HU178988B

HU178988B - Process for preparing derivatives of 2-methyl-5-/2-hydroxy-stiryl/-1,3,4-thiadiazol

Info

Publication number: HU178988B
Application number: HU79BA3777A
Authority: HU
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Helmut Hagen; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1982-07-28
Also published as: IL57087A0; DK146741B; ATA320079A; US4237278A; IE790856L; DD143258A5; JPS54144372A; IL57087A; EP0006971A1; US4305950A; AT372953B; AU4655679A; ZA792028B; NO791427L; EP0006971B1; FI791255A; DK174979A; DE2961499D1; SU816402A3; IE48214B1

Description

Eljárás a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l ,3,4-tiadiazol származékainak előállítására

2

A találmány tárgya eljárás a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazol új 3-alkilamino-2-hidroxipropil-származékainak és savaddíciós sóinak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.

Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek, valamint savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, nevezetesen szívkoszorúér-betegségek, magas vérnyomás és szívritmus-zavarok kezelésére alkalmazhatók.

Az I általános képletben

R adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3—8 szén- ₁₅atomos cikloalkilcsoportot jelent.

1—8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-2-, ₂o 2-metil-butil-2-, 3-metil-butil-2-, 3-metil-pentil-3-,

2,3-dimetil-butil-2-, 3-etil-pentil-3-, 2,4-dimetil-pentil-3-, 2,4,4-trimetil-pentíl-csoport, és szubsztituált alkilcsoport például az 1-ciklopropil-etil-csoport.

Előnyösek a 3-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyek az amino-nitrogénatomhoz képest «-helyzetű szénatomnál ágaznak eL Előnyös alkilcsoport például az izopropil-, terc-butil·, 2-metil-butil-2-, szek-butil-, 3-metil-pentil-3- és a pentil-2-csoport. _3Q

2—8 szénatomos alkinilcsoport például a 3-butin-2-il-, 2-metil-3-butin-2-il- és a 3-etiI-l-pentin-3-ilcsoport. Előnyösek a 3—6 szénatomos alkinil-csoportok, például a 3-butin-2-il- és a 2-metíl-3-bu_s tin-2-il-csoport.

Cikloalkil-csoport például a ciklopropil-, ciklobutil·, ciklopentil-csoport. Előnyös a ciklopropilcsoport.

Eszerint a példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek például a következők:

2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-sztiril]-l ,3,4-tiadiazol,

2-metil-5 -/2-(2 -hidroxi-3-(n-bu tilamino)-propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol,

2-metil-5 -/-2-( 2-hidroxi-3-(2-metilbutil-2· -amino)-propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-/2-{ 2-hidroxi-3-(2,3-dimetil-butil-2-amino)-propoxi]-sztiril/-1,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopentilamino-propoxi)-sztiril]-l ,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-( 1 -propin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol.

_; 178988

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű 2-metil-5-sztiril-l,3,4-tiadiazolt - ebben a képletben A ([a] vagy [b] általános képletű részcsoportot jelent (B nukleofug lehasadó csoport) - egy H₂N-R ₅általános képletű aminnal - ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező - célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet adott esetben fiziológiailag elviselhető savval ₁₀savaddíciós sóvá alakítjuk át.

A [b] részcsoportban a B lehasadó csoport előnyösen halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Nukleofug csoport lehet továbbá például valamely aromás vagy alifás szulfonsavma- ₁₅radék, így a p-toluolszulfonsav, p-brómszulfonsav vagy metánszulfonsav-maradék.

A reakciókat 10 és 120 °C között, vagyis szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között hajtjuk végre. A reakciók ₂q légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezhetők, adott esetben melegítéssel, a megadott hőmérséklettartományon belül. Különösen a H₂N—R általános képletű illékony aminokkal előnyös a reakciót zárt rendszerben, például autoklávbán végezni.

A kiindulási vegyületek közvetlenül, vagyis hígítóvagy oldószer hozzáadása nélkül reagáltathatók, célszerű azonban a reakciót iners hígító- vagy oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban, kevés szénatomos telített dialkiléterben, dialkilglikoléterben vagy ciklusos éterben, például dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, benzolban ₃₅vagy alkilbenzolban, például toluolban vagy xilolban, vagy alifás szénhidrogénben, például hexánban, heptánban vagy oktánban, kevés szénatomos alifás ketonban, például acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkilformamidban, _4Qpéldául dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben végezm.

