FI62829C - Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents

Description

ί*λ£*»·1 r.i m KUULUTUSJULKAISU Λ9ρ0ο w ^ utläggningsskrift olo ly C ^ Patentti myönnetty 10 03 1903 (51) bA.Va9 C 07 e 149/42* 147/12, 93/06 SUOMI—FINLAND (21) hunnJh^iwnM—ΡμμμμΒΜΙαι 763132 (22) HakMiitpIM—AmMmtafKht 02.11.76 '' ' (23) AMwpaM—GtMgMwUg 02.11.76 (41) Tullut |ulklMktl — Uhrit offamHg 07.05.77 «o sss-iar-Ä 3o.uite ¢32)(33)(31) Pyydetty «nuokut-l«gM prtorktc 06.11.75

Ranska-Frankrike(FR) 7533899 (71) Synthelabo, 1, Avenue de Villars, 75007 Paris, Ranska-Frankrike (FR) (72) Philippe Michel Jacques Manoury, 1'Hay les Roses, Icilio Angelo Girolamo Cavero, Paris, Henry Najer, Paris, Don Pierre Rene Lucien .Giudicelli, Fontenay sous Bois, Ranska-Frankrike(FR) (7U) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten fenolieetterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av fenoletrar användbara sasom läkemedel

Keksinnön kohteena on lääkeaineina käyttökelpoisten fenolieetterien, valmistus.

Näiden yhdisteiden yleinen kaava (i) on» (CH^^^^CH-(CHg)^-X-(C5g)m-(0)n-^ -OCHg-CEOH-CE2-NHR (i) jossa kaavassa p on kokonaisluku 2...5 q on kokonaisluku 1...4 m on 0,1,2,3 tai 4 n on 0 tai 1 sillä edellytyksellä, että kun m = O, on n myös 0 X on happi- tai rikkiatomi tai SOg-ryhmä R on 3...4 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyliradikaali, 3.. .4 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 3.. .4 hiiliatomia sisältävä haarautunut syanoalkyy.lif fenyylialkyyliradikaali, 2 62S29 jonka fenyyliosassa voi olla substituoitu halogeeniatomeilla tai 1...4 hiili-atomia sisältävillä alkoksiradikaaleilla, ja jonka alkyyliosa, joka on haarautunut tai haarautumaton, sisältää 2 tai 4 hiiliatomia, tai asyyliaminoalkyyli-radikaali, jonka asyyliosa sisältää 1...4 hiiliatomia, ja alkyyliosa, joka on haarautunut tai haarautumaton, sisältää 1...4 hiiliatomia.

Kaavan (i) mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi; eri optisten isomeerien valmistus kuuluu myös keksinnön piiriin.

Kaavan (i) mukaisten yhdisteiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa kuuluvat myös keksinnön piiriin.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lääkkeitä, joita voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkinnässä sydämen verisuoniston alalla.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä, ja erikoisesti seuraavaa reaktiokaavaa: (II) m /-\ 7.-CH -Ol-Cll (CH2- (CVq - X - <CVm “(0)n -> ' /"""N /—\ RNH (0 <CU,V «, - <«,)- X - <cn2)„ -<0) \\ 0-CUj-™^ ----1..-.1.), ‘ ' 1 V0 mist* (I)

Edellä esitetyissä kaavoissa p, q, m, n, X ja H tarkoittavat samaa kuin kaavassa (i), ja Z on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi.

Kaavan (i) mukaisia yhdisteitä, joissa X on SOg, voidaan myös valmistaa hapettamalla kaavan (i) mukaisia yhdisteitä, joissa X on S.

Lähtöaineena (il) käytetyn fenolin kondensoiminen epihalogeenihyd-riinin kanssa (yhtälö l) suoritetaan edullisesti emäksisessä väliaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kondensoiminen primäärisen amiinin kanssa (yhtälö 2) suoritetaan aina samassa lämpötilassa, tavallisimmin ilman liuotinta.

Lähtöaineina käytetyt kaavan (il) mukaiset yhdisteet ovat uusia, ja niitä valmistetaan riippuen symbolien n ja m tarkoituksesta soveltamalla eri menetelmiä, jotka osoitetaan esimerkeissä. Keksinnön havainnollistamiseksi eräät näistä menetelmistä selitetään seuraavassa: 3 62829

Yhdisteitä, joissa X on 0 tai S ja n on 1, valmistetaan käyttämällä lähtöaineena esim. joko p-bentsyylioksifenolia, jonka kaava on: C6 "> CH2° tai difenoli 1¾) — oh joka saatetaan reagoimaan esterin tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on: C^iTT "cH-(CH,) - X - (CJH-) - Λ (IV) •v *· p / q *· m jossa p, q, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on joko klooriatomi tai mesylaattiryhmä tai toeylaattiryhmä, minkä jälkeen siinä tapauksessa, että lähtöaineena käytetään yhdistettä (lii), suoritetaan debentsylointi hydraamalla, edullisesti huoneen lämpötilassa, alempaa alkoholia käyttäen ja katalysaattorin läsnäollessa.

Valmistettaessa yhdisteitä, joissa X on happi ja n on 0, käytetään lähtöaineena esim. kaavan (V) mukaista yhdistettä: ηΛ c"2 -0 -O tcV;f;;j

joka saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa --(OH

(CH,) - CH - (CH,)-<tai (VI) 2 « Iflal minkä jälkeen debentsyloidaan kuten edellä.

4 62829

Valmistettaessa yhdisteitä, joissa X on happi ja m ja n molemmat ovat 0, käytetään lähtöaineena yhdistettä (111): C.rHs CH2 - 0 OH (lii) joka saatetaan reagoimaan kaavan (VIl) mukaisen yhdisteen kanssa: (CU ) CH - (CH_) - Hal (VII) -^2 p 2 q minkä jälkeen dehentsyloidaan kuten edellä.

Edellä esitetyissä kaavoissa p, q ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön toteuttamista (Sp. - sulamispiste)·

Esimerkki I

l-^4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etoksi]-fenoksi]-3-isopropyyli-amino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(I)j m - 2j n - lj p - 2j q - 1; H - -CH-(CH5)2j X = 0 koodinumero: SL-D 177] Lähtöaineena käytetyn yhdisteen (il) valmistus

Magneettieekoittimella, palautusjäähdyttimellä ja bromiampullilla varustetussa 230 ml:n kolmikaulaisessa kolvissa valmistetaan 0,1 moolia natriummetylaattia. Tämän jälkeen lisätään 20,02 g (0,1 moolia) p-bentsyy-lioksifenolla (Schiihardt, Munchen) ja 19»4 g (0,1 moolia) 2-syklopropyyli-metoksi-etyylimesylaattia. Reaktioseosta keitetään 4 tuntia palautusjääh-dyttäen, minkä jälkeen muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös otetaan eetteriin, ja orgaaninen faasi pestään natriumhydroksidin 0,03 N vesiliuoksella, ja tämän jälkeen vedellä, minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatille, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja tislataan jäännös alennetussa paineessa. Täten saadaan 18,5 g (saanto 63 #) l-bentsyylioksi-4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etoksi]-bentseeniä, joka kiehuu 180...185°C:ssa/0,05 mm Hg ja kiteytyy (Sp. <. 50°C).

Debentsyloidaan 45 g edellä mainittua yhdistettä liuotettuna 20 ml: aan metanolia hydraamalla palladiumhiilen avulla huoneen lämpötilassa ja 62829 5 o 50 kp/om paineessa# Katalysaattori erotetaan suodattamallaf ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 30,8 g 4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etokBi]-fenolia (saanto 99 #), mikä riittää synteesin jatkamiseen.

1) Magneettisekoittimella, bromiampullilla ja palautusjäähdyttimellä varustettuun 1 litran Erlenmeyer-kolviin pannan suspensio, jossa on 31*8 g (0,152 moolia) 4-[2-(syklopropyylimetoksi-etoksi]-fenolia 550 mltssa vettä. Tämän jälkeen lisätään 7,6 g natriumhydroksidia pastilleina, jolloin lämpötila pidetään alle 20°C, minkä jälkeen tiputtaen lisätään 21,02 g (O,228 moolia) epikloorihydriiniä. Eeaktiomassa pidetään 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen orgaaninen faasi dekantoidaan, vesifaasi pestään eetterillä ja eetteriuute yhdistetään alkuperäiseen orgaaniseen liuokseen. Tämän jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natriumhydroksi-din 2N vesiliuoksella ja tämän jälkeen vedellä, minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatille ja eetteri poistetaan tislaamalla.

Täten saadaan 37 g 1-£4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etoksi]-fenoksi^- 2,3-spoksi-propaania (saanto 92,5 ^)* Jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

2) 50 ml m Erlenmeyer-kolvissa saatetaan reagoimaan keskenään 4 g edellä mainittua yhdistettä ja 10 ml isopropyyliamiinia huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan tolueeniin, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Saadaan 3,7 g l-{4-C2-(eyklopropyylimetoksi)-etoksi]-fenoksi^-3-isopropyyliaminopropan-2-olia (saanto 77 #)· Raaka yhdiste muutetaan suoraan sen hydrokloridikei.

