JPS6128659B2

JPS6128659B2 -

Info

Publication number: JPS6128659B2
Application number: JP8268979A
Authority: JP
Inventors: Yoshitsugu Yamada
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1986-07-01
Also published as: JPS567746A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイソプロピルアミン誘導体の新規製造
方法に関する。さらに詳わしくは本発明は式
（）〔式（）中、Ｒは水素原子たはアルキル基を
示す〕で表わされるイソプロピルアミン誘導体
と、式（）Ｘ・CH₂−CH＝CH₂ （）〔式（）中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表
わされるハロゲン化アリルとを縮合剤の存在下に
反応させることを特徴とする式（）で表わされる１−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アリルオキシフエノキシ）−プ
ロパンの新規製造方法に係わるものである。

１−イソプロピルアミノ−２−プロパノール誘
導体に類する化合物がベータアドレナリン作動神
経断作用を有するとが知られており、なかでも本
発明の方法によつて得られる１−イソプロピルア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシ
フエノキシ）−プロパン〔前記式（）の化合
（以下（）と略記する）〕はたとえば狭心症、不
整脈等の治療薬として有用な化合物である。すな
わち本発明の目的は価値ある薬理的性質を有する
（）の新規製造方法を提供するにある。

（）またはその類縁化合物である３−イソプ
ロピルアミノ−２−ヒドロキシ−（２−アルキル
オキシフエノキシ）−プロパン類の既知製造方法
としては基本的には次の二つの製造経路に大別さ
れる。即ち例えば（）を得る場合その一つはま
ずカテコールにハロゲン化アリルを不活性溶媒中
で脱酸剤を存在下で反応させて２−アリルオキシ
フエノール化合物を得、次いでこの化合物とハロ
ゲン化エポキシプロパンとを反応させて３−（２
−アリルオキシフエノキシ）−１，２−エポキシ
プロパンを得、さらにこのエポキシ化合物にイソ
プロピルアミンを反応させる製造方法（Ａ経路）
と、他の一つは前記Ａ経路同様にまずカテコール
にハロゲン化アリルを反応させて２−アリルオキ
シフエノール化合物を得、次いでこの化合物に例
えば１−クロロ−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパノールを反応させる製造方法（Ｂ経路）と
が既知である。

上記の既知製法経路を式に示めすと下記のとお
りである。

上記ＡおよびＢの経路において、上記式に示す
以外にピロカテロールモノアリルエーテルにイソ
プロピルアミノプロパノール基を導入する方法と
して１−ハロゲノ−３−イソプロピルアミノ−２
−プロパノンを反応させイソプロピルアミノプロ
パノン誘導体を得、これを還元する方法、または
１−ハロゲン−２−ヒドロキシ−３−（２−アリ
ルオキシフエノキシ）−プロパンにイソプロピル
アミンを反応させる方法等も既知であるが、これ
らの方法も基本的には上記ＡおよびＢの合成経路
の範囲に入る。すなわち上記既知製法は、ピロカ
テコールの一つの水酸基にまずハロゲン化アリル
を反応させカテコールモノアリルエーテルとした
のち残る水酸基にイソプロピルアミノプロパノー
ル基を導入することにより目的とする（）を得
る方法である。これらの既知方法は例えばカテコ
ールモノアリルエーテルの合成において望ましく
ないジアリルエーテルの副生を伴うこと、またモ
ノアリル化合物に１−ハロゲノ−３−イソプロピ
ルアミノ−２−プロパノールを反応させる方法
（Ｂ経路）において１−ハロゲノ−３−イソプロ
ピルアミノ−２−プロパノールそれ自体が不安定
な化合物で分子内四級化してアゼチジニウム化合
物または複雑な重合物となり好ましくない（有機
合成協会誌22巻（1964）546ページ）。またイソプ
ロピルアミノプロパノン誘導体を還元する既知方
法および１−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アリルオキシフエノキシ）−プロパンにイソ
プロピルアミノを反応させる既知方法等は中間化
合物自体の合成が繁雑で（）の製造方法として
必ずしも有利とはいい難い。

