JPS623150B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチオクロマン誘導体の製造方法に関す
るものである。

本発明は一般式、 （式中、Ａは水素原子又はハロゲン原子であり、
R₁は水素原子又は炭素原子１ないし５個を有す
る線状又は分枝アルキルラジカルであり、F₂は
炭素原子１ないし７個を有するアルキルラジカル
又は炭素原子３ないし６個を有するシクロアルキ
ルラジカルである） のチオクロマン誘導体の製造方法を提供する。

これらの化合物のあるものは我々の英国特許第
1308191号明細書中に記述されており、それには
又１−クロロ−２・３−エポキシプロパンと一般
式、 （式中、Ａ及びR₁上に与えた意味を有している）
のヒドロキシチオクロマンとを反応させ、次いで
一般式、 の得られた（２・３−エポキシプロピル）−チオ
クロマンを一般式、 R₂NH₂ （′） （式中、R₂は炭素原子１ないし５個を有するアル
キルラジカル又は炭素原子３ないし６個を有する
シクロアルキルラジカルである） の第一級アミンと縮合することから成る方法も又
記述されている。

本発明は前の方法で使用された一般式（′）
のアミンの非常な大過剰を避けることができるこ
と、上の方法の各段階の所要時間を非常に終始一
貫して減少できること及び前の方法では分割とい
う更に別の段階が要求されたのに光学的活性アミ
ノ化合物から一般式（）の光学的活性化合物を
製造できるということの観察に基くものである。

それ故、本発明は一般式（） （式中、置換基R₁及びＡは上記定義のもの） のヒドロキシチオクロマンを一般式（） （式中、置換基Ａ及びR₁は上に与えられた意味を
有する） の（２・３−ジヒドロキシプロピロキシ）チオク
ロマンを製造するために１−ハロゲノ−２・３−
ジヒドロキシプロパンと塩基性媒体中で反応さ
せ、次いでこのグリコールと一般式、 R₂NH₂ （） （式中、R₂は上に与えられた意味を有する） のアミンとを式 （式中、それぞれのR′₁及びR′₂は低級アルキルラ
ジカル又はフエニルラジカルであり、そしてＸは
ハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子である） のアミンホスホニウムハライド存在の下で反応さ
せて、一般式（）のアミノアルコールに選択的
に転化させることで構成される一般式（）の化
合物を製造する方法を提供する。

本発明の別の利点は、一般式（）のアミンの
制限された量の使用が、第二級アルコール基を攻
撃せずに第一級アルコール基を選択的にアミノ化
するにまかせることである。

式（）のアミノ基はアルキルアミン又はシク
ロアルキルアミンである。それの炭水素鎖（ヒド
ロカルビル鎖）は低級アルキルラジカル又はピロ
リジニル又はピリジン環のような芳香族複素環構
造のような置換基の一つ又はそれ以上が付いてい
ることもできる。

光学的活性型のアミンを用いると、一般式
（）の化合物の生成の結果、光学的活性型とな
る。光学的活性アミンとして例えば、sec−ブチ
ルアミン、（Ｎ−エチルピロリジニル−２）メチ
ルアミン、２−メチルシクロプロピラミン、３・
３−ジメチル−２−アミノブタン及び２−アミノ
−３−メチルヘキサンが使用できる。

本発明の好ましい特徴に従つて、 (1) 式（）のヒドロキシチオクロマンと１−ハ
ロ−２・３−ジヒドロキシプロパンとの間の反
応を、例えば水酸化カリウム又はナトリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、ソーダアミド又
は水素化ナトリウムのような強塩基の存在の下
で実施し、 (2) その反応を、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド又はジメチルスルホキシド
のような極性の中性溶媒中で実施し、 (3) その反応を温度50ないし150℃において更に
好ましくは75ないし125℃において実施し、 (4) そのホスホニウムハライドが好ましくはＮ−
メチル−Ｎ−フエニルアミノ−トリフエニルホ
スホニウムハライドで、更に好ましくはＮ−メ
チル−Ｎ−フエニルアミノ−トリフエニルホス
ホニウムアイオダイドであり、 (5) その縮合を不活性溶媒、更に好ましくは強い
極性溶媒中で実施する。好適の溶媒はベンゼン
及びトルエンのような芳香族炭化水素、そして
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
及びヘキサメチルホスホルアミドのような極性
溶媒である。

一般式（）のチオクロマン誘導体は鉱酸又は
有機酸、好ましくは生理学的に許容される鉱酸又
は有機酸を添加して塩にすることができる。

一般式（）のチオクロマン誘導体類及びそれ
らの生理学的に許容できる塩類は価値ある薬物学
的及び治療的特性、特に心臓血管的（cardio
vascular）特性を有し、そして心臓のβ−アドレ
ナリン作働受容体の遮断薬として無毒不活性調剤
用担体と一緒にして経口的、直陽用又は陽管外用
法を意図する調剤組成物の形で使用することがで
きる。

