DK156430B

DK156430B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxyaa-beta-phenylpropiophenon eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK156430B
Application number: DK178883A
Authority: DK
Inventors: Gerd Petrik; Rolf Sachse
Original assignee: Helopharm Petrik Co Kg
Priority date: 1981-08-25
Filing date: 1983-04-22
Publication date: 1989-08-21
Also published as: GR77591B; HU193523B; YU190782A; EP0074014B1; PL135591B1; JPS6240352B2; DE3133814A1; DD211783A5; FI71123C; FI831388L; KR870000957B1; RO87061A; NO155880C; PT75460A; ES515222A0; FI71123B; ATE8129T1; US4460605A; CS241511B2; SU1331424A3

Description

DK 156430 B

Den.foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af den hidtil ukendte 2-[2'-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropio-phenon med formlen CH.

! 3 0 0-CH--CH0H-CH--NH-C-CH -CH-5 <^3-CH2CH24-iN “3 (I) k/ eller syreadditionssalte deraf. Forbindelsen med formlen (I) betegnes i det f0lgende diprafenone.

Fra beskrivelsen til DE-patent nr. 2.001.431 kendes 2— (2' — hydroxy-3'-alkyl-aminopropoxy)-β-phenylpropiophenoner med 10 den almene formel 0-CH--CH0H-CH--NH-R O I 1 1 ^>-CH2CH2-Î!-|<y\

V

og syreadditionssalte deraf. Gruppen R i denne formel be-tyder n-propyl (-CH2-CH2-CH3), n-butyl (-CH2-CH2-CH2-CH3), 1-methyl-propyl (-CH(CH3)-CH2“CH3) eller tert-butyl 15 (-C(CH3)3).

Fra ovennævnte DE-patentskrift kendes endvidere en frem-gangsmâde til fremstilling af disse forbindelser. De kend-te forbindelser og deres salte er lægemidler. Ved under-s0gelser med isolerede marsvinehjerter under anvendelse 20 af fremgangsmâden if0lge Langendorff har det vist sig, at disse forbindelser fremkalder en signifikant for0gelse af 2

DK 156430 B

koronarblodstr0mmen. Endvidere er n-propylaminoforbindelsen (R=n-C3H7/ i det f0lgende kaldet propafenone) den eneste af de beskrevne forbindelser, som tillige udviser en anti-arrhytmetisk virkning. Ved fors0g med dyr (hunde, katte og 5 kaniner) med kunstigt frembragt arrhytmi udviser propafenone antiarrhytmetisk virkning efter intraven0s indgift (1 mg/kg) og efter oral indgift (2-10 mg/kg), jf. H.J. Hapke og E.

Priggef Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 26,10, 1849-1857 (1976).

Den kunstige arrhytmi fremkaldes pâ f0lgende mâde: infusion 10 af adrenalin plus inhalation af chloroform eller infusion af digoxin, calciumchlorid eller aconitin eller ved afspær-ring af den venstre koronararterie. Ved intraven0se gennem-snitsdoser pâ 1-3 mg/kg eller h0jere intraven0se doser pâ 5 mg/kg har propafenone en hypotensiv, negativ inotrop 15 virkning og dilaterer koronararterieme. I doser, som frem-kalder en antiarrhytmetisk virkning, pâvirkes hjerteaktionen ikke i væsentlig grad.

Propafenone anvendes fortiden i humanmedicinen som antiarrhytmetisk middel ved lokalanæstetisk, quinidin-lignende 20 og tillige β-receptorblokerende virkning til behandling af •forstyrrelser i hjerteaktionen, jf. f.eks. W. Baedeker, G. Klein og G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift fur Kardio-logie und Angiologie, bind 11, 330 (1979)

Unders0gelser med de andre tre 2-(21-hydroxy-3’-alkyl-amino-25 propoxy)-β-phenylpropiophenonforbindelser, som er kendt fra beskrivelsen til DE-patent nr. 2.001.431, dvs. n-butyl-amino-, 1-methyl-propylamino- og tert-butylaminoforbindel-sen, har vist, at disse forbindelser praktisk taget ikke fremkalder antiarrhytmetisk virkning ved intraven0s ind-30 gift i gennemsnitsdoser pâ 1-3 mg/kg til dyr med kunstigt frembragt arrhytmi.

