JPH05213838A - フルオキセチンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗うつ病薬として有用なフルオキセチンの製
法の提供。 【構成】 ３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プ
ロパノールをハロ蟻酸エステルと反応させて置換された
カルバミン酸プロピル（IX）を得て、それを塩基性条件
下で加水分解してメチルアミノ−１−フェニル−１−プ
ロパノールを生成し、このメチルアミノ−１−フェニル
−１−プロパノールを次に４−ハロハロベンゾトリフル
オライドとの反応によりフルオキセチン（Ｉ）に変える
方法。 〔Ｒはアルキル基である。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、慣用名フルオキセチンとして
も知られているＮ−メチル−３−〔(４−トリフルオロ
−メチル)フェノキシ〕−３−フェニルプロピルアミン
（フルオキセチン）およびそれの薬学的に許容可能な酸
付加塩類の新規な製造方法並びに上記方法で使用される
新規な中間生成物群に関するものである。

【０００２】

【発明の背景および先行技術】 塩酸塩形の下記の式Ｉ

【０００３】

【化６】

【０００４】で示されているフルオキセチンは有効な抗
鬱病薬として使用されている。それの薬学的活性はそれ
が有力で且つ選択的なセロニチン再吸収抑制剤であると
いうそれの能力によるものである。

【０００５】フルオキセチン並びにフルオキセチンおよ
びそれの薬学的に許容可能な付加塩類の製造方法はそれ
ぞれ米国特許４,３１４,０８１および米国特許４,１９
４,００４中に記載されており、そして米国特許４,０１
８,８９５は鬱病の治療におけるそれの使用を記載して
いる。全てのこれらの特許では、同じ製造方法が記載さ
れている。

【０００６】その方法では、３−ジメチルアミノプロピ
オフェノン（式II）がそれの塩酸塩から遊離され、そし
てジボランを用いて還元されて、３−ジメチルアミノ−
１−フェニル−１−プロパノール（式III）を生成す
る。

【０００７】

【化７】

【０００８】

【化８】

【０００９】式IIIの化合物をＨＣｌおよび塩化チオニ
ルで処理して、クロロ誘導体（式IV）

【００１０】

【化９】

【００１１】を生成し、それを次にアルカリ性条件下で
４−トリフルオロメチルフェノール（式Ｖ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】と共に５日間還流させて、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル−３−〔４−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕−３
−フェニルプロピルアミン（式VI）

【００１４】

【化１１】

【００１５】を生成する。

【００１６】最後に、式VIの化合物を二段階反応で脱メ
チル化する。第一段階で化合物を臭化ジシアンと反応さ
せそして第二段階でＫＯＨ／エチレングリコールの混合
物と１３０℃において２０時間反応させる。このように
して得られた粗製フルオキセチンをシュウ酸塩またはマ
レイン酸塩として沈澱させる。

【００１７】この方法は数種の欠点を有しており、それ
らの中で最も重要なものは ａ）低い全体的収率、化合物IIからシュウ酸フルオキセ
チンへの収率は約３２％であり、 ｂ）必須の構成ブロックである置換されたフェノール
（式Ｖ）は商業的に入手できず、 ｃ）この方法で使用される臭化ジシアンは高毒性であ
り、 ｄ）式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応並びにフルオ
キセチンを生成するための式VIの化合物の脱メチル化の
両者において長い時間および極端な反応条件が必要であ
ることである。

【００１８】数年後に、ロバートソン(Robertson)他、
ザ・ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパンド・ラディ
オファーマコロジー(J. Labelled Compd. Radiophar
m.)、２４、１９３７（１９８７）は、上記の欠点の一
部を克服する関連方法を記載している。この方法では、
式IIIの化合物を商業的に入手可能な４−クロロベンゾ
トリフルオライド（式VII）

【００１９】

【化１２】

【００２０】と直接結合させて、式VIの化合物を生成す
る。別の変更は、臭化ジシアンをそれより毒性の低いク
ロロ蟻酸フェニルにより置換することからなっており、
それはさらに式VIの化合物の脱メチル化の反応時間およ
び温度も低下させる。

