NO791427L - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,3,4-tiadiazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 1,3,4-tiadiazolderivaterInfo
- Publication number
- NO791427L NO791427L NO791427A NO791427A NO791427L NO 791427 L NO791427 L NO 791427L NO 791427 A NO791427 A NO 791427A NO 791427 A NO791427 A NO 791427A NO 791427 L NO791427 L NO 791427L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazole
- styryl
- atoms
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- -1 1-butyn-3-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XTTVILLQGOPZHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1O XTTVILLQGOPZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YGYKODHEVPWUKM-UHFFFAOYSA-N 1-(but-3-yn-2-ylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C#CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=NN=C(C)S1 YGYKODHEVPWUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLLNXSXBQSKHIH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1CC1 MLLNXSXBQSKHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUBVPMVLYTURGF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=NN=C(C)S1 XUBVPMVLYTURGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YKYPQJUNVRIATP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-phenylethenyl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 YKYPQJUNVRIATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ITPLMCLMSUFVBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC1OC1 ITPLMCLMSUFVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- MGWASLUJBLDCEG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CCl MGWASLUJBLDCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(C)S1 JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- AVMJBLCPKGOCDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C AVMJBLCPKGOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical class C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONNZWSWEQVTCN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCO QONNZWSWEQVTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRTZGCLZCCQGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CCCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=NN=C(C)S1 HIRTZGCLZCCQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPZFWNTMPEJLS-UHFFFAOYSA-N 1-(cycloheptylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1CCCCCC1 RAPZFWNTMPEJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZDSUFMIGQPR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1CCCC1 XPAZDSUFMIGQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCBAZZWWLZIPS-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CNCC(O)COC1=CC=CC=C1C=CC1=NN=C(C)S1 MWCBAZZWWLZIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWAUCNHQRPZSI-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-methylcyclobutyl)amino]-3-[2-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC1(C)CCC1 NBWAUCNHQRPZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCXVGWKYIDNOS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanamine Chemical compound CC(N)C1CC1 IXCXVGWKYIDNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)oxirane Chemical compound ICC1CO1 AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
terapeutisk aktive 1, 3, 4- tiadiazolderivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkylamino-propanolderivater av 2-metyl-5-(2-hydroksystyry1)-1,3,4-tiadiazol og syreaddis j.onssalter derav. Disse forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater som kan anvendes til behandling av coronare hjertelidelser, hypertoni og hjerterytmeforstyrrelser.
Det er funnet at forbindelser med den generelle
formel (I)
hvor R betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1-8 C-atomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller cykloalkyl med 3—8 C-atomer i ringen;
en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkyl-eller cykloalkenylrest med 3-8 C-atomer i ringen, hvor cykloalkylringene eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer,
og syreaddisjonssalter derav, er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper.
Som alkylrester med 1-8 C-atomer, lineære eller forgrenede, kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl-2, 2-metyl-butyl-2., 3-metyl-butyl-2, 3-metyl-pentyl-3, 2,3-dimetyl-butyl-2, 3-etyl-pentyl-3, 2,4-dimetyl-pentyl-3 og 2,4,4-trimetyl-pentyl, og som substituerte alkylrester kan nevnes 1-metoksy-propy1-2, 2- hydroksyetyl-l, l-hydroksy-butyl-2, 3-hydroksy-3-metyl-butyl-1 og 1-cyklopropyl-ety1-1.
Av alkylrestene foretrekkes slike med 3-6 C-atomer og med en forgrening ved karbonatomet i a-stilling til amino-nitrogenet. Foretrukne alkylrester er således isopropyl,. tert.butyl, 2-metyl-butyl-2, sek.butyl, 3-metyl-penty1-3 og pentyl-2. For de nevnte foretrukne alkylrester kommer som substituenter særlig i betraktning alkoksy med 1-3 C-atomer, særlig metoksy, så som 1-metoksy-propy1-2.
Som alkenyl- eller alkynylrester med 2-8 C-atomer kan nevnes l-propen-3-yl, 3-butyn-2-y1, 2-metyl-3-butyn-2-y1 og 3- etyl-l-pentyn-3-yl. Av disse foretrekkes alkynylrester med 3-6 C-atomer, så som 3-butyn-2-yl og 2-metyl-3-butyn-2-yl.
