
０．０ｇに加え撹拌下一夜加熱還流した。放冷後、反応
液に水８５０．０ｍｌ、塩化メチレン３００．０ｍｌを
加えて、塩化メチレン層を分取し、水洗後、溶媒を滅圧
留去し、２−クロロフェニルオキシラン１０４．５ｇ
（収率９５％）を得た。
【００１９】
【発明の効果】この発明では、２−クロロフェニルオキ
シラン（ｏ−クロロベンズアルデヒドから製造）を原料
として用いることにより、非常に簡便にかつ、高収率で
ツロブテロール及びその酸付加塩を製造することがで
き、従って安価なツロブテロール及びその酸付加塩を提
供することができる。
シラン（ｏ−クロロベンズアルデヒドから製造）を原料
として用いることにより、非常に簡便にかつ、高収率で
ツロブテロール及びその酸付加塩を製造することがで
き、従って安価なツロブテロール及びその酸付加塩を提
供することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される２−クロロフェニルオキシランに、ｔ−ブチ
ルアミンを反応させることを特徴とする式（ＩＩ）： 【化２】 で表されるツロブテロール及びその薬理学的に受容な酸
付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19452594A JPH0827076A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19452594A JPH0827076A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827076A true JPH0827076A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=16325988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19452594A Pending JPH0827076A (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | ツロブテロール及びその酸付加塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0827076A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105439875A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-03-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种化合物妥洛特罗的合成方法 |
| CN113717063A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-30 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种妥洛特罗的制备及纯化方法 |
-
1994
- 1994-07-15 JP JP19452594A patent/JPH0827076A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105439875A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-03-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种化合物妥洛特罗的合成方法 |
| CN113717063A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-30 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种妥洛特罗的制备及纯化方法 |
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