Yhdisteen (SL D. 177) hydrokloridi

Edellä mainittu emäB liuotetaan minimimäärään etanolia, tehdään happameksi kloorivetyhappokaasun eetteriliuoksella ja lisätään eetteriä, kunnes muodostuu sakka. Saostunut hydrokloridi suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolixk ja eetterin seokselta.

Täten saadaan 2,7 g hydrokloridia, joka sulaa 94.·.96°C:sea (saanto 66 *).

Analyysit

Laskettu £: C 60,07, H 8,40, H 3,89, Cl 9,85

Todettu £t C 59,88, H 8,51, H 4,03, Cl 9,80 C 59,92, H 8,59, H 5,90.

NMR-spektri vastaa rakennetta.

Esimerkki II

1"ί4“[2-(syklopropyylimetoksi)-etoksi]-fenoksi}-3-t-hutyyliamino- propan-2-oli ja sen neutraali fumaraatti [d)l * - 2* n - 1* p - 2* q - lf H - -C-(CH5)5i X-0 koodinumero: SL-D. 178] * 62829

O

Kuten esimerkissä 1 valmistetaan 1-(4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etoksi]-fenoksi^-2,3-spokei-propaania, minkä jälkeen tätä käsitellään t-butyyliamiinilla. Täten saadaan 7*5 S raakaa l-£4-[2-(syklopropyyli-metoksi)-etoksi]-fenoksi^-3-t-butyyliamino-propan-2-olia (saanto 74 i°), joka muutetaan fumaraatiksi sekoittamalla stökiometrisin määrin emästä ja happoa isopropanoliliuoksena. Saostunut neutraali fumaraatti kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista (saanto Θ0 #), sp. 158...160°C.

Analyysi:

Laskettu C 63,77» H 8,41, N 3,54

Todettu C 63,61, E 8,63, N 8,56 C 63,60, H 8,76, H 3,53 NMR-spektri osoitti yhdisteen rakenteen oikeaksi.

Esimerkki III

1-,(4-[ 2-(syki opropyylimetokei)-etyyli ]-f enoksi^ -3-ieopropyyli-amino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(l)| m « 2f n - 0$ p - 2j q - 1| H - -CH-(CHj)gj X - Of koodinumerot SL-D. 212] Lähtökh&isteen valmistus

Mekaanisella sekoittimellä, bromiampullilla, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla varustettuun 1 litran kolmikaulaiseen kolviin lisätään 78,5 g (O,435 moolia) p-hydroksifenyylin etyyliasetaattia, joka on osittain liuennut 100 ml:aan etanolia, ja lisätään tiputtaen natriumetylaatti-liuosta, jossa on 100 ml etanolia ja 10,01 g natriumia, minkä jälkeen lisätään 55 ml (0,4785 moolia) puhdasta hentsyylikloridia. Seos pidetään , 8 tuntia liuottimen palautustislauslämpötilassa, minkä jälkeen natrium-kloridieakka poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, ja eettariliuos pestään ensin vedellä ja sitten natriumhydroksidin IN liuoksella ja uudelleen vedellä. Kuivataan natrium-sulfaatilla, eetteri haihdutetaan pois ja jäännös tislataan.

Täten saadaan 80,2 g p-hentsyylioksifenyylin etyyliasetaattia (saanto 68 56), joka kiehuu 180°C:ssa/0,07 mm Hg,

Mekaanisella sekoittimella, bromiampullilla, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla varustettuun 2 litran reaktoriin lisätään 200 ml tetra-hydrofuraania, joka ennen lisäystä on jäähdytetty typpikaasussa 6,6 g li-tiumalumlnlumhydridlä. Tämä suspensio jäähdytetään -5°Ctseen ja siihen lisätään tiputtaen 80 g (0,296 moolia) p-bentsyylioksi-etyyliasetaattia siten, että lämpötila ei ylitä 0°C.

7 62329 Tämän jälkeen reaktioseos pidetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktlomassa jäähdytetään ja hävitetään litium-alumiini-hydridin ylimäärä natriumkaliumtartraatin liuoksella, minkä jälkeen jäännös suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.

2-(p-bent8yyliok8ifenyyli)-etanoli saatetaan kiteytymään hiertämällä isopropyylieetterissä. Saadaan 58,4 g (saanto 86 #), sp. 86,..88°C.

Hagneettisekoittimella, bromiampullilla ja palautusjäähdyttimellä varustettuun 250 mitään kolviin pannaan suspensio, jossa on 2,6 g (0,055 moolia) natriumhydridiä 20 mltssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen lisätään 11,4 g (0,05 moolia) 2-(p-bentsyylioksifenyyli)-etanolia liuoksena 50 mltssa samaa liuotinta. Kuumennetaan varovasti 30°Cteen, minkä jälkeen lisätään vielä 70 ml dimetyyliformamidia, jolloin muodostuu sakka* Sitten lisätään 7,42 g (0,055 moolia) syklopropyylimetyylibromidia liuotettuna 20 mitään dimetyyliformamidia, ja keitetään 8 tuntia 60°Ctssa. Kiinteä yhdiste häviää vähitellen.

Beaktiomassa kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä, eetteriliuoa pestään vedellä, kuivataan natrlumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteää jäännöstä sekoitetaan 30 minuuttia petrolieetterissä, minkä jälkeen erotetaan suodattamalla reagoimaton liukenematon 2-(p-bentsyylioksi-fenyyli)-etanoli, liuotin haihdutetaan liuotin, ja jäännös tislataan.

Täten saadaan 5,9 g j> ^-[^-(syklopropyylimetoksij-etyyli]-l-bentsJyli· okei-bentseeniä (saanto 74 $)» kiehumapiste 182...184°C/0,07 mm Hg.

Edellä esitetyn yhdisteen debentsylointi 4-[2-(syklopropyylimetok-si)-etyyli]-fenoliksi suoritetaan samankaltaisissa olosuhteissa kuin esimerkissä I. Fenoli saadaan tällöin 84 #:n saannoin, kiehumapiste 138°C/ 0,07 mm Eg.

1) Suspensioon, jossa on 3*8 g edellä mainittua yhdistettä 30 mltssa vettä, lisätään 1 g (0,025 moolia) natriumhydroksidia pastilleina. Kun liuos on homogenisoitunut, siihen lisätään 2,3 ml epikloorihydrliniä ja sekoitetaan 8 tuntia. Seos uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natrlumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.

Yhdiste puhdistetaan kromatografoimalla se piihappogeeliä sisältävän kolonnan avulla, jolloin saadaan 2,4 g 3r£4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etyyli]-fenoksi}-2,3-epoksi-propaania (Hf. - 0,45# SiOg# CHClj).

2) 4,9 g (0,02 moolia) edellä mainittua yhdistettä kondensoldaan 25 milliä isopropyyliamiinia saattamalla yhdisteet kosketukseen keskenään 8 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja keittämällä sitten 48 tunnin aikana β 62829 palautuelämpötliassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen saatu yhdiste kiteytetään petrolieetteristä. Täten saadaan 5 β (saanto 80 $) 2-£4-[2-(syklopropyylimetoksi)-etyyli]-f enoksi^ -3-isopropyyliamino-propan- 2-olia. Sp. 70...72°C.

Hydrokloridl (SL D. 212)

Valmistetaan liuottamalla emäs minimimäärään asetonia ja lisäämällä kloorivetyhapon eetteriliuosta, kunnes pH muuttuu happameksi. Saostunut hydrokloridl kuivataan ja kiteytetään kahdesti asetonista* Sp. ll6°C. Analyysi:

Laskettu C 62,86, H 8,79, H 4,07, Cl 10,30

Todettu 361 C 62,48, H 8,74, N 4,07, Cl 10,50 C 62,56, H 8,65, N 3,98, Cl 10,54 NMR-spektri on todistanut rakenteen oikeaksi.

Esimerkki IV

1-[4-(syklopropyylimetoksi-metyyli)-fenoksi]-3-ieopropyyliamino-propan-2-oli [(l)l s - 1} n 0| p 2j q lj H -CH-^CHjJgl x - 0| koodinumero: SL D. 224] Lähtöyhdleteen valmistus p-benteyylioksibentsyylikloridia valmistetaan soveltamalla menetelmää, joka on esitetty julkaisussa Shelton ja van Caspar (J.Am.Chem.Soc. k953, 75, 5491-5495). Sp. 78°C.

Suspensioon, jossa on 1,07 β natriumhydridiä (50 i) 10 ml:ssa di-metyyliformamidia, lisätään tiputtaen liuos, jossa on 1,5 g ayklopropyyli-metanolia liuotettuna 10 mlxaan samaa liuotinta, Ja tämän jälkeen 5,5 g p-bentsyylioksibenteyylikloridla liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen se kaadetaan veteen vesifaasi uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois.

Lopukei Jäännöksenä saatu öljy tislataan (kiehumapiste 190°C/0,1 mm Hg. Täten saadaan 4,5 g l-(bentsyylioksi)-4-(syklopropyylimetokei-metyyll)-bentseeniä, saanto 75

Edellä esitetty yhdiste debentsyloidaan tavalliseen tapaan, ja täten saatu 4-(syklopropyylimetoksi-metyyli)-fenoli puhdistetaan kromato-grafoimalla plihappogeelin avulla (Rf. - 0,1# SiOgj CHClj).

Saatu fenoli kondensoidaan epikloorlhydriinln kanssa. Saatu välituote saatetaan reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa samanlaisissa olosuhteissa kuin edellisissä esimerkeissä.

