CS241511B2

CS241511B2 - Method of 2- (2-hydroxy-3-)1,1-dimethylpropylamino (propoxyl)-beta-phenylpropiophenon production

Info

Publication number: CS241511B2
Application number: CS826167A
Authority: CS
Inventors: Gerd Petrik; Rolf Sachse
Original assignee: Helopharm Petrik Co Kg
Priority date: 1981-08-25
Filing date: 1982-08-24
Publication date: 1986-03-13
Also published as: DE3260301D1; HU193523B; FI831388A0; DE3133814A1; RO87061B; KR840001124A; YU190782A; FI831388L; JPS6240352B2; ES8400392A1; DK178883D0; DK156430C; IL66518A; PT75460B; NO155880B; AU8711382A; NO155880C; DE3133814C2; PL135591B1; AU555818B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového 2-[ 2‘-hydroxy-3‘-(1,1-dimethylpropylaminQ) propyl]-jž-fenylpropiofenonu vzorce I

S^H3 Q-ChóCtlOH-MNH- c- CHx CH. oj ² I n CHn ³ / , (I) a jeho adičních solí s kyselinami. Popisují se zde také farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, s výhodou fyziologicky nezá vadnou adiční sůl s kyselinou. Sloučenina se nazývá také diprafenon.

Německý patent č. 2 001431 popisuje 2-[2‘-hydroxy-3‘-alkylaminopropoxy]-(S-fenylpropiofenon obecného vzorce

O O-CHžCHOH-CHzNH-R a jeho adiční soli. Zbytek R v tomto obecném vzorci znamená n-propylovou skupinu (-CH2-CH2-CH3), n-butylovou skupinu (-CH2-CH2-CH2-CH3), 1-methylpropylovou skupinu [-СН(СНз)-СН2-СНз] nebo terc.butylovou skupinu [-С(СНз)з].

Tento patent popisuje také způsob výroby těchto sloučenin. Je známo, že tyto sloučeniny a jejich soli jsou léčiva. Zkoumání těchto sloučenin, prováděné na izolovaném srdci morčete (metodou podle Langendorffa] prokázalo jejich vynikající vliv na prokrvení srdce. Kromě toho n-propylaminosloučenina (R = n-C3H7), dále v textu nazývaná propafenon je jednou ze sloučenin popisovaných Ve spojení s vynikajícím antiarytmickým účinkem. Při pokusech na zvířatech (psech, ' kočkách a králících) bylo na modelech srdečních poruch [poruch srdečního rytmu) prokázáno, že se antiarytmický účinek propafenonu dostavil při intravenózním podávání 1 ' mg/kg a - při peronálním podávání 2 až 10 mg/kg, viz H. J. Hapke a E. Prigge, Arzneim. Forsch (Drug Res.) 26,10,1849— —1857 (1976).

Model srdečních arytmií se vytvořil následovně: infuzí adrenalinu a inhalací chloroformu nebo infuzí digoxinu, chloridu vápenatého nebo akonitinu nebo okluzí (uzavřením) věnčité tepny. Při průměrných intravenózních dávkách 1 až -3 mg/kg a maximálních dávkách 5 mg/kg propafenonu docházelo . k hypotenznímu inotropnímu účinku a dllataci věnčité - tepny. Při uvedeném dávkování . se vytvářel antiarytmický efekt, srdeční 'tep nebyl dostatečně výrazný.

V současné době se propafenon v humánním lékařství používá jako antiarytmikum a lokální anestetikum podobně jako chinidin a také /3receptor blokující následky arytmií při. léčení poruch srdeční frekvence, viz například W. Baedeker, G. Klein a G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift fůr Kardiologie und Angiologie, vol. 11, 330 (1979).

