KR870000957B1 - 2-[2'-하이드록시-3'-(1,1-디메칠프로필아미노)-프로폭시]-β-페닐프로피오페논 및 그의 염을 제조하는 방법 - Google Patents

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Description

2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β－페닐프로피오페논 및 그의 염을 제조하는 방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β －페닐프로피오페논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염, 좋기는 생리학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 이하에서는 디프라훼논(diprafenone)이라 한다.
독일특허 제2001431호에 다음 일반식(A)의 2－[2´－하이드록시－3´－알킬－아미노프로폭시]－β －페닐프로피오페논 및 그의 산부가염에 관하여 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 R은 n－프로필그룹(－CH2－CH2－CH3), n－부칠그룹(－CH2－ CH2－CH2－CH3), 1－메칠프로필그룹(－CH(CH3)－(CH2－CH3) 또는 제3부 철그룹 (－C(CH)3)을 나타낸다.
또한 상기 독일특허는 이들의 화합물들을 제조하는 방법에 대하여 기술되어 있다.
상기 공지 화합물 및 그의 염은 의약품들이다. 적출된 기나아픽 심장에 투여하는 방법(란겐돌푸방법)에 의하면 이들 화합물들은 현저한 관상동맥의 혈류를 증가시키는 현상이 있음을 알 수 있었다. 더구나 n－프로필아미노화합물(R＝n－C3H7, 이하에서는 프로파훼논이라 한다)이 상술한 화합물 중 유일하게 항부정맥 작용을 약간 나타냈음이 보고되어 있다.
개, 고양이, 토끼등 동물의 모델부정맥이 시험하였을 때 즉, 프로파훼논 (prop-afenone)의 항부정맥작용에 대한 효과가 정맥주사(1mg/kg)나 경구(2－10mg /kg) 투여했을 때 나타났다(H.J. Hapke 및 E. Prigge, Arnzeim. Forsch, (Drug Res.) 26, 10, 1849－1857 ; 1976).
모델 부정맥은 다음의 처리로써 즉, 아드레나린과 크로로포름 흡입제를 투입하거나 디곡신, 염화칼슘 또는 아코니틴을 주입하거나 좌측 관상동맥의 폐쇄에 의하여 유도된다. 평균(1－3mg/kg) 및 과량(5mg/kg)의 프로파훼논을 정맥주사하면 저혈압증이나 관상동맥 확장현상이 일어나며 항부정맥작용을 야기시키는데 필요한 용량으로서는 심박도수에는 실제로 작용하지 않는다. 현재 프로파훼논은 큐니딘과 같은 국소마취제와 함께 항부정맥제로서 또는 심장병의 치료를 위한 β－수용체 차단제로서 인간약물로 사용되고 있다(W. Baedeker, G. Klein 및 Ertl, Herz－Kreislauf, Zeitschrift
Figure kpo00003
kardiologie 및 Angiologie, Vol. 11, 330(1979)).
독일특허 제2001431호에서 공지된 다른 3가지의 2－[2´－하이드록시－3´－알킬－아미노 프로폭시]－β－페닐프로피오페논 화합물 즉, n－부칠아미노, 1－메칠프로필아미노 및 제3부칠아미노화합물은 모델부정맥을 가진 동물에 평균 1－3mg/kg을 정맥주사로 투여하였을 때 실제로 항부정맥작용은 일어나지 아니하였다.
본 발명은 프로파훼논보다 실제적으로 아주 높은 항부 정맥작용을 가지면서 독성이 거의없어 이와 구별되는 새로운 2－(2´－하이드록시－3´－알킬아미노 프로폭시)－β－페닐 프로피오페논 및 그의 산가부가염을 제조하는데 그 목적이 있는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이 화합물과 또는 그의 산부가염 좋기는 생리학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 함유하는 부정맥 질환치료용 약제조성물을 제조하는데 있는 것이다.
이와같은 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 새로운 2－[2´－하이드록시－3´－ (1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β－페닐프로피오페논(디프라훼논) 및 그의 산부가염에 관한 것이며, 또한 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것으로 그 제조방법은 다음과 같다.
