NO167974B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO167974B
NO167974B NO882770A NO882770A NO167974B NO 167974 B NO167974 B NO 167974B NO 882770 A NO882770 A NO 882770A NO 882770 A NO882770 A NO 882770A NO 167974 B NO167974 B NO 167974B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propanone
carbon atoms
propanone hydrochloride
Prior art date
Application number
NO882770A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882770D0 (no
NO882770L (no
NO167974C (no
Inventor
Gerd Petrik
Klemens Schubert
Original Assignee
Helopharm Petrik Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helopharm Petrik Co Kg filed Critical Helopharm Petrik Co Kg
Publication of NO882770D0 publication Critical patent/NO882770D0/no
Publication of NO882770L publication Critical patent/NO882770L/no
Publication of NO167974B publication Critical patent/NO167974B/no
Publication of NO167974C publication Critical patent/NO167974C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksy-fenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Tysk patent nr. 2.001.431 beskriver 2-(2'-hydroksy-3'-alkylamlnopropoksy)-p<->fenyl-propiofenoner av den generelle formelen:
og deres syreaddisjonssalter. Selv om disse forbindelsene og deres salter utgjør farmasøytiske forbindelser, viser bare n-propylaminoforbindelsen (propafenon) anti-arytmiaktivitet.
EP-A-0 074 014 beskriver 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpro-pylamino)-propoksy]-p<->fenyl-propiofenon (diprafenon) og dens syreaddisjonssalter. Diprafenon er et anti-arytmimiddel.
EP-A-0 075 207 beskriver aminopropanolderivater av den generelle formelen:
og dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Typiske eksempler på R<1>til R<4>innbefatter hydrogenatomer og alkylgrupper og n har en verdi på 1, 2 eller 3. Disse forbindelsene er farmasøytiske preparater.
Formålet ved oppfinnelsen er å tilveiebringe nye aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter som utmerker seg ved en vesentlig forbedret anti-arytmiaktivitet sammenlignet med den for propafenol og uten en tilsvarende økning i toksisitet. Forbindelsene og deres syreaddisjonssalter kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater egnet for behandling av uregel-messigheter i hjerterytme.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I:
hvor
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og står for hydrogenatomer, alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkylgrupper med opptil 6 karbonatomer eller alkoksyalkyl med opptil 9 karbonatomer, eller
R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenatomet som forbinder dem en morforlin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer ,
r<3>står for et hydrogenatom, en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer,
R4 står for et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med opp til 6 karbonatomer, og n er et helt tall fra 1 til 5, og syreaddisjonssalter derav.
De mest foretrukne forbindelsene innbefatter l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 1), l-(3-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 24), l-fenyl-3-[2'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 47).
Forbindelsene av den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en fenoleter av generell formel II: hvor R<3>, R<4>og n har de ovenfor angitte betydningene, med et amin av generell formel (III):
hvor R<1>og R<2>har de ovenfor angitte betydningene og, om aktuelt, omvandling av den resulterende forbindelsen med en syre til et syreaddisjonssalt.
Den eventuelle omdanningen av en forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt kan f.eks. gjennomføres ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patent nr. 0 074 014.
Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra 10<*>til 120°C, dvs. ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer varierende fra 50<*>til 120°C, ved atmosfæretrykk eller 1 en lukket beholder ved forhøyet trykk.
Utgangsforbindelsene av generelle formler II og III kan omsettes uten fortynnlngsmidler eller oppløsnlngsmidler. Imidlertid utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et lnert fortynnlngsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol inneholdende 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, en benzenhydrokarbon, så som benzen selv eller en alkylbenzen, spesielt toluen eller xylen, eller en alifatisk hydrokarbon, så som heksan, heptan eller oktan, dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Når det benyttes i overskudd kan aminet av den generelle formel III også være et egnet fortynnlngsmiddel eller oppløsningsmiddel.
Fullstendigheten av reaksjonen avhenger av reaksjonstempera-turen og oppnås generelt i løpet av 2 til 15 timer. Reak-sjonsproduktet kan oppnås på konvensjonell måte, f.eks. ved filtrering eller destillering av fortynningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Den oppnådde forbindelsen renses på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon fra et oppløsnings-middel, omvandling til et syreaddisjonssalt eller ved kolonnekromatografi.
Fenoleteren av generell formel II kan oppnås ved å alkylere 2-hydroksy-e-fenylpropiofenon som har den generelle formelen hvorR<3>, R<4>og n har den ovenfor angitte betydningen med et epihalogenhydrin. Eksempler på epihalogenhydriner er epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin.
