JP2000510479A

JP2000510479A - ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法

Info

Publication number: JP2000510479A
Application number: JP10542360A
Authority: JP
Inventors: ヒルペルト，ハンス
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1997-04-10
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2000-08-15
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: CA2286013A1; DK0975601T3; CA2286013C; DE69812079T2; JP3467043B2; WO1998045271A1; ATE234288T1; DE69812079D1; EP0975601B1; EP0975601A1; AU7214298A

Abstract

(57)【要約】式（II）のフェニルチオブチル−イソキノリン及びその新規な中間体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法本発明は、式(II)：のフェニルチオブチル−イソキノリン製造の新規な方法に関する。式（II）の化合物及びＬ−セリンから出発するその合成は、例えば米国特許5. 484.926に記載されており、参照によりここに組み込まれる。この化合物は、薬理学的に活性な化合物であり、ウイルス感染、特にＨＩＶによりもたらされるそれら、及び言及された米国特許、例えば１６及び１７欄に記載された他のレトロウイルスの処置に適切であり、それは、式(Ｉ)：（式中、Ｐｈは、フェニルである）により示される化合物及び製薬学的に許容し得るその塩である。本発明の方法は、より少ない反応工程、より便利な反応条件及び式（II）の所望の立体異性体のより高い全収率を特徴とする。本発明の方法は、（ａ）式(VIII)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ¹は、低級アルキル又はベンジルである）のジ保護されたＬ−セリンを、メシル又はトシルクロリド及びチオオフェノラートと反応させる工程；（ｂ）得られた式(VII)：（式中、Ｒ及びＲ¹は、前記と同義である）のフェニルチオ化合物を、ハロゲン化メチルリチウムと反応させる工程；（ｃ）得られた式(VI)：（式中、Ｘは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを、式(Ｖ)：（式中、Ｘは、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコールへ還元する工程；（ｄ）式（Ｖ）のハロゲンアルコールを、塩基で処理して、式(IV)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の［(Ｒ)−１−［(Ｓ)−オキシラン−２−イル］ −２−フェニルチオ−エチル］カルバミン酸エステルを形成させる工程、（ｅ）式（IV）のカルバミン酸エステルを、式(Ｘ)：のＮ−tert.ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させる工程、そして（ｆ）得られた式(III)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の化合物を、塩基で処理することにより上記の式（II）の化合物を得る工程を含む。明細書及び請求項の全体にわたって用いられている用語「低級アルキル」は、１〜６個、好適には１〜４個の炭素原子を有する直鎖−又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル又はヘキシルであり、メチル及びエチルが特にＲ¹のために好適である。特に本発明と関連して、Ｒ¹がメチルである化合物が好適である。ハロゲンは、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、クロロが好適である。式（VIII）のジ保護Ｌ−セリン類出発物質は、既知化合物であり、相当するＬ −セリン低級アルキルエステルを介するＬ−セリンと相当するクロロホーマートから容易に製造することができる。式（VII）のフェニルチオ化合物は、この技術に既知の方法（例えば、Sasaki et al.，Tetrahedron Letters 28，6069[1987]）を用いて製造することができる。アミノ−及びカルボキシ−保護Ｌ−セリンは、ピリジン又はトリエチルアミンのようなアミンの存在下に、メチレンクロリド、又は酢酸エステルのような非プロトン性溶媒中で、そのトシラート又はメシラートに変換し、次いで所望ならばチオフェノールと強塩基からその場所で調製されるチオフェノラートと、低温、好適には−１０℃から０℃までの温度で反応させる。得られた式（VII）のフェニルチオ化合物のハロメチル化は、好適には、その場所で生成させるハロゲン化メチルリチウムを用いて実施される。後者は、好都合にはジハロゲン化メタン、例えばジクロロ−、ジブロモ−又はジブロモメタンを用いて、好適にはブロモクロロメタン及び低級−アルキル−リチウム、好適にはブチルリチウム又はヘキシルリチウムを用いて、エーテル、好適にはテトラヒドロフラン中、−２０℃〜−１２０℃、好適には−８０℃で形成される。ハロゲンケトン（VI）へのフェニルチオ化合物（VII）のハロメチル化は、好都合には、（ａ）式（VII）の化合物を、低級アルキルリチウム及び式ＣｌＳｉ(Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴)（ここで、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、低級アルキル又はフェニルである）のオルガノクロロシランと反応させ、次いで（ｂ）中間体として生成した一般式（VII−Ａ）及び／又は(VII−Ｂ)：のシリル保護化合物を、ジハロゲン化メタンの存在下に、低級−アルキルリチウムと反応させることにより実施される。