Det er formâlet med opfindelsen at tilvejebringe en hidtil ukendt 2-(2'-hydroxy-31-alkylaminopropoxy)-β-phenylpropio-phenon og syreadditionssalte deraf, som i forhold til 3

DK 156430 B

propafenone har en væsentligt st0rre antiarrhytmetisk virk-ning men ingen væsentligt st0rre toksisk virkning.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmâden if0lge opfindel-sen ejendomraelig ved, at en phenolether med den almene for-5 mel

O-CH -A

y—? I

>~CH2CH2"C~p]| (II)

Λ ?H

hvori A betyder gruppen -CH-CH2 eller -CH-CH2“B , og B'bety-der en fraspaltningsgruppe, omsættes med 1,1-dimethylpropyl-amin med formlen CH-I 3 10 H2N-C-CH2-CH3 (III) CH3 hvorefter den dannede forbindelse med formlen I eventuelt resolveres med en optisk aktiv syre og/eller omdannes med en syre til et syreadditionssalt deraf.

Omsætningen kan eksempelvis gennemf0res i overensstemmelse 15 med fremgangsmâden beskrevet i DE-patentskrift nr. 2.001.431 og DE-offentligg0relsesskrift nr. 2.007.751.

Fraspaltningsgruppen B er fortrinsvis et halogenatom, især et chloratom, bromatom eller iodatom. Aromatiske eller aliphatiske sulfonsyregrupper kan ogsâ anvendes, f.eks.

20 p-toluensulfonsyregruppen, p-brombenzensulfonsyregruppen eller methansulfonsyregruppen.

Omsætningen gennemf0res ved temperaturer i omrâdet fra 10 .til 120°C, dvs. ved stuetemperatur eller h0jere temperaturer, fortrinsvis ved temperaturer i omrâdet fra 50 til 25 120°C, ved atmosfæretryk eller i en lukket beholder ved

DK 156430 B

4

Udgangsforbindelserne med formlerne II og III kan omsættes udén anvendelse af fortyndingsmidler eller opl0sningsmidler. Omsætningen gennemf0res imidlertid fortrinsvis i nærværel-se af et indifferent fortyndingsmiddel eller opl0snings-5 middel, sâsom en alkohol med 1-4 carbonatomer, f.eks.

methanol, éthanol eller propanol, fortrinsvis isopropanol eller éthanol, en lavere mættet dialkylether, dialkylglycol-ether eller cyclisk ether, sâsom diethylether, 1,2-di-methoxyethan, tetrahydrofuran eller dioxan, et benzencarbon-10 hydrid, sâsom benzen selv eller en alkylbenzen, især toluen eller xylen, eller et aliphatisk carbonhydrid, f.eks. hexan, heptan eller octan, dimethylsulfoxid eller i nærværelse af vand eller blandinger af ovennævnte opl0s-ningsmidler. Nâr 1,1-dimethylpropylaminen (2-methyl-2-amino-15 butan) anvendes i overskud,kan den ogsâ være et passende fortyndingsmiddel eller opl0sningsmiddel.

Lavere alkoholer, især éthanol eller isopropanol, er fore-trukne opl0sningsmidler ved omsætningen af forbindelsen med formlen II, hvori A betyder gruppen

A

20 -CH-CH2, med aminen med formlen III, idet omsætningen fortrinsvis gennemf0res ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsætningen kan eventuelt gennemf0res i en lukket beholder under tryk.

Ved nucleofil substitution af en gruppe B foretrækkes som 25 opl0sningsmiddel en cyclisk aliphatisk ether, især tetrahydrofuran eller dioxan, eller dimethylsulfoxid og temperaturer i omrâdet fra 90 til 120°C. Omsætningen kân eventuelt gennemf0res i nærværelse af en katalytisk mængde natrium- eller kaliumiodid.

30 Phenoletheren med den almene formel II kan eventuelt ogsâ anvendes i form af en blanding af et epoxid og et halogen-hydrin, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelserne muligvis kan dannes sâdanne blandinger.

DK 156430 B

5

Ved en foretrukken udf0relsesform for den nucleofile substitution af gruppen B med aminen med formlen III gennem-f0res omsætningen i nærværelse af en base soin syrebinde-middel. Foretrukne baser er alkalimetalhydroxider, alkali-5 metalcarbonater, alkalimetalhydrogencarbonater, alkalimetal-alkoholater, især -methylater og -ethylater, eller tertiære aminer, sasom pyridin eller en trialkylamin, sâsom trimeth-ylamin eller triethylamin. Blandt alkalimetalforbindelser-ne er natrium- og kaliumforbindelserne særligt anvendelige.

10 Basen anvendes i st0kiometrisk mængde eller i et lille over-skud. Nâr den til omsætningen anvendte amin anvendes i overskud, kan den samtidig tjene som syrebindemiddel.

Reaktionens afslutning afhænger af reaktionstemperaturen, og omsætningen er sædvanligvis afsluttet i l0bet af 2-15 1ΰ timer. Reaktionsproduktet kan isoleres pâ konventionel mâde, f.eks. ved filtrering eller destination af fortyndingsmid-let fra reaktionsblandingen. Den dannede forbindelse renses pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved omkrystallisation fra et op-l0sningsmiddel, omdannelse til et syreadditionssalt eller 20 ved s0jlekromatografi.