Cykloalkyl- og cykloalkenylrester er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl og dimetyl-cykloheksyl, idet spesielt metyl kommer i betraktning som alkylsubstituent for de nevnte cykliske rester. Av disse foretrekkes cyklopropyl.
Ved siden av de forbindelser som er nevnt i eksemplene, skal det i henhold til det ovenstående som eksempler på forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, også nevnes følgende: 2-metyl-5- [2 - (2-hydroksy-3-metylaminopropoksy) -styryl] -1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-n-butylaminopropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-(2-metylbuty1-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[ 2-(2-hydroksy-3-(2,3-dimetyl-butyl-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(1-metylcyklobutylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopentylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cykloheptylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-metoksypropyl-2-amino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-propen-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol.
De nye forbindelser fremstilles i.henhold til oppfinnelsen ved.at et 2-metyl-5-styryl-l,3,4-tiadiazol med den generelle formel (II)
hvor A.betyr resten hvor B betyr en nukleofug avgangsgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddisjonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre.
Avgangsgruppen B betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod. Som nukleofuge avgangsgrupper kommer dessuten f.eks. i betraktning aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester, så som en p-toluensulfonsyre7, p-bromsulfonsyre-eller metansulfonsyrerest.
Omsetningene foretas ved temperaturer fra 10 til 120°C, dvs. ved romtemperaturer eller ved høyere temperaturer, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsetningene kan foretas under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperaturområde. Særlig ved anvendelse av lettflyktige aminer H^NR kan det være fordelaktig å foreta omsetningen i et lukket system, dvs. en autoklav.
Utgangsforbindelsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas imidlertid omsetningene i nærvær av et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, så som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol; en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan; benzen eller et alkylbenzen så som toluen eller xylen; eller et alifatisk ..hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan;
et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon; et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformamid; dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Likeledes er et overskudd av det anvendte amin med formelen t^N-R eventuelt egnet som fortynnings- eller oppløsnings-middel.
Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol med et amin R-NH2er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol,
idet omsetningen da fortrinnsvis foretas ved temperaturer fra 50 til 100°C og ved normaltrykk.
Ved den nukleofile substitusjon av en rest B foretrekkes som oppløsningsmiddel et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon; en cyklisk eter,
særlig tetrahydrofuran eller dioksan; eller et dialkylformamid så som dimetylformamid, og temperaturer fra .90 til 120°C. Eventuelt foretas omsetningen i nærvær av en katalytisk mengde natrium- eller kaliumjodid.
Det kan nevnes at det som utgangsforbindelse med
formel (II) eventuelt også kan anvendes en blanding av epoksydet med et halogenhydrin, da det ved den tekniske fremstilling av utgangs forbindelsene med formel II kan dannes slike blandinger under visse forhold.
Ved en hensiktsmessig utførelses form av den nukleofile substitusjon av resten B med det anvendte amin, foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, hydrogenkarbonater, -alkoholater eller et tertiært organisk amin så som pyridin eller et trialkylamin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer'særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Under omsetningen anvendes basen i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Eventuelt er det hensiktsmessig å anvende det for omsetningen anvendte amin f^N-R samtidig i overskudd som syrebindende middel. Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjons-'temperaturen og er vanligvis avsluttet i løpet av 2 til 15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på.i og for seg kjent måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings- eller oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. En rensning av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte, f.eks. ved om-krystallisering fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjonsforbindelse eller ved kolonnekromatografi.
Utgangs forbindelsene med formel (II) kan erholdes ved alkylering av 2-mety 1-5'- (2-hydroksystyryl)-1, 3 , 4-tiadiazol,
som kan fremstilles ved kondensasjon av salicylaldehyd med 2,5-dimetyl-l,3,4-tiadiazol, slik som beskrevet i eksempel I, forbindelse 1, med et epihalbgenhydrin eller en et, co-dihalogen-2-propanol. Som epihalogenhydriner kan f.eks. anvendes epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som cc, co —dihalogen—2 —propanol, anvendes særlig 1, 3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.
Omsetningen av 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel (II) foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 0 til 120°C og under normaltrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk. Omsetningene foretas'hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk. keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 C-atomer, så som metanol, etanol, propanol eller butanol, en alifatisk eller cyklisk eter så som dialkyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfortriamid, eller med overskudd av alkylerings-
middel som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.
Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder, -hydrider. eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, basiske oksyder så som aluminium-oksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser så som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl-eller trietylamin. Under omsetningen kan basene anvendes i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel i katalytisk mengde . eller i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd.
Fortrinnsvis omsettes 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en oppløsningsmiddelblanding av en eter og et polart aprotisk oppløsningsmiddel, særlig tetrahydrofuran og heksametylfosfortriamid, ved temperaturer mellom 0 ogj50°C.
I henhold til en annen.fremstillingsmetode fremstilles
. forbindelsene med den generelle formel (I) ved alkylering av 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med en forbindelse med den generelle formel (III) eller (IV)
hvor B og R har de ovenfor angitte og foretrukne betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 40 til 120°C,
og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddis jonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre. Denne omsetning kan f.eks. foretas under de betingelser som er beskrevet i sveitsisk patent 451 115 eller i tysk off.skrift 20 07 751.
Alkyleringen av 2-metyl-5-(2-hydrbksystyryl)-1,3,4-tiadiazol med en forbindelse med formel (III) foretas fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetallhydroksyd,
-karbonat, -hydrogenkarbonat•eller -alkoholat, eller et tertiært organisk amin, fortrinnsvis pyridin eller et tertiært alifatisk amin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Basen anvendes hensiktsmessig i støkiometrisk
mengde eller i et lite overskudd. Likeledes kan f.eks. utgangs-forbindelsen anvendes i form av alkalisaltet så som natrium-eller kaliumsaltet.
Alkyleringsreaksjonene foretas hensiktsmessig i et
inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller en butanol, eller et'lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon,
en cyklisk eter så som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfortriamid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler. Omsetningen fremskyndes eller avsluttes hensiktsmessig ved varmetilførsel, f.eks. ved oppvarmning til 40 til 120°C, fortrinnsvis 80 til 100°C.
Av oppløsningsmidlene foretrekkes de lavere alifatiske ketoner, dialkylformamider eller dimetylsulfoksyd.
De nye forbindelser med formel (I) kan.på grunn av karbon-karbon-dobbeltbindingen opptre som cis-trans-isomer-blandinger. Ved vanlige fysikalske rensningsmetoder så som fraksjonert krystallisasjon, kromatografi eller sublimering får man imidlertid vanligvis trans-isomeren.
De nye forbindelser med formel (I) har på karbonatom 2
i den alifatiske sidekjede et chiralitetssentrum og oppnås som racemater som kan adskilles i de optisk aktive antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.
Eventuelt overføres de erholdte nye forbindelser i syreaddisjonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre. Som vanlige fysiologisk fo.rlikelige, organiske eller uorganiske syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, • maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre, eller kan tas fra Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224 til 225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966 eller Journal of Pharmaceuticals Sciences, vol. 66, side 1 til 5 (1977) .
Syreaddisjonssaltene fremstilles vanligvis på i og for seg kjent måte ved blanding av den frie base eller oppløsninger derav med den passende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol, etanol ellér propanol, eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystallutskillelse kan også blandinger av de nevnte oppløsnings-midler anvendes. Dessuten kan farmasøytisk forlikelige
vandige oppløsninger av syreaddisjonsforbindelser av amino-propanolderivatene med den generelle formel (I) fremstilles ved å oppløse den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.
De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige
syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.
Som farmasøytiske midler med 3-sympatolytisk virkning
er de egnet til behandling av coronar hjertelidelse, hypertoni og hjerterytmeforstyrrelser.
Den 3-sympatolytiske virkning ble undersøkt på katter.
Som sammenligningsforbindelse tjente det kjente [3-sympatolytikum propranolol. For undersøkelsen ble følgende metoder anvendt:
1. 3~sympatolytisk virkning
Isoproterenol (1 ug/kg i.v.) forårsaker på narkotiserte katter (vekt 2-4 kg) hjertetaktøkninger på gjennomsnittlig 40%.
(3-sympatolytika hemmer disse tachykardier. Isoproterenol ble administrert før og 10 og 40 minutter efter intravenøs administrering av prøveforbindelsene. Mellom logaritmene for de administrerte doser (mg/kg) av prøve forbindelsene og hemningen av isoproterenol-tachykardi (%) er det lineære forhold. Av disse forhold beregnes som ED 50 % de doser som hemmer isoproterenol-tachykardien med 50%.