Reaksjonen av forbindelsene IV for fremstilling av ut-gangsforblndelsene av generell formel II utføres raskt ved temperaturer varierende fra 0<*>til 120<*>C og normaltrykk eller i en lukket beholder ved forhøyet trykk. Egnede oppløsnlngs-midler eller fortynningsmidler er et lavere allfatlsk keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol inneholdende 1 til 4 karbonatomer, så som metanol, etanol, propanol eller butanol, en lavere alifatisk eller cykllsk eter, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dloksan, et dialkylformamid, så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfos-forsyretriamid eller et overskudd av alkyleringsmidlet.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydroksyder, alkali-metallhydrider eller alkalimetallalkoholater, spesielt de av natrium og kalium, basiske oksyder, så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser, så som pyridin, lavere trialkylaminer, så som trimetylamin eller tri-etylamin, eller piperidin. Basene kan anvendes i katalytiske eller støkiometriske mengder eller i et svakt overskudd med hensyn på alkyleringsmidlet som benyttes.
2-hydroksy-p-fenylpropiofenon omsettes fortrinnsvis med epiklorhydrin eller epibromhydrin i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, spesielt dimetylsulfoksyd, ved temperaturer varierende fra 0 til 50° C, i nærvær av minst en molekvivalent base, spesielt natriumhydrid, basert på alkyleringsmidlet.
Utgangsforbindelsen av den generelle formel IV, dvs. 2-hydroksy-e-fenylpropiofenon, og dens fremstilling er kjente. Forbindelsen av formel I oppnådd Ifølge oppfinnelsen omvandles eventuelt til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis til et salt av en fysiologisk akseptabel syre. Vanlige fysiologisk akseptable uorganiske eller organiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salisylsyre, adipinsyre og benzosyre. Andre egnede syrer er f.eks. beskrevet i "Fortschritte der Arzneimittel-forschung", bind 10, side 224-225, Birkhauser publishers, Basel og Stuttgart, 1966, og Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 66, side 1-5 (1977). Saltsyre er foretrukket.
Syreaddisjonssaltene oppnås normalt på konvensjonell måte ved blanding av den frie basen eller dens oppløsning med den tilsvarende syren eller dens oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, så som metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol, eller et lavere keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.
Blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene kan også benyttes for bedre krystallavsetning. Videre kan farmasøytisk akseptable vandige oppløsninger av syreaddisjonssalter av forbindelsen av formel I fremstilles i en vandig syreopp-løsning.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsen av formel I kan omvandles til den frie basen ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent, f.eks. med alkaliforbindelser eller lonebyttere. Ytterligere salter kan oppnås fra den frie basen ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer, spesielt med de som er egnede for dannelsen av terapeutisk anvendbare salter. Disse og andre salter av den nye forbindelsen, så som plkratet, kan også anvendes for rensing av den frie basen hvori den frie basen omvandles til et salt som frasepareres og basen frigjøres igjen fra saltet.
De farmasøytiske preparatene som inneholder forbindelser med formel I fremstilles på konvensjonell måte med de vanlige faste eller flytende bærerne eller fortynningsmidlene og de konvensjonelle farmasøytiske adjuvansene i en egnet doser-ingsform avhengig av den ønskede tllførselsmåten. De mest fordelaktige preparatene er preparater i doseringsenhetsform for oral administrering. Slike farmasøytiske former er f.eks. tabletter, fllmbelagte tabletter, drasjéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotprepa-rater.
Parenterale preparater, så som injeksjonsoppløsninger, er naturligvis også egnede. En annen farmasøytisk form som kan nevnes er f.eks. suppositorier.
Tilsvarende tabletter kan oppnås f.eks. ved blanding av den aktive bestanddelen med kjente hjelpestoffer, f.eks. med inerte fortynningsmidler, så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvlnylpyrrolidon, sprengmidler, så som mais-stivelse eller alginsyre, bindemidler, så som stivelse eller gelatin, smøremldler, så som magneslumstearat eller talkum og/eller midler for å oppnå en depoteffekt, så som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan omfatte flere lag.
Drasjéer kan fremstilles tilsvarende ved å belegge kjerner som er fremstilt analogt tablettene med preparater som vanligvis anvendes i drasjébelegg, så som polyvlnylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabikum, talkum, titandioksyd eller sukker. Drasjéskallet kan også bestå av flere lag, hvori hjelpestoffene nevnt ovenfor i forbindelsene med tablettene kan anvendes.