Zkoumání dalších tří sloučenin 2-(2‘-hydroxy^-alkylamínopropoxy)-β-t enylpropiofenonu jak je známo z NSR patentu číslo 2 001 431, tj. zkoumání, týkající se n-butylamino-, 1-methylpropylamino- a terc.butylaminosloučenin, prokázalo, že tyto . slouče-. niny prakticky nemají antiarytmický účinek, jestliže se podávají intravenózně ' v průměrných dávkách 1 až 3 mg/kg při pokusech s modely srdečních arytmií u zvířat.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nového 2- [ 2‘rhydroxy-3‘r (1,1-dimethylpropylamino)propoxy]-jS-fenylpropiofenonu a jeho adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny ' jsou významné s ohledem na jejich podstatně vyšší antiarytmický účinek a podstatně nižší toxicitou než má - propafenon. Farmaceutické kompozice pro léčení poruch srdečního rytmu obsahují takovouto sloučeninu nebo její adiční sůl s kyselinou, s výhodou adiční sůl s fyziologicky nezávadnou kyselinou.

Vynález se tedy týká způsobu výroby 2-[2‘-hydroxy-3‘- (1,1-dimeehylpropylamino) propoxy ]-_;'J-f enylpropiof enonu [ dipraf enonu ] shora uvedeného vzorce I a jeho adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se nechá reagovat fenolether obecného vzorce II

kde

A znamená zbytek z°\

-CH—CHž nebo —CHOH—CH2—B a B je reaktivní skupina, s 1,1-dlmethylpropylaminem vzorce III

CH3

I

H2N—С—CH22-CH3 (III)

I

CH3 . :

Získaná sloučenina se s výhodou ' převede v adiční sůl kyseliny. Reakce se může provádět například způsobem popsaným - v NSR patentu 2 001 431 a DT-OS 2 007 751.

Reaktivní skupina B je s výhodou atom halogenu, zejména atom chlóru, brómu nebo jodu. Vhodnými mohou být také - - skupiny aromatických nebo alifatických sulfonových kyselin jako například skupina p-toluensulfonové kyseliny, p-brombenzenové kyseliny nebo methansulfonové - kyseliny. .

Reakce se provádí při - teplotách mezi 10 až 120 °C, přičemž je výhodná teplota místnosti nebo vyšší, zejména teplota mezi - 50 až 120 °C, a - při atmosférickém tlaku nebo v případě uzavřeného systému při zvýšeném tlaku.

Výchozí sloučeniny vzorce II a III se mohou - nechat zreagovat v ředidle nebo rozpouštědle. Nicméně je ale výhodnější - provádět reakci v přítomnosti inertního .- ředidla nebo rozpouštědla jako - například nízkého alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanolu, ethanolu nebo propanolu, s výhodou isopropanolu nebo ethanolu, nízkého nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo cyklického etheru, jako diethyletheru 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo uhlovodíku benzenu samotného nebo jeho derivátů jako alkylbenzenu, zejména pak toluenu nebo xylenu nebo alifatických uhlovodíků jako hexanu, heptanu nebo oktanu, dimethylsulfoxidů nebo za

241111 přítomnosti vody nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Jestliže se používá 1,1-dimethylpropylamin (2-methyl-2-aminobutanJ v přebytku může být také s výhodou zředěný nebo rozpuštěný.

Nízké alkoholy, s výhodou ethanol nebo isopropanol jsou výhodnými rozpouštědly pro· reakci sloučeniny vzorce II, ve kterém A znamená zbytek z°\

-CH-CH₂ s aminem vzorce III, přičemž reakce se s výhodou provádí v rozmezí teplot 50 až 120 stupňů Celsia. Reakce se může provádět s výhodou v uzavřeném systému pod tlakem.

Při nukleofilní substituci zbytku В se jako rozpouštědlo používá cyklický ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioxan nebo dimethylsulfoxid a výhodné reakční teploty se pohybují v rozmezí 90 až 120 °C. Reakce se může s výhodou provádět v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného nebo draselného.

Fenolether obecného vzorce II se může používat s výhodou také ve formě směsi epoxidu s halogenhydrinem při technické výrobě jak výchozí sloučeniny, tak i směsi, která se má vyrobit.