9 62829 Täten saadaan l-[4-(8yklopropyylimetoksi-metyyli)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-olia 50 ^tn saannoin, sp. 48°C.

Analyysi:

Laskettu;#: C 69,59, H 9,27, N 4,77

Todettu #: C 69,65, H 9,57, N 4,72 C 69,52, H 9.54, N 4,70

Yhdisteen struktuuri osoitettiin oikeaksi NMR-spektrin avulla.

Esimerkki V

l-[4-(syklopropyylimetoksi)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2- oli ja sen hydrokloridi [(I); s 0; n Oj p 2; q · 1> H -CH(CH5)2* X - 0j koodinumero: SL D. 230] Lähtgyhdisteen valmistus

Suspendoidaan 40 g p-bentsyylioksifenolia 100 ml:aan metanolia. Lisätään natriummetylaattiliuos, jossa on 200 ml metanolia ja 4,6 g natriumia, ja tämän jälkeen tiputtaen 29 g (0,22 moolia) syklopropyylimetyyli-bromidia. Reaktioeeosta keitetään Θ tuntia palautustislauslämpötilassa, minkä jälkeen saatu sakka kuivataan ilmassa ja liuotetaan kloroformiin, kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Täten saadaan 25 g 4-(eyklopropyylimetoksi)-l-bentsyy-lioksi-bentseeniä (saanto 50 #), sp. 96°C.

Tämä eetteri debentsyloidaan tunnetulla tavalla. 4-(eyklopropyyli-metoksi)-fenoli kiteytetään petrolieetteristä. Saanto 86 #, sp. 50°C.

1) 500 ml:n Erlenmeyer-kolviin lisätään suspensio, jossa on 13 g (O,08 moolia) 4-(syklopropyylimetoksi)-fenolia 150 ml:ssa vettä. Lisätään 4 g natriumhydroksidia pastilleina, jolloin fenoli liukenee. Sitten lisätään tiputtaen 16,4 g (0,12 moolia) eplbromihydriiniä. Seosta sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktlomassa otetaan uudelleen eetteriin, ja eetterifaasl pestään vedellä ja sitten natriumhydroksidin 0,05 N vesi-liuoksella ja uudelleen vedellä, minkä jälkeen kuivataan natriumeulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin.

Saadaan 14 g [(syklopropyylimetoksi)-4-fenoksi]-l-epoksi-2,3-pro-paania (saanto 79 #), joka petrolieetteristä uudelleen kiteytettynä sulaa 56°C:8sa.

2) Edellä esitetty yhdiste kondensoidaan isopropyyliamiinin kanssa samankaltaisissa olosuhteissa kuin edellä. Tällöin saadaan [(syklopropyylimetoksi )-4-fenoksi]-l-isopropyyliamino-3-propanolii*2 60 #:n saannoin. Yhdiste sulaa petrolieetteristä ja sitten heksaanista kiteytettynä 78... 80°C:sea, 10 62829

Edellä esitetty emäs isuutetaan hydroklorldlkseen liuottamalla se isopropanollin ja lisäämällä siihen kloorivetyhappokaasun eetteriliuosta. Saanto 60 & sp. 143...144°C.

Analyysi:

Laskettu fi>i C 60,84, H 8,29, N 4,45, Cl 11,22

Todettu fi>\ C 60,94, H 8,12, N 4,28, Cl 11,22 C 60,78, H 8,53» N 4,25, Cl 11,42 BMR-epektri osoitti yhdisteen rakenteen oikeaksi.

Esimerkki VI

1-[4-(syklopropyylimetokei)-fenoksi]-3-t-butyyliamino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(I); m - 0« n - 0| p - 2| 4 - 1| B - -C-tCH^; X - 0; koodinumero: SL S. 231]

Menetellään kuten esimerkissä V, mutta korvataan iBopropyyliamiini t-butyyliamiinilla.

l-[4-(syklopropyylimetokel)-fenokei]-3-t-butyyliamino-propan-2-oli saadaan 50 fi>tn saannoin, sp. 90...92°C. Sen hydrokloridit, saanto 55 fit sulaa 146...147°C:ssa.

Analyysi:

Laskettu fi>i C 61,89, H 8,55, B 4,24, Cl 10,74

Todettu fi>\ C 61,79, H 8,71, B 4,04, Cl 10,72 C 61,75, H 8,71, B 4,08, Cl 10,95 BMR-spektri osoitti yhdisteen rakenteen oikeaksi.

Esimerkki Yli 1-[2-(syklobutyylimetoksi)-etyyli]-fenokei^-3-isopropyyli-amlno-propan-2-oll [(l)| m « 2j n » 0| p - 3* q * 1| R -CH-(CH5)2# X - 0» koodinumero: SL D. 254] Lähtöyhdisteen valmistus

Liuokseen, joka on jäähdytetty -20°C:een, ja jossa on 52,2 ml (0,23 moolia) trietyyliamiinia ja 12,7 g (0,15 moolia) syklobutyylikarbino-lia, lisätään tiputtaen 12,7 ml (0,167 moolia) metaanisulfonyylikloridia siten, että lämpötila ei ylitä arvoa -10°C. Reaktioseoksen annetaan tämän jälkeen olla huoneen lämpötilassa puoli tuntia, lisätään 500 ml.eetteriä, trietyyliamilnihydrokloridi suodatetaan, eetterifaasi pestään vuoron perään 100 ml:11a 1H kloorivetyhappoa, 100 ml:11a 5B natriumhydroksidiliuosta, ja sitten vedellä, minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, liuos suoda- 11 62829 tetaany liuotin haihdutetaan pois ja jäännösöljy tislataan alennetussa paineessa. Täten saadaan 11 g syklobutyyli-metyyli-mesylaattia, jonka kiehumispiste on 96°C/0,1 mm Hg.

Lisätään 2,2 g natriumhydridiä (50 %) dimetyyliformamidissa 10 gtaan 2-(p-hentsyyliok8ifenyyli)-etanolia ja lämmitetään varovasti reaktion edistämiseksi. Tämän jälkeen lisätään 7*7 g (0*047 moolia) syklobutyylimetyyli-mesylaattia 10 mltssa.samaa liuotinta. Reaktioseosta kuumennetaan 60...70°Ci eea 18 tuntia· minkä jälkeen seos kaadetaan veteen* uutetaan eetterillä, uute pestään vedellä» kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännösöljy otetaan petrolieetteriin, liukenematon komponentti (2,3 8 lähtöaineena käytettyä alkoholia» joka ei ole reagoinut) suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy tislataan alennetussa paineessa. Täten saadaan 8 g 4-[2-(syklobutyylimetoksi)-etyyli]-l-bentsyylioksi-benteee-niä (saanto 80 #), kiehumapiste 115°C/0,01 mm Hg.

Edellä mainitun yhdisteen debentsylointi yhdisteeksi 4-[2-(syklo-butyylimetoksi)-etyyli]-fenoli

-CH2-0-CH2-CH2- ^ -OH

suoritetaan samankaltaisissa olosuhteissa kuin edellä. Tämä fenoli saadaan 82 ^tn saannoin.

1) Edellä esitettyä fenolia käsitellään epibromihydrilnillä samankaltaisissa olosuhteissa kuin esimerkissä III, ja eristetään hyvin saannoin 1- l 4-[2-(eyklobutyylimetokei)-etyyli]-fenoksi^-2,3-epokei-propaania, jota käytetään puhdistamatta synteesin jatkamiseksi.

2) 5*4 g (0,02 moolia) edellä mainittua yhdistettä ja 25 ml isopre-pyyliamiinia saatetaan 36 tunnin aikana reagoimaan palautustislauslämpö-tilassa. Haihdutetaan kuiviin, jäännösöljy otetaan tolueeniln, ja haihdutetaan uudelleen. Haihdutusjäännös otetaan laimeaan kloorivetyhappoon ja eetteriin, hapan vesifaasi pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi happa-men natriumkarbonaatin avulla ja uutetaan lopuksi eetterillä. Eetterifaasl kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, liuotin haihdutetaan pois ja saadaan jäännösöljy, joka kiteytetään pentaanlsta ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Täten saadaan 2 g l-^4-[2-(syklobutyyllmetoksi)-etyyli]-fenoksi|-3-ieopropyyliamino-propan-2-olia, saanto 33 sp. 62...63°C.

i2 62829

Analyysi :

Laskettu $>'. C 70,99, H 9,72, N 4,55 Todettu C 70,88, H 9,90, 5 4,29 C 71.06, H 9,84, N 4,21 SMR-spektri osoitti yhdisteen rakenteen oikeaksi.

Tämän yhdisteen hydrokloridi (SLE-020) sulaa 104°Ctssa, ja hapan fumaraatti sulaa 157°C:sea.