【００２１】しかしながら、この方法は別の欠点を有し
ている： ａ）このようにして得られるフルオキセチンは不純であ
るため、調整ＨＰＬＣにより精製しなければならない。
これは非常に費用のかかる技術であり、そして商業的生
産規模では実施することがほとんどできない。

【００２２】ｂ）該方法は式VIの化合物の脱メチル化反
応から除去される水性排水中でフェノールを生じ、それ
が主要な形態学的問題となる。

【００２３】数種以上の方法が文献中に記載されている
が、それらの全てが例えばＥＰ３９１,０７０中に記載
されている方法中の如く接触還元または接触脱水素化の
必要というようなかなりの欠点を有している。ＥＰ３８
０,９２４は、比較的高価であり且つ危険性のある試薬
（ＬｉＡｌＨ₄）を用いて行われる困難な還元段階を含
んでいる。他の方法はスレブニク(Srebnik)他、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ(J.
Org. Chem.)、５３、２９１６（１９８７）により記載
されているが、それは高圧反応を必要とするという欠点
を有している。

【００２４】

【発明の要旨】本発明に従うと、それ自体は既知である
３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
の製造を含んでいるＮ−メチル−３−〔(４−トリフル
オロ−メチル)フェノキシ〕−３−フェニルプロピルア
ミン（フルオキセチン）およびそれの酸付加塩類の製造
方法が提唱され、それは３−ジメチルアミノ−１−フェ
ニル−１−プロパノール（III）を適当な溶媒中で式VII
I

【００２５】

【化１３】 〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはアルキル基で
ある〕の化合物と反応させて、遊離したＨＸの中和し
て、式IX

【００２６】

【化１４】

【００２７】〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有してい
る〕の化合物を生成し、式IXの化合物を塩基性条件下で
加水分解して式Ｘ

【００２８】

【化１５】

【００２９】の化合物を生成し、そして式Ｘの化合物を
式XI

【００３０】

【化１６】

【００３１】〔式中、Ｙは塩素または弗素である〕の化
合物と反応させてフルオキセチンを生成し、その化合物
を希望によりそれ自体は既知である方法により酸付加塩
に転化させることにより特徴づけられている。

【００３２】

【発明の詳細な記載】該新規方法はフルオキセチンの合
成に対する新規方式を使用している。該方法は下記の段
階により特徴づけられている。

【００３３】段階Ａ ３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
（前記の化合物III）は容易に入手可能な物質である。
それを３−ジメチルアミノプロピオフェノン塩酸塩から
得るための可能な方法は米国特許４,３１４,０８１中に
記載されている。式IIIの化合物を式VIII

【００３４】

【化１７】 〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはアルキル基で
ある〕の化合物で処理する。そのような化合物の例は、
クロロ蟻酸エチルである。反応を高温においてそして反
応工程中に生成した酸（ＨＸ）を中和させる酸受体化合
物の存在下で実施する時に、式IXの化合物が得られる。

【００３５】

【化１８】

【００３６】化合物IXの例はＮ−メチル−Ｎ−(３−エ
トキシ−カルボニルオキシ−３−フェニル)プロピルカ
ルバミン酸エチル（式IX、ここでＲ＝Ｃ₂Ｈ₅）である。

【００３７】化合物IIIと式VIII（ＸおよびＲは前記で
定義されている如くである）との反応は不活性溶媒中で
実施される多段階反応であり、式IXの化合物を生成す
る。反応は最良にはトルエン中で還流下で実施され、そ
れにより、反応工程中に生成した水が連続的に蒸留除去
される。しかしながら、それより低い温度（８０℃以
上）も適しており、その場合には水を反応の終了時に例
えば相分離により除去しなければならない。反応を式IX
の化合物を生成するように進行させるには、生成する酸
ＨＸを中和しなければならない。好適な操作形態では、
反応は例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウムなどの如き酸受体の
存在下で実施される。炭酸水素ナトリウムが使用するの
に最も簡便な酸受体であることが見いだされている。