本発明者は薬理的に価値ある（）の新規製造
方法を関発すべく種々研究を重ねた結果、本発明
の製造方法を完成にするに至つた。

すなわち本発明の方法は前記の通り式（）で
表わされる１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−〔２−（４−アルキルフエニルスルホニ
ルオキシ）−フエノキシ〕−プロパンまたは１−イ
ソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−〔２−
（フエニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕−プ
ロパンにハロゲン化アリルを縮合剤の存在下に要
すれば不活性溶媒中で反応させることを特徴とす
る（）の新規製造方法を提供するものである。

本発明の式（）で表わされる化合物は文献未
記載の新規化合物であり、本化合物はカテコール
モノアルキルフエニルスルホネートまたはモノフ
エニルスルホネートを出発原料として、これとエ
ピクロルヒドリンとをアルカリの存在下に例えば
水中で不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサン、
テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド
などの共存下又は非共存下で反応させて３−〔２
−（４−アルキルフエニル（またはフエニル）ス
ルホニルオキシ）−フエノキシ〕−１，２−エポキ
シプロパンを得、ついでこの化合物とイソプロピ
ルアミンとを反応させることにより容易に製造し
得る。

本発明の方法を化合物（）の合成経路を含め
て反応式に示すと下記のとおりである。

（上記反応式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水素
原子またはアルキル基を示す）上記反応式中、（）化合物は前記したように
文献未記載の化合物であるがその前駆化合物であ
る式（）の化合物もまた文献未記載であり、化
合物（）および（）の合成方法は後記参考例
として具体的に記載する。

本発明の方法を実施するには、式（）で表わ
される化合物と式（）で表わされる化合物とを
この反応に不活性かつ望ましくは両化合物を溶解
する溶媒中でアルカリ性縮合剤の存在下に反応さ
せることが好ましい。かかる溶媒としては例えば
メタノール、エタノール、アリルアルコール、ジ
エチレンクリコール、ジメチルエーテル、プロパ
ノール、ブタノールおよびジオキサンなどが挙げ
られる。またこれの溶媒は適度の含水状態でも用
いられる。縮合剤としては例えばカ性カリおよび
カ性ソーダが適する。

反応温度は室温から100℃の間、なかでも40〜
80℃で容易に進行し短時間で終了する。式（）
の化合物と式（）の化合物およびカ性アルカリ
とを溶媒として例えば前記アルコール類または含
水アルコール類中で加熱かきまぜるか、または式
（）および（）の化合物とを同様の溶媒中で
加熱かきまぜながらカ性アルカリを徐々に加える
か、または式（）の化合物とカ性アルカリとを
同様の溶媒中で加熱かきまぜてこれに式（）の
化合物を加えて反応させるいずれの方法でも実施
できる。

反応混合物から目的とする１−イソピルアミノ
−２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシフエ
ノキシ）−プロパンを単離するには要すれば反応
によつて生成したｐ−アルキルベンゼンスルホン
酸アルカリ（またはベンゼンスルホン酸アルカ
リ）の結晶を過して除き、液から要すれば溶
媒を留去したのち残分を水中に排出しかきまぜて
冷却し結晶化させ過して取ることにより容易に
単離できる。必要ならば適当な溶媒を用いて再結
晶することにより精製品を得る。あるいは粗結晶
を例えば希塩酸に溶解し不溶物があれば例えばベ
ンゼンなどで抽出して除き、希塩酸溶液部をアル
カリ性とすることによつても精製単離することが
できる。

本発明の式（）の化合物は常法により酸付加
塩とすることができる。酸付加塩としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、サリチル酸塩等の無機酸および有機酸の塩を
挙げることができる。

