FI71123C - Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)- propoxi/-beta-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)- propoxi/-beta-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna Download PDFInfo
- Publication number
- FI71123C FI71123C FI831388A FI831388A FI71123C FI 71123 C FI71123 C FI 71123C FI 831388 A FI831388 A FI 831388A FI 831388 A FI831388 A FI 831388A FI 71123 C FI71123 C FI 71123C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dimethylpropylamino
- compound
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
71123 1 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 2-0 '-hydroksi- 3'—(1,1-dimetyylipropyyliamino)- propoksij-ft-fenyylipropiofenonin ja sen happoaddltlosuolojen valmistamiseksi
Analogiförfarande för framställning av 2-Q'-hydroxi-3'-(l ,1-5 dimetylpropylamino)-propoxlJ-jV-fenylpropiofenon och syreadditions-salter av denna 10
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää kaavan 1 mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen 2-0!'-hydroksi-3'-(1,l-dimetyylipropyyliamino)-propoksiJ-/3-fenyyliproplofenonin, jolla on kaava I
15 CH
O 0-CH -CH0H-CHo-NH-C~CH^-OEL· ΐ 1 · ^ ! 2 3
CK3 CD
20 ja sen happoaddltlosuolojen valmistamiseksi. Yhdistettä nimitetään jäljempänä myös diprafenonlksi.
25 Saksalainen patentti 2 001 431 tekee tunnetuiksi 2-(2'-hydroksi-3’-alkyy-liaminopropoksi)-(S-fenyylipropiofenoneja, joilla on yleinen kaava 30 0 o-ch2-choh-ch2-bh_h
®-ch2ch2X Q
ja sen happoadditiosuoloja. Tämän kaavan jäännös R tarkoittaa n-propyyli-ryhmää (-CH?-CH0-CH^), n-hutyyllryhmää (-CH^-CH^-OH^-CH^), L-metyylipro- 2 71123 1 pyyliryhmää (-CH(CH^)-CH^-CH^) tai tert.-butyyliryhmää (-CCCH^)^)· Tämä patentti kuvaa myös menetelmän näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Nämä tunnetut yhdisteet ja niiden suolat ovat lääkeaineita. Tutkimukset 5 eristetyillä marsun sydämillä (menetelmä Langendorffin mukaan) ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet saavat aikaan merkittävän lisäyksen sepelval-timovirtauksessa. Sitäpaitsi n-propyyliaminoyhdiste (R = n-C^H^) on kuvatuista yhdisteistä ainoa, jolla on lisäksi rytmihäiriön vastainen vaikutus. Kokeissa eläimillä (koirilla, kissoilla ja kaneilla), joilla oli malliryt-10 mihäiriöitä, propafenonin rytmihäiriön vastainen vaikutus ilmeni, kun yhdistettä oli annettu laskimoon (1 mg/kg) ja suun kautta (2-10 mg/kg); katso H.J. Hapke ja E. Prize, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 26, 10, 1849-1857 (1976).
15 Mallirytmihäiriöt aikaansaatiin seuraavilla toimenpiteillä: adrenaliini-ruiske ynnä kloroformin hengittäminen; tai digoksiini-, kalsiumkloridi-tai akonitiiniruiskeella; tai vasemman sepelvaltimon sulkemisella. Keskimääräisenä (1-3 mg/kg) ja suurempina (5 mg/kg) annoksina laskimoon propafenonilla on verenpainetta alentava, negatiivinen inotrooppinen vai-20 kutus ja se laajentaa sepelvaltimolta. Rytmihäiriön vastaisen vaikutuksen tuottavilla annoksilla ei ole oleellista vaikutusta sydämen lyöntitihey-teen.
Tällä hetkellä propafenonia käytetään ihmislääketieteessä paikallispuudut-25 tavan, klnidilninkaltaisen ja myös -reseptoreita salpaavan vaikutuksen omaavan rytmihäiriön vastaisena aineena sydämen sykinnän häiriöiden hoitoon; katso esimerkiksi, W. Baedeker, G. Klein ja G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift fur Kardiologie und Angiologie, voi. 11, 330 (1979).
30 Tarkat tutkimukset kolmella muulla saksalaisesta patentista 2 001 431 tunnetulla 2-(2'-hydroksi-3’-alkyyliaminopropoksi)-φ-f enyylipropiof enoniyh-disteellä, so. n-butyyliamino-, 1-metyylipropyyliamino- ja tert.-butyyli-aminoyhdisteillä, ovat osoittaneet, etteivät nämä yhdisteet saa aikaan käytännössä mitään rytmihäiriön vastaista vaikutusta annettuina keskimää-35 räisinä annoksina (1-3 mg/kg) laskimoon kokeissa eläimillä, joilla on mallirytmihäiriöitä.