A fölös mennyiségben alkalmazott H₂N-R általános képletű amin is alkalmas hígító- vagy oldószer. ₄₅

A 2 -met il-5-/2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l ,3,4-tiadiazol és egy R—NH₂ általános képletű amin reagáltatásához előnyös oldószerek például a kevés szénatomos alkoholok, különösen az etanol vagy izopropanol, a reakciót előnyösen 50 és 100 °C ₅θ között, légköri nyomáson hajtjuk végre.

A [b] részcsoportban a B csoport nukleofil szubsztitúciójához alkalmas oldószerek például a kevés szénatomos alifás ketonok, így az aceton, metiletilketon vagy metil-izobutil-keton, a ciklusos été- ₅₅rek, különösen a tetrahidrofurán vagy dioxán, a dialkilformamidok, így a dimetilformamid, a reakció előnyös hőmérséklete 90—120 °C. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezzük.

Alkalmas II általános képletű kiindulási vegyület lehet adott esetben az epoxid és egy halogénhidrin keveréke is, mert a II általános képletű kiindulási vegyületek ipari előállításakor adott körülmények között ilyen keverékek is keletkezhetnek.

A [b] részcsoportban a B csoport aminnal végrehajtott nukleofil szubsztitúcióját célszerűen egy savmegkötőszerként alkalmazott bázis jelenlétében végezzük. Előnyös bázisok például az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok vagy egy tercier szerves amin, például piridin, vagy egy trialkilamin, például a trimetilamin vagy trietilamin. Az alkálifémvegyületek közül különösen előnyösek a nátrium- és a kálium-vegyületek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióban használt H₂N-R általános képletű amint feleslegben, egyúttal savmegkötőszerként is használni.

A teljes átalakulás a reakcióhőmérséklettől függ, és általában 2-15 órán belül befejeződik. A reakciótermék ismert módon, például szűréssel vagy a hígító- vagy oldószernek a reakciókeverékből való ledesztillálásával nyerhető ki. A kapott terméket a szokásos módon tisztítjuk, például oldószerből kikristályosítjuk, savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

A II általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-

1,3,4-tiadiazolt, amelyet a kiindulási vegyületek előállításában (1. vegyidet) leírtak szerint szalicilaldehidnek 2,5-dimetil-l,3,4-tiadiazollal való kondenzálásával állítottunk elő, egy epihaiogénhidrinnel vagy egy a,u-dihalogén-2-propanollal alkilezünk. Alkalmas epihalogénhidrin például az epiklórhidrin, az epibrómhidrin és az epijódhidrin, alkalmas α,ω-dihalogéu-2-propanol például elsősorban az l,3-diklór-2-propanol és az l,3-dibróm-2-propanol.

A II általános képletű kiindulási vegyület előállítására a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazol reagáltatását célszerűen 0—120 °C között, légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezzük. A reakciókat célszerűen iners hígító- vagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, alifás vagy ciklusos éterben, például dialkiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, diaUdl-formamidban például dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfortriamidban vagy hígító- vagy oldószerként feleslegben jelenlevő alkilezőszerben végezzük.

A reakciókat előnyösen savmegkötőszerként jelenlevő bázis alkalmazásával végezzük. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidroxidok, -hidridek vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium bázisai, a bázisos oxidok, például az alumínium-oxid, kalcium-oxid, a szerves tercier bázisok, például a piridin, piperidin vagy a kevés szénatomos trialkilaminok, például trimetil- vagy trietil-amin. A reakcióhoz a bázisokat a felhasznált alkilezőszerhez viszonyítva katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve csekély feleslegben alkalmazhatjuk.

Előnyösen a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazolt epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propanol-2-vel, éter és egy poláris aprotikus oldószer elegyében, különösen tetrahidrofurán vagy hexametil-foszfortriamid elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, szén-szén-kettőskötés következtében cisz-transz-izomerkeverékek lehetnek. Általában azonban a szokásos fizikai tisztító eljárások, így a frakcionált kristályosítás, kromatografálás vagy szublimálás után 5 transz-izomereket kapunk.