驚くべきことに、中間体として式（VII−Ａ）及び／又は（VII−Ｂ）の化合物を製造するシリル基により化合物VIIに存在するカーバマート基の予備保護は、収率の相当な増加に導く。ブチルリチウム又はヘキシルリチウムは、好適には低級アルキルリチウムとして用いられ、クロロメチルシランは、好適にはオルガノクロロシランＣｌＳｉ(Ｒ²)、(Ｒ³)、(Ｒ⁴)として用いられる。更に、ほとんど完全なハロメチル化は、けん著に、より低級−アルキルリチウム及びジハロゲン化メタンを用いることにより達成することができる。相当するアルコールＶへのハロゲンケトンVIの還元は、好都合にはトルエン、テトラヒドロフラン又はアルコール、好適にはメタノール、エタノール又はイソプロパノールのような溶媒中、−３０℃〜８０℃、好適には−１５℃〜５０℃の温度で、場合により減圧下に、ナトリウムビス−（２−メトキシ−エトキシ）− アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムトリ−tert.−ブトキシヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、又は好適にはアルミニウムトリ−アルコキシド又はリチウムアルミニウムトリ−tert.−ブトキシヒドリドを用いて実施される。用語「アルコキシド」は、低級−アルキル残基が上記に定義されている低級アルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ− ブトキシ、イソブトキシ、tert.−ブトキシ、及びペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基を含む。アルミニウム化合物は、同一又は異なるアルコキシ基である。アルミニウムトリ−イソプロポキシド及びアルミニウムトリ−sec.−ブトキシドは、特に好適な化合物である。試薬、リチウムアルミニウムトリ−tert.−ブトキシヒドリド、アルミニウムトリイソプロポキシド、トリ−sec.−ブトキシドは、（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）異性体のハロヒドリンＶの少なく９：１のモル比の予想外の高い立体選択性を与え、これは＞９９％の光学純度及び高い収率で再結晶することができる。相当する式（IV）のエポキシドを形成する式（Ｖ）のハロヒドリンの閉環は、好都合にはエタノール又は好適にはトルエン／水混合物のような溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、好適にはナトリウム又はカリウム水酸化物の存在下に、０℃〜８０℃、好適には４０〜５０℃の温度で実施される。形成されるこのエポキシドは、精製する必要はない。化合物IIIを形成させる式（IV）のエポキシドとイソキノリンＸとの反応は、好都合には炭化水素のような溶媒、例えばトルエン、又は低級アルカノール、好適にはエタノール中で、還流下、好適には２０〜１００℃、最も好適には８０℃ で加熱しながら実施される。式（III）の化合物からのＮ−保護基の開裂は、それ自体既知の方法、好都合には水、エタノール又はそれの混合物中、ナトリウム又はカリウム水酸化物のような塩基を用いて、還流温度、好適には２０〜１００℃、特に８０℃に加熱しながら実施される。式(VII)、(VII)、（Ｖ）及び(III)（ここで、Ｒ¹は、低級アルキルである）の中間体化合物、すなわち式(VII−１)、(VI−１)、(Ｖ−１)、（IV-１）及び（ III−１）の化合物は、新規であり、そして式（II）の化合物の製造でのそれらの使用及び式（Ｉ）の化合物と上述のそれらの塩ような製薬学的に活性化合物と同様に本発明発明の別の特徴である。新規化合物の好適な実施態様は、Ｒ¹が、Ｃ_1-3アルキル、特にメチル又はエチルであるそれらである。式(III)、(IV)、(Ｖ)、（VI）及び（VII）の特に好適な化合物は、Ｒ及びＲ¹ が、クロロであるそれら、すなわちメチル（１Ｒ，２Ｒ）−[１−フェニルチオメチル−３−[（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロイソキノール−２−イル]−２−ヒドロキシプロピル]−カーバマート；メチル（[(Ｒ)−１−［(Ｓ)−オキシラン−２−イル］−フェニルチオ−エチル]−カーバマート；メチル（１Ｒ，２Ｓ）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート；メチル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート及びメチル（3−フェニルチオ−（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオナートである。最後に、式(II)、(III)、(IV)、（Ｖ）、(VI）及び(VII)の化合物は、前記の方法、又は以下の例により得られるとき、本発明の別の特徴である。式（Ｉ）の化合物は、例えば米国特許5.484.926の例２３に記載された方法により、ＴＨＦ４m１中、式（ＩＩ）の化合物７０mg、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２４．６mg、ＤＤＣ３３mg及びHＯＢＴ−H2Oの２２mgを用いて得ることができる。製薬学的に許容し得るその塩は、それ自体既知の方法により実施することができる。メタンスルホン酸塩は、例えば米国特許5.484.926の例７５に記載されているように、ＭｅＯＨ３０ml及びメチレンクロリド３０ml中に化合物Ｉを３．３４ｇを溶解し、メチレンクロリド１Ｏｍｌ中のメタンスルホン酸５６９mgを滴下により加え、反応混合物を処理し、純粋な形態で所望の化合物を得る。