3 7112 3 1 Keksinnön tarkoituksena on tarjota analogiamenetelmä 2-(2'-hydroksi-3'-alkyyliaminopropoksi)-{5-fenyylipropiofenonin ja sen happoaddltiosuolojen valmistamiseksi, joille on tunnusomaista oleellisesti voimakkaampi rytmihäiriön vastainen, mutta ei oleellisesti voimakkaampi myrkyllinen vaiku-5 tus kuin propafenonilla.
Keksintö koskee siis analogiamenetelmää 2-j2'-hydroksi-3'-(l,1-dimetyyli-propyyliamino)propoksi*]-(5-fenyylipropiofenonin (dlprafenoni), jolla on edellä mainittu kaava I, ja sen happoaddltiosuolojen valmistamiseksi.
10
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaisesti: 15 Yleisen kaavan 11 mukaisen fenolieetterin
0 p-CHp-A
QhCfl CHp-C-A . N
20 >=/2 2 (^jj dj) Λ jossa A tarkoittaa jäännöstä -Ch-CH^ tai -CHOH-CI^-B ja B on pois-25 tuva ryhmä, reaktio kaavan III mukaisen 1,1-dimetyylipropyyliamiinin kanssa CH* 30 t ^ H^-^-CH^C^ (III)
CH
35 3 4 71123 1 Saatu 1,1-dimetyylipropyyliaminoyhdiste muutetaan valinnaisesti hapon kanssa happoadditiosuolaksi. Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa saksalaisessa patentissa 2 001 431 ja saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 007 751 selostetun menetelmän mukaisesti.
5
Poistuva ryhmä B on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi. Käyttökelpoisia ovat myös aromaattiset tai alifaat-tiset sulfonihapporyhmät, kuten p-tolueenisulfonihapporyhmä, p-bromibent-seenisulfonihapporyhmä tai metaanisulfonihapporyhmä.
10
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa välillä 10-120°C, so. huoneen lämpötilassa tai korkeammissa lämpötiloissa, edullisesti lämpötiloissa välillä 50-120°C, ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
15
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saattaa reagoimaan ilman laimentimia tai liuottimia. Reaktio suoritetaan kuitenkin edullisesti inertin laimentimen tai liuottimen läsnäollessa, kuten alemman alkoholin, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metanolin, etanolin tai pro-20 panolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin; alemman tyydyttyneen di-alkyylieetterin, dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, 1,2-dimetoksietäänin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin; bentseenlhiilivedyn, kuten itse bentseenin tai alkyylibentseenin, erityisesti tolueenin tai ksyleenin; tai alifaattisen hiilivedyn, kuten 25 heksaanin, heptaanln tai oktaanin; dimetyylisulfoksidin tai veden tai mainittujen liuottimien seosten läsnäollessa.
Ylimäärin käytettynä voi myös 1,1-dimetyylipropyyliamiini (2-metyyli-2-aminobutaani) olla sopiva laimennin tai liuotin.
30
Alemmat alkoholit erityisesti etanoli tai isopropanoli, ovat edullisia liuottimia saatettaessa kaavan II mukainen yhdiste jossa A tarkoittaa täh- 0 Λ dettä -CH-CH^ reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, suoritet-35 taessa reaktio edullisesti lämpötiloissa välillä 50-120°C. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa suljetussa astiassa paineen alaisena.
5 71123 1 Tähteen B nukleofiilisessa substituutiossa ovat edullisia liuottimena syklinen alifaattinen eetteri, erityisesti tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai dimetyylisulfoksidi, ja lämpötilat välillä 90-l20°C. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa katalyyttisen määrän natrium- tai kaliumjodidia 5 läsnäollessa.
Yleisen kaavan II mukaista fenolieetterlä voidaan käyttää valinnaisesti myös epoksidin ja halohydriinin seoksen muodossa, koska lähtöyhdisteiden teknisessä valmistuksessa voi tällaisia seoksia mahdollisesti muodostua.
10 Käyttökelpoisessa sovellutusmuodossa tähteen B nukleofiiliseksi substituutioksi kaavan III mukaisella amiinilla reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena. Edullisia emäksiä ovat alkalimetallihydrok-sldit, alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetal-15 lialkoholaatit, ja erityisesti metylaatit ja etylaatit; tai tertiaarinen amiini, kuten pyridiini tai trialkyyliamiini, kuten trimetyyliamiini tai trietyyliamiini. Alkaliyhdisteistä erityisesti natriumin ja kaliumin ovat käyttökelpoisia. Emästä käytetään stökiömetrisinä määrinä tai hieman sen yli.