Az I általános képletű vegyületek alifás oldalláncában a 2. szénatomnál egy aszimmetrikus központ van, ezért ezek a vegyületek racemátként állíthatók elő, majd ismert módszerekkel, például io optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-szulfonsawal diasztereomer sókká alakíthatók, és optikailag aktív antipódjaikra választhatók szét. 15

Adott esetben az így kapott, találmány szerinti vegyületek átalakíthatok egy fiziológiailag elviselhető sav savaddíciós sójává. Ismert fiziológiailag elviselhető szerves és szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, oxálsav, 20 maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, vagy a Fortschritte dér Arzneimirtelforschung 10 kötet, 224-225. oldal, 1966 (Birkhauser-Verlag, Basel és Stuttgart), és a Journal of Pharmaceuticals Sdences 25 66. kötet, 1—5. oldal, 1977 irodalmi helyeken ismertetett savak.

A savaddíciós sók általában ismert módszerek szerint állíthatók elő úgy, hogy a szabad bázist vagy oldatát a megfelelő savval vagy oldatával elegyítjük 30 szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így. metanolban, etanolban vagy propanolban vagy kevés szénatomos ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban 35 vagy dioxánban. A kristályok kiválásának elősegítésére a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű aminopropanol-származékok vizes savaddídós sóoldatai előállíthatok úgy is, hogy az I általános képletű szabad 40 bázist feloldjuk egy sav vizes oldatában.

A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak.

Mint béta-szimpatolitikus hatású gyógyszerek, alkalmasak szívkoszorúér-betegségek, magas vérnyomás és szívritmus-zavarok gyógyítására.

A béta-szimpatolitikus hatást macskákon vizsgáltuk. Az összehasonlító anyag az ismert béta-szimpatolitikus hatású propranolol volt. A vizsgálati módszerek a következők voltak.

1. Béta-szimpatolitikus hatás

Az izoproterenol (1 Mg/kg mennyiségben, intravénásán beadva) 2 és 4 kg-os narkotizált macskák szívfrekvenciáját átlagosan 40%-kal növeli. A béta-szimpatolitikus szerek gátolják a tachikardiát. Az izoproterenolt a vizsgálandó anyag intravénás beadása előtt és beadása után 10 és 40 perccel adtuk be a kísérleti állatoknak. A vizsgált anyagból beadott adag (mg/kg) és az izoproterenollal kiváltott tachikardia gátlásának (%) logaritmusa között az összefüggés lineáris. Az összefüggésekből meghatároztuk azt az adagot (ED 50% érték), amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal gátolja.

2. Akut toxicitás

A halálos átlagos adag (LD 50) meghatározásához a vizsgált anyagot 19-26 g súlyú nőstény NMRI-egereknek intraperitoneálisan adtuk be.

A táblázatban összefoglalt eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek béta-szimpatolitikus hatása rendkívül jó. A gyógyszeres kezelés szempontjából jelentős kardiális béta-1-receptorokat már a propranololnál 12-25-ször (2. és 3. példa) kisebb adagok blokkolják. A vizsgált anyag hatásosságából és a propranolollal azonos nagyságrendű halálos adagokból következik, hogy a terápiás jellemző tartománya 76-30,7-szer (2. és 7. példa) nagyobb, mint az összehasonlításra használt propranololé.

Béta-szimpatolitikus hatás és akut toxicitás

Vegyület	Béta-szimpatolitikus hatás¹ /	Akut toxicitás LD 50^4/	Terápiás jellemző⁵ /
ED 50%^2/	Relatív hatásosságé
abszolút	relatív⁶/
Propranolol	0,141	1,00	108	766	1,00
1. példa szerinti v.	0,010	14,10	83,0	8300	10,84
2. példa szerinti v.	0,012	11,75	69,4	5780	7,55
3. példa szerinti v.	0,000559	25,22	58,8	10520	13,73
7. példa szerinti v.	0,0111	12,70	261	23500	30,68

1/ az izoproterenol-tachikardia gátlása. Macska, hexobarbitál-narkózis, intravénás beadás

2/ az izoproterenol-tachikardiát 50%-ban gátló dózis (mg/kg)

3/ relatív hatásosság, propranolol = 1,00

4/ egér, intraperitoneális beadás

5/ LD 50

ED 50%

6/ propranolol = 1,00.