다음 일반식(Ⅱ)의 페놀에테르에 다음 일반식(Ⅲ)의 1, 1－디메칠프로필아민을 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β －페닐프로피오페논을 제조한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서 A는
Figure kpo00006
또는 －CHOH－CH2－B이며, 이 때 B는 이탈기이다.
이와같이 제조된 1, 1－디메칠프로필아미노화합물은 산으로서 산부가염으로 전환시킨다. 이와같은 반응은 예를들면 독일특허 제2001431호 및 독일공개공보 제 2007751호에 기재된 방법을 따라서 수행할 수 있다. 본 발명의 제법에서 이탈기 B가 바람직하기는 할로겐 원소이며, 특히 염소, 브롬, 요오드가 좋다. 또한 방향족 또는 지방족의 설폰산기가 유용하며 이들은 p－토로엔 설폰산기, p－브로모설폰산기 또는 메탄설폰산기등이다.
반응온도는 10－120℃이며, 즉 실온이나 또는 이보다 높은 온도인 50－120℃가 바람직하며, 상압이나 밀폐 반응조에서 높은 압력에서 반응시킨다.
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 반응물질인 일반식(Ⅲ)의 반응을 희석제나 용매 존재하에 반응시킨다.
그러나 이 반응은 다음과 같은 불활성 희석제나 용매존재하에 반응을 수행함이 보다 좋다. 즉, 불활성 희석제나 용매는 탄소수 1－4를 가진 알콜로서 에탄올, 에탄올, 프로판올 좋기는 이소프로판올 또는 에탄올이고, 저급포화 디알킬에테르, 디알킬그라이콜에테르, 또는 사이크릭에테르로서 디에칠에테르, 테트라 하이드로푸란 또는 디옥산이 있으며, 벤젠계 탄화수소로서 벤젠, 알킬벤젠 좋기는 토루엔, 키실렌, 또는 지방족 탄화수소로서 헥산, 헵탄, 옥탄이 있으며, 디메칠설폭사이드 또는 물과 상술한 용매의 혼합물 존재하에 반응시킨다. 또한 1, 1－디메칠프로필아민을 과량 사용할 경우에는 자체가 적당한 희석제나 용매가 될 수도 있다.
일반식(Ⅱ)에서 A가
Figure kpo00007
일 경우 일반식(Ⅲ)과 반응시킬 때 바람직한 용매는 저급알콜 좋기는 에탄올, 이소프로판올이며, 50－120℃온도에서 반응시킴이 좋다.
또한 이 반응은 밀폐된 반응조에서 가압하에 수행함이 바람직하다. 잔기 B의 구핵치환반응에 있어서는 특별히 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메칠설폭사이드 등의 사이크릭지방족 에테르용매와 90－120℃의 온도에서 더욱 좋다. 이 반응은 요오드화 나트륨이나 요오드화 칼륨의 촉매량 존재하에 수행됨이 보다 효과적이다.
또한 일반식(Ⅱ)의 페놀에테르는 에폭사이드와 할로히드린과의 혼합물내에서 사용함이 보다 효과적인데 이는 출발물질을 공업적으로 제조할 때 이와같은 혼합물이 생성될 가능성이 있기 때문이다.
일반식(Ⅲ)의 아민에 의한 잔기 B의 구핵치환반응을 보다 구체적으로 설명하면 이 반응은 산결합제와 같은 염기 존재하에 이루어진다. 보다 바람직한 염기로는 수산화알카리금속, 탄산알카리금속, 중탄산알카리금속, 알카리금속 알코레이트이며, 특히 메칠레이트 및 에칠레이트 존재하에서나 또는 피리딘과 같은 제3급아민이나 트리메칠아민 및 트에칠아민과 같은 트리알킬아민이 좋다. 알카리 화합물로는 나트륨 및 칼륨의 화합물이 보다 유용하고 이들 염기는 화학당량이나 약간 과량 사용함이 좋다. 아민을 약간 과량사용할 때는 동시에 산결합제로서 작용한다.
반응의 완결은 반응온도에 좌우되며 일반적으로 2－15시간 내에 수행된다. 반응생성물은 통상의 방법으로 얻어지는데 예를 들면 반응혼합물로부터 여과나희석제의 증류방법에 의한다. 얻어진 화합물을 예를들면 용매로 재결정하거나 산부가염으로 전환하거나 또는 칼럼크로마토그라피와 같은 통상의 방법에 의하여 정제한다.
