NO166528B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166528B
NO166528B NO873784A NO873784A NO166528B NO 166528 B NO166528 B NO 166528B NO 873784 A NO873784 A NO 873784A NO 873784 A NO873784 A NO 873784A NO 166528 B NO166528 B NO 166528B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
dimethoxy
ethyl
methylamino
Prior art date
Application number
NO873784A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166528C (no
NO873784D0 (no
NO873784L (no
Inventor
Manfred Psiorz
Joachim Heider
Andreas Bomhard
Norbert Hauel
Klaus Noll
Berthold Narr
Christian Lillie
Walter Kobinger
Juergen Daemmgen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO873784D0 publication Critical patent/NO873784D0/no
Publication of NO873784L publication Critical patent/NO873784L/no
Publication of NO166528B publication Critical patent/NO166528B/no
Publication of NO166528C publication Critical patent/NO166528C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

I EP-A-O.177.960 er det allerede beskrevet tetrahydro-naftalener som i 2-stilling er substituert med en hydroksygruppe som eventuelt er substituert med en acylrest. Disse forbindelsene har en utpreget kalsium-antagonistisk virkning og kan derfor benyttes som legemidler, spesielt for bekjempelse eller forhindring av angina pectoris, ischemi, arytmier og høyt blodtrykk.
Det har nå overraskende vist seg at nye naftalen- og indanderivater med formel
og deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, oppviser andre verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hjertefrekvens-senkende virkning og en nedsettende virkning på hjertets C^-behov.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstillingen av
nye tetrahydronaftalen- og indanderivater med den ovenfor angitte formel I, og deres syreaddisjonssalter, spesielt ved farmasøytisk bruk, deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenfor angitte formel I har symbolene følgende betydninger:
n tallet 1 eller 2,
A er en karbonylgruppe og R7 et hydrogenatom eller
A en gruppe med formel -CH-, hvor R8 utgjør et hydrogenatom, eller en hydroksy-gruppe, og R7 utgjør et hydrogenatom eller sammen med R8 utgjør en ytterligere binding,
E er en rettkjedet alkylengruppe med 3 eller 4 karbonatomer,
G er en rettkjedet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer,
R2 er hydrogen eller en alkyl- eller alkoksygruppe,
R2 er en alkoksy- eller alkylgruppe,
R3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R4 er et hydrogenatom, en alkyl-, amino-, alkanoylamino-, alkoksykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, bis(alkylsulfonyl)-amino-, cyano-, eller alkylsulfonylgruppe, eller en hydroksy-gruppe som eventuelt er substituert med en alkyl-, fenylalkyl-, 2-hydroksyetyl-, alkylsulfonyl-, cyanoalkyl-, hydroksykarbonylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, trifluormetyl- eller trifluormetylsulfonylgruppe,
R5 er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, nitro-, cyano- eller trifluormetylgruppe, og Rg er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkoksygruppe, hvor alle tidligere nevnte alkyl- eller alkoksygrupper hver inneholder 1-3 karbonatomer, og de tidligere nevnte alkanoyl-grupper hver inneholder 2 eller 3 karbonatomer.
Foretrukne forbindelser med formel I er imidlertid slike hvor
n er tallet 1 eller 2,
A er en karbonylgruppe og R7 et hydrogenatom eller
A er en gruppe med formel
hvor R8 betyr et hydrogenatom
eller en hydroksygruppe og R7 et hydrogenatom eller R7 og R8 sammen utgjør en ytterligere binding,
E er n-propylengruppen,
G er etylen- eller n-propylengruppen,
Ri er en metyl- eller metoksygruppe,
R2 er et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
R3 er metylgruppen,
R4 er et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy-, cyano-, cyano-metoksy-, hydroksykarbonylmetoksy-, metoksykarbonylmetoksy-, etoksykarbonylmetoksy-, metyl-, amino-, acetylamino-, metoksy-karbonylamino-, metylsulfonyloksy-, trifluormetylsulfonyloksy-, benzyloksy-, metylsulfonylamino- eller bis(metylsulfonyl)aminogruppe,
R5 er et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metoksy- eller nitrogruppe og
R6 er et hydrogen-, klor- eller bromatom, samt deres enantiomerer, diastereomerer og syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor Ri til R3, A, E, G og n er som foran definert,
R4 er en metoksygruppe,
R5 er en metoksygruppe og
R6 er et hydrogenatom, samt deres enantiomerer, diastereomerer og syreaddisjonssalter.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye forbindelser etter følgende fremgangsmåter: a) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R7 og Rg hver er et hydrogenatom eller sammen utgjør en ytterligere
binding:
omsetning av en forbindelse med formel
hvor
Ri, R2, n og E er som innledningsvis definert,
Ai er en gruppe med formel
hvor R8 betyr et hydrogenatom
og R7 utgjør et hydrogenatom eller R7 og Rg sammen utgjør en ytterligere binding, og
X utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppe,
med et amin med formel
hvor
R3 til R6 og G er som innledningsvis definert.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av en av utgangsforbindelsene med formel II og/eller III og eventuelt i nærvær av et syrebindende
middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert-butylat, et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid,, en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, hvor de sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eller en katalysator som kaliumjodid, avhengig av reaktiviteten av den nukleofilt utskiftbare rest, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved kokepunktet for det anvendte
oppløsningsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. Spesielt gunstig er det å utføre omsetningen i nærvær av en tertiær organisk base eller i et overskudd av det anvendte amin med formel III.
