NO167975B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO167975B
NO167975B NO882771A NO882771A NO167975B NO 167975 B NO167975 B NO 167975B NO 882771 A NO882771 A NO 882771A NO 882771 A NO882771 A NO 882771A NO 167975 B NO167975 B NO 167975B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
hydroxy
phenyl
propanone
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO882771A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167975C (no
NO882771L (no
NO882771D0 (no
Inventor
Gerd Petrik
Klemens Schubert
Original Assignee
Helopharm Petrik Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helopharm Petrik Co Kg filed Critical Helopharm Petrik Co Kg
Publication of NO882771D0 publication Critical patent/NO882771D0/no
Publication of NO882771L publication Critical patent/NO882771L/no
Publication of NO167975B publication Critical patent/NO167975B/no
Publication of NO167975C publication Critical patent/NO167975C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Amlnopropanolderlvater av 3-(3-hydroksyfenyl)-l-propanforblndelser av generell formel (I):. og syreaddlsjonssalter derav, hvori. og Rlike eller forskjellige og står for hydrogenatomer, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alklnyl eller. hydroksyalkylgrupper med opp til 6 karbonatomer,. alkoksyalkyl, alkyltloalkyl eller dlalkylamlnoalkyl-grupper med opp til 9 karbonatomer hver, eller. fenylalkyl eller fenoksyalkylgrupper Inneholdende opp. til 6 karbonatomer 1 alkyldelen, fenylgruppen er. eventuelt substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe med opp til 3 karbonatomer, eller. Rogdanner sammen med nltrogenatomer som forbinder dem, en 5- til 7-leddet, mettet heterocykllsk ring som eventuelt kan vsre substituert med en eller to fenyl-og/eller hydroksygrupper og 1 ringen Inneholde et oksygenatom eller nltrogenatom, som et ytterligere heteroatom, med et ytterligere nltrogenatom eventuelt substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller en fenylgruppe,. Rtår for et hydrogenatom, en alkylgruppe Inneholdende opp til 3 karbonatomer, et fluor-, klor- eller bromatom, en hydroksyl- eller alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer,. R4 står for et hydrogenatom, en alkylgruppe Inneholdende opptil 3 karbonatomer, fluor, klor eller bromatom, en hydroksylgruppe eller en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer, eller. Rer sammen med fenylgruppen bundet til dette et kondensert aromatisk system Inneholdende opptil 18 karbonatomer, og. n er et helt tall på 1 til 5. Det er videre angitt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutiske aktive aminopropanonderivater av 3-(3-hydroksy-fenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Tysk patent nr. 2.001.431 beskriver 2-(2'-hydroksy-3<*->alkylaminopropoksy)-P-fenyl-propiofenoner av den generelle formelen:
og deres syreaddisjonssalter. Selv om disse forbindelsene og deres salter utgjør farmasøytiske forbindelser, viser bare n-propylaminoforbindelsen (propafenon) anti-arytmiaktivitet.
EP-A-0 074 014 beskriver 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpro-pylamino)-propoksy]-p<->fenyl-propiofenon (diprafenon) og dens syreaddisjonssalter. Diprafenon er et anti-arytmimiddel.
EP-A-0 075 207 beskriver aminopropanolderivater av den generelle formelen:
og dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Typiske eksempler på R<1> til R<4> innbefatter hydrogenatomer og alkylgrupper og n har en verdi på 1, 2 eller 3. Disse forbindelsene er farmasøytiske preparater.
Formålet ved oppfinnelsen er å tilveiebringe nye aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter som utmerker seg ved en vesentlig forbedret anti-arytmiaktivitet sammenlignet med den for propafenol og uten en tilsvarende økning i toksisitet. Forbindelsene og deres syreaddisjonssalter kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater egnet for behandling av uregelmes-sigheter i hjerterytme.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye aminopropanonderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-l-propanonforbindelser av den generelle formel I:
hvor
R<*> og R<**> er like eller forskjellige og står for hydrogenatomer, alkyl eller cykloalkylgrupper med opptil 6 karbonatomer, eller
R<*> og R^ danner sammen med nitrogenatomet som forbinder dem, en morfolin- eller piperidinring,
r<3> står for et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer,
R<4> står for et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer, eller
R<4> er sammen med fenylgruppen bundet til denne en naftalen-eller fenantrenring, og
n er et helt tall på 1 til 5, og syreaddisjonssalter derav.