【００３８】別の操作形態によると、酸受体は式IIIと
化合物VIIIとの反応では使用されず、そして最初に式XI
I

【００３９】

【化１９】

【００４０】の化合物が生成し、それが酸の中和および
別量の式VIIIの化合物の添加で式IXの化合物に転化され
る。

【００４１】これらの両方の操作形態とも本発明の一部
を構成するものである。

【００４２】理論的には、２当量の式VIIIの化合物が必
要である。しかしながら、実際の範囲は２.５−３.５当
量の式VIIIの化合物であり、好適な量は約３当量である
ことが見いだされている。

【００４３】反応の終了時に、水洗により塩類を除去す
る。痕跡量の未反応の式IIIおよびVIIの化合物類は酸洗
浄により除去され、そして式IXの化合物が溶媒の蒸発に
より得られる。

【００４４】式IXの化合物は新規である。

【００４５】段階Ｂ このようにして得られた式IXの化合物（段階Ａ参照）を
塩基性条件下で加水分解する。カーボネートおよびカル
バメート基の両者をこの段階で除去し、そして３−メチ
ルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（式Ｘ）が
得られる。

【００４６】式IXの化合物の加水分解は例えば水酸化ナ
トリウムの如き塩基を用いる処理により実施される。反
応は例えば水性エタノール、イソプロパノールおよびｎ
−ブタノールの如き水性アルコール類中で容易に実施さ
れる。驚くべきことに加水分解が容易に起こりそして例
えば還流下で水性エタノール（８２℃）中で３時間後に
完了することが見いだされ、それが生成物の良好な収率
および純度に寄与している。比較用では、下記の式XIII
（ここでＲ＝Ｅｔ）の化合物は同様な条件下で１３０℃
において加水分解に対して安定性である。

【００４７】

【化２０】

【００４８】これに対して、本発明に従う方法では、式
IXの化合物は１００℃以下の温度において加水分解され
る。

【００４９】一方、式IXの化合物の加水分解は二段階反
応として実施することもできる。第一段階において、カ
ーボネートを穏やかな条件下で部分的に加水分解し、そ
の後にカラムクロマトグラフィーにより精製して、式XI
V（ここでＲはアルキル基である）の化合物を生成す
る。

【００５０】

【化２１】

【００５１】第二段階において、式XIVの化合物をさら
に加水分解にかけて式Ｘの化合物を生成する。

【００５２】式IXの化合物から式Ｘの化合物への転化に
関するいずれの加水分解形態も本発明の範囲内である。

【００５３】段階Ｃ ３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
（式Ｘ）を既知の方法を用いてフルオキセチン（式Ｉ）
に転化させる。すなわち、一工程によると、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド中で式Ｘの化合物を水素化ナトリウ
ムと反応させることにより生成したアニオンを４−クロ
ロ−ベンゾトリフルオライドと反応させて、フルオキセ
チンを与える。任意に、それより高価な４−フルオロ−
ベンゾトリフルオライドを比較的穏やかな条件下で使用
することもできる。

【００５４】段階Ｄ フルオキセチンの例えばトルエンの如き適当な溶媒中溶
液に気体状ＨＣｌを反応させることにより、フルオキセ
チン塩酸塩が単離される。生じた生成物は濾過により集
められる。

【００５５】他の付加塩類も既知の方法により製造する
ことができる。

【００５６】段階Ｅ 粗製フルオキセチン塩酸塩を熱水中で再結晶化させ（任
意に活性炭で処理しそして熱時に濾過し）、そして溶液
を冷却する。純粋なフルオキセチン塩酸塩が沈澱し、そ
してそれは濾過により集められる。

【００５７】再結晶化によるこの精製方式は例えばエー
テルからの沈澱（英国特許２,０６０,６１８）または毒
性アセトニトリルからの再結晶化（シャープレス(Sharp
less)、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ(J. Org. Chem.)、５３、９０８１（１９８
８））の如き既知の工程より優れている。