b) Omsetning av en forbindelse med formel
hvor
n, A, E, Ri til R3 og R7 er som innledningsvis definert, med en forbindelse med formel
hvor
R4 til Rg og G er som innledningsvis definert og
Y utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av en av utgangsforbindelsene med formel IV og/eller V, og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat som kalium-tert-butylat, et alkalihydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat som kaliumkarbonat, et alkaliamid som natriumamid, et alkalihydrid som natriumhydrid, en tertiær organisk base som trietylamin eller pyridin, hvor de sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eller en katalysator som kaliumjodid, avhengig av reaktiviteten av den nukleofilt utskiftbare rest, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, f.eks. ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. Spesielt gunstig er det å utføre omsetningen i nærvær av en tertiær organisk base eller i et overskudd av det anvendte amin med formel IV.
c) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor
A utgjør en gruppe med formel
hvor R8 betyr et hydrogenatom
eller en hydroksygruppe:
reduksjon av en forbindelse med formel
hvor
n og til R6 er som innledningsvis definert,
A2 er en karbonylgruppe og R7 et hydrogenatom eller
A2 er en gruppe med formel
hvor Rg utgjør et hydrogenatom
eller en hydroksygruppe, og R7 er et hydrogenatom,
E' har de for E, og G' de for G, innledningsvis nevnte betydninger, hvor imidlertid en metylengruppe nabostilt til =N-R3-gruppen, i restene E eller G må være erstattet med en karbonylgruppe.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis med et metallhydrid som litiumaluminiumhydrid eller diboran eller med et kompleks av boran og en tioeter, f.eks. med boran-dimetylsulfid-kompleks, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre som bortrifluorid, i et egnet oppløsningsmiddel som dietyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved oppløsnings-midlets kokepunkt, f.eks. ved temperaturer mellom 35 og 65°C.
Betyr A2 i en anvendt forbindelse med formel VI, en karbonylgruppe eller R8 en hydroksygruppe, gjennomføres reduksjonen for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R8 utgjør et hydrogenatom, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. boran-dimetylsulfid-kompleks i nærvær av bortrifluorid, eller
betyr A2 i en anvendt forbindelse med formel VI, karbonylgruppen eller R8 en hydroksygruppe, utføres reduksjonen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R8 utgjør en hydroksygruppe, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid. d) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A utgj ør karbonylgruppen:
oksydasjon av en forbindelse med formel
hvor
n, E, G og % til R5 er som innledningsvis definert.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis med et oksydasjonsmiddel som kaliumpermanganat, barium-manganat, kalium-di-kromat eller med et keton i nærvær av en base (Oppenauer-metode), f.eks. med aceton/aluminiumisopropylat eller benzofenon/kalium-tert-butylat, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/dioksan, iseddik, vann/eddiksyre eller toluen, ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Oksydasjonen med et uorganisk oksydasjonsmiddel, utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, og oksydasjonen etter Oppenauer fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 115°C. e) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R4 er en alkanoylamino-, alkoksykarbonyl-amino-, alkylsulfonylamino-, bis(alkylsulfonyl)amino-, alkoksy-, hydroksykarbonylalkoksy-, alkoksykarbonylalkoksy-, fenylalkoksy-, trifluormetoksy-, cyanoalkoksy-, alkylsulfinyloksy- eller trifluormetylsulfonyl-oksygruppe:
omsetning av en forbindelse med formel
hvor
R^ til R3, R5 til R7, A, E, G og n er som innledningsvis definert og 9
Rg er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe med 1-3 karbonatomer,
med en forbindelse med formel
hvor
Z er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom,
f.eks. et klor-, brom- eller jodatom og R10 betyr en alkyl-, alkanoyl-, alkoksykarbonyl-, hydroksykarbonylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, alkylsulfonyl-, fenylalkyl-, trifluormetyl-eller cyanoalkylgruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyl- og alkoksy-deler inneholder 1 til 3 karbonatomer, eller hvor alkanoyl-delen inneholder 2 eller 3 karbonatomer.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt også i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat, eller en tertiær organiske base som trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte også samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. f) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R7 og R8 sammen utgjør en ytterligere binding:
dehydratisering av en forbindelse med formel
hvor
n, E, G og R^ til R7 er som innledningsvis definert.
Dehydratiseringen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel som aceton, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan og fortrinnsvis i nærvær av en syre, som saltsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis i nærvær av en syre i en alkohol, så som metanolisk saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved de beskrevne omsetninger kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-, amino- eller iminogrupper, beskyttes med vanlige beskyttelsesgrupper, som avspaltes igjen etter omsetningen.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer trimetyl-silyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranyl-gruppen, og som beskyttelsesrest for en imino- eller aminogruppe, acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen i betraktning.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre, så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1-7 bar, fortrinnsvis 3-5 bar.
Oppnår man under fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen, en forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en benzyloksygruppe, kan forbindelsen overføres i den tilsvarende hydroksyforbindelse ved debenzylering.
Debenzyleringen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydrerings-katalysator, som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur .
Oppnådde forbindelser med formel I, som har minst et chiralt sentrum, kan ved hjelp av vanlige metoder spaltes i deres diastereomerer, eksempelvis ved søylekromatografi, og i deres enantiomerer, eksempelvis ved søylekromatografi på en chiral fase eller ved krystallisasjon med optisk aktive syrer, f.eks. med D- eller L-monometyl-vinsyre, D- eller L-diacetyl-vinsyre, D- eller L-vinsyre, D- eller L-melkesyre, D- eller L-kamfersyre, D- eller L-dibenzoyl-vinsyre, D- eller L-kamfer-sulfonsyre eller D- eller L-kamfansyre.
De oppnådde forbindelser med formel I lar seg dessuten overføre i deres syreaddisjonssalter, ved tale om farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som herunder kommer i betraktning er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre eller oksalsyre.