De mest foretrukne forbindelsene er
l-( 3 ,4 , 5-trimetoksyfenyl )-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert. -pentyl-aminopropoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 8); 1-(2,4,6-trimetylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 17); l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-isopropylaminopro-poksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid (eksempel 23); l-( 3,4 ,5-trimetoksyfenyl )-3-[3' - (2-hydroksy-3-cykloheksyl-aminopropoksy)-4 '-metoksyf enyl] -1-propanonhydroklorid, (eksempel 32); l-( 2-naf tyl )-3- [3 ' - (2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy )-4 '-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, (eksempel 48). Forbindelsene av den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en fenoleter av generell formel II hvor Rd, R^ og n har den ovenfor angitte betydningen, med et amin av generell formel (III):
hvori R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydningene og, om ønsket, omvandling av den resulterende forbindelsen med en syre til et syreaddlsjonssalt.
Den eventuelle omdanningen av en forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt kan f.eks. gjennomføres ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patent nr. 0 074 014. Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra 10<*> til 120<*>C, dvs. ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer varierende fra 50<*> til 120<*>C, ved atmosfæretrykk eller i en lukket beholder ved forhøyet trykk.
Utgangsforbindelsene av generelle formler II og III kan omsettes uten fortynningsmidler eller oppløsningsmidler. Imidlertid utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol inneholdende 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, en benzenhydrokarbon, så som benzen selv eller en alkylbenzen, spesielt toluen eller xylen, eller en alifatisk hydrokarbon, så som heksan, heptan eller oktan, dlmetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Når det benyttes i overskudd kan aminet av den generelle formel III også være et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.
Fullstendigheten av reaksjonen avhenger av reaksjonstempera-turen og oppnås generelt i løpet av 2 til 15 timer. Reak-sjonsproduktet kan oppnås på konvensjonell måte, f.eks. ved filtrering eller destillering av fortynningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Den oppnådde forbindelsen renses på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon fra et oppløsnings-middel, omvandling til et syreaddisjonssalt eller ved kolonnekromatografi.
Fenoleteren av generell formel II kan oppnås ved alkylering av 3-hydroksy-e-fenylpropiofenon som har den generelle formelen IV:
hvor R**, R^ og n har den ovenfor angitte betydningen med et epihalogenhydrin. Eksempler på epihalogenhydrlner er epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin.
Reaksjonen av forbindelsene IV for fremstilling av utgangsforbindelsene av generell formel II utføres raskt ved temperaturer varierende fra 0° til 120°C og normaltrykk eller i en lukket beholder ved forhøyet trykk. Egnede oppløsnings-midler eller fortynningsmidler er et lavere alifatisk keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol inneholdende 1 til 4 karbonatomer, så som metanol, etanol, propanol eller butanol, en lavere alifatisk eller cyklisk eter, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dloksan, et dialkylformamid, så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfos-forsyretriamid eller et overskudd av alkyleringsmidlet.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydroksyder, alkall-metallhydrider eller alkalimetallalkoholater, spesielt de av natrium og kalium, basiske oksyder, så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser, så som pyridin, lavere trlalkylaminer, så som trimetylamin eller tri-eltylamin, eller piperidin. Basene kan anvendes i katalytiske eller støkiometriske mengder eller i et svakt overskudd med hensyn på alkyleringsmidlet som benyttes.
3-hydroksy-p<->fenylpropiofenon omsettes fortrinnsvis med epiklorhydrln eller epibromhydrln i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, spesielt dimetylsulfoksyd, ved temperaturer varierende fra 0 til 50° C, i nærvær av minst en molekvivalent base, spesielt natriumhydrid, basert på alkyleringsmidlet.