Esimerkki YIII

1- 4-[2-(syklohek8yylimetoksi)-etyyli]-fenoksi -3-isopropyyliamino- 5-propan-2-oli Ja sen hydrokloridi [(I); m - 2j n - 0| p - 5| q - lj R - -CH-(CHj)2> X - 0j koodinumero: SL D 268]

Samalla tavalla kuin esimerkissä Yli valmistetaan seuraavat yhdisteet: - sykloheksyyli-metyyli-mesylaatti, sp. < 50°C, - 4-[2~(eyklohekByylimetoksi)-etyyli]-l-hent8yyliokei-bent8eeni, kiehumispiste 170°/0,06 mm Hg, - 4-[2-(eykloheksyylimetokei)-etyylifenolit joka on öljy, jota ei ole puhdistettu, - l-^4-[2-(syklohek8yylimetoksi)-etyyli]-fenoksi}-2,3-epoksi-propaani, joka on Öljy, jota uudelleen tislaamatta käytetään synteesin jatkamiseksi, - l-^4-[2-(sykloheksyylimetokei)-etyyli]-fenoksiy-3-ieopropyyliamino-propan-2-oli, joka välittömästi muutetaan hydrokloridikeesn, joka sulaa 122°C:saa.

Analyysi:

Laskettu $i C 65,34, H 9,39, N 3,62, Cl 9.18

Todettu i*\ C 65,31, H 9,58, » 3,63, Cl 8,98 C 65,49, H 9,72, N 3,78, Cl 9,17 NMR-spektri osoitti yhdisteen rakenteen oikeaksi.

Esimerkki IX

1-(syklopropyyli-4-propoksi-fenoksi)-3-isopropyyliamino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(!)> P - 2* q-3»m-0»h-0|R-CH (CHj>2I X - 0{ koodinumero: SL D 311] Lähtöyhdleteen valmistus 4-(eyklopropyylipropoksi-fenoli) Jäähdytetään -20.«,-30°C:een 7,8 g syklopropyylipropanolia, joka on liuotettu l6y7 ml Jaan trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisätään voimak- 13 62829 kaasti sekoittaen 6,6 ml metaafaisulfonyylikloridia siten, että lämpötila ei ylitä arvoa -10°C.

Eeaktiomassa jähmettyy hiukan ennen lisäyksen päättymistä. Lisätään 200 ml eetteriä ja suodatetaan. Eetterifaasi pestään IN kloorivety-hapolla, ja tämän jälkeen NaECO^-liuoksella. Kuivataan ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 12,4 g syklopropyylipropyylimesylaattia öljynä, saanto 90 $.

Liuokseen, jossa on 13*9 g p-bentsyyliokei-fenolla ja 60 ml etanolia, lisätään 12,43 ml natriummetylaatin ja metyylialkoholin 5,6 N seosta (1 ekvi), Tämän jälkeen lisätään yhdellä kertaa 12,4 g syklopropyylipropyyli-mesy-laattia liuotettuna 40 ml»aan etanolia, ja keitetään 3 tuntia tämän liuottimen palautustislauslämpötilassa. Etanoli poistetaan tislaamalla, jäännös otetaan kloroformiin, pestään vedellä, IN soodaliuoksella ja sitten vedellä. Kloroformista saadaan 15,4 g 4-syklopropyylipropoksi-l-bentsyylioksi-benteee-nia, saanto 78,5 sp. 60°C (metyylialkoholista).

Eydrataan katalyyttisesti 14,6 g 4-syklopropyylipropoksi-l-bentsyyli-oksi-bentseeniä suspendoituna 500 ml:aan metanolia (katalysaattorina Pd/C, 10 lämpötila 20°C, ilmakehän paine).

Heaktioseos suodatetaan ja metanoli haihdutetaan pois, jolloin saadaan 9 g 4-syklopropyylipropoksi-fenolla, saanto 90,5 sp. 37°C.

1) Sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä seosta, jossa on 9 g 4-syklo-propyylipropoksi-fenolla, 158 ml vettä, 3 g KOHita, Ja 7,7 g epibromihyd-riiniä. Heaktioseos uutetaan eetterillä, pestään natriumhydroksidin IN liuoksella ja sitten vedellä. Eetteri haihdutetaan, ylimääräinen epibromlhyd-riini poistetaan tislaamalla ksyleenin kanssa (tislaus/15 mm Hg). l-(4-syk-lopropyyli-propokei-fenoksi)-2,3-epoksi-propaani saadaan 100 j6*n saannoin.

2) Alfastaan seistä 30 tuntia liuos, jossa on 11,7 g raakaa l-(4-syklopropyylipropoksi-fenoksi)-2,3-spoksi-propaania 50 mltssa lsopropyyli-amiinla. Keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen reaktion saattamiseksi kulkemaan loppuun, minkä jälkeen ylimääräinen isopropyyliamilni haihdutetaan pois, ja jäännös otetaan eetteriin, johon lisätään ekvivalenttien määrä eetterin kloorivetyliuosta.

Täten saadaan 10 g 1-(4-syklopropyylipropoksi-fenoksi)-3-isopro-pyyliamino-propan-2-olin raakaa hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen kahdesti isopropyylieetterin ja isopropanolin 90/10 seoksesta. 8aadaan 8,45 g, mikä vastaa 55 S6*n saantoa, suhteessa fenoliin, sp. 115°C.

i4 62829

Analyysi:

Laskettu i>x C 62,87, H 8,79, O 13,96, K 4,07, Cl 10,31 Todettu £t C 62,83, H 9,15, 0 14,30, N 3,98, Cl 10,28

HgO - 0,2

Esimerkki X

4-(2-syklobutyylimetokei-etokei)-l-fenoksi-3-ieopropyyliamino-3-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(ΐ)ί P 3f q 1* m - 2f n - lj H - CH (CH^f X - 0} koodinumerot SL E· 096] L&htöyhdlsteen valmistus 2-syklobutyylimetoksi-4-etokeifenoli. Lisätään 250 mltn Inox-reak-toriin, joka on jäähdytetty -15°Cteen, hyvin nopeasti 246,8 g syklobutyyli-metanolia, 42 g etyleenioksidia ja 2,8 g natriumia. Beaktori suljetaan ja sen annetaan jälleen lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen kuumennetaan 4 tuntia 60°0ts8a. Tämän jälkeen ylimääräinen syklobutyylimetanoli poistetaan tislaamalla minkä jälkeen äkkijäähdytetään vedessä. Saadaan 52 g syklobutyyli-metoksi-etanolia, saanto 40 Lämpömittarilla ja magneettisekoittimella varustettuun 100 mltn Erlenmeyer-kolviin, joka on jäähdytetty -10°C:seen, lisätään 32 ml pyrldli-niä, minkä jälkeen yhdellä kertaa lisätään 19,3 g p-tolueeni-sulfonyyli-kloridia. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen, ja ilman että lämpötila nousee yli 0°Ctn, 13 g edellä mainittua alkoholia, liuotettuna 16,4 mitään pyri-diiniä. Beaktio on voimakkaasti eksoterminen, Beaktioseoksen annetaan jälleen lämmetä huoneen lämpötilaan, ja annetaan seistä yli yön. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan jäihin, jotka on tehty happameksi 70 mltlla väkevää kloorivetyhappoa, uutetaan kolmasti eetterillä, pestään vedellä, natriumbikarbonaatilla ja sitten jälleen vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 21 g öljyä joka puhdistetaan kromatografoimalla. Tällöin saadaan 17,4 g 2-syklobutyyli»metoksietanoli-tosylaattia, saanto 70

Magneettisekoittimella, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä varustettuun 230 mltn kolmikaulaiseen kolviin lisätään liuos, jossa on 1,58 g natriumia 48,3 mltssa metanolia, ja tämän jälkeen 13,8 g p-bentsyylioksi-fenolia yhdellä kertaa, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia, kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti (tummankastanjanruskea väri).

Tämän jälkeen lisätään 17,4 g edellä mainittua tosylaattia, keitetään palautus jäähdyttäen 4 tuntia, mineraalisuolat suodatetaan kuumassa, haihdu- 15 62 829 tetaan kuiviin, otetaan eetteriin, orgaaninen faasi pestään 5N soodaliuok-sella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saadaan öljynä 11,5 g 4-(2-syklobutyylimetoksi-etoksi)-fenoli-bentsyylleetteriä, saanto 60 o 2 25,S g edellä mainittua yhdistettä hydrataan 40 Ctssa ja 40 kp/cm paineessa liuotettuna 150 ml:aan metanolia ja käyttäen 2,5 g 10-^iista palladiumhiiltä.

Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja liuotin haihdutetaan pois. Tällöin saadaan 16,7 δ 4-(2-syklobutyylimetoksi-etokei)-fenolia, jota käytetään raakana seuraavassa vaiheessa.

1) Magneettisekoittimella, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä varustettuun 250 ml tn Erlenmeyer-kolviin lisätään 16,7 δ edellä mainittua fenolia ja 75 ml 15 soodaliuosta. Sekoitetaan 15 minuuttia, jolloin todetaan liukenemisen tapahtuneen täydellisesti. Nyt lisätään 20,6 g epibromihyd-riiniä. Sekoitetaan 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Uutetaan eetterillä, pestään vedellä, 2N soodaliuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin» Tällöin saadaan 20,5 g 4-(2-syklobutyylimetoksi-etokei)-fenoksi-2,3-epoksi-propaania öljynä, saanto 98 f6· 2) Sekoittimella varustettuun 250 ml m Srlenmeyer-kolviin pannaan edellä mainittua epoksidia ja JO ml isopropyyliamiinia. Keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio tapahtuu täydellisesti. Haihdutetaan kuiviin, pestään happamella väliaineella, minkä jälkeen reaktioseos muutetaan emäksiseksi ja pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja haihdutetaan kuiviin. Jäännösöljy kiteytetään petrolieetteristä ja poistetaan kaikki epäpuhtaudet.