【００５８】本発明の方法により得られる利点を以下で
簡単にまとめることができる。

【００５９】１．良好な収率が得られ（IIからフルオキ
セチン塩酸塩−化合物IIを基にして６６％）、それは既
知の方法により得られる収率より優れている。

【００６０】２．高純度のフルオキセチン塩酸塩が得ら
れる。

【００６１】３．相当低い毒性の試薬が該方法で使用さ
れる。

【００６２】４．実際的に形態学的問題は生じない（特
にＲがアルキル基またはハロアルキル基である化合物VI
IIを使用する場合）。

【００６３】５．該方法では比較的穏やかな反応条件が
使用される。

【００６４】本発明を下記の実施例によりされに説明す
るが、それらに限定されるものではない。

【００６５】

【実施例】

実施例１ ３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
（５０ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）中溶液を加熱還流
させた。クロロ蟻酸エチル（３９ｇ）を９０分間で徐々
に加えた。混合物をさらに９０分間にわたり沸騰させ、
冷却し、そして濾過した。Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−エト
キシ−カルボニルオキシ−３−フェニルプロピルアミン
塩酸塩（XII）（７０.５ｇ）を集めそして乾燥した。収
率８５.６％。

【００６６】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２５１（構造と
一致） ＮＭＲ：１.２８ｐｐｍ、ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ ₂ＣＨ₃ ；２.
４８ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂ ；２.８０ｐｐｍ、
ｓ、６Ｈ、Ｎ−(ＣＨ₃)₂；３.１０ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、
−ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｎ；４.１５ｐｐｍ、ｍ、２
Ｈ、ＯＣＨ₂ ＣＨ₃；５.６９ｐｐｍ、ｄｄ、１Ｈ、Ｐｈ
ＣＨ−ＣＨ₂；７.３５ｐｐｍ、ｍ、５Ｈ、Ｐｈ。

【００６７】実施例２ ３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
（３７.１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２０.８ｇ）およ
びトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を還流させた。ディ
ーン・スターク共沸トラップを使用して反応中に生成し
た水を除去した。クロロ蟻酸エチル（６７.４ｇ）を３.
２５時間にわたりゆっくりと滴々添加した。混合物をさ
らに１.５時間にわたり沸騰させそして室温に冷却し
た。水（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を撹拌して
全ての固体を溶解させた。相を分離した。有機相を水
（８０ｍｌ）および３２％ＨＣｌ（２０ｍｌ）の混合物
で洗浄した。相を分離し、そして有機層を再び水（１０
０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして濾過した。トルエンを蒸発させて、
７０ｇの油を与えた。油をＨＰＬＣにより検定すると、
８０.３％のＮ−メチル−Ｎ−(３−エトキシ−カルボニ
ルオキシ−３−フェニル)−プロピルカルバミン酸エチ
ルを含有していた。（Ｒ＝Ｅｔである化合物IX）。収率
８８％。この油は次の段階用に適していた。高真空乾燥
により純粋な試料が得られた。

【００６８】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３０９（構造と
一致） ＮＭＲ：１.２５ｐｐｍ、ｍ、６Ｈ、ＯＣＨ ₂ＣＨ₃ ；２.
１８ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂；２.８６
ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃；３.３２ｐｐｍ、ｍ、２
Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ；４.１４ｐｐｍ、ｍ、４Ｈ、
ＯＣＨ₂ ＣＨ₃；５.５６ｐｐｍ、ｄｄ、１Ｈ、ＰｈＣＨ
−ＣＨ₂；７.３５ｐｐｍ、ｍ、５Ｈ、Ｐｈ。

【００６９】実施例３ 実施例２に従いクロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸
メチルを使用すると、Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メトキシ
カルボニルオキシ−３−フェニル)プロピルカルバミン
酸メチル（Ｒ＝メチルである化合物IX）が４９％の収率
で製造された。