Phenoletherne med den almene formel II kan fremstilles ved alkylering af 2-hydroxy-3-phenylpropiophenon med formlen

OH

</^\>-ch2-ch2-c:-.^\ (iv)

V

med et epihalogenhydrin eller en a^-dihalogen-2-propanol.

25 Som eksempler pâ epihalogenhydriner kan nævnes epichlor-hydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin. Som eksempler pâ a/w-dihalogen-2-propanoler kan især nævnes 1,3-dichlor-2-propanol og l,3~dibrom-2-propanol.

Omsætningen af forbindelsen med formlen IV til fremstilling 30 af udganqsforbindelserne med formlen II forl0ber glat ved

DK 156430 B

6 temperaturer i omrâdet fra O til 120°C og normaltryk eller i en lukket beholder ved forh0jet tryk. Egnede opl0snings-midler eller fortyndingsmidler er lavere aliphatiske ketoner, f.eks. acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, 5 en alkohol med 1-4 carbonatomer, sâsom methanol, éthanol/ propanol eller butanol, en lavere aliphatisk eller cyclisk ether, sâsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, et dialkylformamid, f.eks. dimethylformamid eller diethyl-formamid, eller dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphor-10 syretriamid eller overskud af alkyleringsmidlet.

Omsætningerne gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af en base som syrebindemiddel. Egnede baser er alkalimetalcarbo-nater, alkalimetalhydrogencarbonater, alkaliraetalhydroxider, alkalimetalhydrider eller alkalimetalalkoholater, især af 15 natrium og kalium, basiske oxider, sâsom aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære baser, f.eks. pyridin, lavere trialkylaminer, sâsom trimethylamin eller triethyl-amin, eller piperidin. Baserne kan anvendes i katalytisk mængde eller st0kiometrisk mængde eller i et lille over-20 skud med hensyn til det anvendte alkyleringsmiddel.

2-Hydroxy~3-phenylpropiophenon omsættes fortrinsvis med epichlorhydrin, epibromhydrin eller l,3-dibrompropanol-2 i et polært aprotisk opl0sningsmiddel, især dimethylsulfoxid, ved temperaturer fra O til 50°C i nærværelse af mindst 25 et raolækvivalent base, især natriumhydrid, beregnet pâ alkyleringsmidlet·

Udgangsforbindelsen med formlen IV, dvs. 2-hydroxy-0-phenyl-propiophenon, samt dens fremstilling er kendt.

Forbindelsen med formlen I har et chiralitetscenter ved 30 carbonatomet i 2-stillingen i den aliphatiske sidekæde.

Sædvanligvis fâs forbindelsen som racemat, der kan adskil-les i de optisk aktive antipoder pâ kendt mâde, f.eks. ved dannelse af diastereomere salte med optisk aktive syrer, sâsom dibenzoylvinsyre, campher-10-sulfonsyre, ditoluyl-35 vinsyre eller 3-brom-campher-8-sulfonsyre.

7

DK 156430 B

Forbindelsen med formlen I omdannes eventuelt til et syre-additionssalt, fortrinsvis til et sait af en fysiologisk acceptabel syre. Sædvanlige fysiologisk acceptable uorga-niske og organiske syrer er f.eks. hydrogenchloridsyre, 5 hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citron-syre salicylsyre, adipinsyre og benzoesyre. André egnede syrer er f.eks. beskrevet i Fortschritte der Arzneimittel-forschung, bind 10, side 224-225, Birkhâuser Verlag, Basel 10 og Stuttgart, 1966, og Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 66, side 1-5 (1977). Hydrogenchlorid foretrækkes.

Syreadditionssaltene fremstilles sædvanligvis pâ konventio-nel mâde ved at blande den fri base eller en opl0sning. deraf med den tilsvarende syre eller en opl0sning deraf 15 i et organisk opl0sningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, sâsom methanol, éthanol, n-propanol eller isopropanol, eller en lavere keton, sâsom acetone, methylethylketon eller methyl-isobutylketon, eller en ether, sâsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Blandinger af ovennævnte op-20 l0sningsmidler kan ogsâ anvendes med henblik pâ opnâelse af bedre krystalaflejring. Endvidere kan farmaceutisk acceptable vandige opl0sninger af syreadditionssalte af for-bindelser med formlen I fremstilles i en vandig sur opl0s-ning.