Utgangsforbindelsene med formel II til X er dels kjent fra litteraturen eller kan oppnås etter kjente fremgangsmåter.
For eksempel oppnås en utgangsforbindelse med den generelle formel II ved reduksjon av en tilsvarende karbonsyre med formel
hvor
, R2, E og n er som innledningsvis definert, eller ved reduksjon av en tilsvarende ester til den tilsvarende alkohol og påfølgende omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosfortribromid eller hydrogenbromid. Den nødvendige karboksylsyre med formel XI oppnår man ved Michael-addisjon av en tilsvarende acylester til en forbindelse med formel
hvor
Rl • R2 0<3 n er som innledningsvis definert og
Rll utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe. Den nødvendige forbindelse XII for dette formål, oppnår man ved omsetning av et tilsvarende keton med en maursyreester eller et dialkylkarbonat i nærvær av en sterk base, så som et alkali-alkoholat eller et alkalihydrid.
En utgangsforbindelse med formel IV oppnår man eksempelvis ved omsetning av en karboksylsyre med formel XI med et tilsvarende amin i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol og påfølgende reduksjon av det oppnådde amid.
En utgangsforbindelse med formel VI, VII, VIII og X oppnår man ved omsetning av en tilsvarende u-halogenforbindelse med et tilsvarende amin.
Som allerede nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt ved at de har få sentraltvirkende bivirkninger, en spesiell hjertefrekvens-senkende virkning samt en nedsettelse av hjertets 02-behov.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metyl-
amino)-propyl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
B = 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metyl-amino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid og
C = 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metyl-amino)-propyl]-1-hydroksy-indan
undersøkt på deres biologiske egenskaper på følgende måte:
Virkning på hjertefrekvensen hos rotter:
Virkningen av testsubstansene ble for hver dose undersøkt med henblikk på hjertefrekvensen på to rotter med en gjennom-snittsvekt på 250-300 g. I den anledning ble rottene anestetisert med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 10 mg/kg s.c). Testsubstansene ble injisert i vandige oppløsninger (0,1 ml/100 g)
i vena jugularis.
Blodtrykket ble målt via en kanyle i A. carotis, og hjertefrekvensen ble registrert fra et EKG avledet med nål-elektrode (II. eller III. avledning). Dyrenes hjertefrekvens i kontrollperioden lå mellom 350 og 400 slag/minutt (S/min).
Den etterfølgende tabell inneholder de fundne verdier:
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, oppviser ingen toksiske bivirkninger i terapeutiske doser. Således kunne toksiske bivirkninger på mus heller ikke iakttas ved intravenøs injeksjon av substans A og C i en høyere dose (10 mg/kg), bortsett fra en svak sederende virkning.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper er de nye forbindelsene egnet til behandling av sinus tachykardier av forskjellig opprinnelse og til profylakse og terapi av ischemiske hj ertesykdommer.
Den nødvendige dosering for å oppnå en ønsket virkning utgjør 0,03 til 0,4 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,07 til 0,25 mg/kg legemsvekt, gitt én til to ganger per dag. Til dette formål innarbeides forbindelser med formel I samt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med ett eller flere inerte vanlige bæremidler og/eller fortynningsmidler, f.eks. maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/- glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hardfett eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger, som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller stikkpiller.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel A
6. 7- dimetoksy- l- okso- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- 2- karbaldehYd
187,5 g (0,909 mol) 6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ble suspendert i 4,0 liter dietyleter og under omrøring omsatt med 123,4 g (1,1 mol) kalium-tert.-butylat. Etter 30 minutter ble 89 ml (1,1 mol) maursyreetylester dråpevis tilsatt til det resulterende bunnfall. Etter 5 timer ble den blåligrøde suspensjon tilsatt 1 liter vann. Vannfasen ble fraskilt og surgjort med konsentrert saltsyre, hvorved det utfeltes et gult bunnfall. Den saltsure fase ble ekstrahert 3 x med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Utbytte: 186,2 g (87,4% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 153-154°C.
Eksempel B
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsvre- metvlester
En blanding av 128,8 g (0,55 mol) 6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karbaldehyd, 125 ml (1,38 mol) akrylsyremetylester og 82,5 ml (0,6 mol) trietylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den ble deretter inndampet i vakuum og den oppnådde rest kromatografert over 1600 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid og deretter kromatografert med økende andeler etanol (inntil 1%). Utbytte: 144,5 g (90% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 104-106°C.
Eksempel C
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsvre
169 g (0,578 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionsyremetylester ble suspendert i 1,5 liter 8% natronlut og kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Deretter ble blandingen helt på is og surgjort med konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert under sug. Utbytte: 152,1 g (94,5% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 156-158°C.
Eksempel D
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-( 2 -( 3. 4- dimetoksyfenvl)- etyl)- N- metyl- propionsyreamid
8,35 g (0,03 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsyreamid ble suspendert i 120 ml etylacetat og under omrøring i 60 minutter tilsatt 4,86 g (0,03 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Til denne suspensjon ble det tilsatt 5,86 g (0,030 mol) N-metyl-homoveratrylamin, oppløst i 30 ml etylacetat. Etter 1 time ble det ekstrahert med 2x8% natronlut. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Utbytte: 12,4 g (91% av det teoretiske).
Rf-verdi: 0,8 (aluminiumoksyd, nøytral; elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Eksempel E
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-( 2-( 4- benzyloksvfenvl)- etyl)- N- metyl- propionsvreamid
Fremstillet analogt med Eksempel D fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsyre, N,N'-karbonyldiimidazol og N-metyl-(2-(4-benzyloksyfenyl)-etylamin. Utbytte: 91% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126-128°C.
