SU816402A3 - Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

или более высоких температурах, целесообразно При 50-120С. Эти реакции можно вести при атмосферном дав лении или же в закрытом реакторе при повышенном давлении с нагревом до указанного температурного диапазона В частности,при работе с легколетуч ми аминами HgNR может оказатьс  выгодным вести реакцию взаимодействи  в замкнутой системе, т.е. в автокла ве. Исходные соединени  можно подвергать взаимодействию непосредственно т.е. без добавлени  разбавител , или растворител . Целесообразно, однако вести взаимодействие в присутствии низшего спирта с числом атомов С от 1 до 4 как метанол, этанол или пропанол , предпочтительно, изопропанол или этанол, низшего насыщенного прос того диалкилового эфира, как диалкил гликолевого эфира или циклического простого эфира, как диэтиловый эфир 1, 2-диметоксиэтан, тетрагидрофур.ан или диоксан, бензола или алкилбензо ла, так толуол или ксилол, или алифатического углеводорода, как гексан гептан или октан, низшего алифатичес кого кетона,-как ацетон, метилэтилпк кетон илд метилизобутилкетон, диалкилформамида , .как диметил- или диэтилформамид , диметилсульфоксида или же в присутствии воды, а также солей приведенных растворителей. В качестве разбавител  или раство рител  может найти применение в избытке амин формулы HjNRК предпочтительным растворител м дл  реакции взаимодействи  2-метил-5-2 (2-3-эпоксипропокси)-стирил 1 ,3,4-тиадиазола с амином R-NH относитс  низшие спирты/ в частности этанол или изопропанол, причем реакцию взаимодействи  ведут при температурах от 50 до и при атмосферном давлении.. В качестве исходного продукта формулы (II) также примен етс  смесь эпоксида с галогидрином, поскольку при. техническом масштабе производства исходных продуктов формулы II могут образоватьс  такого рода смеси . При осуществлении-варианта нуклео фильного замещени  примен емым амином реакцию взаимодействи  следует вести в присутствии основани  в качестве св зывающего кислоту средства . К предпочтительным основани м следует отнести гидроокиси, карбона . ты, гидрокарбонаты и алкогол ты щелочных металлов, равно так и третичные органические или три.этиламин. И соединений щелочных металлов, в част ности, пригодны таковые натри  и кали . При этом основание примен ют в стехиометрических или незначитель ных избыточных количествах. В соответствующем случае может оказатьс  целесообразным применение в иэ.бытке используемого амина формулы HgNR также и в качестве св зываквдего кислоту средства. Полное взаимодействие зависит от реакционной температуры в течение 215 ч. Продукт реакции получают обычным способом, например фильтрацией или отгонкой разбавител  или растворител  из реакционной смеси. Очистку полученного соединени  производ т обычным способом, например перекристаллизацией из растворител , переводом в кислотно-аддитивное соединение или с применением хроматографии на колонне. Исходные соединени  формулы (И) получают алкилированием 2-метил-5- (2-оксистирил)-1,3,4-тиадиазола,получаемого конденсацией салицилальдёгида с 2,5-димети-1,3,4-тиадиазолом согласно примеру I, соединение 1 с применением эпигалогидрина илиоС,(« -дигалоген-2-пропанола . В качестве эпигалогидрина пригодны: эпихлоргидрин , эпибромгидрин и эпийодгидрин, а в качествес. ,ОУ-дигалоген-2-пропанола , в частности, 1,3-дихлор-2-пропанол и 2,З-дибром-2-пропанол. Соединени  формулы (I) за счет наличи  двойной св зи С-С могут быть получены в виде смесей транс-цис-изомеров . Однако, по осуществлении обычных физических очистных операций, как-то