25 Syreadditionssaltene af forbindelser med formlen I kan omdannes til den fri base pâ kendt mâde, f.eks. med baser og ionbyttere. André salte kan fremstilles ud fra den fri base ved omsætning med uorganiske eller organiske syrer, især med sâdanne, som er egnede til dannelse af terapeutisk 30 anvendelige salte. Disse og andre salte af forbindelsen med formlen I, sâsom picratet, kan ogsâ anvendes til rens-ning af den fri base, hvorved den fri base omdannes til et sait, som adskilles, hvorefter basen igen frig0res fra saltet.

DK 156430 B

8

De ved fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan formuleres soin farmaceutiske præparater til oral, rektal, intraven0s eller intramuskulaer indgift. Disse præparater indeholder foruden de sædvanlige 5 bærestoffer og fortyndingsmidler forbindelsen med formlen I eller et syreadditionssalt deraf sont aktiv bestanddel.

De farmaceutiskë præparater fremstilles pâ konventionel mâde med de gængse faste eller flydende bærestoffer eller fortyndingsmidler og de almindelige farmaceutiske 10 hjælpestoffer i en passende dosis svarende til den 0nske-de indgiftsform. De foretrukne præparater er præparater pâ dosisenhedsform til oral indgift. Sâdanne farmaceutiske præparatformer er f.eks. tabletter, filmovertrukne tabletter, dragëer, kapsler, piller, pulvere, opl0sninger eller 15 suspensioner eller depotpræparater.

Parenterale præparater, sâsom injektionsopl0sninger, er naturligvis ogsâ egnede. Som eksempel pâ andre farmaceutiske former kan nævnes suppositorier.

Tabletter kan fremstilles f.eks. ved blanding af den akti-20 -ve bestanddel med kendte hjælpestoffer, f.eks. med indifferente fortyndingsmidler, sâsom dextrose, sukker, sor-bitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, désintégreringsmid-ler, sâsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, sâsom stivelse eller gélatine, sm0remidler, sâsom magnesium-25 stearat eller talkum,og/eller midler til opnâelse af en depotvirkning, sâsom carboxypolymethylen, carboxymethyl-cellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinylacetat. Tabletterne kan bestâ af flere lag.

Dragëer kan fremstilles ved overtrækning af kerner, som 30 er blevet fremstillet pâ samme mâde som tabletterne, med blandinger, der sædvanligvis anvendes i dragéovertræk, sâsom polyvinylpyrrolidon eller schellak, gummi arabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Dragëovertrækket kan ogsâ bestâ af flere lag, hvor hjælpestofferne anf0rt oven-35 for i forbindelse med tabletfremstillingen kan anvendes.

9

DK 156430 B

Opl0sninger eller suspensioner indeholdende den omhandlede aktive bestanddel kan desuden indeholde smagsstoffer, sâ-som saccharin, cyclamat eller sukker , og f.eks. aromastoffer, sâscm vanillin eller orangeekstrakt. De kan endvidere indeholde 5 suspensionshjælpestoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcel-lulose, eller konserveringsmidler, sâsom p-hydroxybenzoater. Kapsler indeholdende den virksomme bestanddel kan f.eks. fremstilles ved at blande den virksomme bestanddel med et indifferent bærestof, sâsom lactose eller sorbitol, hvor-10 efter blandingen indkapsles i gelatinekapsler.

Egnede suppositorier kan fremstilles ved at blande den virksomme bestanddel med tilsvarende bærestoffer, sâsom neutrale fedtstoffer eller polyethylenglycol eller dériva-ter deraf.

15 Ved indgift til mennesker ligger st0rrelsen af den enkelte dosis fra 0,5 - 5 mg/kg ved oral indgift fra 0,05 - 2 mg/kg ved intraven0s indgift fra 0,1 - 3 mg/kg ved intramuskulær indgift 20 fra 0,5 - 10 mg/kg ved rektal indgift.

Ved de ovenfor nævnte betingelser beskrevet af H.J. Hapke og E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), loc. cit. ved kunstigt frembragt arrhytmi udviser forbindelsen med form-len I, dvs. 2-[21-hydroxy-31-(1,1-dimethylpropylamino)-25 propoxy]-β-phenylpropiophenon (diprafenone), en overrasken-de antiarrhytmetisk virkning allerede ved 0,05 mg/kg ved intraven0s indgift, dvs. indgift af en tyve gange mindre mængde end den n0dvendige dosis af referencestoffet propafenone.

30 Denne overraskende kraftige antiarrhytmetiske virkning er ikke ledsaget af en tilsvarende kraftig for0gelse af toksiciteten. Dette fremgâr af en sammenligning af LD^-værdierne hos rotter og hunde, som er anf0rt i nedenstâen-de tabel I.

10

DK 156450B

Tabel I

LD50 (mg/kg) propafenone-HCl diprafenone-HCl rotte i.v. 18,8 16,9 rotte oral 760 1080 5 hund i.v. 15,0 10,0

Det fremgâr af de ovenfor anf0rte data, at det terapeuti-ske forhold for diprafenone er 10-20 gange st0rre end for propafenone.