일반식(Ⅱ)의 페놀에테르는 다음 일반식(Ⅳ)과 같은 2－하이드록시－β－페닐프로페논을 에피할로히드린 또는 α,ω－디할로－2－프로판올과 같은 알킬화제로서 알킬화하여 얻어질 수 있다.
Figure kpo00008
예를들면 에피할로히드린류는 에피크로로히드린, 에피브로모히드린, 에피요오드히드린이며, α,ω－디할로－2－프로판올류는 1, 3－디크로로－2－프로판올, 1, 3－디브로모－2－프로판올 등이다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하기 위한 일반식(Ⅳ)화합물의 반응은 0－120℃의 온도 및 상압이나 밀폐된 반응조에서의 가압하에서 수행함이 좋다. 적당한 용매와 희석제는 아세톤, 메칠에칠케톤 또는 메칠이소부칠케톤같은 저급지방족케톤 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 저급알콜, 디메칠에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 저급지방족이나 사이클릭에테르, 디메칠포름마이드, 디에칠포름마이드와 같은 디알킬포름마이드 또는 디메칠설폭사이드 또는 헥사메칠포스포린산 트리아마이드 또는 알킬화제의 과량등이다.
이 반응은 산결합제로서의 염기 존재하에 수행함이 보다 좋다. 적당한 염기는 알카리 금속이 나트륨이나 칼륨인 탄산알카리금속중탄산알카리금속, 수산화알카리금속, 수산화알카리금속, 수소화알카리금속, 알카리금속알코레이트, 산화알루미늄, 산화칼슘과 같은 염기성산화물, 피리딘과 같은 유기제3급염기, 트리메칠아민 또는 트리에칠아민과 같은 저급트리 알킬아민, 또는 피페리딘이다. 이들 염기는 촉매량 또는 화학당량 사용하거나 또는 사용되는 알킬화제에 따라서 약간 과량사용될 수 있다.
2－하이드록시－β－페닐프로피오페논과 에피크로로히드린, 에피브로모히드린 또는 1, 3－디브로모프로판올－2, 디메칠설폭사이드와 같은 극성용매 존재하에서 0－ 50℃의 온도하에 적어도 알킬화제에 대하여 1몰당량의 염기 특히 수소화나트륨 존재하에서 반응시킴이 좋다.
일반식(Ⅳ)의 출발물질인 2－하이드록시－β－페닐프로피오페논의 제조방법은 이미 알려져 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 지방족 축쇄의 2위에 있는 탄소원자에 편광력(偏光力)중심을 나타낸다.
일반적으로 통상의 방법에 의하여 광학적 활성이 있는 대장체를 분할하여 라세미체를 얻는다. 즉, 예를들면 디벤조일주석산, 캄파－10－설폰산, 디토루일주석산 또는 3－브로모－캄파－8－설폰산과 같은 광학적으로 활성인 산으로 편좌우이성체적 염의 형태로 제조할 수 있는 것이다.
본 발명에 의하여 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염 특히 생리학적으로 허용될 수 있는 산의 염으로 임의로 전환된다. 유용한 생리적으로 허용될 수 있는 유기 또는 무기산은 예를들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 옥살산, 마레인산, 개미산, 락산, 주석산, 능금산, 사과산, 살리실산, 아디핀산 및 벤조익산등이다. 다른 적당한 산은 예를들면 약처방조사의 발달지 제10권 p.224－225(1966빌크로이서, 바셀 및 수트트칼트) 및 약학과학지 제66권 p.1－5(1977)에 기재되어 있으며, 염산이 제일 좋다.