фракционирующа  кристаллизаци , хроматографи  или сублимаци , получают транс-изомеры. Соединени  формулы (И) имеют при атоме углерода 2 алифатической боковой цепи центр хиральности и получаютс  в виде рацематов, которые известными cnoco6aivM, например, путем образовани  диастереомерных солей с оптически активными вспомогательными кислотами, как дибензоилвинна ,камФаро-10-сульфонова ,дитолуилвинна ,. или 3-бром-камфаро-З-сульфонова , можно разделить на оптически активные антиподы. Полученные соединени  перевод т в кислотнотадцитивную соль, физиологически совместимой кислотой. В качестве обыкновенно примен емых физиологически совместимых органических-или неорганических кислот используют, например сол ную, бромистоводородную, фосфорную иЗш серную кислоту, а в качестве органических кислот - винную,  блочную, лимонную, салиуиловую, щавелевую , малеиновую, фумаровую, молочную , адипиновую или бензойную Кислотно-аддитивные соли получают ойцеизвестным способом путем смещё- ни  свободного основани  или ее растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе , например низшем спирте, как метанол, этанол или пропанол, или., низшем кетоне как ацетон, метилгэтштетон , или метилизобутилкетон, или простом эфире как диэтиловый эфир.те рагидрофуран или диоксан. в цел х лу шего вьщелени  кристаллов можно примен ть также и смеси указанных растворителей Путем растворени  свободных оснований общей структурной формулы (1), в кислотном ргКтворе могут быть получены фармацевтичес ки приемлемые водные растворы кислот но-аддитивных соединений аминопропаноловых производных общей структурной формулы (I). Соединени  согласно предлагаемому изобретению и их физиологически совмести1уие кислотно-аддитивные соли отличаютс  ценными фармакологическими свойствами. В качестве фармакологических средств, оказывающих симпатолитическое действие, они наход т применение при лечении коронарных заболеваний сердца, гипертонии и нарушении сердечного ритма. р-симпатолитическое действие провер ют на кошках. В качестве сопоста вительного соединени  примен ют известное р-симпатолитическое средство пропранолол. Действие провер ют следующими способами: 1. i-симпатолитическое действие. Изопротеренол (1 мкг/кг, внутривенно ) вызывает у наход щихс  под наркозом кошек (вес 2-4 кг) повышение сердечной частоты в среднем на 40%. Р -симпатолитические средства ингибируют эти  влени . Изопротеренол ввод т за 10 и 40 мин до внутривенно обработки испытуемыми средствами,а так же и по их введении, тоже через 10 и 40 мин. Между логарифмами вводимых доз (мг/кг) испытуемых средств и ингибированием вызва.нной изопротеренолом тахикардии (%) существуют линейные соотношени , из которых вывод т в качестве ЭД „ дозы, ингибируюиие вызванную изопротеренолом тахикардию на 50%.. 2.Остра  токсичность. в цел х определени  средней летательной дозы (ЛДур) вещества ввод т мышам-самкам (NMRI весом 19-26 г) внутрибрюшинным путем. Данные таблицы показывают, что предлагаемые вещества отличаютс  необычно сильным р -симпатолитическим действием. Ib-1-рецепторы, играю щие важную роль дл  фармакотерапевтического применени , уже блокируютс  дозами, меньшими таковых сопоставительного медикамента пропранолол от 12 (соединение, пример 2) до 25 раз (соединение, пример 3). Из этого сильного действи  и летательных доз того же пор дка,что у пропра нолола,вытекает увеличение терапевтического спектра действи  сравнительно с TaKOBqro пропраноло а от 7,6 (соединение, пример 2) до 30,7 раз (соединение, пример 7). Предметом предлагаемого изобретени  также  вл ютс  терапевтические