反応スキームＩは、明細書の詳細な説明に記載したように、化合物VIII〜Ｉ（ここで、Ｒ及びＲ¹は、メチルであり、そしてＸは、クロロである）の製造のための好適な反応工程を要約している。以下の例は、本発明を、制限なしにより詳細に説明するためのものである。スキームＩ例１水４００ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩７２．０８ｇの溶液に、メチルクロロホーマート４９．５ｇを０℃で加えた。pHを、４０％水酸化ナトリウム溶液を加えて、６〜７に維持した。２時間３０分後に、０℃で、混合物を酢酸エチル６部で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を留去して純品のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノープロピオナ−ト７５．３９ｇ（９２％）を得た。ＩＲ（neat)：338Om(NH、OH)、1720s,br.(C=O 153 5s(アミドII)．ＭＳ(EI)：178/20(Ｍ⁺Ｈ⁺)。例２酢酸エチル８０ml中のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオナート８.８６g及びメタンスルホニルクロリド５.３７ｇの溶液に、−１０℃で、エチルアミン５.７３ｇを加えた。１時問後、−１０℃で、この混合物を希釈水性塩酸（１Ｎ）及び水で洗浄し、酢酸エチルを留去し、残査をジメチルホルムアミド１５mlに溶解した。溶液を−２０℃でジメチルホルムアミド３Oml中のナトリウムチオフェノラート７．４１ｇの溶液で処理し、撹拌を−２0℃で５時間継続した。混合物を水で希釈し、トルエンで抽出し、トルエンを留去して、純品のメチル（３−フェニルチオー（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオナートの１３．２２ｇ（９８％）を得た。ＩＲ(neat)： 3350w(NH)、1745s及び1702s(C=0)、1518s（アミドII)．ＭＳ(ＥＩ)：269/20(M＋ )。例３テトラヒドロフラン７５mｌ中のメチル（３−フェニルチオー（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−アミノ）−プロピオナート８.０８ｇの溶液に、−８０℃で、ヘキサン中のブチルリチウムの１．６７M溶液１８mlを加え、続いてクロロトリメチルシラン３．５８ｇを加えた。この懸濁液をブロモクロロメタン４．６６ｇで処理し、続いてヘキサン中のブチルリチウムの１.６７M溶液２７mlを−８０ ℃で加えた。この溶液を、６％水性塩酸５０mlで停止し、２２℃まで暖めた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、ほぼ７０％純度のメチル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル−プロピル)−カーバマート８．７０ｇを得た。試料をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶した。m.p.９１〜９２．５℃_。ＩＲ(ＫＢｒ)：332ls(NH)、1740s及び１68１s（C=O）１539s（アミドII)。ＭＳ（ＥＩ）：287/15(M⁺)。例４イソプロパノール３５ml中のアルミニウムイソプロポキシド２．１５ｇの懸濁物へ、メチル[３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル）−プロピル]−カーバメート２．８８ｇを加え、この懸濁物を７０℃／４００m barで４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩酸を加えることによりpHを１に調整し、イソプロパノールを留去した。懸濁物をろ過し、残査をトルエンから再結晶して、異性体的に純品のメチル(１Ｒ，２Ｓ)［３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート２．１８ｇ（７５％）を得た。m.p.１１３〜１１４℃。ＩＲ(ＫＢｒ)：3389m及び3327m）(NH、O H)1695s(C=0)、1537s(アミドII）。ＭＳ(ＥＩ)：289135(M+)。例５メチル（１Ｒ，２Ｓ）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマート２．９０ｇ、水酸化ナトリウム０．８ｇ、トルエン２０ml及び水１０mlの混合物を４０℃で２時間撹拌した。有機相を水で洗浄し、溶媒を留去した。メチル[(Ｒ)−１−（Ｓ）−オキシラン−２−イル]− ２−フェニルチオ−エチル]−カーバマートを含む残渣をエタノール１２ml及びデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert.−ブチルカルボキサミド２．３８ｇと共に混合し、還流温度で５〜１０時間加熱した。溶媒を留去し、残査を水とジクロロメタンに分配した。有機相を濃縮して、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−［１−フェニルチオメチル−３−［(３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ) −３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロ−イソキノール−２−イル］ −２−イル］−２−ヒドロキシプロピル］−２−カーバマート４．４ｇ（９０％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：3410m及び3320m(NH、OH)、1715s及び1660s（C=0）155 0s(anxide II)。例６エタノール１０ml及び水１０ml中のメチル（１Ｒ，２Ｒ）−［１−フェニル− チオメチル−３−［(３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロイソキノール−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］−カーバマート４．