20
Ylimäärin käytettynä voi reaktioon käytettävä amiini samanaikaisesti palvella happoa sitovana aineena.
Reaktion täydellisyys riippuu reaktiolämpötilasta ja saavutetaan yleensä 25 2-15 tunnissa. Reaktiotuote voidaan saada tavanomaiseen tapaan, esimer kiksi suodattamalla tai tislaamalla laimennin reaktioseoksesta. Näin saatu yhdiste puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi uudelleenkiteytyk-sellä liuottimesta, muunnoksella happoadditiosuolaksi tai pylväskromato-grafialla.
30
Yleisen kaavan II mukainen fenolleetteri voidaan saada alkyloimella 2-hydroksi-(i-fenyylipropiofenoni, jolla on kaava IV
35 · ' O °H
O"0H2-CH2-°O . CI7> 6 71123 1 epihalohydriinillä taiot,w-dihalo-2-propanolllla. Esimerkkejä epihalohyd-riineietä ovat epikloorihydriini, epibromihydriini ja epijodihydriini. Esimerkkejä eC/e-dihalo-2-propanoleista ovat erityisesti 1,3-dikloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propaooli.
5
Yhdisteen IV reaktio kaavan II mukaisten lähtöyhdlsteiden valmistamiseksi suoritetaan sopivasti lämpötiloissa välillä 0-120°C ja tavallisessa paineessa tai suljetussa astiassa, korotetussa paineessa. Sopivia liuottimia tai laimentimla ovat alempi allfaattlnen ketoni, kuten asetoni, metyy-10 lietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; alempi alkoholi, jossa on 1- 4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoll tai butanoli; alempi allfaattlnen tai syklinen eetteri, kuten dietyylleetteri, tetrahydrofuraa-ni tai dioksaani; dialkyyliformamidi, kuten dimetyyliformamidi tai dietyy-llformamidi; tai dlmetyyllsulfoksldi tai fosforlhapon heksametyylitriami- 15 dl tai alkyloivan aineen ylimäärä.
Reaktiot suoritetaan edullisesti emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena. Sopivia emäksiä ovat alkallmetallikarbonaatlt, alkallmetallibi-karbonaatlt, alkalinetallihydroksidit, alkallmetallihydrldit tai alkall-20 metallialkoholaatlt, erityisesti natriumin ja kaliumin; emäksiset oksidit, kuten alumiinioksidi tai kalslumoksldl; orgaaniset tertiaariset emäkset, kuten pyrIdiini, alemmat trialkyyliamiinit, kuten trlmetyyllamilni tai trietyyliamiini; tai piperldlini. Emäksiä voidaan käyttää katalyyttisinä tai stökiömetrisinä määrinä tai hieman ylimäärin käytettävään alkyloivaan 25 aineeseen nähden.
2- Hydroksl-&-fenyyliproplofenonl saatetaan edullisesti reagoimaan epi-kloorihydriinin, epibromihydriinin tai I,3-dibromipropanoli-2:n kanssa polaarisessa, aproottlsessa liuottlmessa, erityisesti dimetyylisulfoksl- 30 dlssa, lämpötiloissa välillä 0-50°C; alkyloivan aineen määrään pohjautuen ainakin yhden moollekvlvalentin emästä, erityisesti natrlumhydrldlä, ollessa läsnä.
Kaavan IV mukainen lähtöaine, so. 2-hydroksi-^-fenyylipropiofenoni, ja 35 sen valmistus ovat tunnetut.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä on klraalisuuskeskus hiiliatomissa ali- 7 71123 1 faattisen sivuketjun 2-asemassa. Yleensä se saadaan rasemaattlna, joka voidaan jakaa optisesti aktiivisiksi antlpodelksl tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisia suoloja optisesti aktiivisten happojen, kuten dlbenteoyyllvlinlhapon, kamferl-10-sulfonihapon, 5 ditoluyyliviinihapon tai 3-bromikamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan valinnaisesti happoadditioeuolaksi, edullisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon suolaksi. Tavallisia fysiologisesti hyväksyttäviä epäorgaanisia ja 10 orgaanisia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adi-piinihappo ja bentsoehappo. Muita sopivia happoja on selostettu esimerkiksi julkaisussa Fortschritte der Arzneimittelforschung, voi. 10, sivut 15 224-225, Birkhäuser publishers, Basel ja Stuttgart 1966 sekä Journal of
Pharmaceutical Sciences, voi. 66, sivut 1-5 (1977). Kloorivetyhappo on edullinen.
