JPS6128660B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイソプロピルアミノプロパノール誘導
体の新規製造方法に関し、さらに詳わしくは式
（） 〔式（）中、Ｒは水素原子またはアルキル基
を示す〕で表わされるイソプロピルアミノプロパ
ノール誘導体と、式（） R¹−OH () 〔式（）中、R¹は直鎖状または分枝状の飽
和または不飽和脂肪族炭化水素残基を示す〕で表
わされるアルコール類とを縮合剤の存在下に反応
させることを特徴とする、式（） 〔式（）中、R¹は前記と同じ意味を示す〕
で表わされるイソプロピルアミノプロパノール誘
導体の新規製造方法に関するものである。

本発明の式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と記す〕中にはベーターアドレナリン
作動神経遮断作用を有することが知られており、
例えば１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アリルオキシフエノキシ）−プロパン
は狭心症および不整脈等の治療薬として有用な化
合物である。すなわち本発明の目的はかかる価値
ある薬理的性質を有する化合物（）の新規製造
方法を提供するにある。

化合物（）の既知製造方法としては次の二つ
の製造経路に大別される。すなわちその一つは、
カテコールと飽和または不飽和脂肪族ハロゲン化
物とを不活性な溶媒中で脱酸剤の存在下で反応さ
せて２−アルキル（またはアルケニルまたはアル
キニル）オキシフエノール化合物を得、次いでこ
の化合物とハロゲン化エポキシプロパンとを反応
させて３−〔２−アルキル（またはアルケニルま
たはアルキニル）オキシフエノキシ〕−１，２−
エポキシプロパンを得、さらにこのエポキシ化合
物にイソプロピルアミンを反応させる製造方法
（Ａ経路）と、他の一つは前記Ａ経路同様にまず
カテコールに飽和または不飽和脂肪族ハロゲン化
物を反応させて２−アルキル（またはアルケニル
またはアルキニル）オキシフエノール化合物を
得、次いでこの化合物に例えば１−クロル−３−
イソプロピルアミノ−２−プロパノールを反応さ
せる製造方法（Ｂ経路）とが既知である。

上記の既知製法経路を式に示めすと下記のとお
りである。

（上記式中R²はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す） 上記ＡおよびＢ経路において、上記式に示す以
外にカテコールモノアルキル（またはアルケニル
またはアルキニル）エーテルに３−イソプロピル
アミノ−２−プロパノール基を導入する方法とし
て、１−イソプロピルアミノ−２−プロパノン誘
導体を製しこれを還元する方法、または１−ハロ
ゲノ−２−ヒドロキシ−３−〔アルキル（または
アルケニルまたはアルキニル）をオキシフエノキ
シ〕−プロパンにイソプロピルアミンを反応させ
る方法および１−アミノ−２−ヒドロキシ−３−
〔２−アルキル（またはアルケニルまたはアルキ
ニル）オキシフエノキシ〕−プロパンに例えば臭
化イソプロピルを反応させる方法も既知である
が、これらの既知方法も基本的には上記Ａおよび
Ｂの合成経路の範囲に入る。

すなわち上記既知製法は、カテコールの一つの
水酸基にまず飽和または不飽和脂肪族ハロゲン化
物を反応させてカテコールモノアルキル（または
アルケニルまたはアルキニル）エーテルとしたの
ち、残る水酸基にイソプロピルアミノプロパノー
ル基を種々な合成方法で導入することにより目的
とする化合物（）を得る方法である。これらの
既知方法は例えばカテコールモノアルキル（また
はアルケニルまたはアルキニル）エーテルの合成
において望ましくないカテコールジアルキル（ま
たはアルケニルまたはアルキニル）エーテルの副
生を伴なうこと、また上記Ｂ経路における原料化
合物である１−ハロゲノ−３−イソプロピルアミ
ノ−２−プロパノールは、それ自体が不安定な化
合物で分子内四級化してアゼチジニウム化合物ま
たは複雑な重合物となり好ましくない（参照：有
機合成協会誌、22巻、（1964）、546ページ）。また
１−イソプロピルアミノ−２−プロパノン誘導体
を還元する既知方法、さらにまた１−ハロゲノ−
２−ヒドロキシプロパン誘導体にイソプロピルア
ミンを反応させる既知方法および１−アミノ−２
−ヒドロキシプロパン誘導体に臭化イソプロピル
を反応させる既知方法等はこれらの中間または前
駆化合物自体の合成が極めて繁雑で化合物（）
の製造方法としては必ずしも有利とはいい難い。