Kiteytetään uudelleen kuumasta petrolieetteristä. Saadaan 10 g l-[4-(2-eyklobutyylimetoksi-etoksi)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-olia, saanto 40 sp. 56°C.

Hvdroklorldi (SL S. 096)

Rmäs liuotetaan minimimäärään isopropanolia, lisätään kloorivety-eetteriä, minkä jälkeen hydrokloridi seostetaan eetterillä, kunnes liuos tulee sameaksi. Hydrokloridi kiteytyy hitaasti. Uudelleen kiteyttämällä saadaan 7 g puhdasta hydrokloridia, sp. 97°C.

Analyysi:

Laskettu fit C 61,03, H 8,62, 0 17,11, N 3,75, Cl 9,48

Todettu j>i C 60,89, E 8,45, 0 17.35, H 3,79, Cl 9,41 C 61,14, H 8,79, 0 - H 3,73 Cl - 16 62829

Saimerkki XI

l-[4-(2-syklobutyylimetoksi-6tyyll)-fenoksi]-3-(l-metyyli-2-eyano- etyyliamino)-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(i); P 5» q 1# m 2j n - 2; n - 0; R - -CH-CH.-CN; X - Of I ^ OHj

koodinumerot SL B. 024J

Magneettisekolttimella ja ilmajäähdyttimellä varustettuun 100 ml tn kolviin lisätään 8 g esimerkin VII mukaan valmistettua l-[4-(2-syklobutyyli-metoksi-etyyli)-fenoksi]-2,3-epoksi-propaania ja 10,13 g l-metyyli-2-syano-etyyliamiinia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen reaktioeeoksen annetaan seistä yli yön, Ylimääräinen amiini haihdutetaan alipainepumpun avulla, ja jäännösöljy puhdistetaan pesemällä happamen väliaineen avulla.

Saadaan 5,15 g l-[4-(2-syklobutyylimetoksi-etyyli)-fenokBi]-3r(l’* metyyli-2-syano-etyyliamino)-propan-2-olia vaaleankeltaisena öljynä, saanto 50 i». öljy liuotetaan 20 mitään isopropyylialkoholia, minkä jälkeen lisätään 1 cm^ väkevää suolahappoa. Hydrokloridi tehdään liukenemattomaksi lisäämällä eetteriä, kunnes reaktioseos hiukan samenee. Hydrokloridi kiteytyy hitaasti.

Tällöin saadaan isopropanolin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteyttämällä 4,2 g hydrokloridia, saanto 40 sp. 126°C.

Analyysi t

Laskettu £t C 62,75, H 8,16, H 7,51, Cl 9,26

Todettu £t C 62,51, H 8,28, N 7,26, 81 9,28 C 62,33, H 8,14, H 7,28, Cl 9,15

Bslmerkki XII

1”[4-(2-syklobutyylimetoksi-etyyli)-fenoksi]-3-(2-asetyyliamino-etyyliamino)-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(I)# p - 5? q - 1| m - 2* n - 0# H - CHjCOHH CH2CH2* X - 0| koodinumerot SL B.025]

Magneettisekoittimella varustettuun 100 ml tn Brlenmeyer-kolvlin lisätään 8 g esimerkin Yli mukaan valmistettua l-[4-(2-syklobutyylimetok-si-etyyli)-fenoksi]-2,3-epokei-propaania ja 12,4 g N-asetyyli-etyleeni-diamiinia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen reak-tioseoksen annetaan eeistä yli yön.

Reaktioseos kaadetaan veteen, suodatetaan, pestään vielä kahdesti vedellä. Kuivataan, jolloin saadaan 8,3 g l-[4-(2-syklobutyylimetoksi-etyyli)- 17 62829 fenoksi]-3'(2-asetyyliamino-etyyliamino)-propan-2-olia, saanto 75 #» ep. 108°C.

Hydroklorldl (SL E. 025)

Hydrokloridi valmistetaan liuottamalla emäs minimimäärään etyyli- 5 alkoholia» minkä jälkeen tiputtaen lisätään 1,5 cnr väkevää suolahappoa· Hydrokloridi tehdään liukenemattomaksi lisäämällä eetteriä, kunnes reaktio· seos samenee hiukan, minkä jälkeen annetaan kiteytyä· Etanolin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteyttämällä saadaan 4,8 g hydrokloridia, saanto 40 $ sp. 150°C.

Analyysit

Laskettu C 59,61, H 8,75» N 6,95» Cl 8,79

Todettu 56: C 59,38, H 8,58, N 6,85, Cl 8,92 C 59,60, H 8,63, H 6,87 Esimerkki XIII

1-[4-(2-syklopropyylimetyyliti o-etoksi)-f enoksi]-3-propyyli-amino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi C(I); p · 2} q - lf m - 2$ n - lf H - CH (CHX - S; koodinumero: SL D· 299] Lähtuyhdisteen valmistus 4-(Byklopropyyli-2-metyylit i o-et oksi)-fenoli

Liuotetaan 4,4 g (0,04 moolia) hydrokinonia 10 cm^tiin dimetyyli-formamidia, lisätään typpeä suojakaasuna käyttäen 1,78 cm^ (0,01 moolia) 5,8 N natriummetylaattia. Natriumjohdannainen saostuu.

Suspensio lämmitetään noin 60°C:een ja lisätään hyvin hitaasti 1,5 g (0,01 moolia) syklopropyyli-metyylitio-etyylikloridia 10 emeissä dimetyyli-formamidia· Lisäys suoritetaan puolen tunnin kuluessa. Kuumennetaan 5 tuntia 70°Ctesa. Dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla, ja jäännös otetaan kloroformiin. Osa hydrokinonista saostuu. Poistetaan vesi.

Kloroformiliuos pestään kahdesti vedellä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla sekä väkevöidään. Kaadetaan piihappogeeliä sisältävän kolonnin läpi ja eluoidaan CH2Cl2*lla, jolloin haluttu yhdiste saadaan kolonnista ensimmäisenä. Saadaan 1,1 g puhdasta tuotetta, saanto 50 36.

l) 6,7 g edellä esitettyä fenolia liuotetaan 29,9 osasiin IN NaOH-liuosta. Lisätään 4,8 g (20 jtsn ylimäärä) eli 3 om^ epihromlhydriiniä.

\

Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään uudelleen 1,5 out epibromihydriiniä, ja sekoitetaan vielä 2 tuntia. Uutetaan kahdesti eetterillä, eetteriliuokeet pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään.

18 62829

Lisätään tolueenia ja kuumennetaan 60°C:een ylimääräisen epibromi-hydriinin poistamiseksi, jolloin saadaan 7*8 g l-[4-(2-syklopropyylimetyy-litio-etoksi)-fenoksi]-2,3-epoksi-propaania.

2) 7*8 g edellä mainittua epoksidia, 30 cm^ isopropyyliamiinia ja 2 tippaa vettä saatetaan reagoimaan keskenään, minkä jälkeen reaktioseok-sen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen konsentroidaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan CHgClgieen ja kaadetaan piihappo-geeliä sisältävään kolonniin (10 g yhdisteen grammaa kohden). Yhdiste eluoi-daan ainoastaan metanolilla.

Kiteytyy 2,5 g l-[4-(2-syklopropyylimetyylitio-etoksi)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-oli, sp. < 45°C, saanto 27 &·

Hydrokloridi (SL D. 299)*

Sp. 86°C.

Esimerkki XIV

l-[4“(2-eyklobutyylimetyylitio-etyyli)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(Dl P - 3* q - 1* m - 2,· n - 0* B - CH (CH3)g| X - S f koodinumerot SL E. 056] Lähtöyhdleteen valmistus 4-(2-syklobutyylimetyylitio-etyyli)-fenoli 4 litran reaktoriin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, ja jossa on 78 g (0,74 moolia) litium-aluminiumhydridiä ja 600 ml vedetöntä eetteriä, lisätään eetteriliuoksena 100 g (0,60 moolia) p-metoksi-fenyyli-etikkahappoa. Keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Beaktioseos jäähdytetään jää/suolakylvyssä ja ylimääräinen hydridl poistetaan lisäämällä varovasti 25 ml vettä ja sitten 25 ml 15-^fsta BaOH-liuosta, ja lopuksi 20 ml vettä. Valkoinen sakka poistetaan suodattamalla ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 60 g öljyä. Tämä öljy tislataan 115°C:sea ja 0,07 mm Hg paineessa, jolloin saadaan 77 g 2-(p-metoksi-fenyyli)-etan· 1-olia, saanto 85 i»· Jäähdytetään jää/suolakylvyseä 7 S (0,026 moolia) fosfortribromidla. Samassa lämpötilassa lisätään melko nopeasti 2 g (0,013 moolia) 2-(p-met-oksi-fenyyli)-etan-l-olia. Beaktioseoksen annetaan sekoittaen jälleen lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia. Ylimääräinen fosforitribromldi haihdutetaan pois. Jäännös jäähdytetään jää/suolakylvyn avulla, lisätään varovasti vettä, ja öljy uutetaan eetterillä. Eetterifaasl pestään useampaan kertaan vedellä ja 1S 62829 kuivataan magnaslumsulfaatilla. Eetteri haihdutetaan pois» jolloin saadaan 2,4 g öljyä. Tämä öljy tislataan 140°Cssea ja 10 mm Eg paineessa, jolloin saadaan 2,4 g 2-(p-metoksi-fenyyli)-etyylibromidia, saanto 85 Analyysi x