Tavallisesti happoadditlosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan sekolttamal-20 la vapaa emäs tai sen liuoksia vastaavan hapon tai sen liuosten kanssa orgaanisessa liuottlmessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten me-tanoli, etanoli, n-propanoli tai leopropanoll; tai alemmassa ketonissa, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; tai eetterissä, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Mainit-25 tujen liuottimien seoksia voidaan myös käyttää paremman kiteiden saostuml-sen vuoksi. Sitäpaitsi voidaan kaavan I Aukaisen yhdisteen happoaddltio-suolojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä vesiliuoksia valmistaa vesipitoisessa happolluoksessa.
30 Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditlosuolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi alkaleilla tai joninvalhtlmilla. Multa suoloja voidaan saada vapaasta emäksestä reaktiolla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, erityisesti niiden, jotka ovat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostami-35 seksi. Nämä ja muut uuden yhdisteen suolat, kuten pikraattl, voivat myös soveltua vapaan emäksen puhdistukseen, jossa vapaa emäs muutetaan suolaksi, joka erotetaan ja emäs vapautetaan jälleen suolasta.
β 71123 1 Tämä keksintö koskee myös analogiamenetelmää sellaisten farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi, jotka ovat tarkoitetut suun tai peräsuolen kautta tai laskimon- tai lihaksensisäisesti tapahtuvaan käyttöön, jotka sisältävät, paitsi tavallisia kantoainelta ja lalmentimla, aktiivi-5 sena ainesosana kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa. Tätä yhdistettä ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää myös sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaiseen 10 tapaan tavallisilla kiinteillä tai nestemäisillä kantoalnellla tai lai-mentimllla ja tavanomaisilla farmaseuttisilla lisäaineilla, sopivana annoksena halutun käyttötavan mukaisesti. Edulliset valmisteet ovat yksikkö-annosmuodossa olevat koostumukset suun kautta tapahtuvaan käyttöön. Tällaisia farmaseuttisia muotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvopäällystei-15 set tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai varastovalmlsteet.
Parenteraaliset valmisteet, kuten ruiskelluokset, ovat tietysti myös sopivia. Muu mainittava farmaseuttinen muoto ovat esimerkiksi peräpuikot.
20
Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla aktiivinen ainesosa tunnettujen apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimentimien kuten dekstroosin, sokerin, sorbitolin, mannltolln, polyvinyylipyrrolido-nin; hajoittavien aineiden kuten maissitärkkelyksen tai algllnlhapon; si-25 tovien aineiden kuten tärkkelyksen tai liivatteen; llukastusainelden kuten magneslumstearaatln tai talkin; ja/tai varastovaikutukeen aikaansaavien aineiden kuten karbokslpolymetyleenin, karboksimetyylleellulooean, sellu-loosa-asetaatti-ftalaatin tai polyvinyyllasetaatin kanssa. Tableteissa voi olla useita kerroksia.
30
Rakeet voidaan vastaavasti valmistaa päällystämällä ytimet, jotka on valmistettu tablettien kanssa analogisesti, raepäällystelssä tavallisesti käytettävillä koostumuksilla kuten polyvlnyylipyrrolidlnilla tai shella-kalla, arabikumllla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Rakeen 35 kuori voi myös käsittää useita kerroksia, joissa voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
9 71123 1 Keksinnöllisen aktiivisen ainesosan sisältävät liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makuaineita kuten sakariinia, syklamaattia tai sokeria ja esimerkiksi aromiaineita kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Sitäpaitsi ne voivat sisältää suspeneioapualnelta kuten natriumkarboksi-5 metyyliselluloosaa; tai säilöntäaineita kuten p-hydroksibentsoaatteja. Aktiivista ainesosaa sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla aktiivinen ainesosa inertin kantoaineen kuten laktoosin tai sorbitolin kanssa ja sulkemalla se liivatekapseleihin.
10 Sopivat peräpuikot voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen ainesosa vastaavien kantoainelden, kuten neutraalien rasvojen tai polyetyleeniglu-kolln tai niiden johdannaisten kanssa.
Ihmisillä yksittälsannos on 15 0,5-5 mg/kg suun kautta, 0,05-2 mg/kg laskimonsisäisesti, 0,1-3 mg/kg lihaksensisäisesti, 0,5-10 mg/kg peräsuolen kautta käytettäessä.
