NO791427L

NO791427L - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,3,4-tiadiazolderivater

Info

Publication number: NO791427L
Application number: NO791427A
Authority: NO
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Helmut Hagen; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-28
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1979-10-30
Also published as: IL57087A0; DK146741B; ATA320079A; US4237278A; IE790856L; DD143258A5; JPS54144372A; IL57087A; EP0006971A1; US4305950A; AT372953B; AU4655679A; ZA792028B; EP0006971B1; FI791255A; DK174979A; DE2961499D1; SU816402A3; IE48214B1; DE2818765A1

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive 1, 3, 4- tiadiazolderivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkylamino-propanolderivater av 2-metyl-5-(2-hydroksystyry1)-1,3,4-tiadiazol og syreaddis j.onssalter derav. Disse forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater som kan anvendes til behandling av coronare hjertelidelser, hypertoni og hjerterytmeforstyrrelser.

Det er funnet at forbindelser med den generelle

formel (I)

hvor R betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1-8 C-atomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller cykloalkyl med 3—8 C-atomer i ringen;

en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkyl-eller cykloalkenylrest med 3-8 C-atomer i ringen, hvor cykloalkylringene eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer,

og syreaddisjonssalter derav, er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper.

Som alkylrester med 1-8 C-atomer, lineære eller forgrenede, kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl-2, 2-metyl-butyl-2., 3-metyl-butyl-2, 3-metyl-pentyl-3, 2,3-dimetyl-butyl-2, 3-etyl-pentyl-3, 2,4-dimetyl-pentyl-3 og 2,4,4-trimetyl-pentyl, og som substituerte alkylrester kan nevnes 1-metoksy-propy1-2, 2- hydroksyetyl-l, l-hydroksy-butyl-2, 3-hydroksy-3-metyl-butyl-1 og 1-cyklopropyl-ety1-1.

Av alkylrestene foretrekkes slike med 3-6 C-atomer og med en forgrening ved karbonatomet i a-stilling til amino-nitrogenet. Foretrukne alkylrester er således isopropyl,. tert.butyl, 2-metyl-butyl-2, sek.butyl, 3-metyl-penty1-3 og pentyl-2. For de nevnte foretrukne alkylrester kommer som substituenter særlig i betraktning alkoksy med 1-3 C-atomer, særlig metoksy, så som 1-metoksy-propy1-2.

Som alkenyl- eller alkynylrester med 2-8 C-atomer kan nevnes l-propen-3-yl, 3-butyn-2-y1, 2-metyl-3-butyn-2-y1 og 3- etyl-l-pentyn-3-yl. Av disse foretrekkes alkynylrester med 3-6 C-atomer, så som 3-butyn-2-yl og 2-metyl-3-butyn-2-yl.

Cykloalkyl- og cykloalkenylrester er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl og dimetyl-cykloheksyl, idet spesielt metyl kommer i betraktning som alkylsubstituent for de nevnte cykliske rester. Av disse foretrekkes cyklopropyl.

Ved siden av de forbindelser som er nevnt i eksemplene, skal det i henhold til det ovenstående som eksempler på forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, også nevnes følgende: 2-metyl-5- [2 - (2-hydroksy-3-metylaminopropoksy) -styryl] -1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-n-butylaminopropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-(2-metylbuty1-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[ 2-(2-hydroksy-3-(2,3-dimetyl-butyl-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(1-metylcyklobutylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopentylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cykloheptylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-metoksypropyl-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-propen-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol.

De nye forbindelser fremstilles i.henhold til oppfinnelsen ved.at et 2-metyl-5-styryl-l,3,4-tiadiazol med den generelle formel (II)

hvor A.betyr resten hvor B betyr en nukleofug avgangsgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddisjonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre.

Avgangsgruppen B betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod. Som nukleofuge avgangsgrupper kommer dessuten f.eks. i betraktning aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester, så som en p-toluensulfonsyre7, p-bromsulfonsyre-eller metansulfonsyrerest.

Omsetningene foretas ved temperaturer fra 10 til 120°C, dvs. ved romtemperaturer eller ved høyere temperaturer, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsetningene kan foretas under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperaturområde. Særlig ved anvendelse av lettflyktige aminer H^NR kan det være fordelaktig å foreta omsetningen i et lukket system, dvs. en autoklav.

Utgangsforbindelsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas imidlertid omsetningene i nærvær av et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, så som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol; en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan; benzen eller et alkylbenzen så som toluen eller xylen; eller et alifatisk ..hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan;

et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon; et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformamid; dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.