以下本発明の実施例および出発化合物の合成参
考例を示し本発明を具体的に説明する。

実施例１ｎ−ブタノール30ml、カ性カリ0.65ｇ（0.012
モル）および水0.1ｇを混合しかきまぜて溶解し
た。ついで１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−〔２−（４−メチルフエニルスルホニル
オキシ）−フエノキシ〕−プロパン2.0ｇ（0.005モ
ル）（参考例参照）を加えて昇温し70〜80℃で１
時間かきまぜた。次いでアリルクロライド１ｇ
（0.013モル）を加えて75〜85℃で１時間かきまぜ
反応を終了した。析出した結晶（ｐ−トルエンス
ルホン酸カリウム）を過しアセトンで洗浄し
た。過とアセトン洗浄液を合せ減圧下に溶媒を
留去し残分として粗製１−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アリルオキシフエノ
キシ）プロパン2.0ｇを得た。ベンゼンに溶解し
少量の水で洗浄たのち、希塩酸（水50mlと濃塩酸
３ml）で抽出した。希塩酸溶解液に冷却下に希カ
性ソーダ液を加え中和すると油分が析出し、やが
て結晶となつた。過、水洗乾燥した。収量1.1
ｇ収率78.6％。ｎ−ヘキサンからの再結晶精製品
は融点78〜79℃で、既知標品と混融し融点降下を
認めなかつた。

元素分析結果Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）分析値 67.66 8.84 5.22 計算値 67.89 8.74 5.28 （C₁₅H₂₃O₃Nとして）赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-1） 3240，2960，2900，2840，1590，1500，1450，
1260，1220，1120，1020，800，740。

実施例２ｎ−ブタノール20ml、カ性カリ1.4ｇ（0.025モ
ル）および水0.5mlを混合しかきまぜて溶解し
た。ついでこれに１−イソプロピルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−（２−フエニルスルホニルオキ
シフエノキシ）プロパン4.3ｇ（0.012モル）（参
考例参照）を加え60〜65℃で10分間かきまぜた。
ついでアリルクロライド1.8ｇ（0.023モル）を70
〜75℃で20分間で滴下し同温度で２時間かきまぜ
た。以下実施例１に記載したと同じ要領で反応液
を処理して１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシ−３−（２−アリルオキシフエノキシ）プロ
パンを得た。収量2.1ｇ。収率67.7％。融点78〜
79℃（ｎ−ヘキサンからの再結晶品）。

実施例３工業用エチルアルコール（96％）40ml、１−イ
ソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−〔２−
（４−メチルフエニルスルホニルオキシ）−フエノ
キシ〕−プロパン1.5ｇ（0.004モル）およびアリ
ルクロライド0.7ｇ（0.009モル）を混合し、70〜
75℃でかきまぜた。この中にカ性ソーダ0.5ｇ
（0.012モル）をエチルアルコール（96％）15mlに
溶解した溶液を70〜75℃で30分間で滴下した。さ
らに75〜80℃で２時間かきまぜて反応を終了し
た。以下実施例１に記載したと同じ要領領で反応
液を処理して１−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アリルオキシフエノキシ）プ
ロパンを得た。収量0.6ｇ。収率57.7％。融点78
〜79℃（ｎ−ヘキサンからの再結晶品）。

実施例４実施例１においてｎ−ブタノールの代りにアリ
ルアルコールを使用した以外は同様に操作して同
様の結果が得られた。

本発明の出発化合物〔式（）〕のＲが水素原
子およびメチル基の例を下記参考例１および２に
示す。

参考例１ (1) 水140ml、カ性ソーダ3.4ｇ（0.085モル）お
よびカテコールモノ−４−メチルフエニルスル
ホネート20ｇ（0.075モル）を10〜15℃でかき
まぜ大部分のカテコールモノ−ｐ−トルエンス
ルホネートを溶解した。ついでこれにエピクロ
ルヒドリン21ｇ（0.227モル）を10〜15℃で30
分間を要して滴下した。さらに10〜15℃で７時
間、ひきつづき室温で７時間かきまぜて反応を
終了した。

ベンゼンを加えて油分を抽出し、ベンゼン抽
出液を２回水洗分液し、無水ボウ硝で乾燥した
のちベンゼンを減圧下に留去し残分として粗製
の１，２−エポキシ−３−〔２−（４−メチルフ
エニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕−プロ
パンを得た。収量22ｇ。収率90.7％。これを減
圧蒸留して精製品を得た。沸点230〜235℃／
0.4mmＨｇ abs.融点77〜79℃ 元素分析結果Ｃ（％）Ｈ（％）Ｓ（％）分析値 59.32 4.90 9.86 計算値 59.98 5.03 10.00 （C₁₆H₁₆O₅Sとして）赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm^-
^１） 3500，3050，2920，1600，1500，1460，
1370，1290，1265，1200，1190，1170，
1110，1100，1060，880，820，770，720，
660 (2) 水2.5ml、イソプロピルアミン25mlおよび
１，２−エポキシ−３−〔２−（４−メチルフエ
ニルスルホニルオキシ）−フエノキシ〕プロパ
ン５ｇ（0.015モル）を15〜20℃で１時間かき
まぜて溶解した。ついで室温で６時間、さらに
40℃で２時間かきまぜて反応を終了した。