Utgangsforbindelsen av generell formel IV, dvs. 3-hydroksy-p-fenylpropiofenon, og dens fremstilling er kjent.
Forbindelsen av formel I oppnådd ifølge oppfinnelsen omvandles eventuelt til et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis til et salt av en fysiologisk akseptabel syre. Vanlige fysiologisk akseptable uorganiske eller organiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, sveovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salisylsyre, adiplnsyre og benzosyre. Andre egnede syrer er f.eks. beskrevet i "Fortschritte der Arzneimittel-forschung", bind 10, side 224-225, Birkhauser Publishers, Basel og Stuttgart, 1966, og Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 66, side 1-5 (1977). Saltsyre er foretrukket.
Syreaddisjonssaltene oppnås normalt på konvensjonell måte ved blanding av den frie basen eller dens oppløsning med den tilsvarende syren eller dens oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, så som metanol, etanol, n-propanol eller Isopropanol, eller et lavere keton, så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dloksan.
Blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene kan også benyttes for bedre krystallavsetning. Videre kan farmasøytisk akseptable vandige oppløsninger av syreaddisjonssalter av forbindelsen av formel I fremstilles i en vandig syreopp-løsning.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsen av formel I kan omvandles til den frie basen ved en fremgangsmåte som i og for seg er kjent, f.eks. med alkallforblndelser eller lonebyttere. Ytterligere salter kan oppnås fra den frie basen ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer, spesielt med de som er egnede for dannelsen av terapeutisk anvendbare salter. Disse og andre salter av den nye forbindelsen, så som pikratet, kan også anvendes for rensing av den frie basen hvori den frie basen omvandles til et salt som frasepareres og basen frigjøres igjen fra saltet.
De farmasøytiske preparatene som inneholder forbindelser med formel I fremstilles på konvensjonell måte med de vanlige faste eller flytende bærerne eller fortynningsmidlene og de konvensjonelle farmasøytiske adjuvansene i en egnet doser-ingsform avhengig av den ønskede tilførselsmåten. De mest fordelaktige preparatene er preparater i doser-ingsenhetsform for oral administrering. Slike farmasøytiske former er f.eks. tabletter, filmbelagte tabletter, drasjéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotpreparater.
Parenterale preparater, så som injeksjonsoppløsninger, er naturligvis også egnede. En annen farmasøytisk form som kan nevnes er f.eks. suppositorier.
Tilsvarende tabletter kan oppnås f.eks. ved blanding av den aktive bestanddelen med kjente hjelpestoffer, f.eks. med inerte fortynningsmidler, så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, sprengmidler, så som maisstiv-else eller alginsyre, bindemidler, så som stivelse eller gelatin, smøremidler, så som magnesiumstearat eller talkum og/eller midler for å oppnå en depoteffekt, så som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvlnylacetat. Tablettene kan omfatte flere lag. Drasjéer kan fremstilles tilsvarende ved å belegge kjerner som er fremstilt analogt tablettene med preparater som vanligvis anvendes i drasjébelegg, så som polyvinylpyrrolldon eller skjellakk, gummi arabikum, talkum, titandioksyd eller sukker. Drasjéskallet kan også bestå av flere lag, hvori hjelpestoffene nevnt ovenfor i forbindelsene med tablettene kan anvendes.
Oppløsninger eller suspensjoner innbefattende den aktive bestanddelen med formel I kan I tillegg inneholde smaks-stoffer, så som sakkarin, cyklamat eller sukker og f.eks. aromatiske stoffer, så som vanilje eller appelsinekstrakt.
i
Videre kan de inneholde suspensjonshjelpestoffer, så som natriumkarboksymetylcellulose eller konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholdende den aktive bestanddelen kan f.eks. fremstilles ved å blande den aktive bestanddelen med en inert bærer, så som laktose eller sorbitol, og innkapsle den i gelatinkapsler.
Egnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved å blande den aktive bestanddelen med tilsvarende bærere, så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol eller deres derivater.