20 Edellä mainituissa olosuhteissa, joita ovat kuvanneet H.J. Hapke ja E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc.cit., mallirytmihäiriöissä kaavan I mukainen yhdiste, so. 2-^2'-hydroksi-3'-(1,1-dimetyylipropyyli-aminoi-propoksi^-^-fenyylipropiofenoni (diprafenoni), osoittaa yllättäen rytmihäiriön vastaisen vaikutuksen jo annoksella 0,05 mg/kg laskimonsisäi-25 sesti käytettynä, mikä on 1/20 vertalluyhdisteen propafenonln tarvittavasta annoksesta. Tähän yllättävän voimakkaaseen rytmihäiriön vastaiseen vaikutukseen ei liity vastaavan suuruinen myrkyllisyyden lisäys. Tämä voidaan nähdä taulukkoon I koottujen LD^-arvojen rotalla ja koiralla vertailusta.
30 Taulukko I
LD^q (mg/kg) propafenoni-HCl diprafenoni-HCl rotta i.v. 18,8 16,9 rotta suun kautta 760 1080 35 koira i.v. 15,0 10,0 10 71123 1 Tästä voidaan nähdä, että diprafenonin terapeuttinen leveys on 10-20-ker-tainen propafenoniin verrattuna.
Kaavan I mukaisen yhdisteen rytmihäiriön vastainen vaikutus tutkittiin 5 koirilla Hapken ja Priggen menetelmän, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc. cit, mukaisesti. Mallirytmihäiriö, jolle oli oleellisen tunnusomaista kam-miolisälyönnit sykkeen täydellisen epäsäännöllisyyden aikana, tuotettiin antamalla ruiskeena kloroformia ja adrenaliinia (epinefriiniä). Näiden rytmihäiröiden alkaessa ruiskutettiin keksinnöllistä yhdistettä laskimoon 10 hydrokloridin vesiliuoksena.
Niinkin pieni laskimonslsäinen annos kuin 0,05 mg/kg oli täysin tehollinen 45 sekunnissa kaikissa sillä käsitellyissä koirissa, so. sinusrytmi sydän-sähkökäyrässä (ECG) palautui normaaliksi.
15
Koirissa voitiin erinomainen rytmihäiriön vastainen vaikutue havaita myös suun kautta antamisen jälkeen. Rytmihäiriöt tuotettiin sulkemalla sepelvaltimon haara. Keksinnöllistä yhdistettä annettiin seuraavana päivänä mahalaukkuun hydrokloridina. Muuttumattomia lisälyöntejä havaittiin 10 mi-20 nuutln ajan sen jälkeen, kun oli annettu 10 mg/kg. 30 minuuttia antamisen jälkeen ei voitu havaita lisälyöntejä. ECG pysyi normaalina niiden 24 tunnin aikana, joina sitä tarkkailtiin.
Taulukko II esittää llsätuloksia farmakologisista kokeista koirilla, kek-25 sinnöllisellä yhdisteellä hydrokloridimuodossa sekä propafenoni-HClrlla. Koemenetelmän osalta katso H.J. Hapke ja E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug.Res.), loc. cit.
Kaikki luetellut koetulokset viittaavat siihen suuntaan, että kaavan I mu-30 kaisen yhdisteen (diprafenoni) voidaan odottaa olevan käyttökelpoinen myös ihmislääketieteessä rytmihäiriön vastaisena aineena kuten propafeno-ni, kuitenkin merkittävästi pienempinä annoksina ja siten vähemmän myrkyllisenä.