本発明者は前記したように薬理的に価値ある化
合物（）の新規製造方法を関発すべき種々研究
を行なつた結果、本発明の式（）で表わされる
１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−
〔２−フエニル（またはアルキルフエニル）スル
ホニルオキシ−フエノキシ〕−プロパン（以下化
合物（）と記す〕と式（）で表わされるアル
コール類〔以下化合物（）と記す〕とを縮合剤
の存在下に反応させるとにより容易に化合物
（）が生成するという驚くべき事実を見出し本
発明を完成するに至つた。

すなわち本発明の方法は化合物（）と化合物
（）とを縮合剤の存在下に反応させることを特
徴とする化合物（）の新規製造方法を提供する
ものである。

なお、化合物（）はカテコールモノフエニル
スルホネートまたはカテコールモノアルキルフエ
ニルスルホネートを出発原料として、これとエピ
クロルヒドリンとをアルカリの存在下に例えば不
活性溶媒中または水中で反応させて１，２−エポ
キシ３−〔２−フエニル（またはアルキルフエニ
ル）スルホニルオキシ−フエノキシ〕−プロパン
を得、ついでこの化合物とイソプロピルアミンと
を反応させることにより容易に製造し得る。

本発明の方法を化合物（）の合成経路を含め
て反応式に示すと下記のとおりである。

（上記反応式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素
原子またはアルキル基、R¹は直鎖状または分枝
状の飽和または不飽和炭化水素残基を示す） 上記反応式中、化合物（）は文献未記載の化
合物であるが、その前駆化合物である式（）の
化合物もまた文献未記載である。化合物（Ｉ）お
よび（）の合成方法は後記参考例において具体
的に記載する。なお両化合物に関しては本出願人
によつて既に特許出願（特願昭54−87488号およ
び特願昭54−116105号）されている。

本発明の方法を実施するには、化合物（）と
化合物（）とをアルカリ性縮合剤の存在下に反
応させることによつて行なわれる。アルカリ性縮
合剤としてはカ性ソーダまたはカ性カリが適す
る。または化合物（）のアルカリ金属アルコラ
ートとして用いてもよい。アルカリ量は化合物
（）に対し１〜２モル比で良く、また本発明の
実施に当り化合物（）は溶媒を兼ねて過剰に用
いて反応を行なえば、他に反応溶媒を用いる必要
はないが、この反応に不活性な溶媒を用いること
もできる。この場合の溶媒としては例えばジオキ
サン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルム
アミド等が挙げられる。化合物（）のアルコー
ル類としては例えばメタノール、エタノール、ノ
ルマル−プロパノール、イソプロパノール、ノル
マル−ブタノール、イソ−ブタノール、第２級−
ブタノール、アリルアルコール、メタリルアルコ
ールおよびプロパギルアルコール等が挙げられる
が本発明はここに例示したアルコール類に限られ
るものではない。

反応温度は室温から100℃の間、なかでも40〜
80℃で容易に反応が進行するが、例えば100℃以
上130℃の如き高められた温度で行なうこともで
きる。反応温度が化合物（）の沸点以上の場合
はもちろん加圧下に行なえば良いが、本発明の方
法は特にこのような高められた温度で実施しなく
とも前記した温和な条件で十分反応は進行する。
反応時間は２〜５時間でほとんど終了する。本発
明方法を実施するには、まず化合物（）のアル
コール類にアルカリ金属または苛性アルカリを加
え、要すれば少量の水を加えてかきまぜて溶解し
たのち、ついで化合物（）を加えかきまぜて昇
温することにより容易に実施できる。

反応混合物から目的とする化合物（）を単離
するには要すれば反応によつて生成したベンゼン
（またはアルキルベンゼン）スルホン酸アルカリ
の結晶を過して除き、液から要すれば溶媒を
兼ねて過剰に用いた化合物（）のアルコール類
を、または不活性な反応溶媒を用いた場合は要す
れば溶媒を減圧下に留去したのち、残分に水を加
えかきまぜて冷却し結晶化させ過して取るか、
または融点が低く結晶化しない油状の場合はベン
ゼン等の溶媒で抽出して取ることにより容易に単
離できる。必要ならば適当な溶媒を用いて再結晶
するか減圧蒸留することにより精製品を得る。あ
るいは粗製品を例えば希塩酸に溶解し不溶物があ
れば例えばベンゼンなどで抽出して除き、希塩酸
溶解部をアルカリ性とすることによつて精製単離
することができる。

本発明の方法は既知製法のようにハロゲン化ア
ルキル（またはアルケニルまたはアルキニル）類
を原料とせず、入手容易なアルコール類を用い得
るので工業的に極めて有用な製造方法を提供する
ものである。

本発明の化合物（）は常法により酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、サリチル酸塩等の無機酸および有機酸の塩
を挙げることができる。