Oppløsninger eller suspensjoner innbefattende den aktive bestanddelen med formel I kan i tillegg inneholde smaks-stoffer, så som sakkarin, cyklamat eller sukker og f.eks. aromatiske stoffer, så som vanilje eller appelsinekstrakt. Videre kan de inneholde suspensjonshjelpestoffer, så som natriumkarboksymetylcellulose eller konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholdende den aktive bestanddelen kan f.eks. fremstilles ved å blande den aktive bestanddelen med en inert bærer, så som laktose eller sorbitol, og innkapsle den 1 gelatinkapsler.
Egnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved å blande den aktive bestanddelen med tilsvarende bærere, så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol eller deres derivater.
For mennesker er en enkelt dose
fra 0,5 til 5 mg/kg for oral tilførsel,
fra 0,05 til 2 mg/kg for intravenøs tilførsel,
fra 0,1 til 3 mg/kg for intramuskulær tilførsel,
fra 0,5 til 10 mg/kg for rektal tilførsel.
Spesielt gjør anti-arytmi- og de p<->sympatolytiske egenskapene for forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter dem spesielt egnede for farmako-terapi av sykdomstilstander ved hjerterytmen, behandling av hjertesykdommer og forebyggelse av plutselig død på grunn av hjertesykdom. Den anti-arytmiske virkningen av forbindelsene fremstilt Ifølge oppfinnelsen ble etablert både ved elektro-fysiologiske studier på hundehjerte Purkinje-fibre og ved hjelp av en ouabain-indusert ventrikulær tachykardi i hunder.
I de følgende tabellene (I) og (II) sammenlignes forbindelsene med formel I med propafenon (A).
Virkningen på kontraksjonsstyrken av hjerte ble målt på papillærmuskelen i marsvin. Hemodynamiske undersøkelser ble utført både på friske hunder og på hunder med akutt infarkt. Et viktig kriterium i tabell (I) som følger er sikkerhets-faktoren (S.F.), som beregnet fra relasjonen mellom anti-arytmi-virkningen, den negative inotropien og den spesifikt større virkningen ved høyere frekvenser ifølge formelen: ratefaktor for Vmax x (C20CF/C20 Vmax). Ved sammenligning registreres det at de i dag ledende antl-arytmimidlene propafenon og flecanidin har en S.F. på henholdsvis 1,5 og 1.7.
Som et ytterligere kriterium ble prematuritetsfaktoren fastslått. Denne kjennetegner den ønskede virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved premature ekstrasystoler.
Den høye anti-arytmieffekten er ikke ledsaget av en betydelig økning i toksisitet sammenlignet med propafenon (A) som det fremgår fra en sammenligning av LDsg-verdiene i rotter og mus som er sammenfattet i tabell II. Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av de følgende eksemplene.
A) Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I l-( 3 , 4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon 275,4 g (0,96 mol) av 3,4-dimetoksy-P-2'-hydroksyfenylpropio-fenon oppvarmes under tilbakestrømning i 5 timer med 600 ml epiklorhydrin, 300 ml 2-propanol og 38,5 g (0,97 mol) natriumhydroksyd og omrøres. Det resulterende saltet filtreres fra, og den gjenværende oppløsningen avdampes under redusert trykk. Den oljeformige resten benyttes uten rensing i det neste trinnet. Utbytte: 334,2 g (100S6) av forbindelsen i overskriften. De følgende forbindelsene ble fremstilt på samme måte: 1 -(3,4 ,5-trimetoksyfenyl )-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)--3-[2'-(l,2-epoksy-3-propoksy)-feny1]-1-propanon 1 -(2,4 ,6-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon 1-feny1-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy ) -4 ' -metoksy f enyl] -1-propanon l-( 3-metoksyf enyl )-3-[2 '-(1 ,2-epoksy-3-propoksy )-fenyl]-l-propanon l-(4-metoksyfenyl )-3-[2 '-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon l-(2-metoksyfenyl )-3-[2 *-(l, 2-epoksy-3-propoksy )-fenyl]-1-propanon 1- ( 4-metylfenyl)-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon 1-fenyl-3-[2'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon B) Fremstilling av forbindelsene med formel I: Eksempel 1
l-(3 ,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-n-propylaminopro-poksy)-feny1]-1-propanonhydrokior i d
11,3 g (0,033 mol) av l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2<*->(l,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon og 5,9 g (0,099 mol) n-propylamin ble oppløst i 100 ml metanol og oppvarmet i 3,5 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet og overskuddet av aminet fjernes under redusert trykk. Den oljeformige resten oppløses i 150 ml isopropanol, og den konsentrerte saltsyren tilsettes. Etter oppvarming og avkjøling av oppløsningen oppnås krystaller som fjernes, tørkes og rekrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 8,2 g (56$) av forbindelsen i overskriften, smp. 126°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte (eksempler 2 til 49): 2. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert. - pentylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 151-152°C. 3. l-( 3 , 4-dimetoksyfenyl )-3-[2 ' -(2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 150-151'C. 4. l-(3,4-dimetoksyfenyl )-3-[2 '-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 135-136°C. 5. 