보통 상산부가염은 유리염기나 이의 용액에 대응하는 산이나 이의 용액을 유기용매의 존재하에 혼합시키는 통상의 방법에 의하여 얻어진다. 이때의 유기용매의 예를들면 다음과 같다. 메탄올, 에탄올, n－프로판올 또는 이소프로판올과 같은 저급알콜, 아세톤, 메칠에칠케톤 또는 메칠이소프부칠케톤과 같은 저급케톤, 디메칠에테르와 같은 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등이다. 또한 상술한 용매 등의 혼합물은 결정으로 침전시키기 위하여 사용되며 더구나 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 산부가염의 약리학적으로 허용될 수 있는 수용액은 산의 수용액내에서 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 산부가염은 예를들면 알카리 또는 이온교환수지에 의하여 알려진 방법에 의하여 유리염기로 전환될 수 있다. 더욱 이 염들은 유리염기에 유기나 무기산 특히 치료에 유용한 염의 제조에 적당한 산과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 새로운 화합물의 이들 염 및 다른 염들 예를들면, 피크린산염은 유리염기를 염으로 전환시켜 분리하고 다시 염으로부터 유리염기를 얻으므로 유기염기의 정제에 적용할 수 있다.
또한 본 발명은 유효성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이의 산부가염에 보통의 부형제나 희석제를 첨가한 경구제, 좌약, 정액주사제, 근육주사제 등의 약학적 제제에 관한 것이기도 하다.
더우기 새로운 화합물 및 이의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 심장 부정맥의 치료에 사용하는 것에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 약학적 제제는 원하는 투약의 형태에 따라서 적당한 사용량으로 통상의 고체나 액체인 부형제나 희석제를 부가하거나 약학적 보조제를 넣어 제조한다. 더욱 좋은 제제는 경구용으로 예를들면 정제, 필름당의정, 드로치, 캅셀, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 보존제 등이다.
또한 주사제도 적당하며 좌약도 약학적 제제이다. 정제는 유효성분에 통상의 부형제 예를들면 맥아당, 과당, 솔비톨, 만니톨, 폴리비닐피로리돈 등과 같은 불활성희석제, 콘전분, 알긴산등과 같은 붕해제전분제, 라틴과 같은 결합제, 스테아린산마그네슘, 탈크등과 같은 활제, 또는 카복시포리메칠렌, 카복시메칠세루로스, 세루로스아세테이트 푸타레이트 또는 비닐아세테이트 등과 같은 보조제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의하여 얻을 수 있다. 또한 정제는 여러층의 정제로 할 수도 있다.
드로치는 포리비닐피로리돈 쉐락(shellac)아라비아겸, 활석, 이산화티타늄, 설탕 등과 같은 보통 드로치에 사용되는 조성물로서 동일하게 제조된 정제인 심핵을 피복함으로서 대응하는 드로치가 제조된다. 또한 드로치표피는 사용된 정제를 상술한 보조체로써 여러 층으로 형성시킬 수도 있다.
본 발명의 유효성분이 포함되어 있는 용액이나 현탁액은 부가적으로 삭가린, 사이크라메이트, 또는 설탕과 같은 향미제와 바니린 또는 오렌지 추출액과 같은 방향제를 함유시켜도 좋다. 더욱 이들은 소디움카복시 메칠세루로스, 현탁보조제나 보존제를 함유시켜도 좋다.
본 발명의 유효성분을 함유한 캅셀은 유효성분에 유당, 솔비톨과 같은 불활성 부형제를 혼합하여 제라틴 캅셀에 충전함에 의하여 제조한다.
적절한 좌약은 유효성분에 중성유지 또는 포리에칠렌그라이콜 및 이들의 유도체와 같은 대응하는 부형제를 혼합함으로서 제조할 수 있다.
인체에 있어서 투여되는 일회 사용량은
0.5－5mg/kg : 경구 0.1－3mg/kg : 근육주사
0.05－2mg/kg : 정맥주사 0.5－10mg/kg : 좌약이다.
의약정보지(H.J. Hapke E. 및 Prigge, Arzneim－Forch)에 의하면 모델부정맥에서 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β－페닐프로피오페논(디프라훼논)은 놀랍게도 상술한 바와같이 0.0 5mg/kg의 정맥주사로 항부정맥작용이 나타났다. 이는 종래에 알려진 프로파훼논의 필요한 사용량의 1/20에 해당하는 것이다.
이러한 높은 항부정맥작용은 또한 대응하는 높은 독성도 동반하지 아니하는 특징이 있는 것이다.