A találmány felöleli tehát azoknak a gyógyszereknek és gyógyszerkészítményeknek az előállítását, amelyek a szokásos hordozó- & hígítószereken kívül, hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagokkal, az alkalmazási célnak megfelelő adagban, ismert módon állíthatjuk elő.

Előnyös készítmények a perorálisan beadható készítmények, például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok és szuszpenziók vagy a késteltetett hatást biztosító készítmények. Természetesen készíthetők parenterálisan beadható készítmények, például injekcióoldatok, továbbá kúpok is.

Alkalmas tabletták állíthatók elő úgy, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást elősegítő szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak.

Hasonló módon drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé-bevonószerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral bevonjuk. A drazsé-bevonat több rétegből is állhat, ezekhez a tablettáknál felsorolt segédanyagok használhatók fel.

A találmány datok vagy szuszpenziók ízhaíást javító szereket Is tartalmazhatnak, példái szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpendálódást elősegítő segédanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxilbenzoátot. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot az iners hordozóanyagul, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük.

Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot a célra alkalmas hordozóanyaggal, például semleges zsírokkal vagy polietiléngÜkollal, illetve származékaival összekeverjük.

A találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja embernek 1—100 mg, előnyösen 2-50 mg.

Különösen előnyös hatásúak a következő vegyületek:

2-metil-5-[2-(2-hídroxi-3-izopropilamjno-propoxi)-sztiril]-1,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-{2 -(2-hídroxi-3-ciklopropilamino•propaxi)sztirü]-l ,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)·

-propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol,

2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(l-butin-3-il-amino)5 -propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol.

A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik.

I. A kiindulási anyagok előállítása

1. vegyület ¹⁵ 2-Metil’5-(2-hidroxi-sztiril)-l ,3,4-tiadiazol

570 g (5 mól) 2,5-dimetfl-l,3,4-tiadiazolt és 275 g (2,5 mól) szalicilaldehidet összekeverünk, és nitro_2Q géngáz bevezetése közben lassan 150 °C-ra melegítjük. A keveréket 3 órán át 150°C-on tartjuk, ezután lehűtjük, és a felesleges 2,5-dimetil-l,3,4-tiadia· zol ledesztillálása után metilglikolból átkristályosítjuk. 304 g sárga kristályos anyagot kapunk (56%), ₂-₅ olvadáspontja 253—254 C.

2. vegyület

2-Metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-1,3,4-tiadiazol

3,72 g (0,085 mól) nátriumhidrid paraffinolajjal készült 55%-os keverékét 150 ml vízmentes tetrahid₃₅ rofuránban szuszpendáljuk, majd 1_?5 óra alatt, 0 és °C közötti hőmérsékleten '200 írd vérmentes hexametilfoszfortriamíWan feloldott 18,6 g (0,085 mól) 2-(2-hidroxi-szüril)-5-metil-l ,3,4-tiadiazolt csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsék₄₀ MM még további 1 órán át keverjük, majd ll,7g (0,085 mól) dibrómhidrint adunk hozzá, és 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az- oldatot 1,5 liter jeges víz és 0,5 liter telített nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot ₄₅ leszívatjuk, és acetonból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában ll,8g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 134-135 °C,

3. vegyület

2-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztiriljl ,3,4-tiadiazol ¹ 8 2-metil-5 -(2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirü] 1,3,4-tiadiazolt 12 órán át állni hagyunk, 100 ml etanol és 5 ml 3 n éteres hidiogén-klorid-oldat elegyében. A kivált csapadékot leszívatjuk, éténél semlegesre mossuk, és kloroformmal kovasavgélen kromatografál₆Q juk. Az eluátumokat szárazra párolva spektroszkópiai tisztaságú 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)- sztiril]-l ,3,4-tiadiazolt. kapunk. Olvadáspontja 168-170°. 1H—NM.R-színképe (CDC1₃, belső TMS): 2,5--3,3 (m, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,5-6,0 (m, 3H és ₆₅ -OH), 6,1-6,3 (m, 2H), 7,3 (s, 3H).