Den antiarrhytmetiske virkning af forbindelsen med formlen 10 I afpr0ves pâ hunde under anvendelse af fremgangsmâden if 01-ge Hapke og Prigge, Arzneim-.Forsch. (Drug Res.), loc.cit.

En kunstig arrhytmi, der i det væsentlige karakteriseres ved ventrikulære ekstracystoler ved absolut arrhytmi, frem-kaldes ved infusion af chloroform og adrenalin (epinephrin).

15 Nâr arrhytmien indtræder, injiceres fors0gsforbindelsen in-traven0st i form af en vandig opl0sning af hydrochloridet.

En intraven0s dosis pâ sâ lidt som 0,05 mg/kg er fuldttil-strækkelig i l0bet af 45 sekunder hos aile de behandlede hunde, dvs. sinusrytmen i elektrokardiogrammet (EKG) bli-20 ver normal.

Den omhandlede forbindelse har endvidere udmærket antiar-rhytmetisk virkning efter oral indgift til hunde. Der frem-kaldes arrhytmi ved afspærring af en gren af koronarblod-karrene. Fors0gsforbindelsen indgives intragastrisk i form 25 af hydrochloridet den f0lgende dag. Ekstrasystoler kon-stateres uændret i 10 minutter efter indgift af 10 mg/kg.

30 minutter efter indgiften kan der ikke konstateres ekstrasystoler. Elektrokardiogrammet forbliver normalt i under-s0gelsesperioden pâ 24 timer.

30 I tabel II er anf0rt yderligere résultater af farmakologi-ske fors0g med hunde med den omhandlede forbindelse i form af hydrochloridet og med propafenone-HCl. Hvad angâr for- 11

DK 156430 B

s0gsmetoden,henvises til H.J. Hapke og E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.)/ loc. cit.

Aile de anf0rte fors0gsresultater iiïâiîcerer, at forblndel-sen med formlen I (diprafenone) kan an>vendes i humanmedi-5 cinen som antiarrhytmetisk middel pa isamme mâde sorti propa-fenone, imidlertid i væsentligt lavere dosis og derfor med lavere toksicitet.

12

DK 156430 B

-- ^ Φ O m ο O tM r» -h

- 1£) CO Γ" VO CD

Ο I I II + 5-1 I—I fij -->

Ui Φ O cm r- en tn

*. ^ H

m ι ι + Φ --------qj β >1 O m Ο σ> o ^ w «O tn - en no Ί'ν ιίν Οιί λπ Φ en__ιι ιιι ιιιι +++ + . 43 td Μ ο Γ- a’ CN ο ^ Μ-Ι • * Η Ο tM Ο cm Ο Ο m ΟΟ Ο Ή ΟΗ > ι—I I II I + + + + tn • — — . . - — ---- ... . . — . ·Η •Γ-ί γΗ ιΗ m tn co οο Φ •μ - ι—I Η I Ο Ο Ο +0 44 tn Ο ι I ω «--Μ > Ο 0) Ή g en φ - οοοοοοο ο -μ tn Ο β φ--φ

rH

•Η tj\ es] m Μ - Ο Ο Ο Ο Ο Ο + Ο Ή \ Ο β tn -——-————— -- tn Ë --- tn *—!

co - Ο Ο Ο Ο Ο Ο + O <D

-rHO -¾ tn ___________________ 44

O -H

Q

ιη II

O

* O+OO

0 - - . . !... ...... — — ........ — Ι· -I , S.

Φ 1 β

tn O

tn β · Φ

tn 43 M-H

μ μ Oft qp, ûft ûp, Qft ûh, 0(¾ td o o Ph · &i m o tn ----1 --------- μ g μ £ Φ tn ι il Qj -h Φ 0 μ tn S I 44 β β •H tn tn -H -μ β 3 — g 5h -H II 44 μ te 44 lü -μ ω -h μ en β ·ΗΗ μ

Φ Φ 44 >i 44 β β dp tn -H μ > (d fil -H

μ -μ >tg μ g td Φ tn— g η en β — > +J-H μ g +J g Φ > tn -Η -μ ·θι td g 44 Φ ·η φμ -μ π3 +) κ -μ^ μ μ ·& tn μ g φ+> g 44 ό * ο - μ ·η tn ^ν. -μ ο 5η -η ό -μ β β td -μ ο— Η— Φ g 44 De tn g +J -μ rd >1 Otd μιη H Μ .'Λ M -ri 44g >ttJ tf Φ tn Φ I 4J β 44 tdΦ 43 -H -H 43 >i μ w 0 Ό g <ημ φ·Η cuhj h 44 h μ - -μ h . ο -μ h μ m m

tn 44tdtntd-H h-ih d h >iUid td-H

h 43 φ tn μ -h μ g φ .h φ --43 43 rs μβ H S. μ -HO HO tn P44 td Λ μ μ 5h U tn Οι tn