【００７０】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８１（構造と
一致） ＮＭＲ：２.０−２.２ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂；２.９０ｐｐｍ、ｓ（広い）、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ
₃；３.２−３.４ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ
₂ ；３.６６ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ、ＮＣＯＯＣＨ₃；３.７４
ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ、ＯＣＯＯＣＨ₃；５.５４ｐｐｍ、
ｍ、１Ｈ、ＰｈＣＨ；７.３４ｐｐｍ、ｍ、５Ｈ、Ｐ
ｈ。

【００７１】実施例４ 実施例２に従いクロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸
イソブチルを使用すると、Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メト
キシカルボニルオキシ−３−フェニル)プロピルカルバ
ミン酸イソブチル（Ｒ＝イソブチルである化合物IX）が
７２％の収率で製造された。

【００７２】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３６５（構造と
一致） ＮＭＲ：０.９１ｐｐｍ、ｄ＋ｄ、１２Ｈ、ＣＨ₂−ＣＨ
−(ＣＨ₃ )；１.９０ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂−ＣＨ−
(ＣＨ₃)₂；２.１５ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂；２.８９ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃；３.３２ｐ
ｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ；３.９０ｐｐ
ｍ、ｍ、４Ｈ、ＣＯＯ−ＣＨ₂ ；５.４１ｐｐｍ、ｄｄ、
１Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ；７.３ｐｐｍ、ｍ、５Ｈ、Ｐｈ。

【００７３】実施例５ 実施例２に従いクロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸
イソプロピルを使用すると、Ｎ−メチル−Ｎ−(３−イ
ソプロポキシカルボニルオキシ−３−フェニル)プロピ
ルカルバミン酸イソプロピル（Ｒ＝イソプロピルである
化合物IX）が９５％の収率で製造された。

【００７４】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３３７（構造と
一致） ＮＭＲ：１.２４、１.２９ｐｐｍ、ｄ＋ｄ、１２Ｈ、Ｃ
Ｈ−(ＣＨ₃ )₂；２.０−２.２ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＨ−
ＣＨ₂−ＣＨ₂ ；２.８５ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃；
３.３ｐｐｍ、ｍ（広い）、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂；４.８５ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ、ＣＯＯＣＨ(ＣＨ₃)₂；
５.５４ｐｐｍ、ｄｄ、１Ｈ、Ｐｈ−ＣＨ；７.４５ｐｐ
ｍ、ｍ、５Ｈ、Ｐｈ。

【００７５】実施例６ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−エトキシカルボニルオキシ−３
−フェニルプロピルアミン塩酸塩（XII）（２１.３ｇ）
を水（１００ｍｌ）中に溶解させた。トルエン（１００
ｍｌ）を加えた。ＮａＯＨを用いてｐＨを１３に調節
し、そして遊離塩基をトルエン相に抽出した。相分離後
に、トルエン（５０ｍｌ）を加え、そして溶液をディー
ン・スターク・トラップを用いる共沸蒸留により乾燥さ
せた。クロロ蟻酸エチル（２９ｇ）をゆっくり加えた。
混合物を３時間沸騰させそして冷却した。溶媒を減圧下
で蒸発させて、２９.４ｇの油を与え、それはＨＰＬＣ
によると８２.５％の化合物IX（Ｒ＝Ｅｔ）を含有して
いることが示された。

【００７６】収率９２.４％。

【００７７】実施例７ 化合物IX（Ｒ＝Ｅｔ）（３１０.３ｇ）を水（１５００
ｍｌ）およびエタノール（５００ｍｌ）と混合した。固
体の水酸化ナトリウム（３４０ｇ）を加え、そして混合
物を３時間にわたり沸騰させた（約８２℃）。相を分離
し、そしてエタノールを蒸発させて、１５７ｇの３−メ
チルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（Ｘ）を
油状で与え、それは放置すると固化した。

【００７８】収率９４.８％。

【００７９】実施例８ 化合物IX（Ｒ＝Ｅｔ）（１１５ｇ）をＮａＯＨ（１３０
ｇ）の水（４５０ｍｌ）およびｎ−ブタノール（４５０
ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を３時間沸騰させそして
冷却した。相を分離した。有機溶媒を充分蒸発させて、
５５ｇの３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパ
ノール（Ｘ）を与えた。