Likeledes er et overskudd av det anvendte amin med formelen t^N-R eventuelt egnet som fortynnings- eller oppløsnings-middel.

Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol med et amin R-NH2er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol,

idet omsetningen da fortrinnsvis foretas ved temperaturer fra 50 til 100°C og ved normaltrykk.

Ved den nukleofile substitusjon av en rest B foretrekkes som oppløsningsmiddel et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon; en cyklisk eter,

særlig tetrahydrofuran eller dioksan; eller et dialkylformamid så som dimetylformamid, og temperaturer fra .90 til 120°C. Eventuelt foretas omsetningen i nærvær av en katalytisk mengde natrium- eller kaliumjodid.

Det kan nevnes at det som utgangsforbindelse med

formel (II) eventuelt også kan anvendes en blanding av epoksydet med et halogenhydrin, da det ved den tekniske fremstilling av utgangs forbindelsene med formel II kan dannes slike blandinger under visse forhold.

Ved en hensiktsmessig utførelses form av den nukleofile substitusjon av resten B med det anvendte amin, foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, hydrogenkarbonater, -alkoholater eller et tertiært organisk amin så som pyridin eller et trialkylamin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer'særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Under omsetningen anvendes basen i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Eventuelt er det hensiktsmessig å anvende det for omsetningen anvendte amin f^N-R samtidig i overskudd som syrebindende middel. Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjons-'temperaturen og er vanligvis avsluttet i løpet av 2 til 15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på.i og for seg kjent måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings- eller oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. En rensning av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte, f.eks. ved om-krystallisering fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjonsforbindelse eller ved kolonnekromatografi.

Utgangs forbindelsene med formel (II) kan erholdes ved alkylering av 2-mety 1-5'- (2-hydroksystyryl)-1, 3 , 4-tiadiazol,

som kan fremstilles ved kondensasjon av salicylaldehyd med 2,5-dimetyl-l,3,4-tiadiazol, slik som beskrevet i eksempel I, forbindelse 1, med et epihalbgenhydrin eller en et, co-dihalogen-2-propanol. Som epihalogenhydriner kan f.eks. anvendes epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som cc, co —dihalogen—2 —propanol, anvendes særlig 1, 3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.

Omsetningen av 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel (II) foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 0 til 120°C og under normaltrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk. Omsetningene foretas'hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk. keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, så som metanol, etanol, propanol eller butanol, en alifatisk eller cyklisk eter så som dialkyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfortriamid, eller med overskudd av alkylerings-

middel som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.

Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder, -hydrider. eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, basiske oksyder så som aluminium-oksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser så som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl-eller trietylamin. Under omsetningen kan basene anvendes i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel i katalytisk mengde . eller i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd.

Fortrinnsvis omsettes 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en oppløsningsmiddelblanding av en eter og et polart aprotisk oppløsningsmiddel, særlig tetrahydrofuran og heksametylfosfortriamid, ved temperaturer mellom 0 ogj50°C.

I henhold til en annen.fremstillingsmetode fremstilles

. forbindelsene med den generelle formel (I) ved alkylering av 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med en forbindelse med den generelle formel (III) eller (IV)

hvor B og R har de ovenfor angitte og foretrukne betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 40 til 120°C,

og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddis jonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre. Denne omsetning kan f.eks. foretas under de betingelser som er beskrevet i sveitsisk patent 451 115 eller i tysk off.skrift 20 07 751.

Alkyleringen av 2-metyl-5-(2-hydrbksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med en forbindelse med formel (III) foretas fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetallhydroksyd,

-karbonat, -hydrogenkarbonat•eller -alkoholat, eller et tertiært organisk amin, fortrinnsvis pyridin eller et tertiært alifatisk amin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Basen anvendes hensiktsmessig i støkiometrisk

mengde eller i et lite overskudd. Likeledes kan f.eks. utgangs-forbindelsen anvendes i form av alkalisaltet så som natrium-eller kaliumsaltet.

Alkyleringsreaksjonene foretas hensiktsmessig i et

inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller en butanol, eller et'lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon,

en cyklisk eter så som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfortriamid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler. Omsetningen fremskyndes eller avsluttes hensiktsmessig ved varmetilførsel, f.eks. ved oppvarmning til 40 til 120°C, fortrinnsvis 80 til 100°C.

Av oppløsningsmidlene foretrekkes de lavere alifatiske ketoner, dialkylformamider eller dimetylsulfoksyd.

De nye forbindelser med formel (I) kan.på grunn av karbon-karbon-dobbeltbindingen opptre som cis-trans-isomer-blandinger. Ved vanlige fysikalske rensningsmetoder så som fraksjonert krystallisasjon, kromatografi eller sublimering får man imidlertid vanligvis trans-isomeren.