H πα H g O g βΗ g -H g tn Φ (JP (d o\o μ — -H -H -H

rH tn β οφ+)Φ-ηι -h μ -h -h Μ-t * β td -μ *α tn Φ Ό td +>+i co μη μ· tn -μ tn+>-Htnotn-Htntn Λ φ ω·ίΰ·τ5β44β44ωμβμβ+>ββ ιιιι td 5Htn >κ<·Ηι<β-ΗΐΰΦΦΦΦΦΟιΰβ·Ηβ EH MO tfl-- 5¾ g g > ae tem <: 5141 Q + 13

DK 156430 B

Det er overraskende, at den omhandlede forbindelse ved an-vendelse i sammenlignelig dosis ikke bar nogen virkning pâ den perifere blodstr0m og koronaiblodstr0mmen til trods for den slâende lighed med de kendte 2-(2'-hydroxy-3'-alkyl-5 aminopropoxy)-β-phenylpropiophenonforbindelser, og at den endvidere har en ca. 20 gange sâ kraftig virkning ved hjer-tearrhytmi soin propafenone, selv om den har omtrent den sam-me hæmodynamiske virkning. Forbindeisen med formlen I kan derfor anvendes i væsentlig lavere doser end propafenone.

‘10 Som f0lge heraf opnâs en væsentligti6armindskelse af bi-virkningerne ved behandling af hjertearrhytmi.

JDe± er endvidere bemærkelsesværdigt, at den omhandlede for-.'bindelse i modsaetning til propafenone fremkalder en for-mindskelse af hjerteaktionen ved en sâ lav dosis som i5 0,5 mg/kg .i.v., hvilket er 0nskeligt ved tachykardisk hjertearrhytmi .

Fremgangsmâden if0lge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterf01gende eksempler 1-3.

Eksempel 1.

a) Fremstilling af udgangsmaterialet 2-(21,31-epoxypropoxy)-20 β-phenylpropiophenon.

22,6 g (0,1 mol) 2-hydroxy-0-phenylpropiophenon opl0ses i 150 ml l-chlor-2,3-epoxypropan. Efter tilsætning af 12 g kaliumcarbonat opvarmes reaktionsblandingen under omr0ring og tilbagesvaling, indtil reaktionen er afsluttet, hvilket 25 pâvises ved hjælp af h0jtryksvæskekromatografi. Reaktionsblandingen henstâr til afk0ling. Det dannede kaliumchlorid frafiltreres. Filtratet koncentreres ved formindsket tryk, idet overskud af l-chlor-2,3-epoxypropan destilleres fra den dannede 2-(21,3·-epoxypropoxy)-β-phenylpropiophenon.

30 Det fremkomne râprodukt er en gullig olie,, som st0rkner ved stuetemperatur efter nogen tids henstand fndbytte 28 g, 98%).

Det er ikke n0dvendigt at rense produktet inden anvendelsen i det efterf0lgende trin. Det rene stof fâs ved omkrystal- 14

DK 156430 B

lisation fra den firedobbelte mængde methanol og har et smel-tepunkt pâ 56°C.

Analyse for C]_8H18°3: c% H%

Beregnet: 76,58 6,42 5 Fundet: 76,92 6,38 b) Fremstilling af 2-[21-hydroxy-3* -(1,1-dimethylpropyl-amino) -propoxy]-β-phenylpropiophenon-hydrochlorid (di-prafenone-HCl).

28 g (0,1 mol) af den ovenfor under a) fremstillede forbin-10 delse opl0ses i 100 ml methanol og behandles med 26 g 1,1-dimethylpropylamin (2-methyl-2-amino-butan). Derefter op-varmes blandingen under tilbagesvaling i 4 timer under omr0ring. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk. Den fremkomne remanens opl0ses i 100 ml isopropanol 15 under opvarmning, og blandingen indstilles pâ pH-værdien 1 med koncentreret 36%'s saltsyre. Blandingen henstâr ved stuetemperatur til udfældning af hydrochloridet i form af krystaller. Det fremkomne râprodukt (ca. 36 g) omkrystalli-seres fra samme rumfang isopropanol. Hydrochloridet fâs i 20 et udbytte pâ ca. 33,0 g (81,3%) i form af et hvidt kry-stallinsk stof med et smeltepunkt pâ 130“131°C. Analyse-værdierne for det rene stof svarer til de teoretiske vær-dier.