2. Akutt toksisitet
For bestemmelse av den midlere dødelige dose (LD 50) administreres forbindelsene intraperitonealt til NMRI-hunnmus (vekt: 19 til 26 g).
Resultatene som er sammenfattet i tabellen, viser at
de nye forbindelser utmerker seg ved en' uvanlig høy 3-sympatolytisk aktivitet. De cardiale |3-l-reseptorer som er av betydning for den farmakoterapeutiske anvendelse, blokkeres allerede ved doser som-er 12 (eksempel 2) til 25 ganger (eksempel 3) mindre enn for sammenligningsforbindelsen propranolol. Av denne høye aktivitet
og de dødelige doser som er av samme størrelsesorden som for propranolol, fremgår at' man oppnår en økning av den terapeutiske bredde til 7,6 (eksempel 2) til 30,7 (eksempel 7) ganger den terapeutiske bredde for propranolol.
En forbindelse med den generelle formel (I) kan innarbeides i vanlige terapeutiske midler og preparater sammen med vanlig anvendte bære- og fortynningsmidler og. anvendes for terapeutiske formål.
De terapeutiske midler eller preparater fremstilles
med de vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administrerings form med egnet dosering.
De foretrukne preparater består av en form som er
egnet for oral administrering. Slike tilberedelses former er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller,
pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotformer.
Oral administrering foretrekkes.
Selvsagt kommer også parenterale preparater så som injeksjonsoppløsninger, i betraktning. Videre kan som preparater f .eks. også nevnes stikkpiller.
Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande
det aktive stoff med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfos fat eller melkesukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depotvirkning så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan drageéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragé-overtrekket kan også bestå av flere skikt, idet de ovenfor for
tabletter nevnte hjelpestoffer kan anvendes. Oppløsninger eller suspensjoner inneholdende de nye aktive stoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler så som sakkarin, cyklamat eller sukker eller f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved at det aktive stoff blandes med et inert bæremiddel så som melkesukker eller
sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved
blanding med egnede bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol og derivater derav.
Som.enkeltdose av de nye forbindelser kommer for mennesker i betraktning 1-100 mg, fortrinnsvis 2-50 mg.
På grunn av sin gode virkniug skal særlig fremheves: 2-mety1-5-[ 2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3 ,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-1, 3 , 4-ti.adiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol,
2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
I. Fremstilling av utgangsforbindelser.
Forbindelse 1
2- metyl- 5-( 2- hydroksy- styryl)- 1, 3, 4- tiadiazol
570 g (5 mol) 2,5-dimety1-1,3,4-tiadiazol og 275 g
(2,5 mol) salicylaldehyd blandes og oppvarmes langsomt til 150°C under gjennomledning av nitrogen. Blandingen holdes i • 30 timer ved 150°C, avkjøles derefter og omkrystalliseres fra metylglykol efter avdestillering av overskudd av 2,5-dimetyl-1,3,4-tiadiazol. Man får 304 g gule krystaller (56% av det teoretiske) med smeltepunkt 253-25'4°C.
<C>11H10N20S (218)
Beregnet: C 60,6,- H 4,6, N 12,8
Funnet: C 59,8, H 4,6, N 12,4.
Forbindelse 2
2- metyl- 5-[ 2- ( 2, 3- epoksypropoksy)- styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol
3,72 g (0,085 mol) 55%ig natriumhydrid i paraffinolje suspenderes i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes derefter dråpevis 18,6 g (0,085 mol) 2-(2-hydroksystyryl)-5-metyl-I, 3,4-tiadiazol i 200 ml absolutt heksametylfos fortriamid ved
0 til 3°C i løpet av 1,5 timer. Ved romtemperatur omrøres videre i 1 time, og derefter tilsettes dråpevis 11,7 g (0,085 mol) dibromhydrin. Man lar det hele stå i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen helles i 1,5 liter isvann og 0,5 liter mettet natriumkloridoppløsning. Det utfelte faste stoff avsuges og omkrystalliseres fra aceton. Man får 11,8 g (51% av det teoretiske) gule krystaller med sm.p. 134-135°C.