De nye forbindelser med formel (I) har på karbonatom 2

i den alifatiske sidekjede et chiralitetssentrum og oppnås som racemater som kan adskilles i de optisk aktive antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.

Eventuelt overføres de erholdte nye forbindelser i syreaddisjonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre. Som vanlige fysiologisk fo.rlikelige, organiske eller uorganiske syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, • maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre, eller kan tas fra Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224 til 225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966 eller Journal of Pharmaceuticals Sciences, vol. 66, side 1 til 5 (1977) .

Syreaddisjonssaltene fremstilles vanligvis på i og for seg kjent måte ved blanding av den frie base eller oppløsninger derav med den passende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol, etanol ellér propanol, eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystallutskillelse kan også blandinger av de nevnte oppløsnings-midler anvendes. Dessuten kan farmasøytisk forlikelige

vandige oppløsninger av syreaddisjonsforbindelser av amino-propanolderivatene med den generelle formel (I) fremstilles ved å oppløse den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.

De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige

syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.

Som farmasøytiske midler med 3-sympatolytisk virkning

er de egnet til behandling av coronar hjertelidelse, hypertoni og hjerterytmeforstyrrelser.

Den 3-sympatolytiske virkning ble undersøkt på katter.

Som sammenligningsforbindelse tjente det kjente [3-sympatolytikum propranolol. For undersøkelsen ble følgende metoder anvendt:

1. 3~sympatolytisk virkning

Isoproterenol (1 ug/kg i.v.) forårsaker på narkotiserte katter (vekt 2-4 kg) hjertetaktøkninger på gjennomsnittlig 40%.

(3-sympatolytika hemmer disse tachykardier. Isoproterenol ble administrert før og 10 og 40 minutter efter intravenøs administrering av prøveforbindelsene. Mellom logaritmene for de administrerte doser (mg/kg) av prøve forbindelsene og hemningen av isoproterenol-tachykardi (%) er det lineære forhold. Av disse forhold beregnes som ED 50 % de doser som hemmer isoproterenol-tachykardien med 50%.

2. Akutt toksisitet

For bestemmelse av den midlere dødelige dose (LD 50) administreres forbindelsene intraperitonealt til NMRI-hunnmus (vekt: 19 til 26 g).

Resultatene som er sammenfattet i tabellen, viser at

de nye forbindelser utmerker seg ved en' uvanlig høy 3-sympatolytisk aktivitet. De cardiale |3-l-reseptorer som er av betydning for den farmakoterapeutiske anvendelse, blokkeres allerede ved doser som-er 12 (eksempel 2) til 25 ganger (eksempel 3) mindre enn for sammenligningsforbindelsen propranolol. Av denne høye aktivitet

og de dødelige doser som er av samme størrelsesorden som for propranolol, fremgår at' man oppnår en økning av den terapeutiske bredde til 7,6 (eksempel 2) til 30,7 (eksempel 7) ganger den terapeutiske bredde for propranolol.

En forbindelse med den generelle formel (I) kan innarbeides i vanlige terapeutiske midler og preparater sammen med vanlig anvendte bære- og fortynningsmidler og. anvendes for terapeutiske formål.

De terapeutiske midler eller preparater fremstilles

med de vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administrerings form med egnet dosering.

De foretrukne preparater består av en form som er

egnet for oral administrering. Slike tilberedelses former er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller,

pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotformer.

Oral administrering foretrekkes.

Selvsagt kommer også parenterale preparater så som injeksjonsoppløsninger, i betraktning. Videre kan som preparater f .eks. også nevnes stikkpiller.

Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande

det aktive stoff med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfos fat eller melkesukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depotvirkning så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan drageéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragé-overtrekket kan også bestå av flere skikt, idet de ovenfor for

tabletter nevnte hjelpestoffer kan anvendes. Oppløsninger eller suspensjoner inneholdende de nye aktive stoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler så som sakkarin, cyklamat eller sukker eller f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved at det aktive stoff blandes med et inert bæremiddel så som melkesukker eller

sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved

blanding med egnede bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol og derivater derav.

Som.enkeltdose av de nye forbindelser kommer for mennesker i betraktning 1-100 mg, fortrinnsvis 2-50 mg.