35 71123
Λ-1------- 11 — ' CO
O
u o o * ir> o O 04 r·1·» ^
O ^0^0 sO Ό -H
—1 i i il -f- cd ----- > O cnj m :co * sr > m \ I 41 :<d
JJ
• 1H
>-------—- M
• u •H o; O m O O <t vOitnOCTn vOvOO 0 * sj ro n <r n nJ cvj oo cm counco cd ΟΊ JIIIIOIIIIO++ + + Il o G -----—-—____+ Ή cd · 1 cxor^^rcM o <r cd
C 1 —I CM CNj \D r-t r—t 1J
•H -4 IOIO loot 00 0-4-0+ + + (Λ
•H ,______________ O
g >
G U
O m γλ vo cd J-ι 1» ·— f-π 00 50
O I I I O o o + o iJ
ÖO____ pC
Jxä :co
——— r-H
ÖO CO
S 1 «H
W O OOOOOOO O 4J
CO
CO 1 - — :co o ---> C «n :ca
M <2 o oooooo +o S
M -H
o--———- ·£
Ui <-i 4) ·. s O OOOOOOO +o l-J <0
Ϊ= O
< Γ------ u H 4) m ή O O)
O O + O II
_ o
•H
I C
Ä 0) O
U> 4J e
Olee Q CU Q O, O CU O CU QCU O CU OCU QCU 4) O -H im u: x i te td ex
Ή O
I Ή I Ui
Ui Q»e<fl^l1J^,CC« (X
cd <u öo e m <u en S tn οι ai e •r-ι e x ·η x x en -rt e -h tn e n> n 3 ή td rt en a>rHj<! -Hvied
Ui ea g cu e <u s Jd CO CQ 3 tt) Ό -h cu uj u> cuicBX 1 cg j<; u to ui to e 3 Ή C 0) -H 4) ÖO 6 ^ 3 0 Ui Ο I C « O μ 4) » Ui » ui to CC CO g Ui CO f)>. ·Η 0 4) Μ ^-n 4) ✓-s -H CO e ^ 1J 4) -H > H u e
4) 4) CO > 0) Ui > g 3 UI Ui Mu > O Ui O
3 UI > "H ·Η 3 —< g «> X ·Η O C X <0 C
O -H «HCiHSOI « 3 ^ > · g :0 0·Η 4)
Ui Ui C <0 0) CO >.33» OCX1H< -H >? Ή fH tu
UM 4>Ul3Ul.-lT-l-Htd3XUi'-'UJ Ui t—i tO
«V 3 O -H O B Cd tn ^ 4) HO rl I) It Ui
•HO "HS Ή Θ 3 CU» C > S< CO 3 tee 3 6 CX
MM Ή 4) 04) 4) fO 3 0 4)0) 10 > 3 X Ui -H
3 ou-iutcui g O CU 1H 4)3·Η»γΗ>-Η3τΗ X
0) ui U> en ta] UI (X g CO) 4)0) 4) CO BMC
Ui 3 0)· to· X 3 Ή g H a U 3 Cu Ή u> -H -H II
0)3 >.< -H < >. 3 3 CO coo :tO 3 <U -H >, (Ο Ή
> g e/) ·—' O ^ m Q VC M CU 3 :C> mv M > <-t Q
12 71123 1 On yllättävää, eikä voitu ennakoida, että vertailukelpoisina annoksina käytettäessä ei keksinnöllisellä yhdisteellä ole vaikutusta ääreis- ja sepelvaltimoverenkiertoon huolimatta sen silmiinpistävästä samankaltaisuudesta tunnettujen 2-(2'-hydroksi-3'-alkyyliaminopropoksi)-0-fenyylipro-5 piofenoniyhdisteiden kanssa ja että se osoittaa noin 20 kertaa voimakkaamman vaikutuksen sydämen rytmihäiriöihin kuin propafenoni, vaikka silla on osapuilleen sama hemodynaaminen vaikutus. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan siten käyttää oleellisesti pienempinä annoksina kuin propafenonia. Tämän johdosta sivuvaikutukset sydämen rytmihäiriöiden hoidossa vähenevät 10 huomattavasti.
Sitäpaitsi on huomattava, että toisin kuin propafenoni, keksinnön mukainen yhdiste alentaa sydämen sykintätaajuutta jo annoksilla 0,5 mg/kg i.v., mikä on toivottavaa tiheälyöntisissä sydämen rytmihäiriöissä.
15
Keksintöä kuvataan esimerkein.
Esimerkki 1 20 a) 2—(2T,3’-epoksipropoksi)-(V-fenyylipropiofenonin valmistus 22,6 g (0,1 moolia) 2-hydroksi-0-fenyylipropiofenonia liuotetaan 150 ml:aan l-kloori-2,3-epoksipropaania. Sen jälkeen kun on lisätty 12 g kaliumkarbonaattia, kuumennetaan reaktioseosta sekoittaen ja palautusjääh-25 dyttäen, kunnes reaktion osoitetaan korkeapainenestekromatografiällä menneen loppuun. Reaktioseoksen annetaan sitten jäähtyä. Seuraavaksi poistetaan muodostunut kaliumkloridi suodattamalla. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa, ylimääräisen l-kloori-2,3-epoksipropaanin tislautuessa tällöin tulokseksi saadusta 2—(2*,3'-epoksipropoksi)-(&-fenyylipropiofeno-30 nista. Saatu raakatuote on kellertävä öljy, joka jähmettyy huoneen lämpötilassa, kun sen annetaan seistä jonkin alkaa (saanto 28 g; 98%). Tuotetta ei tarvitse puhdistaa seuraavaa vaihetta varten. Puhtaalla aineksella, joka saadaan uudelleenklteyttämällä nelinkertaisesta määrästä metanolla, on sulamispiste 56°C.