이와같은 것은 다음표(Ⅰ)에서 쥐나 개에 LD50치의 비교 시험으로 알 수 있다.
[표 Ⅰ]
Figure kpo00009
이것으로부터 디프라훼논의 치료지수는 프로파훼논에 비하여 10－20배 증가됨을 알 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 항부정맥작용은 의약정보지(Hapke Prigge, 및 Arzn eim－Forch)에 따라 시험하였다. 절대 부정맥에 있어서 심실성 기외수축(心室性期外收縮)에 의하여 특징지어지는 모델부정맥은 크로로포름 및 아드레나린(에피네피린)의 주입에 의하여 발생되었다. 이와같은 부정맥질환에 본 발명의 화합물은 염산염의 수성용액으로서 정맥주사하였다.
0.05mg/kg의 국소량을 정맥주사량으로 개에 투약후 45초만에 효과가 나타났고, 이 때 심전도(ECG)에 의한 심실정맥은 정상이었다.
개에 있어서 부정맥치료효과는 경구투여 후에도 역시 현저하게 나타났다. 부정맥 질환은 관상동맥의 지관의 폐쇄에 의하여 발생되었다.
본 발명의 화합물을 다음 날에 염산염의 형태로 위내에 투여되었다. 이 때 심장수축은 10mg/kg을 투여후 10분 내에는 변화가 없었고, 30분 후에야 심장수축이 정지되었음을 알 수 있었다. 심전도는 치료 증 24시간 동안 정상임이 관찰되었다.
표Ⅱ는 개에 대한 일반식(Ⅰ)의 디프라훼논 염산염과 프로파훼논 염산염을 사용한 시험결과를 나타낸 것이다.
이 시험결과에서 일반식(Ⅰ)화합물이 프로파훼논과 같으나, 단지 저용량이며 따라서 저독성이므로 사람의 항부정맥치료에 있어 유용함을 기대할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비교량을 사용하였을때 공지된 2－[2´－하이드록시－3´－알킬아미노프로폭시]－β－페닐프로피오페논 화합물보다 현저한 효과가 있으면서 중추와 말초관상 동맥에 부작용이 없고 동일한 혈류역학적 활성을가 지면면서도 프로파훼보다 심장부정맥에 20배 이상의 효과가 있음은 놀랍고도 각별한 효과가 있는 것이다.
따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 프로파훼논보다 소량을 사용하며 그 결과 부작용이 현저하게 감소되는 것이다. 더우기 프로파훼논과는 반대로 본 발명의 화합물은 0.5 mg/kg정맥주사로서 심박도수를 저하시키며 이는 심장부정맥질환에 바람직한 것이다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00010
다음은 본 발명의 실시예이며, 이는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
a) 2－[2´, 3´－에폭시프로폭시]－β－페닐프로피오페논의 제법
22.6g(0.1몰)의 2－하이드록시－β－페닐프로피오페논 150㎖ 의 1－크로로－ 2,3－에폭시프로판에 용해시킨후에 12g의 탄산칼륨을 가한 후 반응혼합물을 그 속 액체크로마토그라피에 의하여 반응이 완결되었음이 입증 될 때까지 교반하고 환류하면서 가열한다.
다음 반응혼합물을 냉각시킨다.
생성된 염화칼륨은 여과하여 버리고 여액을 감압하에 농축시키면 과잉의 1－크로로－2, 3－에폭시프로판은 생성물인 2－[2´, 3´－에폭시프로폭시]－β－페닐프로피오페논으로부터 증류된다. 얻어진 생성물은 황색의 유상이며 짧은 시간동안 상온에서 방치하여 고체화하면 28g(수율 98%)이 얻어진다.
이 생성물은 다음 공정을 위하여는 더 정제할 필요가 없다. 4배의 메탄올로 재결정하여 얻어진 순수한 생성물은 융점이 56℃이다.
C18H18O3C H
이론치 76.58 6.42
실축치 76.92 6.38
b) 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β－페닐프로피오페논 염산염(디프라훼논 염산염)의 제법
실시예(1a)에서 얻어진 28g(0.1몰)의 화합물을 100㎖ 의 메탄올에 용해하여 26g의 1, 1－디메칠프로필아민(2－메칠－2－아미노－부탄)과 반응시킨다.