以下本発明の実施例および出発化合物の合成参
考例を示し本発明を具体的に説明する。

実施例 １ ノルマル−ブタノール20ml、水0.1mlおよびカ
性カリ0.66ｇ（0.012モル）をかきまぜて溶解し
た。これに１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−〔２−（４−メチルフエニルスルホニル
オキシ）−フエノキシ〕−プロパン２ｇ（0.005モ
ル）（参考例参照）を加えて溶解し、55〜60℃で
３時間かきまぜた。室温に冷却し析出したパラト
ルエンスルホン酸カリウムの結晶を過し、エチ
ルエーテルの少量で洗浄した。液を減圧下に蒸
留して余剰のノルマル−ブタノールを回収し、残
分1.7ｇを得た。これに水30mlを加えてかきまぜ
ると油状物が析出しやがて結晶となつた。過、
水洗、乾燥して粗製の１−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ−３−（２−ノルマル−ブトオキ
シフエノキシ）−プロパンを得た。このものの融
点は69〜72℃であつた。収量0.7ｇ、収率47.2
％。ノルマル−ヘキサンから再結晶したものの融
点は75〜76℃であつた。このものの元素分析およ
びIR分析の結果は次の通りであつた。

元素分析結果 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 68.02 9.78 4.83 計算値 68.29 9.67 4.97 （C₁₆H₁₇NO₃として） 赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1） 3220，2960，2850，1600，1500，1470，1450，
1390，1330，1260，1230，1130，1080，1030，
920，880，800，740 実施例 ２ アリルアルコール20ml、水0.1mlおよびカ性カ
リ0.23ｇ（0.004モル）をかきまぜて溶解した。
これに１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
−３−〔２−（４−メチルフエニルスルホニルオキ
シ）−フエノキシ〕−プロパン1.3ｇ（0.003モル）
を加えて溶解し60〜70℃で６時間かきまぜた。室
温に冷却し析出したパラトルエンスルホン酸カリ
ウムの結晶を過し少量のアリルアルコールで洗
浄した。液から減圧下に余剰のアリルアルコー
ルを蒸留回収し、残分に水50mlを加えてかきまぜ
ると油状物が析出した。冷却して放置すると結晶
となつた。水層からも結晶が析出した。過、水
洗、乾燥して、１−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アリルオキシフエノキシ）−
プロパンを得た。このものの融点は65〜73℃であ
つた。収量0.35ｇ、収率38.8％。ノルマル−ヘキ
サンから再結晶したものの融点は78〜79℃であつ
た。このものの元素分析およびIR分析の結果は
次の通りであつた。

元素分析結果 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 67.65 8.60 5.20 計算値 67.89 8.74 5.28 （C₁₅H₂₃NO₃として） 赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1） 3240，2960，2900，2840，1590，1500，1450，
1260，1220，1120，1020，800，740。

実施例 ３ メタノール40mlにカ性カリ0.25ｇ（0.004モ
ル）をかきまぜて溶解した。これ１−イソプロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチ
ルフエニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕−プ
ロパン1.5ｇ（0.004モル）を加えて溶解し、メタ
ノールの還流（約65℃）下で７時間かきまぜた。
室温に一夜置くとパラトルエンスルホン酸カリウ
ムの結晶が析出した。過して徐き、液を減圧
下に蒸留して余剰のメタノールを回収し、残分
1.7ｇを得た。これに水40mlを加えてかきまぜる
と油状物が析出した。希塩酸で抽出して不溶物を
ベンゼンで抽出して除き、塩酸可溶部にアルカリ
を加えて冷却し結晶を得た。過、水洗、乾燥し
て粗製の１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シ−３−（２−メトキシフエノキシ）−プロパンを
得た。このものの融点は75〜78℃であつた。収量
0.70ｇ、収率74.0％。ノルマル−ヘキサンから再
結晶したものの融点は81〜82℃であつた。このも
のの元素分析およびIR分析の結果は次の通りで
あつた。

元素分析結果 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 64.84 8.81 5.73 計算値 65.24 8.84 5.85 （C₁₃H₂₁NO₃として） 赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1） 3220，2950，2900，1590，1490，1440，1370，
1320，1245，1220，1160，1110，1020，910，
880，760，730。

実施例 ４ イソ−プロピルアルコール40ml、水0.4mlおよ
びカ性ソーダ0.79ｇ（0.019モル）をかきまぜて
溶解した。これに１−イソプロピルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−〔２−（フエニルスルホニルオキ
シ）−フエノキシ〕−プロパン3.6ｇ（0.009モル）
（参考例参照）を加えて溶解し75〜80℃で６時間
かきまぜた。室温に冷却し析出したベンゼンスル
ホン酸ナトリウムを過し、少量のエチルエーテ
ルで洗浄した。以下液を実施例１に記載したと
同じ要領で処理して、１−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ−３−（２−イソ−プロポキシフ
エノキシ）−プロパンを得た。収量1.1ｇ、収率
42.8％。融点60〜61℃（ノルマルヘキサンから再
結晶品）。このものの元素分析結果は次の通りで
あつた。