For mennesker er en enkelt dose
fra 0,5 til 5 mg/kg for oral tilførsel,
fra 0,05 til 2 mg/kg for intravenøs tilførsel,
fra 0,1 til 3 mg/kg for intramuskulær tilførsel,
fra 0,5 til 10 mg/kg for rektal tilførsel.
Spesielt gjør anti-arytmi- og de p<->sympatolytiske egenskapene for forbindelsene med formel I og deres fysiologiske akseptable syreaddisjonssalter dem spesielt egnede for farmakoterapi av sykdomstilstander ved hjerterytmen, behandling av hjertesykdommer og forebyggelse av plutselig død på grunn av hjertesykdom. Den anti-arytmiske virkningen av forbindelsene med formel I ble etablert både ved elektro-fysiologiske studier på hundehjerte Purkinje-fibre og ved hjelp av en ouabaln-indusert ventrlkulær tachykardl i hunder.
I de følgende tabellene (I) og (II) sammenlignes forbindelsene med formel I med propafenon (A).
Virkningen på kontraksjonsstyrken av hjerte ble målt på paplllærmuskelen 1 marsvin. Eemodynamiske undersøkelser ble utført både på friske hunder og på hunder med akutt infarkt. Et viktig kriterium i tabell (I) som følger er sikkerhets-faktoren (S.F.), som beregnet fra relasjonen mellom anti-arytmi-virkningen, den negative inotropien og den spesifikt større virkningen ved høyere frekvenser ifølge formelen: ratefaktor for Vmax x (C20CF/C20 Vmax). Ved sammenligning registreres det at de i dag ledende antl-arytmimidlene propafenon og flecanidin har en S.F. på henholdsvis 1,5 og 1,7.
Som et ytterligere kriterium ble prematuritetsfaktoren fastslått. Denne kjennetegner den ønskede virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved premature ekstrasystoler.
Den høye anti-arytmieffekten er ikke ledsaget av en betydelig økning i toksisitet sammenlignet med propafenon (A) som det fremgår fra en sammenligning av LDsg-verdiene i rotter og mus som er sammenfattet i tabell II.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av eksemplene.
A) Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
l-(3 , 4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(l,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon
100 g (0,35 mol) av 3,4-dimetoksy-P-3'-hydroksyfenylpropio-fenon oppvarmes under tilbakeløp i 23 timer med 300 ml epiklorhydrin og 24,2 g (0,175 mol) av kal iumkarbonat og omrøres. Det resulterende saltet f raf Utreres og den gjenværende oppløsningen Inndampes under redusert trykk. Resten rekrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 109,8 g (91,9#) av forbindelsen i overskriften, smp. 81-84'C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: l-( 4-me tok sy f enyl )-3 - [3 ' - (1,2-epoksy-3-propoksy)-f enyl]-1-propanon
i
1- ( 3 , 4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon
l-(2,4,6-trimetylfenyl)-3-[3 *-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon
1-f enyl )-3-[3'-(l, 2 -epoksy-3-pr opok sy)-4 '-metoksyf enyl] -1-propanon
l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(l,2-epoksy-3-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanon l-(3,4-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-4 ' - metoksyfenyl]-1-propanon l-(2-me tok syfenyl)-3-[3'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-4'-metoksy-fenyl]-1-propanon l-( 4-me tyl f enyl )-3 - [3 ' - (1,2-epoksy-3-propoksy )-4 ' -metoksy-fenyl]-1-propanon l-(2,4,6-trimetylfenyl )-3-[3'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanon
Eksempel II
l-( 2-naftyl)-3-[3'-(l,2-epoksy-3-propoksy)-4 *-metoksyfenyl]-1-propanon
13,1 g (0,04 mol) av l-(2-naftyl)-3-(3'-hydroksy-4'-metoksy-fenyl)-l-propanon oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp med 26,3 ml epiklorhydrin, 90 ml isopropanol og 1,6 g (0,04 mol) natriumhydroksyd. Det resulterende saltet filtreres fra, og den gjenværende oppløsningen inndampes under redusert trykk. Den gjenværende oljeformige resten benyttes uten rensing i det neste trinnet. Utbytte: 16,4 g (s: 100#).