<C>14<H>14<N>2<0>2<S>(274)
Beregnet: C 61,3, H 5,1, 0 11,7, S 11,7, N 10,2
Funnet: C 61,3, H5,4, 0 13,5, S 10,5, N 8,4
Forbindelse 3
2- mety1- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- klorpropoksy)- styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 1 g 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol får stå i 12 timer i en blanding av 100 ml etanol og 5 ml av en 3N eterisk hydrogenkloridoppløsning. Det dannede
bunnfall avsuges, vaskes nøytralt med eter og kromatograferes med kloroform over silikagel. Produkteluatene gir efter inn-dampning til tørrhet spektroskopisk rent 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3- klorpropoksy) -styryl] -1, 3 , 4-tiadiazol med sm.p. 168-1'70°C. lH-NMR-spektrum (CDC13, TMS intern)
= 2,5-3,3 (m, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,5-6,0 (m, 3H og OH) ,
6,1-6,3 (m, 2H), 7,3 (s, 3H).
II. Fremstilling av de nye forbindelser.
Eksempel 1
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1, 3 , 4-tiadiazo.l og 2,9 g (0,05 mol) isopropylamin blandes 1 100 ml isopropanol og oppvarmes i 7 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet, og
det gjenværende residuum omkrystalliseres fra toluen.
5,1 g (61% av det teoretiske), sm.p. 156-157°
<C>17<H>23<0>2N3<S>(333)
Beregnet: C 61,2, H 7,0, N 12,6
Funnet: C 60,8, H 6,8, N 12,1.
Eksempel 2
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- cyklopropylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol
3,8 g (0,014 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,0 g (0,018 mol) cyklopropylamin omsettes analogt med eksempel 1. Man får fra toluen 2,2 g (48% av det teoretiske) gule krystaller, sm.p. 144-145°C.
.C17H21N3°2S(331)
Beregnet: C 61,6, H 6,4, N 12,7
Funnet: C 60,8, H 6,1, N 12,3.
Eksempel 3
2- mety1- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- tert. butylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,1 g (0,028 mol) tert.butylamin omsettes analogt med eksempel 1. Man får fra toluen 3,8 g (44% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 110-112°C.
<C>18<H>25<N>3<0>2<S>
Beregnet: C 62,2, H7,2, N 12,1
Funnet: C 62,3, H 7,3, N 11,6.
Eksempel 4
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( butyl- 2- amino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol
Fra 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,6 g (0,022 mol) 2-butylamin får man analogt med eksempel 1 3,5 g (45% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 135-136°C.
<C>18<H>25<N>3<0>2<S>(347)
Beregnet: C 62,2, H 7,2, N 12,1
.Funnet: C 6.2,5, H 7,1, N 11,7.
Eksempel 5
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( pentyl- 2- amino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol
6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,9 g (0,022 mol) 2-aminopentan omsettes
analogt med eksempel 1. Man får 2,6 g (33% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 112-113°C.
<C>19<H>27N302<S>(362)
Beregnet: C 61,3, H 7,5, N 11,6
Funnet: C 63,3, H7,2, N 11,7.
Eksempel 6
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( 1- cyklopropyl- etyl- l- amino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,2 g (0,022 mol) 1-cyklopropyl-1- amino-etan oppvarmes i 100 ml isopropanol i 30 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen inndampes i en rotasjonsinndamper og skilles fra forurensninger på en kolonne (45 x 5 cm) av silikagel 60 (0,063 til 0,200 mm) fra firma Merck. Elueringsmidlet er en 4:1 blanding av kloroform og metanol. Fraksjonene undersøkes med hensyn til renhet ved tynnskikt-kromatografi. Man får 2,6 g (33% av det teoretiske) gule krystaller. Sm.p. 114-116°C.
<C>19<H>25<N>3<0>2<S>(359)
Beregnet: C 63,5, H- 7,0, N 11,7
Funnet: C 62,6, H6,8, N 11,4
Eksempel 7
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( l- butyn- 3- ylamino)- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,5 g (0,022 mol) l-butynylamin-3 omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsoppløsningen fra-filtreres uoppløselig residuum og inndampes på en rotasjonsinndamper. Det blir tilbake 6,2 g olje som renses kromatografisk på silikagel 60 (0,062 til 0,200 mm) fra firma Merck. Eluerings-middel: kloroform:metanol 4:1. Den rensede olje kan bringes til krystallisasjon med isopropanol-eter. 2.1 g (28% av det teoretiske) Sm.p. 143-145°C.
<C>18<H>21<N>302<S>(343)
Beregnet: C 62,9, H 6,2, N 12,1
Funnet: C 61,6, H 6,2, N 12,3.