Analyse for 0^^^2^301: 25 C% H% N%

Beregnet: 68,05 7,94 3,45

Fundet: '67,97 7, Si 3,72

Eksempel 2.

2-(2'-Hydroxy-3'-brompropoxy)-β-phenylpropiophenon omsæt-30 tes med en ækvivalent mængde 2-methyl-2-aminobutan i nærvæ-relse af dimethylformamid som opl0sningsmiddel og natrium-

DK 156430B

15 carbonat som syreacceptor under -tilbagesva 1 ing i flere timer. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som be-skrevet i eksempel lb) fâs diprafenone-hydrochloridet med et smeltepunkt pâ 130°C.

5 Eksempel 3.

Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmâde, idet der dog anvendes 2-(2'-hydroxy-3'-ohlorpropoxy)-|3-phenyl-propiophenon,fremstilles diprateimne—hydrochloridet med et smeltepunkt pâ 130-131°C.

10 Fremstillingen af farmaceutiske pragæarater illustreres nærmere i de .efterf01gende eksempQær -4-9.

^Eksempel 4.

IFusemsti 1 lirçg ..af tabletter.

,ra·) IBestanSaelle ;1'5 cdi-prafenone-HC 1 75rOO g mikrokrystallinsk cellulose (pulver, 50 ym) 15,75 g poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g 20 magnesiumstearat 0,50 g 100,00 g b) Blanding og granulering.

Diprafenone-HCl underkastes eventuelt en sigtning. Aile be-standdelene bortset fra magnesiumstearatet blandes derpâ i et blandeapparatur, hvor blandingen fugtes med en passende 25 mængde granuleringsvæske (f.eks. vand eller isopropanol-dichlormethan 1:1). Den fugtige blanding presses gennem en passende sigte, t0rres i et t0rreskab og sigtes igen. Det t0rre granulat blandes derpâ med magnesiumstearatet i blandeapparaturet.

' DK 156430 B

16 c) For-overtrækningsblanding.

talkum 70,0% calciumsulfat-hemihydrat 26,7% findispers siliciumdioxid 3,3% 5 100,0% d) Overtrækningssuspension til dragéer.

saccharose 47,8% talkum 9,6% calciumsulfat-hemihydrat 4,8% 10 gummi arabicum 3,6% stivelsessirup 3,2% ”Macrogo1® 6000" 2,9% titan-(IV)-oxid 1,6% natriumdodecylsulfat 0,1% 15 dest. vand 26,4% 100,0%

Overtrækning af dragékerner.

Dragékernerne fugtes f0rst i en roterende kedel med dragé-overtrækningsopl0sning, hvorefter de pudres med en tilstræk-\ 20 kelig mængde forovertrækningsblanding til, at de kan rul- le frit igen. Efter t0rring af kernerne gentages denne be-: handling. Kernerne t0rres derefter yderligere i et t0rre- skab. Derpâ overtrækkes kernerne lagvis med dragéovertræk-ningssuspensionen, indtil den 0nskede slutvægt er opnâet.

25 Kernerne skal t0rres efter pâf0ring af hvert enkelt lag.

Presning af tabletter.

Blandingen fremstillet ovenfor under a) presses i en tablet-presse til tabletter med en vægt pâ fra 40 til 400 mg. Pres-setrykket og tabletdiameteren vælges sâledes, at desinte-j 30 greringstiden i testapparaturet if01ge den europæiske far- l \

DK 156430B

17 makopi er mindre end 15 minutter, og at tabletterne har en tilstrækkelig mekanisk stabilitet.

Eksempel 5.

Fremstilling af filmovertrukne tabletter.

5 A. Bestanddele a) Tablet (se fremstillingsprocessen for tabletter i eksempel 4).

b) Filmovertrækning.

Den totale pâf0rte mængde er 5-20% af tabletvægten 10 og bestâr af hydroxypropylmethylcellulose :2910 77% "Macrogol 6000" (bl0.dg0ringsmiddel) 23% ,B. .Fremstilling af tabletterne tse Iremstillingen &£ ^tabletter i eksempel 4) .

15 C. Fremstilling af filmovertrukne tabletter.

Bestanddelene i filmovertrækket opl0ses i et passende opl0sningsmiddel (f.eks. vand eller ethanol/vand 70:30). Tabletterne spr0jtes i et filmovertrækningsapparatur med opl0sningen indeholdende filmdanneren og bl0dg0rings-20 midlet og t0rres i en varm luftstr0m. De filmovertrukne tabletter t0rres derefter yderligere i et t0rreskab.

Eksempel 6.

Fremstilling af dragéer.