Laskettu fa C 50,26, H 5,15, Br 37,15 Todettu iox C 50,54, H 5,14, Br 37,17 C 50,56, H 5,29, Br 37,11

Sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä varustettuun ETlenmeyer-kolvlin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, lisätään 28 g (0,130 moolia) 2-(p-metoksi-fenyyli)-etyylibromidia, 9,90 g (0,130 moolia) tio-karbamidia ja 250 ml etanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia, minkä jälkeen seoksen annetaan jäähtyä, ja lisätään siihen 130 ml 2K soodaliuosta. Keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Etanoli haihdutetaan pois, reaktioseoksen annetaan jäähtyä, ja jäännös tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten uudelleen vedellä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 21,4 g öljyä, josta 0,1 mm Hg paineessa tislaamalla 115°Ct ssa saadaan 19,2 g 2-(p-metoksi-fenyyli)-etaani-tioli, saanto 88 Analyysi:

Laskettu C 64,25, H 7,19, S 19,06

Todettu i>% C 64,55, H 7,45, S 18,96 C 64,53, H 7,40, S 19,05

Magneettisekoittimella ja palautusjäähdyttimellä varustettuun Erlen-meyer-kolviin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, lisätään 11 g (0,065 moolia) 2-(p-metoksi-feny|Fli)-etaani-tiolia ia 4,23 g (0,065 moolia) kaliumia pastilleina, jotka on liuotettu 70 mitään metanolia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen samassa lämpötilassa lisätään tiputtaen liuos, jossa on 11,16 g (0,068 moolia) syklobutyylimetyylimesy-laattia 20 mltasa metanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia, minkä jälkeen liukenematon sakka erotetaan suodattamalla, metanoli haihdutetaan pois, ja jäännös otetaan eetteriin. Tämän jälkeen eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri haihdutetaan pois. Saadaan 14,8 g öljyä, josta 0,1 mm Hg paineessa ja 135°Ctssa tislaamalla saadaan 11,2 g 4-(2-syklobutyyli-metyyli-tio-etyyli)- 1-metoksi-bentseenlä, joka kiteytyy. Sp. 52°C, saanto 72 Analyysi t

Laskettu C 62,66, H 7,51, S 11,95

Todettu iox C 62,52, H 7,55, S 11,89 >' ' · · C 62,53, h 7,57, s 11,92 20 62829

Palautusjäähdyttimellä varustettuun Erlenmeyer-kolviin, jossa suoja-kaasuna käytetään typpeä, lisätään 10 g (0,042 moolia) edellä mainittua yhdistettä ja 7#3 g (0,063 moolia) pyridiinihydrokloridia. Seos upotetaan Öljykylpyyn, jonka lämpötila on 210°C. Seos pidetään tässä lämpötilassa sekoittaen 43 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään, ja kiinteä massa otetaan eetteriin. Lisätään vettä, dekantoidaan ja eetterifaasi pestään moneen kertaan vedellä. Eetterifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri haihdutetaan pois, jolloin saadaan 7,8 g öljyä, josta 0,03 mm Eg paineessa ja 143°C:ssa tislaamalla saadaan 6,1 g p-(2-syklobutyyli-metyyli-tio-etyyli)-fenolla, saanto 63 /&.

Analyysi t

Laskettu 96: C 70,22, H 8,16, S 14,42

Todettu 96: C 70,05, H 8,22, S 14,51 C 70,13, H 8,35, S 14,45 1) Erlenmeyer-kolviin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, lisätään suspensio, jossa on 13 g (0,058 moolia) p-(2-syklobutyyli-metyyli-tio-etyyli)-fieholia 80 mltssa vettä. Lämpötila pysytetään 20°C:n alapuolella ja lisätään 2,72 g (0,068 moolia) natriumhydroksidia pastilleina. Liuos homogenisoituu. Sekoitetaan noin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tiputtaen huoneen lämpötilassa 11,92 g (0,087 moolia) epibromihydriiniä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa join 4 tuntia, jolloin liuos samenee, öljyfaasi uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään 2N soodaliuoksella ja sitten vedellä. Eetterifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan. Tislataan 0,04 mm Hg paineessa ja l60°Cissa, jolloin saadaan 6,2 g l-[4-(2-syklobutyylimetyylitio-etyyli)-fenoksi]-2,3-epoksi-propaania (saanto 38,8 96), jota käytetään suoraan.

2) Erlenmeyer-kolviin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, lisätään 6,2 g (0,0129 moolia) edellä mainittua epoksidia ja 14 ml isopropyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 72 tuntia. Ylimääräinen iso-propyyliamiini haihdutetaan pois tislaamalla se pienen tolueenimäärän kanssa. Saatu kiinteä tuote tislataan 0,04 mm Hg paineessa ja 180°C:ssa, jolloin saadaan 1,4 g l-[4-(2-syklobutyylimetyylitio-etyyli)-fenoksi]-3-iso-propyyliamino-propan-2-olia, saanto 32 9&, ep. 52°C.

Analyysit

Laskettu f>t C 67,61, H 9,26, H 4,15, S 9,50

Todettu 9^t C 67,25, H 9,38, H 4,08, S 9,60 C 67,44, H 9,54, H 4,02, S 9,51 21 NMH-spektri osoitti rakenteen oikeaksi. 6282 9*

Esimerkki XV

1-[4-(2-syklobutyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenoksi]-3-isopropyy-liamino-propan-2-oli ja sen hydrokloridi [(l)l P - 3l q-l»n-2|n-0|l-CH (CHj)^ X - S02* koodinumerot SL E. 0,6o] Lähtöyhdisteen valmistus 4-(2-syklobutyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenoli. Magneettisekoitti-mella varustettuun kolmikaulaiseen kolviin lisätään 20,6 g 65 m-kloori-perbentsoehappoa ja 100 ml metyleenikloridia. Seos jäähdytetään -10°Cieen, ja lisätään tiputtaen ja valvoen, että lämpötila on ^-10°C, 12 g 4— (2— syklobutyylimetyylitio-etyyli)-l-metoksi-bentseeniä.

Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen lämpötila pidetään tunnin ajan rajoissa -10»·.·0°0, minkä jälkeen lämpötilan annetaan jälleen nousta huoneen lämpötilaan. Sakka erotetaan suodattamalla, metyleenikloridi haihdutetaan pois ja kiinteä jäännös otetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään bi-karbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, ja kuivataan magnesiumsulfaatilla» Eetteri haihdutetaan pois ja kiinteä jäännös kiteytetään meta-nolin ja veden 90tlo seoksesta» Saadaan 11 g 4-(2—syklobutyylimetyyli-sulfonyyli-etyyli)-l-metoksi-bentseeniä, saanto 80,9 ?6, sp. 52°C.

Analyysi:

Laskettu f>t C 62,66, H 7.51. S 11,95 Todettu C 62,52, H 7,55, S 11,89 C 62,53, H 7,57, S 11,92

Erlenmeyer-kolviin, jossa suojakaasuna käytetään typpiä, lisätään 10 g edellä mainittua yhdistettä ja 6,35 g pyridiinihydrokloridia» Seos upotetaan öljykylpyyn, jonka lämpötila on 180»..190°C, ja pidetään sekoittaen tunnin ajan tässä lämpötilassa» Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen lisätään vettä, ja uutetaan eetterillä» Eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 8,7 g kiinteää puhdasta 4-(2-syklobutyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenolla, saanto 92,5 sp. 112°C.

l) Erlenmeyer-kolviin, jossa suojakaasuna käytetään typpeä, lisätään 8,6 g 4-(2-syklobutyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenolla ja 150 ml vettä. Reaktloseosta sekoitetaan siten, että kiinteä aine suspendoituu» Lisätään 1,7 g natriumhydroksidia pastilleina, jolloin lämpötila pidetään —20°C:eea. Kaikki komponentit liukenevat. Huoneen lämpötilassa lisätään tiputtaen 6,94 g epibromihydriiniä. Sekoitetaan yli yön, jolloin epokeidi ·· O Λ * f .

22 62829 saostuu vähitellen. Jäähdytetään 10°C:een, sakka erotetaan imemällä ja otetaan eetterlinf eetteriliuos pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kun eetteri on haihdutettu pois, saadaan 8,8 g l-[4-(2-syklo-butyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenoksi]-2,3-epoksi-propaania, Jota käytetään sellaisenaan.

2) Sekoitetaan huoneenlämmössä noin 72 tuntia 8,6 g edellä mainittua epoksidia ja 80 ml isopropyyliamiinia. Epoksidi liukenee. Ylimääräinen isopropyyliamiini haihdutetaan pois. Kiinteä jäännös hierretään petroli-eetterissä, minkä jälkeen se erotetaan imemällä. Kromatografoidaan pii-happogeelin avulla ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 3 8 l-[4“(2-syklobutyylimetyylisulfonyyli-etyyli)-fenoksi]-3-iso-propyyliamino-propan-2-olia, sp. 98°C.