Při výhodném provedení nukleofilní substituce zbytku В aminem vzorce III, se reakce provádí za přítomnosti báze jako činidla vázajícího kyselinu. Výhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, alkoholáty alkalických kovů, a to zejména methyláty a ethyláty nebo terciární aminy, jako je pyridin, nebo trialkylaminy, jako například trimethylamin nebo triethylamin. Z alkalických sloučenin jsou zejména výhodné sodné a draselné. Báze se používají ve stechiometrickém množství nebo v nepatrném přebytku.

Jestliže se pro reakci používá přebytek aminu je možné použít současně činidlo vázající kyselinu.

Úplné proběhnutí reakce závisí na reakční teplotě a většinou je reakce ukončena během 2 až 15 hodin. Reakce produktu se může provádět obvyklým způsobem, například filtrací nebo destilací zředěné reakční směsi. Čistá sloučenina se získá obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, konverzí na adiční sůl s kyselinou nebo sloupcovou chromatografií.

Fenolether obecného vzorce II lze připravit alkylací 2-hydroxy-/3-fenylpropiofenonu vzorce IV

epijodohydrinem nebo a, á>-dihalogen-2-propanolem. Příklady epihalogenhydrinů jsou epichlorhydrin, epibromhydrin a epijodohydrin. Příklady a, w-dihalogen-2-propanolů jsou zejména l,3-dichloro-2-propanol a 1,3-dibrom-2-propanol. Reakce sloučeniny vzorce IV při přípravě výchozí sloučeniny vzorce II se s výhodou provádí při reakčních teplotách 0 až 120 °C a při normálním tlaku nebo v uzavřeném systému při zvýšeném tlaku.

Vhodná rozpouštědla nebo zřeďovadla jsou nižší alifatické ketony jako aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon a nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, propanol nebo butanol a nižší alifatické cyklické ethery jeko diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, dialkylformamidy jako dimethylformamid nebo diethylformamid nebo dimethylsulfoxid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo přebytek alkylačního činidla.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze vázající kyselinu. Vhodné báze jsou uhličitany alkalických kovů, hydrogenkarbonáty alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydridy alkalických kovů nebo alkoholáty alkalických kovů, zejména alkoholát sodný a draselný, zásadité kysličníky jako kysličník hlinitý nebo kysličník vápenatý, organické terciární báze jako pyridin, nižší trialkylaminy jako trimethylamin nebo triethylamin nebo piperidin. Tyto báze je možné použít v katalytickém nebo stechiometrickém množství, vztaženo na alkylační činidlo nebo v nepatrném přebytku.

2-hydroxy-^-fenylpropiofenon reaguje velmi dobře s epichlorhydrinem, epibromhydrinem nebo l,3-dibrompropanolem-2- v polárním, aprotickém rozpouštědle, zejména dimethylsulfoxidu, při reakčních teplotách v rozmezí od 0 do 50 °C a za přítomnosti alespoň jednoho molárního ekvivalentu báze, zejména hydridu sodného, vztaženo na alkylační činidlo.

Výchozí sloučenina vzorce IV, to jest 2-hydroxy-/3-fenylpropiofenon a její příprava jsou známy.

Sloučenina vzorce I má v poloze 2 alifatického postranního řetězce asymetrický atom uhlíku. Všeobecně řečeno získá se racemát, který se dá rozdělit známými metoda mi v opticky aktivní antipody, například utvořením diastereomerických solí s opticky aktivními kyselinami jako například díbenzoylvinnou kyselinou, kafr-10-sulfonovou kyselinou, ditoluylvinnou kyselinou nebo 3-bromkafr-8-sulfonovou kyselinou.