35 13 71123
1 c18H18°3! c H
laskettu 76,58 6,42 löydetty 76,92 6,38 5 b) 2-/2· -hydroksl-3 * — (1,l-dlmetyylipropyyllamlno)-propokslj-^-fenyyll-proplofenoni-hydrokloridin (diprafenoni-HCl) valmistus 28 g (0,1 moolia) esimerkin 1 a) mukaisesti saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metanolla ja käsitellään 26 g:lla 1,1-dimetyylipropyyliamiinia 10 (2-metyyli-2-aminobutaania). Seosta kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, samalla hämmentäen. Reaktioseos haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia kuumentaen ja pH säädetään arvoon 1 väkevällä 36% kloorivetyhapolla. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa, jolloin hydrokloridi saostuu 15 kiteinä. Saatu raakatuote (noin 36 g) uudelleenkiteytetään samasta tila-vuusmäärästä isopropanolia. Hydrokloridi saadaan saannolla noin 33,0 g (81,3%) valkoisena kiteisenä aineena, jonka sulamispiste on 130-131°C. Puhtaan aineen analyysiarvot vastaavat teoreettisia arvoja.
20 c h32no3ci c h n laskettu 68,05 7,94 3,45 löydetty 67,97 7,91 3,72
Esimerkki 2 25 2-(2'-hydroksi-3'-bromipropoksi)-(i-fenyylipropiofenoni saatetaan reagoimaan ekvivalentin määrän 2-metyyli-2-aminobutaania kanssa, dimetyyliform-amidin ollessa läsnä liuottimena ja natriumkarbonaatin happoa sitovana aineena, palautusjäähdyttäen useiden tuntien ajan. Diprafenoni-hydrokloridi, 30 jonka sulamispiste on 130°C, saadaan kun reaktioseosta käsitellään esimerkin Ib) mukaisesti.
Esimerkki 3 35 Esimerkki 2 toistetaan 2-(2'-hydroksi-3'-klooripropoksi)-^-fenyylipropio-fenonilla ja saadaan diprafenoni-hydrokloridi, jolla on sulamispiste 130-131°C.
Claims (3)
1 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä kaavan I mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen 2-^2'-hydroksi-3’-(1,1-dimetyylipropyyliamino)-propoksij-fi-fenyylipropiofenonin 5 CH 1.3
0 O-CH -CH0H-CH2-NH-C-CHp-CH, 10 ^ ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen fenolieetteri 15 O O-CHg-A C>ck2cVc-Q (II) 20 Ov OH /\ Ϊ jossa A tarkoittaa ryhmää -CH-C^ tai -CH-C^-B ja B on poistuva 25 ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen 1,1-dimetyylipropyyliamii-nin kanssa CH » O H ~CH 2“CH^ (III)
30 CH- p ja että saatu kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan hapolla happoadditlosuo-laksi. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3133814A DE3133814C2 (de) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
| DE3133814 | 1981-08-26 | ||
| PCT/EP1982/000180 WO1983000688A1 (en) | 1981-08-25 | 1982-08-24 | 2-ad2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxybd-beta-phenylpropiophenone, preparation and pharmaceutical compositions |
| EP8200180 | 1982-08-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831388A0 FI831388A0 (fi) | 1983-04-22 |
| FI831388L FI831388L (fi) | 1983-04-22 |
| FI71123B FI71123B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71123C true FI71123C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=6140190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831388A FI71123C (fi) | 1981-08-25 | 1983-04-22 | Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)- propoxi/-beta-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460605A (fi) |
| EP (1) | EP0074014B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58501324A (fi) |
| KR (1) | KR870000957B1 (fi) |
| AT (1) | ATE8129T1 (fi) |
| AU (1) | AU555818B2 (fi) |
| CA (1) | CA1192224A (fi) |
| CS (1) | CS241511B2 (fi) |
| DD (1) | DD211783A5 (fi) |
| DE (2) | DE3133814C2 (fi) |
| DK (1) | DK156430C (fi) |
| ES (1) | ES8400392A1 (fi) |
| FI (1) | FI71123C (fi) |
| GR (1) | GR77591B (fi) |
| HU (1) | HU193523B (fi) |
| IL (1) | IL66518A (fi) |
| NO (1) | NO155880C (fi) |
| PL (1) | PL135591B1 (fi) |
| PT (1) | PT75460B (fi) |
| RO (1) | RO87061B (fi) |
| SU (1) | SU1331424A3 (fi) |
| WO (1) | WO1983000688A1 (fi) |
| YU (1) | YU42792B (fi) |
| ZA (1) | ZA826025B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3309595A1 (de) * | 1983-03-17 | 1984-09-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3348170C2 (fi) * | 1983-07-21 | 1993-03-11 | Helopharm W. Petrik Gmbh & Co Kg, 1000 Berlin, De | |
| DE3328376A1 (de) | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3343671A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US5095151A (en) * | 1985-05-21 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Preparation of propranolol hydrochloride macrocrystals |
| DE3725273A1 (de) * | 1987-07-30 | 1989-02-09 | Basf Ag | Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4954347A (en) * | 1988-05-03 | 1990-09-04 | Basf K & F Corp. | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