средства или препараты, содержащие нар ду с обычными носител ми и разбавител ми соединение формулы (I) в качестве действующего начала, равно как и применение новых соединений в терапевтических цел х. Терапевтические средства или препараты получают известным образом с применением обычных носителей или разбавителей и обычно добавл емых фармацевтически-технических вспомогательных средств в соответствии с назначением при соответствующей дозировке . Предпочтительные препараты получают в пригодном дл  орального введени  виде. К таковым относ тс , например таблетки, покрытые тонким слоем, драже, капсулы, пилюли, порошки , растворы или взвеси, а также препараты продленного действи . Оральна  форма введени   вл етс  предпочтительной. Естественно, применение наход т и парентервальные препараты. Затем следует упом нуть в качестве препаратов и суппозитории. Соответствук цие таблетки могут быть получены, например, путем смещени  действующего начала с известными вспомогательными средствами,например инертными разбавител ми, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон карбонат кальци , фосфат кальци  или молочный сахар , средства набухани -как кукуруза , крахмал или альгинова  кислота, св зующие как крахмал или желатина, пластификаторы как стеарат магни  или тальк и/или средства достижени  продленного действи  как карбоксиполиметилен , карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат . Таблетки могут состо ть также и из нескольких слоев. Соответствующим образом могут Сыть получены драже tiyтем покрыти   дер, изготовленньтх аналогично таблеткам, средствами, обыкновенно используемыми дл  этого, как коллидон или шеллак , гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. При этом и оболочка драже может состо ть из нескольких слоев, причем применение могут найти указанные при получении таблеток вспомогательные средства. Растворы или суспензии действующих начал могут дополнительно содержать улучшающие вкус вещества как сахарин цикламат или сахар, а также, например ароматические вещества как ванилин или апельсиновый экстракт.Они сверх этого могут содержать суспендирующие агенты как натрийкарбоксиметилцеллюлоэа , или консервирующие средства как и оксибенэоат. Капсулы содержащие действующие начала, получают , например, путем смешени  дейст вующего начсша с инертным носителем как молочный сахар или сорбит с последующей капсул цией в капсулы из желатины. Соответствукидие суппозитории полу чают, например, путем смешени  надле жащих носителей, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные . В качестве индивидуальной дозы в человеческий организм ввод т 1100 мг, предпочтительно 2-50 мг, сое динений; 2-метил-5- - (2-окси-4-изопропиламино-пропокси ) -стирил 7-1 / 3, 4-тиа- диазол 2-метиЛ-5/-(2-2-oкcи-3-циклoпpoпцлaминo-пpoпoкcи )-cтиpил7-l /3,4-тиа диазол 2-метил-5-(2-(2-окси-4-изопропиламино-пропокси )-стирилЗ -1,3,4-тиадиазол , 2-метил-р-/2-{2-окси-З-(1-бутин-3-иламино )-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазол . 1. Получение исходных соединений. Пример 1. 2-Метил- 5-(2-окси -стирил)-1,3,4-тиадиазол. 570 г (5 моль) 2,5-диметил-1,3,4-тиадиазола смешивают с 275 г (2,5 моль) салицилальдегида, нагрева  все с пропусканием азота медленно до 150 С. Смесь выдерживают 30 ч при 150° С, затем охлаждают и по отгонке избыточного 2,5-диметил-1,3, 4-тиадиазола перекристаллизовывают из метилгликол . Получают 304 г желтых кристаллов (56% от теории) и т.пл. 253-254С. Найдено: С 59,8, Н 4,6, N 12,4. С N205 (218) . Вычислено: С 60,6, Н 4,6, N 12,8. П р и м е р 2. 