이 혼합물을 교반하면서 4시간동안 가열환류하고 감압하에서 증류시킨다.
생성물을 가열하면서의 100㎖ 이 소프로판올에 용해시키고 36%의 농염산으로 PH1로 조정한다.
이 혼합물을 상온에서 방치하면 결정상의 염산염이 침전석출된다.
얻어진 조 목적물(약 36g)을 동일한 량의 이소프로판올로 재결정한다. 염산염 약 33.0g(수율 81.3%)이 백색결정으로 얻어지며 융점이 130－131℃이다.
C23H32NO3Cl C H N
이론치 68.05 7.94 3.45
실축치 67.97 7.91 3.72
[실시예 2]
2－[2´－하이드록시－3´－브로모프로폭시]－β－페닐프로피오페논을 용매로는 디메칠포름아마이와 산수용체로는 탄산나트륨의 존재하에 여러 시간동안 환류하면서 당량의 2－메칠－2－아미노부탄과 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예(1b)와 동일한 방법으로 처리하면 융점 130℃의 디프라훼논 염산염이 얻어진다.
[실시예 3]
2－[2´－하이드록시－3´－크로로프로폭시]－β－페닐프로피오페논을 사용하여 실시예 2를 반복하면, 융점이 130－131℃인 디프라훼논 염산염이 얻어진다.
[실시예 4]
1) 정제의 제제법
A) 성분
디프라훼논 염산염 75.00g
미세결정세루로스(분말 50㎛) 15.75g
포리－(1－비닐－2－피로리돈) 5.00g
하이드록시프로필메칠세루로스 2910 3.75g
스테아린산 마그네슘 0.05g
100.00g
B) 혼합 및 입상화
디프라훼논 염산염을 임의로 선별하고 스테아린산 마그네슘만을 제외한 모든 원료성분을 믹서기에서 혼합한다. 예를들면 물 또는 이소프로판올 : 디크로로메탄 1 : 1비율의 혼합물과 같은 입상화액의 적당한 량으로 습윤시킴이 좋다. 습윤된 혼합물을 적절한 채를 통과시키고 건조기로 건조하고 다시 선별한다. 믹서기에서 건조된 입상에 다시 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 입상화한다.
C) 전코팅 조성물
활석 70.0%
황산칼슘 반수화물 26.7%
잘 분산된 시리카 3.3%
100.0%
D) 드로치용 코팅현탁액
자당 47.8%
활석 9.6%
황산칼슘 반수화물 4.8%
아라비아검 3.6%
전분시럽 3.2%
마크로골 6000 2.9%
티타니움(Ⅳ) 산화물 1.6%
도데실황산나트륨 0.1%
증류수 26.4%
100.0%
2) 드로치핵의 코팅
드로치핵은 드로치코팅용액으로 회전조에서 처음에 습윤시킨다음 충분한 전코팅조성물로 분말화하여 이들을 다시 둥글게 한다. 핵을 건조한 후에도 이를 반복하고 이들핵은 건조로에서 건조하여 최종적으로 소망하는 무게가 될 때까지 드로치코닝현탁액으로 여러층 코팅한다. 이 핵들은 각층으로 적용을 한후에 건조하지 않으면 아니된다.
3) 정제의 타정
상기(A)에 따라 제조된 혼합물은 40－400mg의 정제가 되게 타정기에서 타정한다.
가암정도와 정제의 직경은 선택되기 때문에 구주약학지(Eur. Pham.)에 따른 시험장치에서 붕해시간이 15분 보다 적게 되게 하고 그 정제들이 충분히 기계적으로 안전해야 한다.
[실시예 5]
필름코팅제의 제제법
A) 성분
a) 정제
(실시예 4와 같은 정제의 제제법)
b) 필름코팅
적용되는 총량은 전제정제의 5－25%이며, 그 성분은 다음과 같다.
하이드록시프로필메칠세루로스 2910 77%
마크로글 6000(가소제) 23%
B) 정제의 제제법
(실시예 4와 같은 정제의 제제법)
C) 필름코팅 정제의 제제법
필름코팅의 성분을 적당한 용매(예를들면 에탄올 : 물이 70 : 30)에 용해시킨 후 필름코팅분무기에 의하여 그 정제에 필름형성제와 가소제를 함유한 용액을 분무한 다음 열공기 기류에서 건조시킨다.