På grunn av sin gode virkniug skal særlig fremheves: 2-mety1-5-[ 2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3 ,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-1, 3 , 4-ti.adiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,

2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

I. Fremstilling av utgangsforbindelser.

Forbindelse 1

2- metyl- 5-( 2- hydroksy- styryl)- 1, 3, 4- tiadiazol

570 g (5 mol) 2,5-dimety1-1,3,4-tiadiazol og 275 g

(2,5 mol) salicylaldehyd blandes og oppvarmes langsomt til 150°C under gjennomledning av nitrogen. Blandingen holdes i • 30 timer ved 150°C, avkjøles derefter og omkrystalliseres fra metylglykol efter avdestillering av overskudd av 2,5-dimetyl-1,3,4-tiadiazol. Man får 304 g gule krystaller (56% av det teoretiske) med smeltepunkt 253-25'4°C.

<C>11H10N20S (218)

Beregnet: C 60,6,- H 4,6, N 12,8

Funnet: C 59,8, H 4,6, N 12,4.

Forbindelse 2

2- metyl- 5-[ 2- ( 2, 3- epoksypropoksy)- styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol

3,72 g (0,085 mol) 55%ig natriumhydrid i paraffinolje suspenderes i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes derefter dråpevis 18,6 g (0,085 mol) 2-(2-hydroksystyryl)-5-metyl-I, 3,4-tiadiazol i 200 ml absolutt heksametylfos fortriamid ved

0 til 3°C i løpet av 1,5 timer. Ved romtemperatur omrøres videre i 1 time, og derefter tilsettes dråpevis 11,7 g (0,085 mol) dibromhydrin. Man lar det hele stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen helles i 1,5 liter isvann og 0,5 liter mettet natriumkloridoppløsning. Det utfelte faste stoff avsuges og omkrystalliseres fra aceton. Man får 11,8 g (51% av det teoretiske) gule krystaller med sm.p. 134-135°C.

<C>14<H>14<N>2<0>2<S>(274)

Beregnet: C 61,3, H 5,1, 0 11,7, S 11,7, N 10,2

Funnet: C 61,3, H5,4, 0 13,5, S 10,5, N 8,4

Forbindelse 3

2- mety1- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- klorpropoksy)- styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 1 g 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol får stå i 12 timer i en blanding av 100 ml etanol og 5 ml av en 3N eterisk hydrogenkloridoppløsning. Det dannede

bunnfall avsuges, vaskes nøytralt med eter og kromatograferes med kloroform over silikagel. Produkteluatene gir efter inn-dampning til tørrhet spektroskopisk rent 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3- klorpropoksy) -styryl] -1, 3 , 4-tiadiazol med sm.p. 168-1'70°C. lH-NMR-spektrum (CDC13, TMS intern)

= 2,5-3,3 (m, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,5-6,0 (m, 3H og OH) ,

6,1-6,3 (m, 2H), 7,3 (s, 3H).

II. Fremstilling av de nye forbindelser.

Eksempel 1

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1, 3 , 4-tiadiazo.l og 2,9 g (0,05 mol) isopropylamin blandes 1 100 ml isopropanol og oppvarmes i 7 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet, og

det gjenværende residuum omkrystalliseres fra toluen.

5,1 g (61% av det teoretiske), sm.p. 156-157°

<C>17<H>23<0>2N3<S>(333)

Beregnet: C 61,2, H 7,0, N 12,6

Funnet: C 60,8, H 6,8, N 12,1.

Eksempel 2

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- cyklopropylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol

3,8 g (0,014 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,0 g (0,018 mol) cyklopropylamin omsettes analogt med eksempel 1. Man får fra toluen 2,2 g (48% av det teoretiske) gule krystaller, sm.p. 144-145°C.

.C17H21N3°2S(331)

Beregnet: C 61,6, H 6,4, N 12,7

Funnet: C 60,8, H 6,1, N 12,3.

Eksempel 3

2- mety1- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- tert. butylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,1 g (0,028 mol) tert.butylamin omsettes analogt med eksempel 1. Man får fra toluen 3,8 g (44% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 110-112°C.

Beregnet: C 62,2, H7,2, N 12,1

Funnet: C 62,3, H 7,3, N 11,6.

Eksempel 4

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( butyl- 2- amino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol

Fra 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,6 g (0,022 mol) 2-butylamin får man analogt med eksempel 1 3,5 g (45% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 135-136°C.

<C>18<H>25<N>3<0>2<S>(347)

Beregnet: C 62,2, H 7,2, N 12,1

.Funnet: C 6.2,5, H 7,1, N 11,7.

Eksempel 5

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( pentyl- 2- amino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol

6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,9 g (0,022 mol) 2-aminopentan omsettes

analogt med eksempel 1. Man får 2,6 g (33% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 112-113°C.