Sloučenina vzorce I získaná podle vynálezu se s výhodou převede v adiční sůl s kyselinou, s výhodou v adiční sůl s fyziologicky nezávadnou kyselinou. Vhodné fyziologicky nezávadné anorganické a organické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Delší vhodné kyseliny jsou popsány například ve Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, str. 224 až 225, Birkháuser publishers, Basle und Stuttgart, 1956 a v Journal of Pharmaceutical Science vol. 66, str. 1 až 5 (1977). Zejména výhodná je kyselina chlorovodíková.

Adiční soli s kyselinami se obyčejně získávají známým způsobem smícháním volné báze nebo jejích roztoků s odpovídající kyselinou nebo jejím roztokem v organickém rozpouštědle, například nízkém alkoholu jako například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu nebo nízkém ketonu jako například acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu nebo etheru například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu. Pro snazší vylučování krystalů je možné také použít směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho lze farmaceuticky použitelné vodné roztoky adičních solí s kyselinami, odvozené od sloučeniny vzorce I, připravit ve vodných roztocích kyselin.

Adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce I lze převést na volné báze o sobě známým způsobem, například pomocí alkálií nebo iontoměničů. Kromě toho mohou být další soli získávány z bází reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména těmi, které jsou vhodné pro výrobu terapeuticky použitelných solí. Tyto nebo další soli nové sloučeniny, jako například plkráty, se mohou používat také к čištění získaných volných bází, přičemž se volné báze převedou v soli, které se oddělují a z těchto solí se opět uvolní báze.

Uvedený vynález se týká také farmaceutických kompozic pro perorální, reaktální, intravenózní nebo intramuskulární použití, které vedle vhodných nosičů a zřeďovatel obsahují jako aktivní složku sloučeninu vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou. Nové sloučeniny a jejich adiční soli s kyselinami se používají pro léčení poruch srdečního rytmu.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se vyrábí známým způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičů a obvyklých farmaceutických adjuvans (přísad), ve vhodném dávkování ve shodě s požadovanou formou aplikace. Výhodné přípravky jsou kompozice s jednotným dávkováním pro perorální aplikaci. Takovouto farmaceutickou formou jsou například tablety, povlékané tablety, dražé, kapsle, pilulky, dále zásypy, roztoky nebo suspenze nebo depotní přípravky.

Samozřejmě jsou také vhodné parenterální přípravky jako jsou například injekční roztoky. Jinou farmaceutickou formou, o které je třeba se zmínit, jsou čípky.

Vhodné tablety lze například vyrobit smícháním aktivní látky se známými vhodnými pomocnými látkami, například s inertními zřeďovadly jako dextrozou, cukrem, sorbitem, manitem, polyvinylpyrrolidonem, s rozdrcenými prostředky jako například škrobovými zrny, nebo kyselinou alginátovou, pojivý jako škrobem nebo želatinou, látkami upravujícími klouzavost jako stearátem hořečnatým nebo talkem a/nebo činidly pro dosažení depotního účinku, jako karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulózou, acetftalátem celulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety mohou obsahovat několik vrstev.

Dražé se mohou vyrábět příslušným obalením jádra, které se vyrobí analogicky jako tablety, s přísadami, používanými obvykle při výrobě dražé, jako například polyvinylpyrrolidonem, nebo šelakem, arabskou gumou, kysličníkem titaničitým nebo cukrem. Obal dražé může také sestávat z více vrstev, přičemž je možné použít pomocné prostředky uvedené v souvislosti s tabletami.

Roztoky nebo suspenze, obsahující aktivní složku podle vynálezu mohou obsahovat ještě přísadu korrigencií chuti jako například sacharin, cyklamát nebo cukr a například aromatické látky jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Mimo to mohou obsahovat ještě suspenzi pomocných látek například natrium karboxymethylcelulózu nebo konzervační prostředky jako p-hydroxybenzoáty. Kapsle obsahující aktivní látku mohou být vyrobeny například smícháním aktivní látky s inertním nosičem jako laktózou nebo sorbitem a uzavřením do želatinové kapsle.