Eksempel F
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-( 2- f4- nitrofenyl)- etyl)- N- metyl- propionsvreamid
Fremstillet analogt med Eksempel D fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsyre, N,N'-karbonyldiimidazol og N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamin. Utbytte: 87,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 128-130°C.
Eksempel G
3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-( 2-( 4- aminofenyl)- etyl)- N- metyl- propionsyreamid
10,0 g (0,023 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-(2-(4-nitrofenyl)-etyl)-N-metyl)-propionsyreamid i 120 ml metanol ble hydrert i 2 timer ved romtemperatur i nærvær av 1,0 g 10% palladium/kull under et hydrogentrykk på 5 bar. Deretter ble katalysatoren frafiltrert under sug og metanolen avdestillert i vakuum.
Utbytte: 9,3 g (100% av det teoretiske).
Rf-verdi: 0,4 (aluminiumoksyd, nøytral; elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Eksempel H
5. 6- dimetoksy- l- okso- indan- 2- karbaldehvd
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 5,6-dimetoksy-l-okso-indan.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel I
3-( 5. 6- dimetoksy- l- okso- indan- 2- yl)- propionsyre- metylester
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-karbaldehyd og akrylsyre-metylester, analogt med Eksempel B.
Utbytte: 38% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 59-62°C.
Eksempel K
3-( 5. 6- dimetoksy- l- okso- indan- 2- yl)- propionsyre
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-propionsyre-metylester, analogt med Eksempel C.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 146-148°C.
Eksempel L
3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)- etvl)- N- metylpropionsyreamid
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-i-okso-indan-2-yl)-propionsyre og N-metylhomoveratrylamin, analogt med Eksempel D. Utbytte: 83% av det teoretiske.
Rf-verdi: 0,48 (aluminiumoksyd N; metylenklorid +2% etanol)
Eksempel M
6. 7- dimetoksy- 2-( 3- metylaminopropyl)- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
a) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N- metylpropionsyreamid
8,35 g (0,03 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsyre ble suspendert i 120 ml etylacetat og under omrøring i 30 minutter ved 50°C tilsatt 4,86 g (0,03 mol) N,N'-karbonyldiimidazol. Til denne suspensjon ble det i løpet av 3 0 minutter ledet inn 4,65 g (0,15 mol) metylamin. Deretter ble omrøringen fortsatt i 30 minutter til, hvorpå bunnfallet suget av og vasket med kald etylacetat. Utbytte: 6,9 g (79% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 160-161°C.
Beregnet: C, 65,96; H, 7,27; N, 4,81
Funnet: C, 66,15; H, 7,29; N, 4,96
b) 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
6,7 g (0,023 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-metyl-propionsyreamid ble suspendert i 80 ml tetrahydrofuran. Deretter ble 3,26 g (0,023 mol) bortrifluorid-eterat tilsatt under nitrogen og det hele oppvarmet til 60°C. Ved denne temperatur ble 5,8 ml (0,058 mol) boran-dimetylsulf idkompleks (10 molar oppløsning) dryppet inn, hvorpå blandingen ble kokt i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Den avkjølte reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt metanol, og deretter ble 10 ml metanolisk saltsyre tilsatt og kokingen fortsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble etter fordampning av oppløsningsmidlet tatt opp i 2 molar natronlut og utristet med etylacetat. De organiske fasene ble
tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble renset over aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid og økende andeler metanolisk ammoniakk. Utbytte: 33% av det teoretiske.
Rf-verdi: 0,15 (aluminiumoksyd, nøytral, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Eksempel N
6. 7- dimetoksy- 2-( 3- brompropyl- l)- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
a) 3-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propanol- 1
Fremstillet analogt med Eksempel Mb fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-propionsyre.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Rf-verdi: 0,4 (kiselgel-ferdigplater Macherey-Nagel, Polygram, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
b) 6,7-dimetoksy-2-(3-brompropyl-l)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen
3,8 g (0,0152 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propanol-1 ble oppløst i 40 ml toluen. Deretter ble 1,57 ml (0,0167 mol) fosfortribromid oppløst i 5 ml toluen tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 1 time, hvorpå den ble tilsatt vann under iskjøling og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum.
Utbytte: 4,4 g (92% av det teoretiske).
Rf-verdi: 0,9 (kiselgel-ferdigplater, Macherey-Nagel, elueringsmiddel: metylenklorid).
Eksempel 1
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- hydroksy- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Til 1,60 g (0,042 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 9,6 g (0,021 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid, oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, og så under kjøling med isvann tilsatt 1,6 ml vann, 1,6 ml 15% natronlut og 5 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert under sug og vasket med tetrahydrofuran, hvorpå filtratet ble inndampet i vakuum.
Utbytte: 5,0 g (50% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,61 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 70,40; H, 8,41; N, 3,16
Funnet: C, 70,26; H, 8,33; N, 3,05
Eksempel 2
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hydroklorid
Til en oppløsning av 2,73 g (0,006 mol) 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble det under nitrogen dråpevis tilsatt 0,74 ml (0,006 mol) bortrifluorid-eterat og deretter 1,5 ml (0,015 mol) borandimetylsulfidkompleks (10 molar oppløsning). Blandingen ble deretter kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt metanol og deretter tilsatt 5 ml metanolisk saltsyre og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Metanol og tetrahydrofuran ble avdestillert og residuet etter tilsetning av vann, nøytralisert med 2 molar natronlut. Det bløtaktige bunnfall ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og det oppnådde residuum renset over 120 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid og deretter med økende andeler etanol (inntil 0,5%). Fra en oppløsning i aceton ble hydrokloridet utfelt med metanolisk saltsyre.