| DE3907512C2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
| DE4000213A1 (de) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Helopharm Petrik Co Kg | O-hydroxy-ss-(1-naphthyl)-propiophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US6168615B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-01-02 | Micrus Corporation | Method and apparatus for occlusion and reinforcement of aneurysms |
| PL2546410T3 (pl) | 2011-07-11 | 2014-05-30 | Omya Int Ag | Hydrofobizowane cząstki węglanu wapnia |
| CN104262178A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 盐酸普罗帕酮的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
-
1981
- 1981-08-25 DE DE3133814A patent/DE3133814C2/de not_active Expired
-
1982
- 1982-08-11 IL IL66518A patent/IL66518A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 AU AU87113/82A patent/AU555818B2/en not_active Ceased
- 1982-08-18 KR KR8203707A patent/KR870000957B1/ko active
- 1982-08-19 ZA ZA826025A patent/ZA826025B/xx unknown
- 1982-08-23 PL PL1982238012A patent/PL135591B1/pl unknown
- 1982-08-23 DD DD82250311A patent/DD211783A5/de unknown
- 1982-08-24 YU YU1907/82A patent/YU42792B/xx unknown
- 1982-08-24 EP EP82107750A patent/EP0074014B1/de not_active Expired
- 1982-08-24 US US06/410,933 patent/US4460605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-24 HU HU823093A patent/HU193523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 GR GR69096A patent/GR77591B/el unknown
- 1982-08-24 CS CS826167A patent/CS241511B2/cs unknown
- 1982-08-24 WO PCT/EP1982/000180 patent/WO1983000688A1/en active IP Right Grant
- 1982-08-24 AT AT82107750T patent/ATE8129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 DE DE8282107750T patent/DE3260301D1/de not_active Expired
- 1982-08-24 PT PT75460A patent/PT75460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 ES ES515222A patent/ES8400392A1/es not_active Expired
- 1982-08-24 JP JP57502643A patent/JPS58501324A/ja active Granted
- 1982-08-25 CA CA000410054A patent/CA1192224A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-15 NO NO83831339A patent/NO155880C/no unknown
- 1983-04-21 RO RO110735A patent/RO87061B/ro unknown
- 1983-04-22 FI FI831388A patent/FI71123C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 DK DK178883A patent/DK156430C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 SU SU833583671A patent/SU1331424A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71123C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 2-/2'-hydroxi-3'-(1,1-dimetylpropylamino)- propoxi/-beta-fenylpropiofenon och syreadditionssalter av denna | |
| FI62829B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenoletrar anvaendbara saosom laekemedel | |
| FI84827C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridinderivat. | |
| EP0322389B1 (en) | Novel antiarrhythmic agents ii | |
| US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| FI70013C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-lkyl-5-metyl-3-(omega-piperidinylalkoxi)pyrrol-2-karboxyl syaestrar | |
| FI66364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| US4056634A (en) | Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents | |
| FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| US4305950A (en) | Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| US4431648A (en) | Therapeutically useful phenethyl derivatives of thiazole | |
| EP0027977A1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| IE52654B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| GB1583554A (en) | Quaternary derivatives of sandwicin and a method of producing them | |
| DK141964B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolinderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
| FI67688B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alanolaminderivat | |
| US4425351A (en) | Therapeutically useful oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorenes | |
| RU1132505C (ru) | ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ β И a -АДРЕНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2015964C1 (ru) | Способ получения замещенных производных амина | |
| NO147384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater | |
| DE2711382A1 (de) | Aminoderivate des 3-methyl-4-hydroxy- 1,2-benzisoxazols, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel | |
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HELOPHARM W. PETRIK GMBH & CO KG |