Vhodné čípky se mohou vyrobit smícháním aktivní látky s odpovídajícími nosiči jako s neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jeho deriváty.

Jednotlivé dávky v humánní medicíně jsou:

0,5 — 5 mg/kg pro peroorální aplikaci

0,05 — 2 mg/kg pro intravenózní aplikaci

0,1 — 3 mg/kg pro intramuskulární aplikaci

0,5 — 10 mg/kg pro rektální aplikaci

Za shora uvedených podmínek popisuje H.

241311

J. Нарке а Е. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) loc. cit. pro model arytmie, sloučeninu vzorce I, tj. 2-[2‘-hydroxy-3‘-(l,l'dimethylpropylamino)-propoxy]-/3-fenylpropiofenon (diprafenon) a s překvapení konstatuje, že projevy antiarytmického účinku se dostavují již při dávce 0,05 mg/kg při intravenózní a18 plikaci, což je dvacetina potřebné dávky propařenónu.

Překvapující vysoký antíarytmický účinek diprafenonu není doprovázen odpovídajícím velkým zvýšením toxicity. Toto lze odvodit ze srovnání s hodnotami LDso u krys a psů, jak je shrnuto v tabulce I

Tabulka I

LDso (mg/kg) propafenonhydrochlorid diprafenonhydrochlorid u krysy i. v. u krysy perorálně u psa i. v.

18,8

760

15,0

16,9 1086

10,0

Z tohoto lze odvodit, že terapeutický podíl diprafenonu se zvýšil z deseti na dvacetinásobek ve srovnání s propafenonem.

Antíarytmický účinek sloučeniny vzorce I byl zkoušen na psech metodou Нарке a Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) loc. cit. pro model arytmie, který se v podstatě vyznačoval ventrikulární extrasystolií s lokální arytmií, které byly vyvolány infúzí chloroformu a adrenalinu (epinefrinu). Hned na začátku vyvolaných poruch rytmu byla injikována intravenózně sloučenina podle vynálezu ve formě vodného roztoku hydrochloridu.

Již intravenózní dávka 0,05 mg/kg byla u všech psů během 45 sekund plně účinná, to je sinusový rytmus na elektrodiagramu (EKG) byl opět normální.

Vynikající antíarytmický účinek, který byl opět zjištěn u psů, bylo možno pozorovat i při perorální aplikaci. Porucha rytmu byla vyvolána okluzí větve věnčité cévy. Sloučenina podle vynálezu byla podána následující clen ve formě hydrochloridu. Extrasystolie zůstala, pozorováno po 10 minutách po aplikaci 10 mg/kg, nezměněná. Ani za 30 minut po aplikaci nebyly pozorovány žádné extrasystolie. Normální obraz EKG bylo možno pozorovat až do doby 24 hodin.

Tabulka II ukazuje další výsledky farmakologického testu na psech při použití sloučeniny podle vynálezu ve formě hydrochloridu. Pro provedení testu byla použita metoda podle H. J. Нарке a E. Prigge, Arzneim.Forsch. (Drug Res.) loc. cit.

Všechny uvedené výsledky testu dokazují, že sloučenina vzorce I (diprafenon) může být podle očekávání použita v humánním lékařstvím podobně jako propafenon, avšak v podstatně nižších dávkách a při podstatně nižší toxicitě.

Tabulka II souhrn parametrů dalších kritérií testu test. Dávkování (mg/kg tělesné hmotnosti) i. v.

slouče- 0,05 0,1 0,2 0,3 0,5 1,0 3,0 5,0 10.0

O CM

CD

CM

I

CD

+ Ί-

o	o	o o o o	o o
o	o	o o o o	4- o
o	o	o o o o	4- o

II

> Φ Д

II o

ю '3

>

'cd й S cd

Je překvapující a nebylo možno předvídat, že když se sloučenina podle vynálezu použije ve srovnatelných dávkách, nebude přes svou podobnost se známými sloučeninami 2-(2‘-hydroxy-3‘-alkylaminof enoxy-?-fenylpropiofenonu ovlivňovat periferní a koronární oběh a bude navzdory přibližně stejnému hemodynamickému účinku vykazovat 20 X větší účinnost při poruchách srdečního rytmu. Sloučenina vzorce I se může proto • používat v podstatě menších dávkách než propafenon. To se musí nutně projevit při použití sloučeniny vzorce I jako antiarytmika podstatným zmenšením vedlejších účinků.