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-( 2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 164-165°C. 6. l-( 3 , 4-dimetoksyfenyl )-3-[2'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 124-125°C. 7. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-(2"-hydroksy-propylamino)-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 109-111°C. 8. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2 »-(2-hydroksy-3-(2"-hydroksy-etylamino)-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 146-147,5°C. 9. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-(l"-hydroksy-but-2-ylamino )-propoksy )-fenyl]-1-propanonoksalat, smp. 195-197°C. 10. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 179-180°C. 11. 1 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 140-142°C. 12. l-(3»4,5-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 161-162°C. 13. l-(3,4,5-trImetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 178,5-179,5°C. 14. l-(3,4 , 5-trimetoksyf enyl )-3-[2 '-( 2-hydroksy-3-piperi-dinopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 148,5-150°C. 15. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-morfo-linopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 166,5-167,5°C. 16. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-cykloheks-ylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 158,5-159,5°C. 17. 1-( 3 , 4 , 5-tr imetylfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 133-134°C. 18. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[2 ' - ( 2-hydroksy-3-n-propyl-aminopropoksy )-fenyl]-1-propanonoksalat , smp. 184-185'C. 19. l-(2 ,4 ,6-trlmetylfenyl ) -3-[2 ' - (2-hydroksy-3-tert. - butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonoksalat, smp. 148-150<*>C. 20. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[2 ' - ( 2-hydroksy-3-tert. - pentylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 118-120'C. 21. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[2'-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 111-112°C. 22. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[2 *-(2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 132-133°C. 23. 1-f enyl -3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopropoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonoksalat, smp. 118-120°C. 24 . l-( 3-metoksyf enyl )-3- [2 ' -(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-l-propanonhydroklorid, smp. 109,5°C. 25. l-(3-metoksyfenyl )-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentyl-aminopropoksy )-f enyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 113,5°C. 26. l-(3-metoksyfenyl )-3-[2 ' - ( 2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 105,5°C. 27. 1-(3-metoksyfeny1)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 110-111°C. 28. l-(3-metoksyfenyl)-3-[2' -(2-hydroksy-3-morfolinopro-poksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 124,5"C. 29. l-(4-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentyl-aminopropoksy )-f enyl] -1-propanonhydroklorid , smp. 114,5-115,5'C. 30. l-( 4-metoksyf enyl )-3-[2 * - (2-hydroksy-3-piperidinopro-poksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 151<*>C. 31. l-( 4-metoksyf enyl )-3-[2 ' - (2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 115,5-116 ,5°C. 32. l-(4-metoksyfenyl)-3-[2 *-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 142-143°C. 33. l-( 2-metoksyf enyl )-3-[2 ' -(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-l-propanonhydroklorid, smp. 147-148°C. 34. l-(2-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentyl-aminopropoksy )-f enyl] -1-propanonhydroklorid , smp. 146-149'C. 35. l-(2-metoksyfenyl )-3-[2 * - ( 2-hydroksy-3-piperidinopro-poksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 107,5-109,5<*>C. 36. l-(2-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-(4"-metyl-1"-piperazinyl )-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 172-175°C. 37. l-( 2-metoksyf enyl )-3-[2 ' - (2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 125-128"C. 38. l-(2-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorld, smp. 145-147°C. 39. l-(2-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-morfolinopro-poksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 94-96<*>C. 40. l-( 4-metoksyf enyl )-3- [2 ' -(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 126,5-128,5<*>C. 41. l-(4-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-cyklotieksylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 154-156<*>C. 42. l-(4-metoksyfenyl)-3-[2'-(2-hydroksy-3-tert.-pentyl-aminopropoksy )-f enyl] -1-propanonhydroklorid , smp. 120,5-121,5<*>C. 43. l-( 4-metoksyf enyl )-3- [2 * -(2-hydroksy-3-propylaminopro-poksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 109-111°C. 44. l-(4-metoksyfenyl)-3-[2 *-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 132,5-133,5°C. 45. l-fenyl-3-[2'-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 85-90°C. 46. l-fenyl-3-[2 ' -( 2-hydroksy-3-cykloheksylaminopropoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 137-140°C. 47. 1-f enyl -3-[2'-(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 132-133°C. 48. l-fenyl-3-[2 '-( 2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 108-109°C. 49. 1-fenyl-3-[2'-(2-hydroksy-3-(3"-metoksypropylamino)-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 114-116°C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-l-propanonfor-bindelser med den generelle formel (I):