元素分析結果 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 67.33 9.48 5.22 計算値 67.36 9.43 5.24 （C₁₅H₂₅NO₃として） このもののアセトン溶液に乾燥塩酸ガスを通じ
て塩酸塩を得た。

融点は129〜130℃であつた。

参考例 １ 水140ml、カ性ソーダ3.4ｇ（0.085モル）およ
びカテコールモノ−４−メチルフエニルスルホネ
ート20ｇ（0.075）を混合し、10〜15℃でかきま
ぜ大部分のカテコールモノ−４−メチルフエニル
スルホネートを溶解した。ついでこれにエピクロ
ルヒドリン21ｇ（0.227モル）を10〜15℃で滴下
した。さらに同温で７時間、ひきつづき室温で７
時間かきまぜて反応を終了した。ベンゼンを加え
て油分を抽出し、ベンゼン抽出部を水100mlで２
回水洗分液し、ベンゼンを留去して残分として粗
製の１，２−エポキシ−３−〔２−（４−メチルフ
エニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕．プロパ
ンを得た。収量22ｇ、収率90.7％、この粗製品を
ノルマル−ヘキサンから再結晶したものの融点は
77〜79℃であつた。

このようにして得た１，２−エポキシ−３−
〔２−（４−メチルフエニルスルホニルオキシ）−
フエキシ〕−プロパン５ｇと水2.5mlおよびイソプ
ロピルアミン25mlを混合し15〜０℃で１時間かき
まぜた。ついで室温６時間、さらに40℃で２時間
かきまぜて反応を終了した。

減圧下に余剰のイソプロピルアミンを留去し、
残分として粗製の１−イソプロピルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフエニルスル
ホニルオキシ）フエノキシ〕−プロパンを得た。
一夜放置すると結晶となつた。このものの融点は
65〜75℃であつた。収量5.8ｇ、収率97.9％。さ
らにノルマル−ヘキサンから再結晶したものの融
点は81〜82℃であつた。

参考例 ２ ジオキサン60ml、水50mlおよびカ性ソーダ2.5
ｇ（0.062モル）をかきまぜて溶解した。この中
にカテコールモノ−フエニルスルホネート15ｇ
（0.060モル）をジオキサン10mlに溶解した溶液を
10〜15℃で加えてかきまぜた。ついでエピクロル
ヒドリン11ｇ（0.119モル）を５〜10℃で30分間
を要して滴下した。さらに５〜10℃で１時間、15
〜20℃で８時間かきまぜ一夜置いて反応を終了
た。反応液に水150mlを加え、析出した油分をベ
ンゼンで抽出した。ベンゼン抽出部を水洗し、ベ
ンゼンを減圧下に留去し、残分として１，２−エ
ポキシ−３−（２−フエニルスルホニルオキシ−
フエノキシ）−プロパンを得た。収量16.3ｇ、収
率88.7％。ついで水３ml、イソプロピルアミン30
mlおよび１，２−エポキシ−３−（２−フエニル
スルホニルオキシ−フエノキシ）−プロパン8.0ｇ
を混合し15〜20℃で１時間かきまぜて溶解したの
ち室温で３時間、さらに40℃で２時間かきまぜて
反応を終了した。以下参考例１に記載したと同じ
要領で反応液を処理し、１−イソプロピルアミノ
−２−ヒドロキシ−３−（２−フエニルスルホニ
ルオキシフエノキシ）．プロパンを得た。収量9.0
ｇ、収率94.7％。このものを希塩酸に溶解し不溶
物をベンゼンで抽出して除き、希塩酸可溶部に冷
却しながらアルカリを加えて析出した結晶を
過、水洗、乾燥し、さらにノルマル−ヘキサンか
ら再結晶したものの融点は91〜92℃であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式（）中、Ｒは水素原子またはアルキル基
   を示す〕で表わされるイソプロピルアミノプロパ
   ノール誘導体と、式（） R¹−OH () 〔式（）中、R¹は直鎖状または分枝状の飽
   和または不飽和脂肪族炭化水素残基を示す〕で表
   わされるアルコール類とを縮合剤の存在下に反応
   させることを特徴とする、式（） 〔式（）中、R¹は前記と同じ意味を示す〕
   で表わされるイソプロピルアミノプロパノール誘
   導体およびその酸付加塩の製造方法。