本発明のアミノ化反応は普通使用されるもので
ある。それは相当するアミノα−ヒドロキシ誘導
体を生産するのにグリコールのいずれの種類にも
適用されうる。

出発原料として使用した一般式（）のヒドロ
キシ化合物は本発明者らの英国特許第1308191号
及び第1261111号各明細書中に記述されている。

そのホスホニウムハライドは公知のテトラヒド
ロンレターズ（Tetrahedron letters）（1975）第
471−472ページのTANIGAWAの文献の方法に従
つて入手できる。

次の実施例は本発明を明示するものである。そ
の温度は℃で表現してある。

実施例 １ dl−８（３−tert.ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−チオクロマン 段階Ａ 三ツ口フラスコに水酸化ナトリウム４ｇ及び水
20ml、そして溶解後、エタノール200ml中の８−
ヒドロキシチオクロマン16.6ｇを順次加える。か
きまぜながらその混合物を15分間50℃に加熱し、
次いで１−クロロ−２・３−ジヒドロキシプロパ
ン12.1ｇを滴々添加する。その混合物を３時間50
℃に保ち、毎時間更に追加分１−クロロ−２・３
−ジヒドロキシプロパンを加えて行く。

その反応媒体を最終的50℃で５時間加熱し、室
内にまで冷却するにまかせてから蒸発乾固させ
る。粗製残留物を水で取り上げ急速にかきまぜ
る。不溶解物を別し、水で洗液が中性になるま
で洗浄してから乾燥させる。

残留物は16ｇ（収率＝66％）ある。それは115
−120℃で溶融する実質的に８−（２・３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−チオクロマンから成る。そ
れを酢酸エチルから再結晶して更に精製する。純
枠の化合物は118−120゜で溶融する。

段階Ｂ ジメチルホルムアミド10ml中に８−（２・３−
ジヒドロキシプロポキシ）−チオクロマン2.4ｇを
溶かし次いでそれに水素化ナトリウム0.24ｇを加
える。その混合物を80℃に30分間加熱し次いでジ
メチルホルムアミド中Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル
アミノ−トリフエニルホスホニウムアイオダイド
4.95ｇ溶液を、そしてそれからジメチルホルムダ
イド中tert.ブチルアミン1.46ｇ溶液を添加する。

反応混合物を約２時間80℃に加熱してから室温
にまで冷却するにまかせる。その溶媒を減圧の下
で留去しその残留物をクロロホルム中にとる。そ
の有機溶液を塩酸のＮ／10溶液（複）で抽出す
る。その酸性相を一緒にし、水酸化ナトリウムで
アルカリ性にしてからエーテルで３回抽出する。
そのエーテル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、過そして蒸留する。油状残留
物の重量は2.4ｇである。それをシリカ上にクロ
マトグラフしてベンゼン−メタノール（１：１）
混合液で溶出して、更に精製する。その溶媒を蒸
発させると所望のdl8−（３−tertブチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）−チオクロマンを60
％の収率で得る。それは70−72℃で溶融する。

実施例 ２ 右旋性８−（３−sec.ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）−チオクロマン 実施例１の方法を用い、かつ実施例１の段階Ａ
で得た８（２・３−ジヒドロキシプロポキシ）−
チオクロマン及び（＋）sec.ブチルアミンから出
発して右旋性８−（３−sec.ブチルアミノ−２−
ジヒドロキシプロポキシ）−チオクロマンを収率
55％で得る。

それは80−88℃で溶融する。

〔α〕^３０ _５７８＝＋４゜１（濃度＝メタノール中１％
） 〔α〕^３０ _３６５＝＋11゜（濃度＝メタノール中１％） 実施例 ３ 左旋性８−（３−sec.ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）−チオクロマン 実施例２に記載した方法で、かつ（−）sec.ブ
チルアミンから出発して左旋性８−（３−sec.ブ
チルアミノ−２−ジヒドロキシプロポキシ）−チ
オクロマンを収率55％で得る。

〔α〕^３０ _５７８＝−４゜１（濃度＝メタノール中１％
） 〔α〕^３０ _３６５＝−11゜（濃度＝メタノール中１％） 出発物質の製造。

ポリリン酸300ｇをおだやかに40℃までに湯浴
上で温め、この温度になつたところで、90分間に
（ｏ−メトキシフエニル）チオプロピオン酸30ｇ
を添加する。粘稠な混合物の全体を40℃で２時間
かきまぜておき、その後粉砕した氷上に注ぐ。過
剰の薬品を加水分解した後で、そのようにして生
成されたチオクロマン誘導体を過して単離後乾
燥し、次いで水で洗いそして更に乾燥器中で乾か
す。