【００８０】収率８９.６％。

【００８１】実施例９ 化合物IX（Ｒ＝Ｅｔ）（４３.２ｇ、８７.４％検定）を
水（１９５ｍｌ）、イソプロパノール（６５ｍｌ）およ
び水酸化ナトリウム（３４.２ｇ）と混合した。混合物
を還流下で６時間沸騰させそして４０℃に冷却した。相
を分離すると、上の有機相（１２０.５ｇ）は１６.１％
（すなわち１９.４ｇ）の３−メチルアミノ−１−フェ
ニル−１−プロパノール（Ｘ）を含有していることが示
され、それは次の段階用に充分に純粋であった。蒸留に
よりイソプロパノールを除去した後に、それを次の段階
用に直接使用することができた。

【００８２】収率９６.４％。

【００８３】実施例１０−１２ 実施例９に示されているのと同様な条件下で、下記の式
IXの化合物類を加水分解して３−メチルアミノ−１−フ
ェニルプロパノール（Ｘ）を与えた。反応時間および収
率は表に示されている。

【００８４】

【表１】IX中のＲ 時間（時間） 収率（％） ｉ−Ｐｒ ２８ ７７ ｉ−Ｂｕ １４ ６５ Ｍｅ ３ ８５ 実施例１３ 化合物IX（Ｒ＝Ｅｔ）（２０.５ｇ）を水（１１２.５ｍ
ｌ）およびエタノール（３７.５ｍｌ）と混合した。温
度を２５℃以下に保ちながら、固体ＮａＯＨ（１２.１
ｇ）をゆっくり加えた。２５℃における２４時間の混合
後に、相を分離した。下の層をエタノールから蒸発させ
そしてトルエンで抽出した。一緒にした有機層を水（２
４ｍｌ）および３２％ＨＣｌ（６ｍｌ）の混合物で洗浄
した。相分離後に、有機溶媒を除去した。油（１４.
５）が得られた。油をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル６：４）により精製した。生成物であ
るＮ−カルベトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−
ヒドロキシプロピルアミン（式XIVの化合物；Ｒ＝Ｅ
ｔ）が油状で得られた（７.６ｇ）。

【００８５】収率４８％。

【００８６】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３７（構造と
一致） 実施例１４フルオキセチン塩酸塩の製造 ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）、トルエン（２０ｍ
ｌ）、４−クロロベンゾトリフルオライド（１５ｍｌ）
および３−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ール（１５.６ｍｌ）の混合物を１１５℃に加熱した。
水素化ナトリウム（６.２ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）
中懸濁液を徐々に加えた。混合物を１時間にわたり１１
５℃に保った。水（１６０ｍｌ）およびトルエン（１６
０ｍｌ）を加えた。相を分離した。乾燥したトルエン相
を冷却しながら気体状塩化水素で処理した。フルオキセ
チン塩酸塩（２７.６ｇ）が沈殿した。それを濾過しそ
して乾燥した。

【００８７】収率８６％。

【００８８】実施例１５ 粗製フルオキセチン塩酸塩（５５ｇ、参照実施例中で記
載されている如くして製造された）を水（１５５ｍｌ）
に加えた。混合物を約６０℃に加熱すると、均質溶液が
得られた。活性炭（２.７５ｇ）を加え、そして混合物
を約６０℃において３０分間撹拌した。混合物を濾過
し、溶液を１０℃に徐々に冷却し、そしてその温度にお
いてさらに１時間撹拌した。生成物を濾過し、水（５０
ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、純粋なフルオキセチ
ン塩酸塩（４６.８ｇ）を与えた。

【００８９】収率８５.１％、融点１５６.５−１５７
℃。

【００９０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【００９１】１．それ自体は既知である３−ジメチルア
ミノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造を含んで
いるＮ−メチル−３−〔(４−トリフルオロ−メチル)フ
ェノキシ〕−３−フェニルプロピルアミン（フルオキセ
チン）およびそれの酸付加塩類の製造方法において、３
−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
（III）を適当な溶媒中で式VIII