Utbytte: 1,24 g (44,6% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 143-145°C.
Beregnet: C, 67,29; H, 8,25; N, 3,02
Funnet: C, 67,16; H, 8,18; N, 3,07
Eksempel 3
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- l. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hvdroklorid
En blanding av 4,43 g (0,01 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2,80 g (0,025 mol) kalium-tert.-butylat, 9,10 g (0,05 mol) benzofenon og 100 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble vasket 2 x med vann og deretter ekstrahert 3 x med 1% saltsyre. Saltsyrefåsene ble samlet og nøytralisert med konsentrert natronlut. Det smørje-aktige bunnfall ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og renset over 300 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid og deretter med økende andeler etanol (inntil 0,5%). Hydrokloridet ble utfelt fra en oppløsning i aceton med metanolisk saltsyre.
Utbytte: 1,7 g (35,6% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 160-162°C.
Beregnet: C, 65,33; H, 7,59; N, 2,93
Funnet: C, 65,40; H, 7,50; N, 2,77
Eksempel 4
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-(2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid.
Utbytte: 21% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 171-173°C.
Beregnet: C, 72,99; H, 7,90; N, 2,75
Funnet: C, 73,10; H, 8,07; N, 2,71
Eksempel 5
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-aminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l, 2 ,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-(2-(4-aminofenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid.
Utbytte: 320 mg (23% av det teoretiske).
Smeltepunkt: > 220°C.
Beregnet: C, 63,29; H, 7,97; N, 6,15
Funnet: C, 63,10; H, 7,91; N, 6,08
Eksempel 6
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-nitrofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
En blanding av 1,0 g (0,0038 mol) 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 0,87 g (0,038 mol) 2-(4-nitrofenyl)etylbromid og 1,1 ml (0,008 mol) trietylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble oppløst i en blanding av 2 molar natronlut og metylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og renset over 120 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid og deretter med økende andeler etanol (inntil 0,8%).
Utbytte: 210 mg (16% av det teoretiske).
Olje, Rf-verdi: 0,69 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 2%
etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 69,88; H, 7,82; N, 6,79
Funnet: C, 69,87; H, 7,61; N, 6,67
Eksempel 7
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-acetaminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hvdroklorid
0,76 g (0,002 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-aminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 0,3 ml (0,0022 mol) trietylamin ble oppløst 10 ml metylenklorid og under omrøring dråpevis tilsatt 0,16 ml (0,0022 mol) acetyl-klorid. Etter 30 minutter ble det tilsatt vann, hvorpå den vandige fase ble ekstrahert 3 x med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Fra en oppløsning av det oppnådde residuum i aceton ble hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre.
Utbytte: 0,25 g (27% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 129-131°C.
Beregnet: C, 67,73; H, 8,09; N, 6,08; Cl, 7,69
Funnet: C, 67,60; H, 8,45; N, 5,89; Cl, 7,73
Eksempel 8
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
9,1 g (0,019 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksy-fenyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 100 ml iseddik, ble hydrert i nærvær av 1,2 g 10% palladium/- kull i 5 timer ved romtemperatur under 5 bar hydrogen. Deretter ble katalysatoren frafiltrert og iseddikken avdestillert i vakuum. Det oppnådde residuum ble tilsatt 10% natronlut og ekstrahert 3 x med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Utbytte: 6,1 g (83% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 90-91°C.
Beregnet: C, 75,16; H, 8,67; N, 3,65
Funnet: C, 75,00; H, 8,79; N, 3,73
Eksempel 9
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metyl-amino) - propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
0,96 g (0,0025 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksy-fenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ble oppløst i 5 ml pyridin og under omrøring dråpevis tilsatt 0,27 ml (0,0035 mol) metansulfonsyreklorid. Etter 1 time ble det tilsatt 10% natronlut. Den vandige fase ble ekstrahert 3 x med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og renset over 80 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitet II-III) med metylenklorid. Det oppnådde residuum ble tatt opp i eter og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre.
Utbytte: 0,38 g (31% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 145-146°C.
Beregnet: C, 60,29; H, 7,29; N, 2,81; S, 6,44; Cl, 7,12 Funnet: C, 60,35; H, 7,38; N, 2,85; S, 6,27; Cl, 7,39
Eksempel 10
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 6 fra 6,7-dimetoksy-2-(3-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og N-metyl-(4-benzyloksy-fenyl) -etylamin.
Utbytte: 43% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 171-173°C.
Eksempel 11
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naf talen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og trifluormetansulfonsyreklorid, analogt med Eksempel 9. Utbytte: 69% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 135-137°C.
Beregnet: C, 54,39; H, 6,03; N, 2,54; Cl, 6,42; S, 5,81 Funnet: C, 54,34; H, 6,28; N, 2,74; Cl, 6,69; S, 6,05
Eksempel 12
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-cyanometoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydrogentartrat
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og kloracetonitril, analogt med Eksempel 16.
Utbytte: 31% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 63-68°C.
Beregnet: C, 62,92; H, 7,04 ; N, 4,89
Funnet: C, 62,64; H, 7,01; N, 4,80
Eksempel 13
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-trifluormetoksyfenyl)-etyl)-metyl-amino)- propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 2-(4-trifluormetoksyfenyl)-etylbromid, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 124-125°C.
Beregnet: C, 61,53; H, 6,82; N, 2,87; Cl, 7,27
Funnet: C, 61,43; H, 7,03; N, 2,85; Cl, 7,55
Eksempel 14
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonylaminofenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-aminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og metansulfonsyreklorid, analogt med Eksempel 7.
Utbytte: 30% av det teroetiske.