Eksempel 8
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3-( 3- metyl- l- butyn- 3- ylamino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol 6 g (0,022 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 1,8 g (0,022 mol) 3-metyl-3-amino-butyn-1 omsettes analogt med eksempel 7. Man får 5,8 g gul olje som oppløses i 100 ml isopropanol* Man tilsetter eterisk saltsyre til sur reaksjon og.tilsetter derefter 100 ml eter. Residuet avsuges, vaskes med eter og tørres. 4,3 g (42% av det teoretiske), sm.p. 132-133°C.
<C>19<H>23N3°2S'2HC1'2 H2° (466)
Beregnet: C 50,8, H 6,0, N 9,3, Cl 15,8
Funnet: C 50,0, H 5,8, N 8,5, Cl 14,4.
Eksempel 9
2- metyl- 5-[ 2 -( 2- hydroksy- 3-( 3- etyl- l- pentyn- 3- ylamino)- propoksy)-styryl]- 1, 3, 4- tiadiazol
Fra 7 g (0,025 mol) 2-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 2,8 g (0,025 mol) 3-ety1-3-amino-pentyn-1 fremstilles analogt med eksempel 8 3,7 g (32% av det teoretiske) av hydrokloridet med sm.p. 157-159°C.
<C>21<H>27<N>3°2<S>'1'5HC1'1'5H2° (467)
Beregnet: C 53,9, H 6,7, N 8,9, Cl 11,5.
Funnet: C 53,4, H .6 ,5, N 8,9, Cl 11,8.
Eksempel 10
2- metyl- 5-[ 2-( 2- hydroksy- 3- tert. butylamino- propoksy)- styryl]-1, 3, 4- tiadiazo1
I en autoklav oppvarmes 1,6 g 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3- klor-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol og 10 ml tert.butylamin i 50 ml dioksan i 10 timer til 100°C. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler i vakuum kromatograferes det høy-viskøse råutbytte med kloroform over en silikagel-tørrkolonne. Inndampningsresiduet av produkteluatene gir 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol. Forbindelsen er identisk med forbindelsen erholdt ifølge eksempel 3.
Også forbindelsene ifølge eksemplene 1, 2 og 4 til 9 fremstilles på samme måte når man omsetter 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-klor-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol med det passende amin.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
hvor R betyr et hydrogenatom,.en alkylrest med 1-8 C-atomer som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy med 1-3 C-atomer eller cykloalkyl med 3-8 C-atomer i ringen; en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylrest med 3-8 C-atomer i ringen, idet cykloalkylringene eventuelt er mono- eller di-substituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer, karakterisert ved at et 2-metyl-5-styryl-l,3,4-tiadiazol med den generelle formel (II)
hvor A betyr resten
hvor B er en nukleofug avgangsgruppe r omsettes med et amin med den generelle formel hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, eller 2-metyl-5-(2-hydroksystyryl)-1,3,4-tiadiazol omsettes méd en forbindelse med den generelle formel (III) eller (IV)
hvor B og R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig
i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 40 til 120°C,
og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr en alkylrest med 3-6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stilling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer; en alkenyl- eller alkynylrest med hver 2-8 C-atomer eller cyklopropyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr isopropyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr cyklopropyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for. fremstilling av 2-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino- <p> ropoksy)-styryl)-1,3,4-tiadiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr tert.butyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-1,3,4-tiadiazol, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr l-butyn-3-yl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782818765 DE2818765A1 (de) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyrol)-1,3,4-thiadiazols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO791427L true NO791427L (no) | 1979-10-30 |
Family
ID=6038282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO791427A NO791427L (no) | 1978-04-28 | 1979-04-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,3,4-tiadiazolderivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4237278A (no) |
EP (1) | EP0006971B1 (no) |
JP (1) | JPS54144372A (no) |
AT (1) | AT372953B (no) |
AU (1) | AU519876B2 (no) |
CA (1) | CA1128050A (no) |
CS (1) | CS208780B2 (no) |
DD (1) | DD143258A5 (no) |
DE (2) | DE2818765A1 (no) |
DK (1) | DK146741C (no) |
ES (1) | ES480045A1 (no) |
FI (1) | FI791255A (no) |
GR (1) | GR65646B (no) |
HU (1) | HU178988B (no) |
IE (1) | IE48214B1 (no) |
IL (1) | IL57087A (no) |
NO (1) | NO791427L (no) |
SU (1) | SU816402A3 (no) |