2-Метил-5-/2-(2, 3 -эпоксипропокси) cтиpилJ7-l, 3 , 4-тиадиа зол . 3,72 г (0,085 моль) 55%-ного гидрида натри  в парафиновом масле взве шивают в 150 мл абсолютного тетрагид рофурана, после чего по капл м добав л ют 18,6 г (0,085 моль) 2-(2-оксистирил )-5-метил-1,3,4-тиадиазола в 200 мл абсолютного гексаметилфосфор триамида при 0-З.С в течение полутора часов. При комнатной температуре домешивают еще 1ч, после чего по капл м добавл ют 11,7 г (0,085 моль) дибромгидрина. Затем выдерживают 16 ч при комнатной температуре. После этого раствор выливают на 1,5 л лед ной воды, добавл   0,5 л насыщен ного раствора хлористого натри . Выпавший твердый продукт отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона,полу ча  11,8 г (51% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 134-135с. Н 5,4, О 13,5, Найдено: С 61,3, S 10,5, N 8,4. (274). Н 5,1, О 11,7, Вычислено: С 61,3, S 11,7, N 10,2. Пример 3. 2-Метил-5-/ -(2-окси-3-хлор-пропокси )-стирил7-1,3,4-тиадиазол . 1 г 2-метил- /2-(2,3-эпоксипропокси )-стирилу-1,3,4-тиадиазола 12 ч вьщерживают в смеси 100 мл этанола и 5 мл 3 Н. эфирного хлористоводородного раствора. Образовавший  осадок отсасывают, промывают эфиом до нейтральной реакции и хромаографируют с применением хЛорофора на силикагеле. По выпарке досуха элюаты продуктов дают спект оскопически чистый 2-метил-5-/2-(2-окси-3-хлор-пропскси ) -стирил 7-1, 3,4-тиаиазол , т.пл. 168-170с. 1Н-ЯМР-спектр (COCl3f ТМС внутр.) 2,5-3,3 (мультиплет.бН), 4,8.(синглет , 1Н), 5,5-6,0 (мультиплет; ЗН и он) 6,1-6,3 (мельтиплет, 2Н) 7,3 (синглет, ЗН). М . Получение предлагаемых соединений . Пример 4. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-изопропиламино-пропокси )-стирил7 1/3 ,4-тиадиазол. 7 г (0,025 моль) 2-метил-5 /5- (2-6(эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола и 2,9 г (0,05 моль) изопропиламина смешивают с 100 мл изопропанола и 7 ч нагревают с обратным холодильником. По охлаждении растворитель отгон ют, полученный остаток перекристаллизовывают в толуоле. Выход 5,1 г (61% от теории), т.пл.156157С . Найдено: С 60,8, Н 6,8, N 12,1 ,,N-S (333). Вычислено: С 61,2, Н 7,0, N 12,6. Пример 5. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-циклопропиламино-пропокси )-стирил 7-1 ,3,4-тиадиазол. 3,8 г (0,014 моль) 2-метил-5/2- (2,3-эпокси-пропокси)-старил/-1,3, 4-тиадиазола 1,0 г (0,018 моль) циклопропил-амина аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию. Из толуола получают 2,2 г (48% ojr теории) желтых кристаллов, т.пл. 144-145°С. Найдено: С 60,8, Н 6,1, N 12,3. С тН2 Ы-0„5 (331). Вычислено: С 61,6, Н 6,4, N 12,7, П р и р 6. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-стирил7 1г 3,4-тиадиазол. Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию 7 г (0,025 моль) 2-метил-5-/ - (2,3-эпокси-пропокси)-стири1;7 1 3,4-тиадиазола с 2,1 г (0,028 моль) трет-бутиламина. Из толуола получают 3,8 г (44% от теории ) желтых кристаллов, т.пл. 110112 С . Найдено: С 62,3, Н 7,3, N 11,6. . Вычислено: С 62,2, Н 7,2, N 12,1 Пример 7. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3- (бутил-2-амино)-про.покси)-стирил/- ,3,4-тиадиазол. Из 6 г (0,022 моль) 2-метил-5-/2 - (2 3-эпокси-пропокси)-стирил -1,3, -тиадиазола и 1,6г (0,022 моль)2-б гиламина аналогично.примеру 3 получают 3,5 г (4,5% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 135-136С. Найдено: С 62,5, Н 7,1, N 11,7. (347). Вычислено: С 62,2, Н 7,2, N 12,1 Пример 8. 