減圧下に余剰のイソプロピルアミンを留去し
残分として粗製の１−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフエニル
スルホニルオキシ）−フエノキシ〕プロパンを
得た。一夜放置すると結晶となつた。このもの
の融点は65〜75℃であつた。収量5.8ｇ。収率
97.9％。粗製品をベンゼンに溶解し希塩酸で抽
出し、希塩酸抽出溶液を脱色炭で処理したの
ち、希カ性ソーダ液でアルカリ性とし析出油分
をベンゼンで抽出しボウ硝で乾燥後、ベンゼン
を留去して精製品を得た。融点75〜78℃〔融点
81〜82℃（ｎ−ヘキサンからの再結晶品）〕。

元素分析結果
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）分析値 60.16 6.53 3.97 8.38 計算値 60.13 6.64 3.69 8.44 （C₁₉H₂₅NO₅Sとして）赤外線吸収スペクトル（臭化カリ錠剤法、cm
^-1） 2980，2940，2820，1600，1500，1460，
1380，1300，1290，1260，1200，1170，
1120，1100，1060，880，820，780，720，
660。

参考例２ (1) 水160ml、カ性ソーダ3.4ｇ（0.085モル）お
よびカテコールモノフエニルスルホネート18.8
ｇ（0.076モル）を10〜15℃でかきまぜ大部分
のカテコールモノフエニルスルホネートを溶解
した。ついでこれにエピクロルヒドリン21ｇ
（0.227モル）を10〜15℃で30分間を要して滴下
した。ひきつづき10〜15℃で７時間、さらに室
温で７時間かきまぜて反応を終了した。以下参
考例１の(1)に記載したと同じ要領で反応液を処
理し粗製１，２−エポキシ−３−（２−フエニ
ルスルホニルオキシフエノキシ）−プロパンを
得た。収量22.2ｇ。収率95.2％。このものを減
圧蒸留して精製品を得た。沸点209〜213℃／
0.3mmＨｇ abs.。

元素分析結果Ｃ（％）Ｈ（％）Ｓ（％）分析値 58.73 4.53 10.42 計算値 58.81 4.60 10.46 （C₁₅H₁₄O₅Sとして）赤外線吸収スペクトル（液膜法、cm^-1） 3060，3000，2930，2880，1610，1590，
1500，1460，1380，1290，1260，1200，
1165，1110，1100，1030，920，880，820，
765，740，700，680。

(2) 水３ml、イソプロピルアミン30mlおよび１，
２−エポキシ−３−（２−フエニルスルホニル
オキシフエノキシ）プロパン8.0ｇ（0.026モ
ル）を15〜20℃で１時間かきまぜて溶解した。
ついで室温で３時間、さらに40℃で２時間かき
まぜて反応を終了した。以下参考例１の(2)で記
載したと同じ要領で反応液を処理し、１−イソ
プロピルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（２−
フエニルスルホニルオキシフエノキシ）−プロ
パンを得た、収量9.0ｇ。収率94.7％。融点89
−91℃。

元素分析結果
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｓ（％）分析値 59.10 6.44 3.75 8.70 計算値 59.16 6.34 3.83 8.77 （C₁₈H₂₃NO₅Sとして）赤外線吸収スペクトル（液膜法、cm^-1） 3680〜3160，3060，2980〜2880，1610，
1510，1460，1380，1300，1270，1200，
1170，1120，1100，1050，904，880，820，
780，740，710，690。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式（）中、Ｒは水素原子またはアルキル基
を示す〕で表わされるイソプロピルアミン誘導体
と、式（）Ｘ・CH₂−CH＝CH₂ （）〔式（）中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表
わされるハロゲン化アリルとを縮合剤の存在下に
反応させることを特徴とする、式（）で表わされる１−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アリルオキシフエノキシ）プ
ロパンおよびその酸付加塩の製造方法。