ZA (1) | ZA792028B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2943406A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558641A (en) * | 1967-10-06 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Certain pyridyl salicylic acid derivatives |
BE754405A (fr) | 1969-08-05 | 1971-02-04 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes |
FR2132570B1 (no) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
DE2624918A1 (de) * | 1976-06-03 | 1977-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung |
-
1978
- 1978-04-28 DE DE19782818765 patent/DE2818765A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-03-14 GR GR58605A patent/GR65646B/el unknown
- 1979-03-31 DE DE7979100996T patent/DE2961499D1/de not_active Expired
- 1979-03-31 EP EP79100996A patent/EP0006971B1/de not_active Expired
- 1979-04-11 CA CA325,385A patent/CA1128050A/en not_active Expired
- 1979-04-17 US US06/030,842 patent/US4237278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-17 IL IL57087A patent/IL57087A/xx unknown
- 1979-04-18 FI FI791255A patent/FI791255A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-24 JP JP4991679A patent/JPS54144372A/ja active Pending
- 1979-04-25 CS CS792883A patent/CS208780B2/cs unknown
- 1979-04-25 DD DD79212493A patent/DD143258A5/de unknown
- 1979-04-26 SU SU792759900A patent/SU816402A3/ru active
- 1979-04-27 HU HU79BA3777A patent/HU178988B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 ES ES480045A patent/ES480045A1/es not_active Expired
- 1979-04-27 AT AT0320079A patent/AT372953B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 NO NO791427A patent/NO791427L/no unknown
- 1979-04-27 AU AU46556/79A patent/AU519876B2/en not_active Ceased
- 1979-04-27 DK DK174979A patent/DK146741C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 ZA ZA792028A patent/ZA792028B/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE856/79A patent/IE48214B1/en unknown
-
1980
- 1980-02-25 US US06/124,218 patent/US4305950A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL57087A0 (en) | 1979-07-25 |
DK146741B (da) | 1983-12-19 |
ATA320079A (de) | 1983-04-15 |
US4237278A (en) | 1980-12-02 |
IE790856L (en) | 1979-10-28 |
DD143258A5 (de) | 1980-08-13 |
JPS54144372A (en) | 1979-11-10 |
IL57087A (en) | 1982-08-31 |
EP0006971A1 (de) | 1980-01-23 |
US4305950A (en) | 1981-12-15 |
AT372953B (de) | 1983-12-12 |
AU4655679A (en) | 1979-11-01 |
ZA792028B (en) | 1980-06-25 |
EP0006971B1 (de) | 1981-12-02 |
FI791255A (fi) | 1979-10-29 |
DK174979A (da) | 1979-10-29 |
DE2961499D1 (en) | 1982-01-28 |
SU816402A3 (ru) | 1981-03-23 |
IE48214B1 (en) | 1984-10-31 |
DE2818765A1 (de) | 1979-11-08 |
DK146741C (da) | 1984-06-04 |
CA1128050A (en) | 1982-07-20 |
AU519876B2 (en) | 1981-12-24 |
ES480045A1 (es) | 1980-03-01 |
GR65646B (en) | 1980-10-15 |
CS208780B2 (en) | 1981-09-15 |
HU178988B (en) | 1982-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体,その製造方法,及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
DK158836B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive anthraquinonderivater | |
FI69835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
EP0252682A2 (en) | Tetrazines | |
US4353904A (en) | Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolylphenols, and therapeutic agents containing these compounds | |
NO791427L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,3,4-tiadiazolderivater | |
US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
AU597319B2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
US4251539A (en) | Amino derivatives of 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazoles | |
US4353917A (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds | |
NO803047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere | |
US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
US4267187A (en) | Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole | |
DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
JPH0428263B2 (no) | ||
NO147384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater | |
CA1116605A (en) | Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10- anthracenedicarboxaldehydes | |
IE50797B1 (en) | Novel amino derivatives of 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazole,their preparation and therapeutic formulations containing these compounds | |
IE57682B1 (en) | 1-phenoxy-3-hydroxyindolyl-alkylamino-2-propanols and preparation | |
JPS6025975A (ja) | ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 | |
NO167974B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. | |
IE51383B1 (en) | Indanone-oxyalkyl-piperazine derivatives,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these compounds |