hvor R<1>og R<2>er like eller forskjellige og står for hydrogenatomer, alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkylgrupper med opptil 6 karbonatomer eller alkoksyalkyl med opptil 9 karbonatomer, eller R<*>og R<2>danner sammen med nitrogenatomet som forbinder dem en morforlin-, piperidin- eller piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer , R<3>står for et hydrogenatom, en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer, R4 står for et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med opp til 6 karbonatomer, og n er et helt tall fra 1 til 5, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat den innbefatter omsetning av en fenoleter av generell formel (II):
hvor R3, R4 og n har de ovenfor angitte betydningene, med et amin av generell formel (III):
hvor R<*>og R<2>har de ovenfor angitte betydningene og, om aktuelt, omvandling av den resulterende forbindelsen med en syre til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(3,4-dimetoksyfenyl )-3-[2'-(2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(3-me tok sy f enyl) -3 - [2 ' - (2-hydroksy-3-i sopropylamlnopropoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid,karakterisertved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-fenyl-3-[2 * -(2-hydroksy-3-piperidinopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO882770A 1987-06-23 1988-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. NO167974C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87109015A EP0296264A1 (de) 1987-06-23 1987-06-23 Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882770D0 NO882770D0 (no) 1988-06-22
NO882770L NO882770L (no) 1988-12-27
NO167974B true NO167974B (no) 1991-09-23
NO167974C NO167974C (no) 1992-01-02

Family

ID=8197084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882770A NO167974C (no) 1987-06-23 1988-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0296264A1 (no)
JP (1) JPS6426540A (no)
KR (1) KR890000400A (no)
AU (1) AU606692B2 (no)
DD (1) DD271701A5 (no)
DE (2) DE3821259A1 (no)
DK (1) DK342188A (no)
ES (1) ES2019857T3 (no)
FI (1) FI883002A (no)
GR (2) GR890300035T1 (no)
HU (1) HU204503B (no)
IL (1) IL86812A (no)
NO (1) NO167974C (no)
PT (1) PT87792B (no)
SU (1) SU1628855A3 (no)
YU (1) YU119988A (no)
ZA (1) ZA884436B (no)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT66890B (fr) * 1976-08-21 1979-01-25 Hexachimie Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4540697A (en) * 1982-09-09 1985-09-10 Basf Aktiengesellschaft Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use
DE3773188D1 (de) * 1987-03-26 1991-10-24 Helopharm Petrik Co Kg Verfahren zur herstellung von 5-hydroxydiprafenon und seiner salze mit saeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0320382B2 (no) 1991-03-19
GR890300035T1 (en) 1989-04-12
ES2019857A4 (es) 1991-07-16
IL86812A0 (en) 1988-11-30
KR890000400A (ko) 1989-03-14
SU1628855A3 (ru) 1991-02-15
DK342188D0 (da) 1988-06-22
PT87792A (pt) 1988-07-01
FI883002A (fi) 1988-12-24
FI883002A0 (fi) 1988-06-22
DE3868357D1 (de) 1992-03-26
DE3821259A1 (de) 1989-01-05
IL86812A (en) 1991-12-15
DK342188A (da) 1988-12-24
NO882770D0 (no) 1988-06-22
JPS6426540A (en) 1989-01-27
AU606692B2 (en) 1991-02-14
ES2019857T3 (es) 1993-09-16
HUT51234A (en) 1990-04-28
YU119988A (en) 1989-12-31
NO882770L (no) 1988-12-27
EP0296264A1 (de) 1988-12-28
DD271701A5 (de) 1989-09-13
AU1824188A (en) 1989-01-05
PT87792B (pt) 1992-10-30
HU204503B (en) 1992-01-28
GR3004456T3 (no) 1993-03-31
ZA884436B (en) 1989-03-29
NO167974C (no) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4619929A (en) Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
US4353904A (en) Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolylphenols, and therapeutic agents containing these compounds
US4428950A (en) (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds
US4540697A (en) Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use
US4656180A (en) Diamine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
NO167974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.
NO167975B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
US4353917A (en) Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
FI60201B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-aryloxi-4-amino-2-butanoler med antiarytmisk aktivitet
US4168317A (en) Amino derivatives of 4-hydroxy-1,2-benzisothiazole
CA1193601A (en) Indanone-oxyalkyl-piperazine derivatives, their preparation, and pharmaceutical formulations containing these compounds
US4305950A (en) Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole
US4670435A (en) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadiene derivatives in a method for treating cardiac arrhythmia
GB2023575A (en) Cycloyliphatic ketoamines
JPH0350745B2 (no)