Kromě toho je pozoruhodné, že pro-ti propafenonu snižuje sloučenina podle vynálezu frekvenci srdečního · rytmu již v dávce 0,5 miligramu/kilogram, což je nejvýš žádoucí při tachykardických poruchách srdeční činnosti.

Vynález je dále vysvětlen pomocí příkladů.

Příklad 1

a] Výroba výchozí sloučeniny 2-(2‘,3‘-epoxypropoxy) -(S-f enylpropiof enonu

22,6 g (0,1 molu) 2-hydroxy-jMenylpropiofenonu se rozpustilo ve 150 ml l-chlor-2,3-epoxypropanu. Po přidání 12 g uhličitanu draselného se reakční směs zahřívala za míchání a chlazení pod zpětným chladičem tak dlouho, až bylo možné pomocí vysokotlaké kapalinové chrcmatcgrafie prokázat kvantitativní proběhnutí reakce. Potom se vsázka nechala ochladit a filtrací se zbavila vzniklého chloridu draselného. Filtrát se zahustil ve vakuu a tím se oddělil přebytečný l-chlor-2,3-epoxypropan od požadovaného 2- (2‘,3‘-epoxyprcpoxy) -/3-f enylpropiof enonu. Tento zbyl jako ve formě nažloutlého oleje, který při delším stání při teplotě místnosti ztuhl (výtěžek 28 g; 98 %). Produkty nebylo nutné v následujícím stupni čistit. Čistá látka se získala rekrystalizacíí ze čtyřnásobného množství methanolu; její teplota tání ' je 56 °C.

С1зН1вОз·:

vypočteno:

76,58 % C, 6,42 % H;

nalezeno:

76,92 % C, 6,38 % H.

b) Výroba 2-[2‘-hydroxy-3‘-(l,l-dimethylpropylamino) -propoxy) -/S-f enylpropiof enonhydrochloridu (diprafencnhydгochloridu) g (0,1 molu) sloučeniny získané podle příkladu la se rozpustilo ve 100 ml methanolu a doplnilo 26 g 1,1-dimethylpropylaminu (2-methyl-2-aminobutanu). Směs se vařila 4 hodiny za míchání a chlazení pod zpět ným chladičem. Potom se reakční směs za sníženého tlaku zahustila. Zbytek se rozpustil ve 100 ml iscpropanclu, chvíli se povařil a roztok se upravil pomocí 36% kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Směs se nechala stát při teplotě místnosti, hydrochlorid se vyloučil ve formě krystalů. Získaný surový produkt (okolo 36 g) se překrystaloval z odpovídajícího množství isopropanolu. Hydrochlorid se získal v přibližném výtěžku 33,0 g (81,3 %) ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 130 až 131 °C. Analytické hodnoty čisté látky odpovídají teorii.

C23H32NO3CI:

vypočteno:

68,05 % C, 7,94 % H, 3,45 % N;

nalezeno:

67,97 % C, 7,91 % H, 3,72 % N.

Příklad 2

2- (2‘-hydrcxy-3‘-brcmprcpcxy) -β-ϊ enyiprcpicfencn se nechal _# reagovat několik hodin s ekvivalentním množstvím 2-methyl-2-aminobutanu v přítomnosti dimethylformamidu jako rozpouštědla a uhličitanu sodného jako látky vázající kyselinu, pod zpětným chladičem. Diprafencnhydrcchlcrid s teplotou tání 130 °C získaný po reakci směsi se zpracoval podle příkladu lb).