Hydrokloridi SL E. 060-

Emäs liuotetaan minimimäärään etanolia, minkä jälkeen lisätään teoreettinen määrä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin hydrokloridi saostuu ja kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 2,7 g puhdasta hydrokloridia, saanto 27 & sp. 143°C.

Analyysi:

Laskettu C 56,21, H 7,94, N 3,45, Cl 8,73, S 7,90

Todettu $>i C 56,22, H 8,13, H 3,30, Cl 8,54, S 8,14 C 56,19, H 8,06, N 3,35, d 8,73, S 8,17

Esimerkki XYI

1-[4-(2-syklopropyylimetyyli sulfonyyli-etoksi)-fenoksi]-3-isopro- pyyliamino-propan-2-oli [(I)| p - 2} n - 1} E CH(CH3)2j X - SOgf koodinumero: SL E. 155]

Liuotetaan 7 g (0,02 moolia) yhdistettä l-[4-(2-eyklopropyylimetyyli-tio-etoksi)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-olia 7 emaliin CH^COOHita. Liuos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään tiputtaen 5 om^ HgOgita 110 tlla-vuusosaa. Reaktioseoksen annetaan jälleen lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lämmitetään 3/4 tuntia 75··.80°C:eaa. Haihdutetaan kuiviin ja otetaan metyylialkoholiin. Tämä liuos johdetaan ioninvalhtokolonnin läpi, jolloin saadaan l-[4-(2-syklopropyylimetyylisulfonyyli-etoksi)-fenoksi]-3-isopropyyliamino-propan-2-oli·

Kromatografoidaan piihappogeeliä sisältävän kolonnin avulla, minkä jälkeen emäs kiteytetään eetteristä. Isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 90...92°C:ssa. Saanto 27 & saatu yhdistemäärä 2 g.

Seuraavaan taulukkoon I on koottu kaikki valmistetut keksinnön mukaiset yhdisteet. Ilmoitetut ominaisuudet on esitetty emäksen tai suolan sulamispisteinä (°c).

Λ * ‘ 23 62829 -r—I-1-1-1 ^ I : i ! o 1 ! ^ : co i I fr

OD VO I

VQ UN rH "Ί" VO ^ f— OJ

I rH rH ^ O \f\ CH

vf· rH r-H rH rH i—( r—· ON ·Η O +* O H-*

• «J

, p, (β rj raft h w a +; Θ as Ή ·<Η pH H H H ^ 0) τί <*Η Ό Ό rtS ·0 H Ό Ό H ‘rl -H O H T1 S T* p H H H H CO H CM H g Sh

p O H O OI OI OP O

£0 rH ci H rl CO rH CO HO <H H

•Η Ai a) Ai t— H- A! O- Ai ON VOAI Ai

rt O H O O O pc O

C M H Hmm Hm Hm m H co Sh •η ό p *ö :aS :eJ Ό :rt Ό :rt Λ 'd ft ·Ρ g >> Φ >, g g >>0 >»g g>»aJ >>

O A S3 ,d ® a» AO) AV 0) A A A

oi i Xoooo o o O o g I ____________ fM '

S

I CN CN <N CN CN CN

ro * ***+ >»—«» (O ^ ·

ro ^ ro (V) ro ^ <Ό <O

g “ S f S S S g" s s ^ BoSBöuS ö

»-H

U

0 M I CrHHOOOOO o M C l)

Ai i U _______ H Sv'v^ g

g CN fN CN H o O CM fM

J3 -----

CM

(5

^ ^ΗΗΗΗΗΗΗ rH

* _______ I--------

CP

~ QjCNCNCNCNCNfNCO ir> ö I --------------------- ,ö 2 *) t l '^ g <-i cn ro •J' in co r- co l g/ m ϋ w

M S

<D

aJ g n- co cn c o h n> o PS

> p |~- f- r-l (M m ro in fM CO

rt C ,-l rH nj CM CN CM fM O CM

SwinSw £o ω w o> 3 M___^ ________________________________________________ au 62829 u·'' i— CO O VO K\ pH CJ\ CM ΙΓι CO xt· ι-l rH pH r-t o o » P.

a +* *H *H ·Η ·Η -H -rj ® Ό *Ö ti <Ö «Ö »d •d ·Η -H ·Η ·Η ·Η ·ρ| g £ £ £ U Ρ Ρ Ρ Ο Ο ο ο ο ο

® 1-1 pHVO pH pH pH CM pH CD pH

'5 -g -¾ ^ ^ * * m 3 £ s; ® o o o o o o 5 ii Jj ® h U U mpcoe • ‘d 'O ^ :rt d d -d :rt d :rt :rt £> s>» a >» a a o Λ Λ ® X! Λ Λ ra .c ra ra __________

(N CM

X OO O O C/i LO Q O

' (Ti 01

CO

ö 0 8

^ PCj (N CM I CM CM CM (N

rt n ro cm ro co co co co 5 öö eöp^öööö c Q S ö fi ö ö ö ö M ---------------

O

-¾ COpH OOpHOOiH

P

pH

^ _____________

EH

G O CM CM CM CM CM CM CM

\J* fO rH rH rH H rH rH rH

O4 (N ro ro Γ0 (N Γ0 CO (N

M______________

M

P

ra a

•H

eo cr^ o *-h (N ro in vo

pr) rH rH rH rH rH rH rH

O

p ra a P r-t O 'S< 10 CO MO O 1 o fi ,Η CO CM CM Oi LO CO 1.0 •p) CO O CJ O CM O O p-l >d I i 1 1 I 1 1 1 g a s maassa ^ c/i co co co co co in co 25 62 82 9

Os 00 CM O f—

fO, ON ΙΓ» fC\ rH

rH r-t Ή rH

—' Ή O +· o +* ’ . rt

Pi rt *H

co μ +*

w 3 -H

a nj Η-* p ·Η Ή *rl rt Φ «H Ti *d 'Ö r-» nj Ή Ή *H Cfl P -H M Ö Ö 5

P rH O O O AS

CO rt H CO VO f— VO r-H rH O

•h rt Ai tr\ m tr» tr» Ai tr» Ai rt μ o o o q c -μ μ m co co to μ ra μ rt •h p >p :oj :rt :rt :rt Ό :rt Ό P» B ® >> S B B B>?a >» rt O C 43® ® ® ® Λ ® 43 43

Xoo OOOOOO

§ X S §

9 0 V cY

p< CM 04 r-, ΓΜ r-v C--7 OH

r-N r-* ΓΜ /—» CM \/ r-' rt ro ro fd cm μ; I γ ro % B i5 S s a r o

A ö S ' 9-0 ?_S ?~0 ? S

H

O

4«! m qoo o o o o o o

P

rH

P

rt --------------

EH

E-fMrH CM CM CM CM CM CO

tl1 rH r-i rH rH rH ι-l rH rH

fii v ro ro ro ro ro co ro n . ---- A!------------

Ai u ®

a f' CO CT» O rH CM ro -C

•H rH rH rH CM CM CM OM ΓΜ

S

O

μ ® a

P .H o ΟΊ to CT» rM O rH

C O» 00 O" »O ΙΟ Ή tC) VO

•H rs| o OO O ·“{—to

>Ö I I I I I I / I

sää a s a a a a hd [ to ω co ;o aj co co j co j 26 [ ^ ^ In 1 62829 t—I \o Η O "sf

^ ON rH rH

O O

•

A

(D *H Ή Ή '— Ό TJ tj

•Η Ή O *W

H fH μ CO μ

DO O I O

Ό rH U*\ rH ON i—f S M vo «Μ t— >i so o o tn μ co μ m μ

•Η *ΰ :aj tJ :nj tJ

cfl >» B >> Θ >> 0 A <U Λ <u Λ a o X x o o

ro ro X X

' o o o o X/

X CM <N W

^ m m ' ci xx cm 2 u w — £ * 2 X X u nJ u u "" M_____ o

M

*3 C Ή rH rH

rH 2 rt-----

Eh

£ CN CNI (N

ϋ' I—ί iH r-C

Qj CO rf CO

•H

ä μ h h

<0 H H X

jj ^ ^ >< w

O

μ 2 in ro *r 3 co o o

ö ^ CN CN

•H

Oil I

O

o ω w w W x j x _ X CO_ X_ 27 62 829

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) suoritettiin useita farmakologisia kokeita, jotka todistavat niiden mielenkiintoiset ominaisuudet sydämen verisuoniston alueella. Tutkittiin niiden selektiivisiä /3 -salpaavia ominaisuuksia ja verrattiin niitä "metropolol"'in eli 1-24-(2-metoksi-etyyli)-fenoksi7-3-isopropyyliamino-propan-2-olin ominaisuuksiin, joka yhdiste on myös /Sradrener-gisiä reseptoreita selektiivisesti salpaava aine.

Menetelmät

Akuuttinen myrkyllisyys

Akuuttinen myrkyllisyys tutkittiin yhdistettä suun kautta ja laskimonsisäisesti annettaessa käyttämällä koe-eläiminä koiraspuolisia hiiriä CD1, joiden keskimääräinen paino oli 20 g. Merkittiin muistiin kuolleisuus 5 vuorokauden aikana yhdisteen antamisen jälkeen. Tappava annos 50% (DL 50) laskettiin soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol, Exp. Ther 1944,95, 99).

Tulokset on koottu taulukkoon II.