Smeltepunkt: 177-179°C.
Beregnet: C, 60,40; H, 7,50; N, 5,64
Funnet: C, 60,60; H, 7,61; N, 5,70
Eksempel 15
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksykarbonylaminofenyl)-etyl)-metylamino)- propyl]- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydrogenfumarat
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-aminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og klormaursyremetylester, analogt med Eksempel 7.
Utbytte: 23% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 156-160°C (dekomp.).
Beregnet: C, 64,73; H, 7,24; N, 5,03
Funnet: C, 65,03; H, 7,08; N, 5,20
Eksempel 16
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-etoksykarbonylmetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hvdroklorid
En blanding av 1,15 g (0,003 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen, 0,34 g (0,003 mol) kalium-tert.-butylat og 10 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet i 1 time til 50°C. Deretter ble 0,5 g (0,003 mol) bromeddiksyreetylester tilsatt og blandingen oppvarmet igjen til 50°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og renset over 60 g kiselgel (32-63 lm, Fa. Woelm) med metylenklorid og deretter med økende andeler etanol (inntil 3%). Hydrokloridet ble utfelt med metanolisk saltsyre fra en oppløsning i aceton.
Utbytte: 0,2 g (13% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 134-136°C.
Beregnet: C, 66,45; H, 7,97; N, 2,77; Cl, 7,01
Funnet: C, 66,31; H, 7,91; N, 2,74; Cl, 7,15
Eksempel 17
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2- dihydronaftalen- hvdroklorid
5,0 g (0,011 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen ble oppløst i 40 ml aceton og tilsatt metanolisk saltsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter dråpevis tilsatt eter inntil en lett blakking oppsto, og igjen omrørt i 30 minutter. Det utfelte bunnfall ble frafiltrert under sug og tørket.
Utbytte: 4,8 g (92% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 171-172°C.
Beregnet: C, 67,59; H, 7,85; N, 3,03
Funnet: C, 67,51; H, 8,06; N, 3,27
Eksempel 18
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- hvdroksv- indan
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 83-85°C.
Beregnet: C, 69,90; H, 8,11; N, 3,26
Funnet: C, 69,18; H, 8,19; N, 3,13
Eksempel 19
5.6- dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksy-fenyl)etyl)-metylamino)-propyl]-l-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 16% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 98-100°C.
Beregnet: C, 64,71; H, 7,39; N, 3,02
Funnet: C, 64,80; H, 7,39; N, 2,95
Eksempel 20
6.7- dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksykarbonylmetoksyfeny1)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
En oppløsning av 700 mg (0,014 mol) 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-etoksykarbonylmetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 10 ml metanol ble dråpevis tilsatt 4,1 ml 0,1N natronlut, omrørt ved romtemperatur i 25 minutter og tilslutt tilsatt 4,1 ml 0,1N saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, og etter tørking av de samlede organiske faser over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp med litt metylenklorid og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet.
Utbytte: 240 mg (36% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 71°C.
Beregnet: C, 70,72; H, 7,99; N, 3,17
Funnet: C, 70,49; H, 7,74; N, 3,06
Eksempel 21
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-N,N-bis-metansulfonylamino)-fenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-aminofenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og metansulfonsyreklorid, analogt med Eksempel 14.
Utbytte: 15% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 106-108°C (dekomp.)
Beregnet: C, 54,29; H, 6,83; N, 4,87
Funnet: C, 54,10; H, 6,77; N, 4,62
Eksempel 22
6,7-dimetoksy-2-[3-((3-(4-bromfenyl)-propyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hydrogenfumarat
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 3-(4-bromfenyl)-1-brompropan, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 59°C
Beregnet: C, 60,42; H, 6,65; N, 2,43
Funnet: C, 60,10; H, 6,43; N, 2,40
Eksempel 23
6,7-dimetoksy-2-[3-((3-(4-cyanofenyl)-propyl)-metylamino)-propyl1- 1, 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hvdrogenfumarat
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 3-(4-cyanofenyl)-1-brompropan, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Smeltepunkt: fra 57°C dekomponering.
Beregnet: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36
Funnet: C, 68,71; H, 7,15; N, 5,20
Eksempel 24
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylsulfonylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-brometan, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 10,4% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,63 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 67,32; H, 7,85; N, 3,14
Funnet: C, 67,14; H, 7,98; N, 3,25
Eksempel 25
6,7-dimetoksy-2-[3-((3-(4-metoksyfenyl)-propyl)-metylamino)-propvl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 3-(4-metoksyfenyl)-1-brompropan, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 68,7% av det teoretiske.
Smeltepunkt: <3>9°C
Beregnet: C, 75,87; H, 8,82; N, 3,40
Funnet: C, 75,69; H, 8,94; N, 3,59
Eksempel 26
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-fenyletyl)-metylamino)-propyl]-1. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Fremstillet fra 2-fenyl-l-kloretan og 6,7-dimetoksy-2-(3-metylaminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, analogt med Eksempel 6.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,42 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 2% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 78,43; H, 9,05; N, 3,81
Funnet: C, 78,63; H, 9,29; N, 3,66
Eksempel 27
5,6-dimetoksy-2-[3-((4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- hydroksv- indan
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 80-83°C.
Beregnet: C, 75,76; H, 7,84; N, 2,95
Funnet: C, 75,58; H, 8,01; N, 2,79
Eksempel 28
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-etoksykarbonyl-metoksyfenyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-naf talen og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1. Utbytte: 43% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 141-143°C.
Beregnet: C, 67,30; H, 8,25; N, 3,02; Cl, 7,64
Funnet: C, 67,20; H, 8,28; N, 3,04; Cl, 7,65
Eksempel 29
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- hydroksy- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Fremstillet fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen-2-yl)-N-(2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1. Utbytte: 53,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 75°C.