2-Метил-5-/2-(2окси-3- (пентил-2-амино)-пропокси)-стирил 7-1/ 3, 4-тиадиазол. Аналогично примеру 3 взаимодейст вию подвергают 6 г (0,022 моль) 2-метил-5- (2,3-эпокси-пропокси)-стйрил/- ,3,4-тиадиазола с 1,9 г (0,022 моль) 2-амино-пентана. Получают 2,6 г (33% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 112-113 с. Найдено: С 63,3, Н 7,2, N 11,7. (362). Вычислено: С 61,3, Н 7,5, N 11,6 Пример 9. 2-Метил-5/ 2-(2-окси-3- (1-циклопропил-этил-1-амино -пропокси)стирил 7-1, 3,4-тиадиазол. 6 г (0,22 моль) 2-метил-5-/2-(2, -эпокси-пропокси)-стирил/-,3,4-тиа диазола и 2,2 г (0,022 моль) 1-цикло пропил-1-амино-этана 30 ч нагревают с обратным холодильником в 100 мл изопропанола. Реакционную смесь кон центрируют на ротационном испарител и очищают от загр знений на колонне (45 X 5см) силикагел  60 (0,0630 ,200 мм). Элюент представл ет co6o смесь из хлороформа и метанола в соотношении 4:1. Фракции провер ют на чистоту посредством тонкослойной хроматографии. Получают 2,6 г (33% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 114-11бс. Найдено: С 62,6, Н 6,8, N 11,4. С, Н уНзОзЗ (359) . Вычислено: С 63,5, Н 7,0, N 11,7 Пример 10. 2-Метил-5-/2-(2окси-3- (1-бутин-З-иламино)-пропокси -стирил/-1,3,4-тиадиазол. Аналогично примеру 3 взаимодействию подвергают 6 г (-0,022 моль) 2-метил-5-/2- (2,3-эпокси-пропокси)-стирил7 1 3 ,4-тиадиазола с 1,5 г (0,022 моль) 1-бутинил-амина-З. Реак ционный раствор отфильтровывают от нерастворимых компонентов и концентрируют на ротационном испарителе.Образуетс  6,2 г масла, которое хрОматографически очищают на силикагеле 60 (0,062-0,200 мм): хлороформ/метанол всоотношении 4:1. Очищенное мас ло можно довести до кристаллизации изопропанолом/эфиром. Получают 2,1 г (28% от теории), т.пл. 143-145®С. Найдено: С 61,6, Н 6,2, N 12,3. (343). Вычислено: С 62,9, Н 6,2, N 12,1. Пример 11. 2-Метил-5-/2-12-окси-3- (З-метил-1-бутин-З-иламиио)-пропокси )-стирил7-1,3,4-тиадиазол. Аналогично примеру 9 взаимодействию подвергают 6 г (0,022 моль)-2-метил-5-/2- (2,3-эпокси-пропокси)-стирил/- 3 ,4-тиадиазола с 1,8 г (0,022 моль) 3-метил-З-амино-бутина-1 . Получают 5,8 г желтого масла, которое раствор ют в 100 мл изопропанола . Затем добавл ют эфирную сол ную кислоту до кислой реакции и за-тем еще добавл ют 100 мл эфира. Остаток отсасывают, промывают эфиром и сушат, получа  4,3 г (42% от теории) ,. продукта, т.пл. 132-133с. Найдено: С 50,0, Н 5,8, N 8,5, 2Н2.0 (466) . С, 2НС1 Вычисле но, С 50,8, Н 6,0, N 9,3, 15,8. Пример 12. 2-Метил-5-/2(-2-окси-3- (З-этил-1-пентин-З-иламино)-пропокси )-стирил/-1,3,4-тиадиазин. Аналогично примеру 10 из 7 г (0,025 моль) 2-метил-5-/2-(-2,3-эпокси-пропокси )-стирил7-1/3,4-тиадиазола и 2,8 г (0,025 моль) 3-этил-З-амино-пентина-1 получают 3,7 г (32% от теории) гидрохлорида, т.пл. . Найдено: С 53,4, Н 6,5, N 8,9, С1 11,8. 1,5 О S -1,5 НС1 (4677. 2L Вычислено: С 53,9, Н 6,7, N 8,9, С) 11,5. Пример 13. 2-Метил-5-/2-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-стири117-1 ,3,4 -тиадиазол. В автоклаве в течение 10 ч до нагревают 1,6 г 2-метил-/ 2- (2-окси-3-хлор-пропокси)-стирил71 ,3,4-тиадиазола и 10 мл трет-бутиламина в 50 мл диоксана. После отгонки в вакууме летучих высоков зкий С1ФОЙ продукт хроматографируют с применением хлороформа иа сухой силикагелевов колонне. Остаток от выпарки элюатов продуктов дает 2-метил-5-/2- (2-окси-З-трет-бутиламино-проnoKCH )-cTHpiuj7-l 3,4-тиадиазол. Выделенлое соединение тождественно соединению по примеру 5. Таким же образом, получают соединени  3, 4 и 6-11 путем взаимодействи  2-метил-5-/2г-( 2-окси-3-хлор-пропокси ) -cTHpHJi7-l 3,4-тиадиаэола с соответствующим амином. Пример 14. 2-Метил-5-/ -(2окси-З-трет-бутиламино-пропокси )стирил7-1 3 ,4-тиадиазал.