Eksempel III
l-(3-fenantrenyl)-3-[3 *-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon
61,6 g (0,18 mol) l-(3-fenantrenyl)-3-(3'-hydroksyfenyl)-l-propanon oppvarmes i 12 timer under tilbakeløp med 105,6 ml epiklorhydrin, 66 ml metanol og 7,2 g (0,18 mol) natriumhydroksyd. Det resulterende saltet filtreres fra, og den
gjenværende oppløsningen inndampes under redusert trykk. Resten benyttes uten rensing i det neste trinnet. Utbytte: 65,2 g (= 85,3#).
B) Fremstilling av forbindelsene med formel I:
Eksempel 1
1-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid
27,4 g (0,08 mol) l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(1,2-epoksy-3-propoksy)-fenyl]-1-propanon og 20,9 g (0,24 mol) tert. pentylamin oppløses i 300 ml metanol og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet og overskuddet av amin fjernes under redusert trykk. Den oljeformige resten tas opp 1 metanol og konsentrert saltsyre tilsettes. Etter oppvarming og avkjøling oppnås krystaller som rekrystalliseres fra aceton. Utbytte: 22,8 g (61,25») av forbindelsen i overskriften, smp. 117-119-C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte (eksempler 2 til 51): 2. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-n-propyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 146-147'C. 3. l-(3 , 4-dimetoksyfenyl )-3-[3 ' -(2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 148-149'C. 4. l-(3,4-dimetoksyfenyl )-3-[3'-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 175-177<*>C. 5. 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert. - butylaminopropoksy )-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 179-181°C. 6. l-( 3 , 4-dimetoksyfenyl )-3-[3 '-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 141-142<*>C. 7. 1-( 4-metoksyf enyl )-3 - [3 ' - (2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 128,5-129 ,5°C. 8. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 160-161<*>C. 9. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 119,5-120,5<*>C. 10. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-fenyl]-l-propanonhydroklorid, smp. 158-159<*>C. 11. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl ) -3-[3 * - (2-hydroksy-3-tert. - pentylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 103-105<*>C. 12. l-( 2 , 4 , 6-tr imetylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 158-159,5°C. 13. l-( 2 ,4 , 6-trimetylfenyl )-3-[3*-(2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 170-171'C. 14. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[3 * - ( 2-hydroksy-3-tert. - butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 129-131'C. 15 . l-( 2 , 4 ,6-trimetylfenyl )-3-[3 '-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonsemi-oksalat, smp. 146-148<*>C. 16. l-(2,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[3 '-(2-hydroksy-3-n-propyl-aminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 84-85<*>C. 17. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[3 ' - (2-hydroksy-3-tert. - butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 123,5-125,5<*>C. 18. 1-f enyl -3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonsemi-oksalat, smp. 162-164*C. 19. l-fenyl-3-[3'-(2-hydroksy-3-Isopropylamlnopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 157-158<*>C. 20. l-f enyl-3-[3'-( 2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 158-159<*>C. 21. l-fenyl-3-[3'-(2-hydroksy-3-piperIdinopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 115-117°C. 22. l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-n-propyl-aminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 115-116,5<*>C. 23. l-( 3 , 4-dimetoksyfenyl )-3 - [3 ' - ( 2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 128-131<*>C. 24. l-(3, 4-dimetoksyfenyl )-3-[3 * - ( 2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 158-161<*>C. 25. 1-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert .-butylaminopropoksy)-4 ' -metoksyfenyl] -1-propanonhydroklorid, smp. 168-170<*>C. 26. l-( 3,4-dimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-cykloheksyl-aminopropoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 117,5-120,5<e>C. 27. l-(3,4-dimetoksyfenyl )-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert. - pentylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 147-148'C. 28. 1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 126-129°C. 29. 