Π. A találmány szerinti vegyületek előállítása

1. példa

2-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-1,3,4-tiadiazol g (0,025 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 2,9 g (0,05 mól) izopropilamint 100 ml izopropanolban 7 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó maradékot toluolból átkristályosítjuk. 5,1 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 156-157 °C.

2. példa

2-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino- propoxi)-sztiril ] -1,3,4-tiadiazol

3,8 g (0,014 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 1,0 g (0,018 mól) ciklopropilamint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. Toluolból való átkristályosítás után 2,2 g (48%) sárga kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 144-145 °C.

3. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)· -propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol g (0,025 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 2,1 g (0,028 mól) terc-butilamint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. Toluolban való átkristályosítás után 3,8 g (44%) sárga kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 110—112 °C.

4. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(butil-2-amino)-propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol

6g (0,022 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)· -sztiril]-l,3,4-tíadiazolt és 1,6g (0,022mól) 2-butilamint az 1. példával analóg módon reagáltatunk.

3,5 g (45%) sárga kristályos (ám szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 135—136 C.

6. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-( 1 -ciklopropil-etil₅ -amino )-propoxi]-sztiril/-1,3,4-tiadiazol g (0,022 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 2,2 g (0,022 mól) 1-ciklopropil-l-amino-etánt 100 ml izopropanolban 30 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk, és 0,063— -0,200 mm-es kovasavgél 60 (gyártja: Merek) oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 4 :1 arányú elegyét használva. A frakciók tisz₁₅ taságát vékonyréteg-kromatográfiásán ellenőrizzük.

A cím szerinti vegyületből sárga kristályos anyagként 2,6 g-ot (33%) kapunk. Olvadáspontja 114-116 °C.

7. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril]-l ,3,4-tiadiazol g (0,022 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 1,5 g (0,022 mól) 1-butin•3-il-amint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. A reakciókeverékből kiszűrjük az oldhatatlan ³⁰ maradékokat, és rotációs bepárlón bepároljuk. 6,2 g olaj marad vissza, ezt 0,062—0,200 mm szemcsenagyságú kovasavgél 60 (gyártja: Merek) oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 4 :1 arányú kloroform-metanol-elegyet használva. A tiszta ³⁵ olaj izopropanolos éter hozzáadásával kikristályosítható. A cím szerinti vegyületből 2,1 g-ot (28%) kapunk. Olvadáspontja 143—145 °C.

⁴⁰ 8. példa

2-Metil-5-/2-[ 2-hidroxi-3-(3 -metil-1 -butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol *HC1 g (0,022 mól) 2-metil-5-[-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj- 1,3,4-tiadiazolt és 1,8 g (0,022 mól) 3-metÚ-3-amino-butin-l-et a 7. példával analóg módon rea₅₀ gáltatunk. 5,8 g sárga olajat kapunk, ezt 100 ml izopropanolban feloldjuk, éteres sósavat adunk hozzá savanyúvá válásig, majd 100 ml étert. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. 4,3 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja „ 132-133 °C.

5. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(pentil-2-amino)-propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol

6g (0,022 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 1,9 g (0,022 mól) 2-amino-. -pentánt az 1. példával analóg módon reagáltatunk.

2,6 g cím szerinti vegyületet (33%) kapunk sárga kris&yok alakjában. Olvadáspontja 112-113 C.

9. példa

2- Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-etil-l- ^w -pentin-3-íl-amino)-propoxi]-sztÍril/-l,3,4-tiadiazol · HC1

7g (0,025 mól) 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi> -sztiríl]- 1,3,4-tiadiazolból és 2,8 g (0,025 mól)

3- etil-3-amino-pentin-l-ből a 8. példával analóg módon, a cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk. Kitermelés 3,7 g (32%). Olvadáspontja 157—159 °C.

kummal és magnéziumsztearáttal, és tablettákká préseljük, egy tabletta súlya 280 mg.