Příklad 3

Postup popsaný v , příkladu 2 se zopakoval s 2- (2^ζ-hydroxy-3‘-chlcrprcpoxy) -e-fenylpropiofenonem; získaný diprcfencnhydrcchlorid má teplotu tání 130 až 131 °C.

Příklad 4

Výroba tablet

a) přísady diprafencnhydrcchlcrid 75,00 g mikrokrystalická celulóza (prášek, 50 μΐη) 15,75 g póly- (l-vinyl-2-pyrrolidonhydroxypropylmethylcelulóza 2910 3,75 g stearát horečnatý 0,50 g

100,00 g

b) Směšování a granulace

Diprafencnhydrcchlcrid se vhodně prosál. Všechen materiál kromě stearátu hořečnatého se smísil v mísiči, kde se navlhčil vhodným množstvím granulační tekutiny

14 (například vody nebo isopropanol a dichlormethanu v poměru 1:1). Navlhčená směs se protlačila vhodným sítem, usušila a ještě jednou prosela. Usušený granulát se v mísiči smíchal se stearátem hořečnatým.

c) obalovací kompozice
talek	70,0 %
síran vápenatý hemihydrát	26,7 %
jemně rozptýlený kysličník křemičitý	3,3 %
	100,0 %
d) Obalovací suspenze pro dražé
sacharóza	47,8 %
talek	9,6 %
síran vápenatý hemihydrát	4,8 %
arabská guma	3,6 %
škrobový sirup	3,2 %
Macrogol 6000	2,9 %
kysličník titaničitý	1,6 %
natriumdodecylsulfát	0,1 %
destilovaná voda	26,4 %
100,0 %

e) Obal pro jádra drzé

Jádra dražé se nejprve navlhčily v rotačním bubnu obalovacím roztokem pro dražé a potom se napudrovaly dostatečným množstvím obalovací směsi, kterou se potom obalily. Potom se jádra usušila, tento proces se opakoval. Poté se jádra usušila v sušárně. Potom se jádra obalovala vrstvou dražovací suspenze až do získání potřebné konečné hmotnosti. Po aplikaci každé vrstvy se jádra musela usušit.

Lisování tablet

Směs připravená podle a) se lisovala tabletovacím lisem na tablety o hmotnosti 40 až 400 mg. Síla lisování a průměr tablet se volil tak, aby doba drcení ve zkušebním zařízení podle Eur Pharm. byla menší než 15 minut a tablety byly dostatečně mechanicky pevné.

Příklad 5

Způsob výroby tablet obalovaných filmem

a) tablety viz přípravu tablet, příklad 4)

b) filmový obal

Celkové použité množství je 5 až 20 % hmotnosti tablety a sestává z hydroxypropylmethylcelulčzy 2910 77 %

Macrbgol 6000 (zvláčněný) 23%

B) Příprava tablet (viz způsob přípravy tablet, příklad 42)

C) Příprava tablet obalených filmem

Přísady pro filmový obal se rozpustí ve vhodném rozpouštědle (například vodě nebo směsi ethanolu s vodou v poměru 70 : 30). Tablety se postříkají v zařízení pro obalování tablet filmem roztokem obsahující prostředky pro vytváření a plastifikování filmu a usuší se proudem horkého vzduchu. Tablety obalené filmem se potom usuší v sušárně.

P ř í к 1 a d 6

Způsob výroby dražé

A) Přísady

a] dražovací jádra (viz způsob přípravy tablet)

b) obal dražé celkové použité množství je 25 až 100 procent hmotnosti jádra a sestává z sacharózy 51,4 % talku 24,0 % síranu vápenatého hemlhydrátu 10,3 % škrobového sirupu 5,0 % arabské gumy 3,9 %

Macrogolu 6000 2,9 kysličníku titaničitého 1,6% jemně rozptýleného kysličníku křemičitého 0,8 % natriumdodecylsulfátu 0,1 %

100,0 %

B) Výroba jádra dražé (viz způsob výroby tablet)