1 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3 *-(2-hydroksy-3-n-propy laminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 103,5-106'C. 30. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 115-116'C. 31. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert. - bu ty laminopropoksy) -4 ' -metoksyf enyl] -1-propanonhydroklorid, smp. 150,5-152°C. 32. l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-cyklo-heksylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 136,5-138,5°C. 33. l-(2-metoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentyl-aminopropoksy ) -4 '-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 119-120'C. 34. l-( 2-metoksyf enyl ) -3- [ 3 ' - ( 2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 141,5-143<*>C. 35. l-(2-metoksyfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy )-4 ' -metoksyf enyl] -1-propanonhydroklorid , smp. 166,5-167'C. 36. l-(4-metylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-pentylamino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 107,5-109,5'C. 37 . 1 - ( 4-metyl f enyl )-3-[3 * -(2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 108-110'C. 38. l-(4-metylfenyl)-3-[3 *-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 117-119,5°C. 39. l-( 4-metylf enyl )-3-[3 '-( 2-hydroksy-3-tert. -butylamino-propoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 117-119'C. 40. l-(4-metylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 138,5-140°C. 41. l-( 4-metylf enyl )-3-[3 ' - (2-hydroksy-3-cykloheksylamino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 134-136°C. 42. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl ) -3-[3 ' - ( 2-hydroksy-3-tert. - pentylaminopropoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 117-118°C. 43. l-( 2 ,4 , 6-trimetylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-piperidino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 119-120'C. 44. l-( 2 , 4 , 6-trimetylfenyl )-3-[3 '-( 2-hydroksy-3-n-propyl-aminopropoksy)-4 *-metoksyfenyl]-1-propanonoksalat, smp. 121-122<*>C. 45 . l-( 2 , 4 , 6-trimetylf enyl )-3-[3 '-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 110-111'C. 46. l-(2 ,4 ,6-trimetylfenyl )-3-[3'-(2-hydroksy-3-morfolino-propoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 154-155°C. 47. l-(2-naftyl )-3-[3 ' - (2-hydroksy-3-tert.-pentylaminopro-poksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 130-132°C. 48. l-(2-naftyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 142-143"C. 49. l-(2-naftyl)-3-[3 ' -(2-hydroksy-3-isopropylaminopro-poksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 133-135'C. 50. l-( 3-fenantrenyl )-3-[3 * -( 2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-l-propanonhydroklorid, smp. 140-142'C. 51. l-(3-fenantrenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-n-propylamino-propoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, smp. 149-152°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-l-propanonfor-bindelser med generell formel (I) hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og står for hydrogenatomer, alkyl eller cykloalkylgrupper med opptil 6 karbonatomer, eller r! og R<2> danner sammen med nitrogenatomet som forbinder dem, en morfolin- eller piperidinring, R<3> står for et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer, R<4> står for et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med opptil 6 karbonatomer, eller R<4> er sammen med fenylgruppen bundet til denne en naftalen-eller fenantrenring, og n er et helt tall på 1 til 5, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en fenoleter med generell formel (II): hvor R<3>, R<4> og n har den ovenfor angitte betydningen, med et amin av generell formel (III): hvori R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydningene og, om ønsket, omvandling av den resulterende forbindelsen med en syre til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(3,4,5-trlmetoksyf enyl )-3-[3 ' -(2-hydroksy-3-tert.-pentylaminoprop-oksy)fenyl]-1-propanonhydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2,4,6-trimetylfenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-fenyl]-1-propanonhydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(3,4-dIme tok sy fenyl)-3-[3'-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(3,4,5-tr imetoksyf enyl )-3- [3 ' - ( 2-hydroksy-3-cykloheksylaminoprop-oksy)-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-(2-naftyl)-3-[3' - (2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy )-4'-metoksyfenyl]-1-propanonhydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO882771A 1987-06-23 1988-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. NO167975C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87109016A EP0296265A1 (de) 1987-06-23 1987-06-23 Aminopropanolderivate von 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propanon-derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882771D0 NO882771D0 (no) 1988-06-22