Beregnet: C, 70,77; H, 7,66; N, 2,66
Funnet: C, 71,00; H, 7,52; N, 2,56
Eksempel 30
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- hydroksy- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og hydrogen, analogt med Eksempel 8.
Utbytte: 47,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 97°C.
Beregnet: C, 72,15; H, 8,33; N, 3,51
Funnet: C, 72,14; H, 8,43; N, 3,53
Eksempel 31
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1- hydroksv- l. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og metansulfonsyreklorid, analogt med Eksempel 9.
Utbytte: 16,7% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,4 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 5% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 62,87; H, 7,39; N, 2,93; S, 6,71
Funnet: C, 62,05; H, 7,50; N, 2,75; S, 6,88
Eksempel 32
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-tri fluormetansulfonyloksyfeny1)-et yl)- metylamino)- propyl]- 1- hvdroksv- l. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og trifluormetansulfonsyreklorid, analogt med Eksempel 9. Utbytte: 54,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 119°C
Beregnet: C, 56,49; H, 6,07; N, 2,63; S, 6,03
Funnet: C, 56,36; H, 6,01; N, 2,49; S, 6,86
Eksempel 33
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-etoksykarbonylmetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 1- hydroksv- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og bromeddiksyreetylester, analogt méd Eksempel 9.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,2 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 69,25; H, 8,09; N, 2,88
Funnet: C, 69,00; H, 7,93; N, 2,63
Eksempel 34
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksykarbonylmetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)- propyl]- 1- hydroksy- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og bromeddiksyreetylester/natronlut, analogt med Eksempel 20. Utbytte: 37% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 92°C
Beregnet: C, 68,25; H, 7,71; N, 3,06
Funnet: C, 68,58; H, 7,63; N, 2,92
Eksempel 35
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og kalium-tert.-butylat/benzofenon, analogt med Eksempel 3. Utbytte: 26% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 191°C
Beregnet: C, 71,04; H, 7,31; N, 2,67; Cl, 6,76
Funnet: C, 71,12; H, 7,24; N, 2,61; Cl, 6,87
Eksempel 36
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 3. 4- dihydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 18,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 185°C
Beregnet: C, 73,28; H, 7,54; N, 2,76; Cl, 6,98
Funnet: C, 73,66; H, 7,20; N, 2,78; Cl, 7,43
Eksempel 37
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 3, 4- dihydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Olje, Rf-verdi: 0,83 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 5% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 75,56; H, 8,19; N, 3,67
Funnet: C, 75,29; H, 8,10; N, 3,62
Eksempel 38
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)- propyl1- 3. 4- dihydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyl-oksyfenyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen og saltsyre, analogt med Eksempel 17. Utbytte: 42,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 81°C (sintrer fra 59°C).
Beregnet: C, 58,41; H, 7,06; N, 2,72; Cl, 6,89; S, 6,24 Funnet: C, 58,60; H, 7,07; N, 2,54; Cl, 7,00; S, 6,37
Eksempel 39
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)-etyl)- metylamino)- propyll- 3. 4- dihydronaftalen
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-trifluormetan-sul f onyloksyf enyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-l-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og saltsyre» analogt med Eksempel,17. Utbytte: 77% av det teoretiske. Olje, Rf-verdi: 0,92 (aluminiumoksyd, elueringsmiddel: 3% etanol i metylenklorid).
Beregnet: C, 58,47; H, 5,89; N, 2,73; S, 6,24
Funnet: C, 58,61; H, 5,88; N, 2,54; S, 6,75
Eksempel 40
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- hvdroksy- indan- oksalat
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 80-83°C.
Beregnet: C, 63,79; H, 7,21; N, 2,86
Funnet: C, 63,55; H, 7,31; N, 3,02
Eksempel 41
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan- hvdroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 13.
Utbytte: 21% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Beregnet: C, 66,42; H, 7,43; N, 3,23; Cl, 8,17
Funnet: C, 66,30; H, 7,58; N, 3,39; Cl, 8,30
Eksempel 42
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-)4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- hvdroksy- indan
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 80-83°C.
Beregnet: C, 75,76; H, 7,84; N, 2,95
Funnet: C, 75,58; H, 8,07; N, 2,79
Eksempel 43
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan- hvdroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 12% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 189-191°C.
Beregnet: C, 70,64; H, 7,11; N, 2,75; Cl, 6,95
Funnet: C, 70,50; fl, 7,22; N, 2,83; Cl, 7,20
Eksempel 44
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- hydroksy- indan
Fremstillet fra 3-(5,6-dimetoksy-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(4-metylfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 89-90°C.
Beregnet: C, 75,16; H, 8,67; N, 3,65
Funnet: C, 74,96; H, 8,65; N, 3,58
Eksempel 45
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan- hydroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 19% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Beregnet: C, 68,96; H, 7,72; N, 3,35; Cl, 8,48
Funnet: C, 68,86; H, 7,72; N, 3,45; Cl, 8,63
Eksempel 46
4-metyl-2-[3-((2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- hvdroksy- indan- oksalat
Fremstillet fra 3-(4-metyl-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 82-83°C.
Beregnet: C, 65,94; H, 7,45; N, 2,96
Funnet: C, 66,03; H, 7,55; N, 3,05
Eksempel 47
4-metyl-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Eksempel 48
4-metyl-2-[3-((2-fenyletyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan- oksalat
Fremstillet fra 3-(4-metyl-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-fenyletyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 88-90°C.