2. Drazsék

10. példa

2-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino-propoxi}-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol

Autoklávban 1,6 g 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt és 10 ml terc-butilamint 50 ml dioxánban 10 óra hosszat 100 °C-ra melegítünk. Az illő részeket vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó, nagy viszkozitású nyers 15 terméket kloroformmal elegyítve száraz kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó eluátumokat bepároljuk, a maradék 2-metil-5-/2-[2-hi d r oxi-3-(terc-butilaniino)-propoxi]- sztiril/-1,3,4-tiadiazol. A kapott vegyület a 3. példa szerint előállított termékkel azonos.

Az 1., 2. és 4—9. példában szereplő vegyületek is előállíthatók ezen a módon, ha a 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztiril]-l ,3,4-tiadiazolt a megfelelő aminnal reagáltatjuk.

Példák a gyógyszerkészítmények előállítására

1. Tabletták

a) I általános képletű hatóanyag	5 mg
tejcukor	200 mg
.....metjlceMóz .	15 mg
kukoricakeményítő	50 mg
' talkum	11 mg
magnéziumsztearát	4 mg
	285 mg
b) I általános képletű hatóanyag	20 mg
tejcukor	178 mg
Avicel	80 mg
Polywachs 6000	20^\|mg
magnéziumsztearát	2 mg
	300 mg
c) I általános képletű hatóanyag	50 mg
polivinilpirrolidon (átlagos
molekulasúlya 25 000)	170 mg
polietilénglikol (átlagos
molekulasúlya 4 000)	14 mg
hidroxipropilmetilcellulóz	40 mg
talkum	4 mg
magnéziumsztearát	2 mg

280 mg

A hatóanyagot polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 m lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 50 °C-on megszárítjuk. A granulátumot összekeveqük polietilénglikollal (átlagos molekulasúlya 4000), hidroxipropilmetilcellulózzal, tál- 65

I általános képletű hatóanyag	60 mg
tejcukor	90 mg
kukoricakeményítő	60 mg
polivinilpirrolidon	6 mg
magnéziumsztearát	1 mg

217 mg

A hatóanyag, tejcukor és kukoricakeményítő keverékét a polivinilpirrolidon 8%-os vizes oldatával összekeverjük, és 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 50 °C-on megszárítjuk, és egy 1,0 mm lyukbőségű szitán újból átpréseljük. A kapott granulátumot összekeveijük a magnéziumsztearáttal és drazsémagokká préseljük. A drazsémagokat a szokásos módon lényegében cukorból és tálkámból álló bevonattal látjuk el.

3. Kapszulák

I általános képletű hatóanyag magnéziumsztearát tejcukor	5,0 mg 2,0 mg 19,3 mg
4. Injekciós oldat I általános képletű hatóanyag	10,0 mg
nátriumklorid	‘ 9/0 mg
desztillált vízzel feltöltve	1,0 ml-re.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

1. Eljárás az I általános képletű 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben R adott esetben 3—5 szénatomos dkloalkil-csoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos aUdnil-csoportot vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy Π általános képletű 2-metil-5-sztiril- 1,3,4-tiadiazolt - ebben a képletben A [a] képletű csoportot vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol B nukleofug lehasadó csoport, előnyösen halogénatom — egy R—NH₂ általános képletű aminnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében 10 és 120 °C között reagáltatunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a nitrogénatomhoz képest α-helyzetben elágazó 3—6 szénatomos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos aUdnil-csoportot vagy dklopropílcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan Π általános képletű 2-raetil-5-sztiril-1,3,413

-tiadiazolt, amelynek képletében A az 1. igénypontban megadott jelentésű, olyan R—NH₂ általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R ebben az igénypontban megadott jelentésű.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3- izopropilamino-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazolt izopropilaminnal reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3- (terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-1,3,4-tiadiazolt vagy 2-metil-5-[2-(2· hidroxi-3-klór-prop oxi)-sztiril]-1,3,4-tiadiazolt terc-butilaminnal reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(l -butin-3-il-amino)•propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-metil-5-[2-(2,3-epöxi-propoxi)-

5 -sztiril]-l ,3,4-tiadiazolt 1 -butin-3-il-aminnal reagáltatunk.

6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)- 1,3,4-tiadiazol-származé-

10 kot vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben R az 1. igénypontban megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.