7 г 10,025 моль) 2-метил-5-/Й- (2,3-эпокси-пропокси)-стирил7-1,3,4-тиадиазола ,1 г (0,028 моль) трет-бутиламика выдерживают в 100 мл изопропанола в течение 3 дней при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 3. Из толуола получают 3,3 г (38% от теории) желтых кристаллов, т.пл. 110-112 с (пример5

Примеры препаратов, полученных обычным способом. 1. Таблетки, мг а) Действующее нача5 ло формулы I

200 15 Лактоза Метилцеллюлоза Крахмал кукуруз50 ный

11 Тальк

4 Стеарат магни 

285

Итого:

)Действующее нача1 ло формулы I

178 Лактоза

80 Авицель

20

Воск

2

Стеарат магни 

300

Итого:

)Действующее нача50 ло формулы I Поливинилпирролидон (средний

170 мол.вес. 25000) Полиэтиленгликоль (средний

14 мол.вес. 4000) Оксипропилметил40 4 2 целлюл 03 а

Тальк

Стеарат магни 

280

ИТОГО

Действующее начало вместе с поливинилпирролидоном смачивают в 10%-ном водном растворе, пропускают через сито с отверсти ми 1,0 мм (в свету) и сушат при . Этот гранул т смешивают с полиэтилгликолем (среднего мол.вес. 4000),оксипропилметилцеллюлозой , тальком и старатом магни , после чего прессуют таблетки по 280 мг. 2. Драже, мг

Действующее начало формулы I60 Лактоза90 Крахмал кукурузный 60 Поливинилпирролидон 6 Стеарат магни 1

217

Итого:

Смесь действующего начала с лактозой и кукурузным крахмалом г 4нулируют с 8%-ным водным раствором поливинилпирролидона , пропуска  через сито (1,5 мм) , сушат при 50с н снова пропускают через сито с отверсти ми 1,0 мм. Полученный гранул т смешивают со стеаратом магни , после чего прессуют драже- дра. Полученные  дра покрывают обычным образом оболочкой, состо щей, в основном, из сахара и талька 1.

3. Препарат-капсула,мг Действующее начаг

5,0 ло формулы I

2,0 Стеарат магни 

19,3 Сахар молочный 4 . Инъекционный раствор Действующее нача10 9 ло формулы I Хлористый натрий Вода дистиллированДо 1,0 на 

ОД41

1,00

Пропранолол

Ингибирование тахикардии, вызванной из опрот ере иолом, у кошки. Гексобарбитгшьный наркоз. Применение внутривенное. У мьшш. Применение внутрибрюшинное. Пропранолол 1.00.

1,00

766

Claims (1)

1. Способ получени  аминопроиэводных 2-метил-5-(2-оксистирил)-1, 3,4-тигшиазола общей формулы

N-Л

ЦНЛ

где R - алкил , алкинил Cj-C, ЦИКЛО1ФОПИЛ или циклопропилэтил или их солей, 3 аключаюадийс  том, что соединение общей формулы -N

14

816402

где А остаток

-сн-сн МАИ -си-сНд-се

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H,jN-R(III)

где R имеет вышеуказанные значени , , .

в среде растворител  и, в случае необходимости в присутствии св зыванцего кислоту средства, при температуре . от комнатной до , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хитьгетаг. Методы экс перимента в органической химии. М., Хими , 1968, 413.