８−メトキシチオクロマン４−オンの21.9ｇを
黄色粉末として得る。それは大気中の酸素によつ
て容易に酸化される。純粋の化合物は98−100℃
で溶融する（収率80％）。

８−メトキシチオクロマン４−オンの23.6ｇ
を、ヒドラジン水化物27.4ml及びエチレングリコ
ール112mlの混合物の入つているフラスコ中に導
入する。その全混合物を還流するまで加熱した後
で室温にもどす。その後で激しくかきまぜながら
炭酸カリウム15.8ｇを加える。アルカリ性薬品が
溶け切つたならば、その混合物を還流するまで加
熱しながらそうして生成した水を蒸留して除去す
る。温度は次第に上昇して205−210℃になつたら
この温度に６時間保持する。この設定した時間の
後その混合物を室温にまでもどし、次いでヒドラ
ジン水加物10mlを更に添加する。今一度６時間加
熱する。その後で反応混合物を冷水中に注入す
る。その懸濁液に塩酸を加えて酸性にし、その水
性懸濁液をクロロホルムで３回抽出する。そのク
ロロホルム溶液を合併して、水で洗浄してから乾
操し、次いで蒸発除去する。乾燥残留物を分別蒸
留して精製する。純粋な化合物を104−106℃／
0.1mmHgで留出する主留分から採取する。その得
量は約13.61ｇ、すなわち収率67％である。

８−ヒドロキシチオクロマンは86−88℃で溶融
する無色化合物である。

水−グリコール留分からもチオクロマンを今一
つの収穫を採取することができる。その留分をク
ロロホルムで抽出する。そのクロロホルム溶液を
希塩酸、次いで水で洗浄してから乾燥させた後蒸
発除去する。粘稠な液体として８−メトキシ−チ
オクロマンの3.11ｇを採取する。

沸騰点＝115−118℃／0.06mmHg ｎ^２３ _Ｄ＝1.6110 ８−メトキシチオクロマンは更に塩化メチレン
中錯三フツ化ホウ素−酢酸溶液を用いて脱メチル
化して８−ヒドロキシチオクロマンに転化させ
る。

このようにして８−ヒドロキシチオクロマンの
第二の収穫を手にすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは水素原子又はハロゲン原子であり、
   R₁は水素原子又は炭素原子１〜５個を有する線
   状又は分枝状アルキル基であり、かつ R₂は炭素原子１〜７個を有するアルキル基又
   は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基で
   ある） のチオクロマン誘導体の製造方法であつて、一般
   式（） （式中、置換基R₁及びＡは上記定義と同じであ
   る） のヒドロキシチオクロマンと１−ハロゲノ−２・
   ３−ジヒドロキシプロパンとを塩基性媒体中で反
   応させて、一般式（） （式中、置換基Ａ及びR₁は上述の意味を有してい
   る）の（２・３−ジヒドロキシプロピルオキシ）
   チオクロマンを生成させ、次いでこのグリコール
   を一般式 R₂NH₂ （式中、R₂は上記の意味を有する） のアミンと、式 （式中、R′₁及びR′₂は各々低級アルキル基又はフ
   エニル基であり、かつＸはハロゲン原子、好まし
   くはヨウ素原子である） のアミノホスホニウムハライドの存在下に反応さ
   せて、一般式（）のアミノアルコールに選択的
   に変換させることを特徴とする上記式（）のチ
   オクロマン誘導体の製造方法。 ２ 式（）のアミンを光学活性異性体の形で使
   用し、そして生成する式（）の化合物を光学活
   性の形で得ることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の方法。 ３ 鉱酸又は有機酸を加えることによる造塩工程
   をさらに含む特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ４ 式（）のヒドロキシチオクロマンと１−ハ
   ロ−２・３−ジヒドロキシプロパンとの反応を強
   塩基の存在で実施する特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。 ５ 式（）のヒドロキシチオクロマンの反応を
   極性の非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムア
   ミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホ
   キシド中で実施する特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ６ 式（）のヒドロキシチオクロマンの反応を
   50〜150℃の温度において実施する特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ７ ホスホニウムハライドが好ましくはＮ−メチ
   ル−Ｎ−フエニルアミノ−トリフエニルホスホニ
   ウムハライド、より好ましくはＮ−メチル−Ｎ−
   フエニルアミノトリフエニルホスホニウムアイオ
   ダイドである特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ８ ホスホニウムハライドの縮合を不活性溶媒中
   で、より好ましくは強い極性溶媒の中で実施する
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。