필름코팅된 정제는 건조로에서 건조한다.
[실시예 6]
드로치의 제제법
A) 성분
a) 드로치핵(정제 제제법과 같음)
b) 드로치 표피
적용되는 총량은 핵의 25－100%에 해당되며 그 성분은 다음과 같다.
자당 51.4%
활석 24.0%
황산칼슘반수화물 10.3%
전분시럽 5.0%
아라비아검 3.9%
마크로골 6000 2.9%
산화티타늄(Ⅳ) 16%
잘분산된 시리카 0.8%
도데실황산 나트륨 0.1%
100.0%
B) 드로치핵의 제제법
(정제의 제제법과 동일함)
C) 드로치의 제제법
사용된 드로치 용액의 조성물은 다음과 같다.
자당 47.6%
전분시럽 19.1%
아라비아검 3.8%
증류수 29.5%
100.0%
[실시예 7]
캅셀의 제제법
A) 75mg 이상의 유효성분 사용량
1) 성분
디프라훼논 염산염 75.00g
미세결정세루로스(분말, 50㎛) 16.25g
포리－(1－비닐－2－피로리돈) 5.00g
하이드록시프로필메칠세루로스 2910 3.75g
100.00g
2) 혼합 및 입상화
실시예(4b)와 같음
3) 입상을 캅셀에 충전
그 입상을 캅셀충전기에 의하여 경질 제라틴캅셀 제3, 2, 1 또는 0호에 충전시키고 그 충전량은 유효성분의 원하는 사용량에 따른다.
B) 유효성분 30－75mg의 사용량
1) 성분
디프라훼논 염산염 30.00－75.00g
미세결정세루로스(분말 50㎛) 61.25－16.25g
포리－(1－비닐－2－피로리돈) 5.00g
하이드록시프로필메칠세루로스 2910 3.75g
100.00g
유효성분과 미세결정 세루로스의 총량은 언제나 91.25g이어야 한다.
2) 혼합 및 입상화
실시예(4b)와 같다.
3) 캅셀에 입상을 충전
입상 100mg씩을 경질제라틴캅셀 3 또는 2호에 캅셀충전기에 의해 충전한다.
[실시예 8]
앰플의 제제법
1) 유효성분
디프라훼논 염산염 1.5g
주사제용 증류수 100.0g
2) 용액의 제제법
선별된 벳취용에 필요한 물의 90%를 반응조에 넣고 유효성분을 가열하면서 이에 용해시킨다.
냉각 후에 필요한 량을 추가함으로 목적하는 최종량에 도달하는 것이다.
3) 용액을 앰플에 충전
완성된 용액을 유리앰플에 원하는 사용량 충전한다. 그 유리앰플은 불꽃에 의하여 밀봉된다.
4) 살균
이 앰플은 20분동안 120℃에서 증기살균한다.
[실시예 9]
좌약의 제제법
A) 디프라훼논염산염 30－200mg
경화유지(융점 35－36.5℃) 2000mg
B) 유효성분을 함유한 용융물의 제제법
좌약의 특수한 호수에 따라 필요한 경화유지의 량을 물 속에서 40℃로 용융한다. 유효성분을0.8㎜의 채에 가압통과시켜 주어진 현탁상의 용융물에 혼합시킨다.
C) 좌약의 제제법
용융물을 37－38℃로 냉각하여 교반하면서 좌약형틀에 충전시키며 이때의 1개 좌약의 무게는 2000mg이다. 이 용융물이 고형화된 뒤 좌약을 밀봉한다.

Claims (2)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 페놀에테르에 다음 일반식(Ⅲ)의 1, 1－디메칠프로필아민을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1´－디메칠프로필아미노)－프로폭시]－β－페닐프로피오페논 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, A는
    Figure kpo00014
    나
    Figure kpo00015
    이고, 이 때 B는 이탈기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 2－[2´－하이드록시－3´－(1, 1－디메칠프로필아미노)－β－프로폭시페닐프로페논 염산염인 제조방법.
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