Eristettyjen elinten tutkiminen Käytettiin eristettyjä sydänkorvakkeita, jotka oli otettu 250...350 g painavista rotista. Näytteitä pidettiin Moran’in liuoksessa, jossa oli (g/1)

NaCl - 7,02, KC1 = 0,42, CaCl2 = 0,24, MgCl2 = 0,20, NaHC03 = 2,0, glukoosia 1,8 ja joka oli hapetettu (95% 02·..5%002), lämpötila 31°C. Tutkittiin sydämen tiheälyöntisyys ja isoprenaliinin avulla aiheutetun supistusvoiman suureneminen (tehokas annos - vaste antagonistiselle yhdisteelle) ennen kuin antagonistista yhdistettä oli lisätty ja tämän jälkeen (yhdisteitä (I) tai vertailuyhdistettä), ja laskettiin kummankin pA^arvo soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Arunlakshana ja Schild (Brit.J.Pharmacol. 1959, 14, 48), jolloin pA2~arvo kuvaa kilpailevan antagonistisen yhdisteen moolikonsentraation logaritmia, joka kon-sentraatio edellyttää kaksi kertaa voimakkaamman kilpailevan yhdisteen annoksen antamista saman vasteen aikaansaamiseksi kuin saadaan antagonistisen yhdisteen puuttuessa. Todetut pA^arvot on koottu taulukkoon III.

28 62829

Taulukko II

DL50 mg kg ^ (luotettavuus 95%)

Hiiret

Yhdiste

Esim. Suun kautta Laskimon sisäisesti

Metoprolol Vertailu 1050 (766-1438 62 (56-68) SL D.177 1 610 (550-665) 76 (72-79) SL D.178 2 445 (380-520) 53 (46-61) SL D.212 3 944 (656-1359) 37 (32-44) SL D.230 5 750 (358-1462) 43 (31-48) SL D.231 6 1200 (800-1800) 36 (30-41) SL D.254*J 7 658 (562..779) 28 (26-31)

SL E.020J

SL D.268 8 35 (30-42) SL D 291 17 56 (48-64) 25 62 82 9

Taulukko III

Sykintää säätävä vaikutus Vaikutus lihassupistukseen

Yhdiste Esim. ____________________________

Suhteellinen vaiku- Suhteellinen vaikutus verrattuna . tus verrattuna pA2 Metoprolol'in vai- p 2 Metoprolol'in kutukseen ) vaikutukseen v . . , - 7.64 1.0 7.94 1.0

Metoprolol SL D.177 1 8.09 2.8 7.97 1.1 SL D.178 2- 7.70 1.4 7.96 1.0 SL D.212 3 8.53 7.8 8.29 2.2 SL D.224 4 8.01 2.3 7.89 0.9 SL D.230 5 8.30 4.6 8.27 2.1 ST- D.231 6 7.54 0.8 7.47 0.3 5LD.254 ) ? 9>56 Q3.2 8.11 1.5 SL E.020 } SL D.268 8 6.84 0.2 6.40 0.03 SL D.311 9 7.04 0.2 7.28 0.2 SL E.096 10 8.25 4.1 8.29 2.2 SL E.024 11 6.47 0.07 6.21 0.02 SL E.025 12 7.43 0.6 7.21 0.2 SL I).299 13 7.76 1.3 7.83 ' 0.8 SL D.056 14 7.11 0.3 6.88 0.09 SL E.060 15 7.93 1.9 7.94 1.0 SL E.155 16 6.79 0.1 6.85 0.08 SL D.291 17 6.89 0.2 6.83 0.08 SL E.080 18 7.44 0.6 7.52 0.4 SL E.049 .19 5.11 - 5.91 0.01 SL E.059 21 · 5.54 - 6.16 0.02 SL E.111 22 7.75 1.3 7.13 0.1 SL E.061 24 7.02 0.2 7.05 0.1 jo 6 2 82 9

Kaikilla yhdisteillä (i) on estävä vaikutus isoprenaliinin sydän-vaikutukseen. nähden, mutta ei tämän viimeksi mainitun yhdisteen Jännitystä alentavaa^ vaikutukseen nähden: nämä yhdisteet ovat täten β^-adrener-gisten reseptoreiden selektiivisiä salpaajia, toisin sanoen sydämen alueella sijaitsevien β—adrenergististen reseptoreiden salpaajia, mutta eivät verisuonten alueella sijaitsevien, mutta ei ^3 2_adrenergististen reseptoreiden salpaajia.

Keksinnön mukaisien yhdisteet ovat edelleen erinomaisia niiden terapeuttisen indeksin suhteen, joka on paljon edullisempi kuin "Metoprol'in" indeksi.

Erikoisen edullisiksi ovat osoittautuneet yhdisteet SL D. 212, SL E. 020, SL E. 096 ja SL D. 299.

Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkinnässä sydämen verisuoniston sairauksissa, ja erikoisesti sepelvaltimoihin, sydänlihaksiin ja sy-dänryhmiin kohdistuvissa sairauksissa.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään lääkeseoksina, jotka aktiivisina komponentteina sisältävät yleisen kaavan (i) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja yhdessä sopivien laimentimien kanssa, jotka soveltuvat näiden lääkeseosten antamiseksi suun kautta tai peräpuikkoina tai vat8aontelonsiBäi8e8ti. Nämä lääkeseokset voivat myös sisältää muita lääkeaineita, joihin keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat farmaseuttisesti ja terapeuttisesti sopeutuvat.

Suun kautta annettaessa käytetään kaikkia tähän soveltuvia lääke-muotoja, toiBin sanoen puristeita, drageita, kapseleita, tabletteja, juotavia liuoksia ja suspensioita, jolloin aktiivisen komponentin yksikköannos voi vaihdella rajoissa 20...100 mg, ja päivittäinen annos on rajoissa 40.. .800 mg.

Peräaukon kautta annettaessa käytetään peräpuikkoja, jotka sisältävät 40...300 mg tehollista komponenttia, ja joita annetaan potilaalle 1.. .3 kappaletta vuorokaudessa.

Parenteraalieesti annettaessa käytetään stabiloituja ja puskuroituja ruiskeliuoksia, joita on valmistettu etukäteen tai käytön yhteydessä. Yk-sikköannoksen tehollisen komponentin suuruus voi vaihdella rajoissa 5»·· 50 mg, ja päivittäinen annos on 5··»500 mg.

Claims (2)

1. 31 62829 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten fenolieettereiden valmistamiseksi, joiden kaava on H-(CH„) -X-(CH0) -(0) -i V-OCH -CHOH-CH -NHR (I) \Z p j 2 q 2 m n \ / 2 2 jossa p on kokonaisluku 2....5 q on kokonaisluku 1....4 m on 0,1,2,3 tai 4 n on 0 tai 1 sillä edellytyksellä, että kun m = 0, on n myös 0 X on happi- tai rikkiatomi, tai SC^-ryhmä R on 3....4 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyliradikaali, 3.. ..4 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 3.. ..4 hiiliatomia sisältävä haarautunut'syanoalkyyli, fenyylialkyyliradi-kaali, jonka fenyyliosa voi olla substituoitu halogeeniatomeilla tai 1...4 hiiliatomia sisältävillä alkoksiradikaaleilla, ja jonka alkyyliosa, joka on haarautunut tai suoraketjuinen, sisältää 2....4 hiiliatomia, tai asyyliamino-alkyyliradikaali, jonka asyyliosa sisältää 1....4 hiiliatomia ja alkyyliosa, joka on haarautunut tai suoraketjuinen, sisältää 1.... 4 hiiliatomia, niiden raseemisena muotona ja optisina isomeereinä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (<$7>(cvq-x- «v.- Q <n> saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: Z - CH - CH - CH„
2. 2 V2 minkä jälkeen saatu epoksidi, jonka kaava on: (Oh- <CH2>,’x’ <CH2>m’ (0)"-O °°ν\7Η2 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on RNH^, joissa kaavoissa p, q, m, n, X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi. edullisesti kloori- tai bromiatomi, ja että kaavan I mukainen yhdiste, jossa 32 62829 X on rikkiatomi, haluttaessa hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on S02-ryhmä, ja että saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste haluttaessa erotetaan isomeereiksi, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av sasom läkemedel användbara fenoletrar med formeIn (C^~> (CH2 )q-X-(CH2)in-(°) n"-^ y?CH2-CHOH-CH2-NHR (I) väri p är ett heltal 2....5 q är ett heltal 1....4 m är 0,1,2,3 eller 4 n är 0 eller 1, med förbehall, att dä m 0, är n även 0 X är en syre- eller svavelatom, eller en S02~grupp R är en förgrenad alkylradikal med 3....4 kolatomer, en cykloalkylradikal med 3....4 kolatomer, en förgrenad cyanoalkyl. med 3....4 kolatomer, en fenylalkylradikal, vars fenyldel kan vara substituerad med halogenatomer eller alkoxiradikalerna med 1...4 kolatomer, och vars alkyldel med förgrenad eller rak kedja innehaller 2....4 kolatomer, eller en acylaminoalkylradikal, vars acyldel innehaller 1....4 kolatomer, och vars alkyldel, med förgrenad eller rak kedja, innehäller 1....4 kolatomer, i deras rasemiska form och optiska isomerer, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att en förening med formeln ai) omsättes med en förening med formeln z - ch2 - ς^-^Η2