９２ｇ及び水酸化ナトリウム２．６９ｇの懸濁物を、３〜５時間加熱還流した。溶媒を留去し、残査を水とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、２−［３（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチルチオ−ブチル］−デカヒドロ−(４ａＳ，８ａＳ)−イソキノリン−３(Ｓ)−Ｎ−tert.−ブチルカルボキサアミド３．９ｇを得た。例７水１３０ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩２４．０ｇの溶液に、０℃で、ベンジルクロロホーマート２９．８ｇを加えた。４０％水性水酸化ナトリウムを加えることによりpHを６〜７に維持した。０℃で３時間後、混合物を酢酸エチル５部で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、溶媒を留去して、純品のメチル３− ヒドロキシ−（S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオナート３7 ．１２ｇ（９５％）を得た。ＩＲ(neat)：3380m(NH、OH)、1720s br.(C=0)1540s (アミドII)。例８酢酸エチル６０ml中のメチル３−ヒドロキシ−（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロピオナート８．８６ｇ及びメタンスルホニルクロリド４．００ｇの溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン３．５４ｇを加えた。−１０ ℃で、１時間後、混合物を希釈水性塩酸（１Ｎ）及び水で洗浄し、酢酸エチルを留去し、残査をヘキサンとこねた。粗生のメシラートをジメルホルアミド１１ml に溶解し、−２０℃でジメチルホルアミド２２ml中のナトリウムチオフェノラート５．１９ｇの溶液で処理した。−２０℃で５時間後、混合物を水で希釈し、残査をトルエン／ヘキサン（１：９、v/v）から再結晶して、純品のメチル（３− フェニルチオ−（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオナート９．５ｇ（７９％）を得た。ＩＲ(Ｋｂｒ)：3339m(NH)、1742s及び1681s(C*0) 、1583s(アミドII)。例９テトラヒドロフラン８０ml中のメチル（３−フェニルチオ−（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオナート１０．３６ｇの溶液に、−８０ ℃で、ヘキサン中のブチルリチウム１．６７M １８mlを加え、続いてクロロトリメチルシラン３．５８ｇを加えた。この懸濁物をブロモクロロメタン４．６６ｇで処理し、ヘキサン中のブチルリチウム１．６７M ２７mlを−８０℃ で加えた。溶液を６％性塩酸５５mlで停止し、２２℃まで暖めた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、ほぼ７５％純度のベンジル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−(フェニルチオメチル)−プロピル］− カーバマート１０．５ｇを得た。ＩＲ(Ｋｂｒ)：3350ｓ(NH)、1730ｓ及び1685s 、（C=0）1520ｓ(アミドII)。例１０イソプロパノール３５ml中のアルミニウムイソプロポキシド２．１５ｇの懸濁物に、ベンジル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−(フェニル−チオメチル)−プロピル］−カーバマート３．６４ｇを加え、混合物を、４時間、５０℃ ／４００mbarで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩酸を加えることにより、pH を１に調整し、イソプロパノールを留去した。残査を水とジクロロメタンに分配し、有機相を留去した。残査をシリカゲルクロマトグラフに付し、純品のベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ-１−(フェニルチオメチル) −プロピル］−カルバマート２．９ｇ（８０％）を得た。ＩＲ(Ｋｂｒ)：336Obr ）(NH、OH)、1690s(C=O)、1540s(アミドII)。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月１２日（１９９９．４．１２）【補正内容】請求の範囲１．式(II)：の２−［３（Ｒ）−「アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチル」−Ｎ−tert.ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert.ブチル−カルボキサミドの製造方法であって、（ａ）式(VIII)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ¹は、低級アルキル又はベンジルである）のジ保護されたＬ−セリンを、メシル又はトシルクロリド及びチオオフェノラートと反応させ；（ｂ）得られた式(VII)：のフェニルチオ化合物を、低級−アルキル−リチウム及び式ＣｌＳｉ(Ｒ²)、(Ｒ³ )、(Ｒ⁴)（ここで、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、低級−アルキル又はフェニルである）のオルガノクロロシランと反応させ、中間体（類）として生成した一般式（VII−Ａ）及び／又は(VII−Ｂ)：のシリル−保護された化合物を、ジハロゲン化メタンの存在下に、低級−アルキルリチウムと反応させ；（ｃ）得られた式(VI)：（式中、Ｘは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを、式(Ｖ)：（式中、Ｒ¹及びＸは、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコールへ還元し；（ｄ）式（Ｖ）のハロゲンアルコールを、塩基で処理して、式(IV)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の［(Ｒ)−１−［(Ｓ)−オキシラン−２−イル］ −２−フェニルチオ−エチル］カルバミン酸エステルを形成させ、（ｅ）式（IV）のカルバミン酸エステルを、式(Ｘ)：のＮ−tert.ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）− カルボキサミドと反応させ、そして（ｆ）得られた式(III)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の化合物を、塩基で処理することを特徴とする方法。２．Ｒ及びＲ¹が、メチルであり、そしてＸが、クロロである、請求項１記載の方法。３．式(VI)：（式中、Ｒ¹は、メチル又はエチルであり、そしてＸは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを還元し、式(Ｖ)：（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＲ¹及びＸは、上記と同義である）の相当するハロゲンアルコール製造する方法であって、還元剤として、アルミニウムトリアルコキシド又はリチウムアルミニウムトリアルコキシヒドリドを用いることを特徴とする方法。４．式(VII-1)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ¹は、低級アルキルである）の化合物。５．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項４記載の化合物。６．メチル（３−フェニルチオ−（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオナートである、請求項４記載の化合物。７．式(VI−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）の化合物。８．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項７記載の化合物。９．メチル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−1−（フェニルチオメチル）− プロピル］−カーバマートである、請求項８記載の化合物。１０．式(Ｖ−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）の化合物。１１．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１０記載の化合物。１２．メチル（１Ｒ，２Ｓ）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマートである、請求項１０記載の化合物。１３．式(IV−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルである）の化合物。１４．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１３記載の化合物。１５．メチル［(Ｒ)−１−[(Ｓ)−オキシラン−２−イル]−２−フェニルチオ− エチル]−カーバマートである、請求項１３記載の化合物。１６．式(III−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルである）の化合物。１７．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１６記載の化合物。１８．メチル（１Ｒ，２Ｒ）−［１−フェニルチオメチル−３−［(３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ)−３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロイソキノール−２ −イル］−２−ヒドロキシプロピル］−カーバマートである、請求項１６記載の化合物。１９．式(II)：の２−［３（Ｒ）−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチル」−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert. ブチル−カルボキサミドの製造のための、請求項５〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。２０．式(Ｉ)：の化合物及びその製薬学的に許容し得るその塩の製造のための、請求項５〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(II)：の２−［３（Ｒ）−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチル−Ｎ−tert.ブチルデカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert.ブチル−カルボキサミドの製造方法であって、（ａ）式(VIII)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ¹は、低級アルキル又はベンジルである）のジ保護されたＬ−セリンを、メシル又はトシルクロリド及びチオオフェノラートと反応させ；（ｂ）得られた式(VII)：（式中、Ｒ及びＲ¹は、前記と同義である）のフェニルチオ化合物を、ハロゲン化メチルリチウムと反応させ；（ｃ）得られた式(VI)：（式中、Ｘは、ハロゲンである）のハロゲンケトンを、式(Ｖ)：（式中、Ｘは、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコールへ還元し；（ｄ）式（Ｖ）のハロゲンアルコールを、塩基で処理して式(IV)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の［(Ｒ)−１−［(Ｓ)−オキサリン−２−イル］ −２−フェニルチオ−エチル］−カルバミン酸エステルを形成させ、（ｅ）式（IV）のカルバミン酸エステルを式(Ｘ)：のＮ−tert.ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドと反応させ、そして（ｆ）得られた式(III)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）を、塩基で処理することを特徴とする方法。２．Ｒ及びＲ¹が、メチルであり、そしてＸが、クロロである、請求項１記載の方法。３．式(VI)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキル又はベンジルであり、そしてＸは、ハロゲンである）のハロゲンケトンの製造方法であって、（ａ）式(VII)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｒ¹及びＸは、上記と同義である）の化合物を、低級−アルキル−リチウム及び式ＣｌＳｉ(Ｒ²)、(Ｒ³)、(Ｒ⁴)（ここで、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、低級アルキル又はフェニルである）のオルガノクロロシランと反応させ、そして（ｂ）中間体として生成した一般式（VII−Ａ）及び／又は(VII−Ｂ)：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同義である）のシリル保護化合物を、ジハロゲン化メタンの存在下に、低級−アルキルリチウムと反応させることを特徴とする方法。４．式(VI)：（式中、Ｒ¹は、メチル又はエチルであり、そしてＸは、ハロゲンである）のハロゲン化ケトンを還元し、式(Ｖ)：（式中、Ｒ¹は、前記と同義である）の相当するハロゲンアルコールを得る方法であって、還元剤として、アルミニウムトリオキシド又はリチウムアルミニウムトリアルコキシヒドリドを用いることを特徴とする方法。５．式(VII−１)：（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＲ¹は、低級アルキルである）の化合物。６．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項５記載の化合物。７．メチル（３−フェニルチオー（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−プロピオナートである、請求項５記載の化合物。８．式(VI−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）の化合物。９．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項８記載の化合物。１０．メチル［３−クロロ−２−オキソ−（Ｒ）−１−（フェニルチオメチル） −プロピル］−カーバマートである、請求項８記載の化合物。１１．式(Ｖ−I)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）の化合物。１２．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１１記載の化合物。１３．メチル（１Ｒ，２Ｓ）−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルチオメチル）−プロピル］−カーバマートである、請求項１１記載の化合物。１４．式(IV−１): （式中、Ｒ¹は、低級アルキルである）の化合物。１５．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１４記載の化合物。１６．メチル[（Ｒ）−１−（Ｓ）−オキシラン−２−イル]−２−フェニルチオ −エチル］一カーバマートである、請求項１４記載の化合物。１７．式(III−１)：（式中、Ｒ¹は、低級アルキルである）の化合物。１８．Ｒ¹が、メチル又はエチルである、請求項１７記載の化合物。１９．メチル（１Ｒ，２Ｒ）−［１−フェニルチオメチル−３−［(３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ)−３−tert.−ブトキシカルバモイル−デカヒドロイソキノール−２ −イル］−２−ヒドロキシプロピル］−カーバマートである、請求項１７記載の化合物。２０．式(II)：の２−［３（Ｒ）−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチル」−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert. ブチル−カルボキサミドの製造のための、請求項５〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。２１．式(Ｉ)：の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩の製造のための、請求項５〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。２２．請求項１又は２記載の方法で製造した場合の、式(II)：の２−［３（Ｒ）−「アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−ブチル」−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−Ｎ−tert .ブチル−カルボキサミド。