A. Bestanddele 25 a) Dragékerner (se fremstillingsprocessen for tabletter).

b) Dragéskaller

Den totale pâf0rte mængde er 25-100% af kernens vægt og bestâr af 18

DK 156430 B

saccharose 51,4% talkum 24,0% calciumsulfat-hemihydrat 10,3% stivelsessirup 5,0% 5 gummi arabicum 3,9% "Macrogol® 6000" 2,9% titan-{IV)-oxid 1,6% findispers siliciumdioxid 0,8% natriumdodecylsulfat 0,1% 10 100,0% B. . Fremstilling af dragékerner (se fremstillingsprocessen for tabletter).

C. Fremstilling af dragéerne.

Sammensætning af den anvendte dragéopl0sning, for-15 overtrækningsblanding og dragêsuspension.

a) dragéopl0sning saccharose 47,6% stivelsessirup 19,1% gummi arabicum 3,8% 20 dest. vand 29,5% 100,0%

Eksempel 7.

Fremstilling af kapsler.

A. Dosis af den aktive bestanddel er 75 mg eller derover.

25 i. Bestanddele diprafenone-HCl 75,00 g mikrokrystallinsk cellulose, pulver, 50 ym 16,25 g poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g 50 hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g 100,00 g 19

DK 156430 B

2. Blanding og granulering geimemf0res som beskrevet i eksempel 4b).

3. Pâfyldning af granulatet i kapsler.

Ved hjælp af en kapselpâfyldningsmaskine fyldes granulatet 5 i harde gelatinekaps 1er st0rrelse '3·, 2, 1 eller O, idet mængden i hver enkelt kapsel afhænger af den 0nskede dosis af den aktive bestanddel.

B. Dosis af aktiv bestanddel 30-735rang.

1. Bestanddele ...10 diprafenone-HCl 30,00-75,00 g mikrokrystallinsk cellulose, pulver, 50 ym 61,25-16,25 g .poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g fhydroxypropylmethyleellulose .2910 3,75 g :P5 100,00 g •Sumraen ca.f mængderne af aktiv ''bestanddel og mikrokystallinsk cgeirimlose .skal altid udg0re 191,,225 g. Mængden af aktiv be-istanddël ær 1000 _gange sâ stor '5tm mængden af en enkelt dosis.

20 2. Blanding og granulering gennemf0res som beskrevet i eksempel 4b).

3. Pâfyldning af granulat i kapsler.

Ved hjælp af en kapselpâfyldningsmaskine fyldes hârde ge-latinekapsler nr. 3 eller 2 med 100 mg granulat pr. kapsel.

25 Eksempel 8♦

Fremstilling af ampuller.

DK 156430B

20 2. Fremstilling af opl0sningen.

90% af det til blandingen n0dvendige vand anbringes i reaktionsbeholderen. Den aktive bestanddel opl0ses i vandet under opvarmning. Det endelige rumfang indstilles 5 ved at sætte den n0dvendige mængde vand til opl0sningen efter afk01ing.

3. Pâfyldning af opl0sningen i ampuller.

Den færdige opl0sning hældes i glasampuller, idet den pâ-fyldte mængde afhænger af den 0nskede dosis. Efter pâfyld-10 ningen lukkes ampullerne ved smeltning.

4. Stérilisation.

Ampullerne dampsteriliseres i 20 minutter ved 120°C.

Eksempel 9.

Fremstilling af suppositorier.

15 a. diprafenone-HCl 30-200 mg fast fedtstof (smeltepunkt 35-36,5°C) ad 2000 mg b. Fremstilling af smelten indeholdende det aktive stof.

Den mængde fast fedtstof, som er n0dvendig til et givet 20 antal suppositorier, smeltes i et vandbad ved 40°C. Den aktive bestanddel presses gennem en 0,8 mm sigte og blan-des i smelten til dannelse af en suspension.

c. Fremstilling af suppositorier.

Smelten henstâr til afk0ling til 37-38°C og fyldes under 25 konstant omr0ring i suppositorieforme i en sâdan mængde, at vægten af hvert enkelt suppositorie er 2000 mg. Suppo-sitorieformen forsegles efter st0rkning af smelten.

Claims

0-CH2-CH0H-Cï^iNH-^-CH2-CH3 fl I ch3
2. I (I) V teirier syreadditionssalte deraf, k .e m > d e t e g n e t ved, sait «n jpihenolether med den almene formel CD—CH _-A

0 H \wV :l\ (II) V1 O -OH / \ T •iivori A betyder gruppen -CH-CH^ eller -CH-OH^-B, og B betyder 3iD ten fraspaltningsgruppe, omsættes med 1,1-dimethylpropylamin ,med CH-I J H-N-C-CH--CH0 (III) 2 j 2 J CH 3 hvorefter den dannede forbindelse med formlen I eventuelt resolveres med en optisk aktiv syre og/eller omdannes med 15 en syre til et syreadditionssalt deraf.