NO882771L NO882771L (no) 1988-12-27
NO167975B true NO167975B (no) 1991-09-23
NO167975C NO167975C (no) 1992-01-02

Family

ID=8197085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882771A NO167975C (no) 1987-06-23 1988-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP0296265A1 (no)
JP (1) JPS6426541A (no)
KR (1) KR890000401A (no)
AR (1) AR246246A1 (no)
AT (1) ATE68479T1 (no)
CA (1) CA1331877C (no)
DD (1) DD271108A5 (no)
DE (2) DE3821250A1 (no)
DK (1) DK342288A (no)
ES (1) ES2008640T3 (no)
FI (1) FI92482C (no)
GR (2) GR890300050T1 (no)
HR (1) HRP920925A2 (no)
HU (1) HU204502B (no)
IL (1) IL86813A (no)
NO (1) NO167975C (no)
PT (1) PT87793B (no)
SU (1) SU1634135A3 (no)
YU (1) YU120088A (no)
ZA (1) ZA884437B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08508270A (ja) * 1993-03-29 1996-09-03 ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト マルチ・ドラッグ耐性のモジュレーターとしての１−アミノ−３−フェノキシ−プロパン誘導体
US6025359A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT66890B (fr) * 1976-08-21 1979-01-25 Hexachimie Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4540697A (en) * 1982-09-09 1985-09-10 Basf Aktiengesellschaft Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
GR890300050T1 (en) 1989-05-25
HRP920925A2 (en) 1994-08-31
FI92482B (fi) 1994-08-15
ZA884437B (en) 1989-03-29
KR890000401A (ko) 1989-03-14
EP0296265A1 (de) 1988-12-28
FI92482C (fi) 1994-11-25
ATE68479T1 (de) 1991-11-15
EP0297435A3 (en) 1989-01-11
NO167975C (no) 1992-01-02
AU606693B2 (en) 1991-02-14
HUT51233A (en) 1990-04-28
PT87793B (pt) 1992-10-30
GR3003257T3 (en) 1993-02-17
IL86813A0 (en) 1988-11-30
DK342288A (da) 1988-12-24
EP0297435A2 (de) 1989-01-04
ES2008640T3 (es) 1993-07-01
ES2008640A4 (es) 1989-08-01
CA1331877C (en) 1994-09-06
FI883001A (fi) 1988-12-24
HU204502B (en) 1992-01-28
JPS6426541A (en) 1989-01-27
YU120088A (en) 1989-12-31
AU1824288A (en) 1989-01-05
NO882771L (no) 1988-12-27
FI883001A0 (fi) 1988-06-22
AR246246A1 (es) 1994-07-29
PT87793A (pt) 1988-07-01
NO882771D0 (no) 1988-06-22
EP0297435B1 (de) 1991-10-16
SU1634135A3 (ru) 1991-03-07
DE3865547D1 (de) 1991-11-21
DD271108A5 (de) 1989-08-23
JPH0320383B2 (no) 1991-03-19
IL86813A (en) 1992-06-21
DE3821250A1 (de) 1989-01-05
DK342288D0 (da) 1988-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192404B (en) Process for producing cardioselective aryloxy- or arylthio-hydroksy-propyl-piperazinyl-acetanilides and pharmaceutical compositions containing them as active agents
NO150638B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, basiske ethere
PL113879B1 (en) Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes
EP0159566A1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
EP0034284B1 (en) Piperazine derivative, processes for preparing the same and therapeutic compositions containing it
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
US4619929A (en) Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
US4353904A (en) Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolylphenols, and therapeutic agents containing these compounds
US4428950A (en) (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds
NO167975B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.
US4656180A (en) Diamine derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4315939A (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias
NO167974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser.
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
DK154021B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
US4267187A (en) Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole
US3488357A (en) 2-halophenyl-2-aminoalkoxy-phenylpropanes
CA1193601A (en) Indanone-oxyalkyl-piperazine derivatives, their preparation, and pharmaceutical formulations containing these compounds
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
DK144246B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonylphenoxypropanolaminer eller syreadditionssalte deraf
US4168317A (en) Amino derivatives of 4-hydroxy-1,2-benzisothiazole