【００９２】

【化２２】 〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはアルキル基で
ある〕の化合物と反応させて、遊離したＨＸを中和し
て、式IX

【００９３】

【化２３】

【００９４】〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有してい
る〕の化合物を生成し、式IXの化合物を塩基性条件下で
加水分解して式Ｘ

【００９５】

【化２４】

【００９６】の化合物を生成し、そして式Ｘの化合物を
式XI

【００９７】

【化２５】

【００９８】〔式中、Ｙは塩素または弗素である〕の化
合物と反応させてフルオキセチンを生成し、その化合物
を希望によりそれ自体は既知である方法により酸付加塩
に転化させることを特徴とする方法。

【００９９】２．式VIIIにおいてＸが塩素でありそして
Ｒがエチルである、上記１の方法。

【０１００】３．式VIIIにおいてＸが塩素でありそして
Ｒがメチル、イソプロピルまたはイソブチルである、上
記１の方法。

【０１０１】４．式IIIおよびVIIIの化合物類の間の反
応がトルエン中で行われる、上記１−３のいずれかの方
法。

【０１０２】５．反応が還流下で実施される、上記４の
方法。

【０１０３】６．式IIIおよびVIIIの化合物類の間の反
応が酸受体の存在下で行われる、上記１−５のいずれか
の方法。

【０１０４】７．酸受体が炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、トリエチルアミンおよび水酸化ナトリウムか
らなる群から選択される、上記６の方法。

【０１０５】８．式IIIおよびVIIIの化合物類の間の反
応が二段階で実施され、そして酸受体が更なる量の式VI
IIの化合物と一緒に第二段階で加えられる、上記１−５
および７のいずれかの方法。

【０１０６】９．該化合物IXの加水分解が水性イソプロ
パノール中で実施される、上記１−８のいずれかの方
法。

【０１０７】１０．上記１−９のいずれかの方法により
得られる時の、フルオキセチンおよびそれの酸付加塩
類。

【０１０８】１１．式

【０１０９】

【化２６】

【０１１０】〔式中、Ｒは上記１中と同じ意味を有す
る〕の置換されたカルバミン酸プロピル。

【０１１１】１２．Ｒがエチルである、上記１１の化合
物。

【０１１２】１３．Ｒがメチル、イソプロピルまたはイ
ソブチルである、上記１１の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨゼフ・カスピ イスラエル・ギバタイム53201・ボロシヨ フストリート13 (72)発明者 ツイノビ・イトフ イスラエル・リシヨン−レジヨン75309・ アバルバネルストリート22 (72)発明者 ギドン・ピラルスキ イスラエル・ホロン58487・アタロツトス トリート12

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 それ自体は既知である３−ジメチルアミ
   ノ−１−フェニル−１−プロパノールの製造を含んでい
   るＮ−メチル−３−〔(４−トリフルオロ−メチル)フェ
   ノキシ〕−３−フェニルプロピルアミン（フルオキセチ
   ン）およびそれの酸付加塩の製造方法において、３−ジ
   メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（II
   I）を適当な溶媒中で式VIII 【化１】 〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはアルキル基で
   ある〕の化合物と反応させて、遊離したＨＸを中和し
   て、式IX 【化２】 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有している〕の化合物を
   生成し、式IXの化合物を塩基性条件下で加水分解して式
   Ｘ 【化３】 の化合物を生成し、そして式Ｘの化合物を式XI 【化４】 〔式中、Ｙは塩素または弗素である〕の化合物と反応さ
   せてフルオキセチンを生成し、その化合物を希望により
   それ自体は既知である方法により酸付加塩に変えること
   を特徴とする方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法により得られる時
   の、フルオキセチンおよびそれの酸付加塩類。
3. 【請求項３】 式 【化５】 〔式中、Ｒは請求項１中と同じ意味を有する〕の置換さ
   れたカルバミン酸プロピル。