C) Příprava dražé

Složení roztoku používaného pro dražé

A) Přísady

Předúprava složení a suspenze pro dražé

a) dražovací roztok
sacharóza škrobový sirup arabská guma destilovaná voda	47,6 % 19,1 % 3,8 % 29,5 %
Příklad 7	100,0 %

Způsob výroby kapslí

A) Dávkování aktivní složky 75 mg a více

1) Přísady diprafenonhydrochlorid 75,00 g mikrokrystalická celulóza prášek, 50 дгп 16,25 g poly-( l-vinyl-2-pyrrolidon)hydroxypropylmethylcelulóza

2910 3,75 g

100,00 g

2) Směšování a granulace podle příkl. 4b).

3) Plnění granulátu do kapslí

Granulát se plní pomocí stroje pro výrobu kapslí do tvrdých želatinových kapslí čísla 3, 2, 1 nebo 0, množství plněné do těchto kapslí odpovídá požadovanému množství aktivní sloučeniny.

B) Dávkování aktivní přísady 30 až 75 mg

1) Přísady diprafenonhydrochlorid

30,00 — 75,00 g mikrokrystalická celulóza prášek, 50 61,25 — 16,25 g póly- (l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g hydroxypropylmethylcelulóza

2910 3,75 g

100,00 g

Celkové množství aktivní sloučeniny a mikrokrystalické celulózy má být 91,25 g. Množství aktivní sloučeniny odpovídá tisícinásobku množství jednotlivé dávky.

2) Směšování a granulace se provádí podle příkladu 4b).

3) Plnění granulátu do kapslí

Do tvrdých želatinových kapslí čísla 3 nebo 2 se naplní po 100 mg granulátu pomocí stroje pro výrobu kapslí.

Příklad 8

Způsob výroby ampulek

1) Přísady diprafenonhydrochlorid 1,5 g voda, odpovídající požadavkům pro injekce ad 100,0 ml

Příprava roztoku

Do reakční nádoby se vnese 90 % vody, potřebné pro vybranou várku. Aktivní sloučenina se rozpustí za zahřívání ve vodě. Konečný objem se dostane přidáním potřebného množství roztoku po ochlazení.

2) Plnění roztoku do ampulek

Výsledný roztok se plní do skleněných ampulek, přičemž plněné množství závisí na požadované dávce. Potom se skleněné ampulky uzavřou zatavením.

3) Sterilizace

Ampulky se sterilizují vodní párou 20 minut při 120 °C.

Příklad 9

Způsob výroby čípků

a) diprafenonhydrochlorid 30 — 200 mg tvrdý tuk (teplota tání 35 až 36,5 ^CC ad 2 000 mg

b) příprava taveniny, obsahující aktivní látku

Množství tvrdého tuku, potřebné pro výrobu určitého množství čípků se roztaví ve vodě teplé 40 °C. Aktivní sloučenina se proseje sítem s velikostí ok 0,8 mm a vmíchá se do taveniny, čímž vznikne suspenze.

c) Příprava čípků

Tavenina se ochladí na 37’až 38 °C a za stálého míchání se naplní do formy na vylévání čípků v množství, odpovídajícímu 2 000 mg na jeden čípek. Přístroj pro výrobu čípků se uzavře po ztuhnutí taveniny.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby 2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (1,1-dimethylpropylamino jpropoxy ]-/J-fenylpropiofenonu v zorce I ch₃ (I) a · jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá zreagovat fenolether obecného vzorce II nebo

OH

O-CH^A —CH—CH2—B a B je reaktivní skupina s 1,1-dimethylpropylaminem vzorce III (ll)

CH3 ve kterém

A znamená skupinu

H2N—C—CH2—CH3 I

CHs (III) a získaná sloučenina vzorce I se podle potřeby rozštěpí pomocí opticky aktivní kyseliny ve své antipody · a/nebo se · převede v adiční sůl s kyselinou.