<C>19<H>27N302<S>(362)

Beregnet: C 61,3, H 7,5, N 11,6

Funnet: C 63,3, H7,2, N 11,7.

Eksempel 6

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( 1- cyklopropyl- etyl- l- amino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,2 g (0,022 mol) 1-cyklopropyl-1- amino-etan oppvarmes i 100 ml isopropanol i 30 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes i en rotasjonsinndamper og skilles fra forurensninger på en kolonne (45 x 5 cm) av silikagel 60 (0,063 til 0,200 mm) fra firma Merck. Elueringsmidlet er en 4:1 blanding av kloroform og metanol. Fraksjonene undersøkes med hensyn til renhet ved tynnskikt-kromatografi. Man får 2,6 g (33% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 114-116°C.

<C>19<H>25<N>3<0>2<S>(359)

Beregnet: C 63,5, H- 7,0, N 11,7

Funnet: C 62,6, H6,8, N 11,4

Eksempel 7

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( l- butyn- 3- ylamino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,5 g (0,022 mol) l-butynylamin-3 omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsoppløsningen fra-filtreres uoppløselig residuum og inndampes på en rotasjonsinndamper. Det blir tilbake 6,2 g olje som renses kromatografisk på silikagel 60 (0,062 til 0,200 mm) fra firma Merck. Eluerings-middel: kloroform:metanol 4:1. Den rensede olje kan bringes til krystallisasjon med isopropanol-eter. 2.1 g (28% av det teoretiske) Sm.p. 143-145°C.

<C>18<H>21<N>302<S>(343)

Beregnet: C 62,9, H 6,2, N 12,1

Funnet: C 61,6, H 6,2, N 12,3.

Eksempel 8

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( 3- metyl- l- butyn- 3- ylamino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,8 g (0,022 mol) 3-metyl-3-amino-butyn-1 omsettes analogt med eksempel 7. Man får 5,8 g gul olje som oppløses i 100 ml isopropanol* Man tilsetter eterisk saltsyre til sur reaksjon og.tilsetter derefter 100 ml eter. Residuet avsuges, vaskes med eter og tørres. 4,3 g (42% av det teoretiske), sm.p. 132-133°C.

<C>19<H>23N3°2S'2HC1'2 H2° (466)

Beregnet: C 50,8, H 6,0, N 9,3, Cl 15,8

Funnet: C 50,0, H 5,8, N 8,5, Cl 14,4.

Eksempel 9

2- metyl- 5-[ 2 -( 2- hydroksy- 3-( 3- etyl- l- pentyn- 3- ylamino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol

Fra 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,8 g (0,025 mol) 3-ety1-3-amino-pentyn-1 fremstilles analogt med eksempel 8 3,7 g (32% av det teoretiske) av hydrokloridet med sm.p. 157-159°C.

<C>21<H>27<N>3°2<S>'1'5HC1'1'5H2° (467)

Beregnet: C 53,9, H 6,7, N 8,9, Cl 11,5.

Funnet: C 53,4, H .6 ,5, N 8,9, Cl 11,8.

Eksempel 10

2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- tert. butylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazo1

I en autoklav oppvarmes 1,6 g 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3- klor-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 10 ml tert.butylamin i 50 ml dioksan i 10 timer til 100°C. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler i vakuum kromatograferes det høy-viskøse råutbytte med kloroform over en silikagel-tørrkolonne. Inndampningsresiduet av produkteluatene gir 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol. Forbindelsen er identisk med forbindelsen erholdt ifølge eksempel 3.

Også forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2 og 4 til 9 fremstilles på samme måte når man omsetter 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-klor-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol med det passende amin.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr et hydrogenatom,.en alkylrest med 1-8 C-atomer som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller cykloalkyl med 3-8 C-atomer i ringen; en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 3-8 C-atomer i ringen, idet cykloalkylringene eventuelt er mono- eller di-substituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer, karakterisert ved at et 2-metyl-5-styryl-l,3,4-tiadiazol med den generelle formel (II)

hvor A betyr resten

hvor B er en nukleofug avgangsgruppe r omsettes med et amin med den generelle formel hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, eller 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol omsettes méd en forbindelse med den generelle formel (III) eller (IV)

hvor B og R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 40 til 120°C, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr en alkylrest med 3-6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stilling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer; en alkenyl- eller alkynylrest med hver 2-8 C-atomer eller cyklopropyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr isopropyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr cyklopropyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for. fremstilling av 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino- <p> ropoksy)-styryl)-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr tert.butyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr l-butyn-3-yl.