Beregnet: C, 69,71; H, 7,56; N, 3,39
Funnet: C, 69,57; H, 7,63; N, 3,31
Eksempel 49
4-metyl-2-[3-((2-fenyletyl)-metylamino)-propyl]-3-okso-indan- fumarat
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-fenyletyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3. Utbytte: 5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 118-121°C.
Beregnet: C, 71,37; H, 7,14; N, 3,20
Funnet: C, 71,19; H, 7,33; N, 3,31
Eksempel 50
4-metyl-2-[3-((2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl " I - 1 - hydroksy- indan
Fremstillet fra 3-(4-metyl-l-okso-indan-2-yl)-N-(2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-N-metylpropionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 75-77°C.
Beregnet: C, 64,40; H, 7,41; N, 2,78
Funnet: C, 64,49; H, 7,38; N, 3,09
Eksempel 51
4-metyl-2-[3-((2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- okso- indan
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Eksempel 52
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- inden- hvdroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksy-fenyl) -etyl) -metylamino) -propyl] -1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 181-183°C.
Beregnet: C, 72,93; H, 7,34; N, 2,84; Cl, 7,18
Funnet: C, 72,50; H, 7,39; N, 2,62; Cl, 7,32
Eksempel 53
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- inden- hydroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 68% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 188-190°C.
Beregnet: C, 68,96; H, 7,72; N, 3,35; Cl, 8,48
Funnet: C, 68,86; H, 7,72; N, 3,25; Cl, 8,68
Eksempel 54
5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- inden- hvdroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metylfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 205-207°C.
Beregnet: C, 71,71; H, 8,02; N, 3,48; Cl, 8,82
Funnet: C, 71,63; H, 8,04; N, 3,48; Cl, 8,94
Eksempel 55
7-metyl-2-[3-((2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- inden- oksalat
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 37% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 133-134°C.
Beregnet: C, 68,55; H, 7,30; N, 3,07
Funnet: C, 68,43; H, 7,45; N, 3,17
Eksempel 56
7- metvl- 2- r3-(( 2- fenyletyl)- metylamino)- propyll- inden- fumarat
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-fenyletyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17. Utbytte: 33% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 124-126°C.
Beregnet: C, 74,08; H, 7,41; N, 3,32
Funnet: C, 73,83; H, 7,38; N, 3,52
Eksempel 57
7-metyl-2-[3-((2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propvl1- inden- oksalat
Fremstillet fra 4-metyl-2-[3-((2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 102-104°C (dekomp.).
Beregnet: C, 66,78; H, 7,27; N, 2,88
Funnet: C, 66,59; H, 7,48; N, 2,62
Eksempel 58
5.6- dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propvl]- 1- okso- indan- hydroklorid
Fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-[3-((2-(4-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-indan og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 12% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 189-191°C.
Beregnet: C, 70,64; H, 7,11; N, 2,75; Cl, 6,95
Funnet: C, 70,50; H, 7,22; N, 2,83; Cl, 7,10
Eksempel 59
6.7- dimetoksy-3-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propvl]- 1. 2- dihydronaftalen- hvdroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-naftalen og saltsyre, analogt med Eksempel 17.
Utbytte: 23% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 133-134°C.
Beregnet: C, 73,28; H, 7,54; N, 2,76; Cl, 6,98
Funnet: C, 73,12; H, 7,46; N, 2,89; Cl, 7,07
Eksempel 60
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(4-metansulfonyl-oksyf enyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og benzofenon, analogt med Eksempel 3. Utbytte: 53% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 183°C.
Beregnet: C, 58,64; H, 6,69; N, 2,73; Cl, 6,92; S, 6,26 Funnet: C, 58,48; H, 6,93; N, 2,68; Cl, 7,22; S, 6,50
Eksempel 61
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-metansulfonyloksyfenyl)-etyl)-metyl-amino)- propyl]- 1- okso- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-metansulfonyloksy-fenyl) -etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 81°C (sintrer fra 66°C).
Beregnet: C, 58,64; H, 6,69; N, 2,74
Funnet: C, 58,56; H, 6,83; N, 2,69
Eksempel 62
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]- 1- okso- l. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen og benzofenon, analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 27% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 170°C.
Beregnet: C, 71,04; H, 7,31; N, 2,67; Cl, 6,77
Funnet: C, 70,20; H, 7,31; N, 2,64; Cl, 6,68
Eksempel 63
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propvl1- 1- hvdroksv- l, 2. 3, 4- tetrahvdronaftalen- oksalat
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen og hydrogen i nærvær av palladium/kull, analogt med Eksempel 8.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 77°C
Beregnet: C, 63,79; H, 7,21; N, 2,86
Funnet: C, 63,57; H, 7,40; N, 2,68
Eksempel 64
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-hydroksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen- hydroklorid
Fremstillet fra 6,7-dimetoksy-3-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2-dihydronaftalen og hydrogen i nærvær av palladium/kull i etanol som oppløsningsmiddel, analogt med Eksempel 8.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Smeltepunkt: sintrer fra 72°C.
Beregnet: C, 68,64; H, 8,16; N, 3,34; Cl, 8,44
Funnet: C, 68,50; H, 7,95; N, 3,02; Cl, 8,84
Eksempel 65
6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl1- 1- hvdroksy- l. 2. 3. 4- tetrahvdronaftalen- oksalat
Fremstillet fra 3-(6,7-dimetoksy-l-okso-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen-2 -yl) -N-(2-(3-benzyloksyfenyl)-etyl)-N-metyl-propionsyreamid og litiumaluminiumhydrid, analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 108°C (dekomp.).
Beregnet: C, 68,37; H, 7,13; N, 2,42
Funnet: C, 68,09; H, 7,08; N, 2,38

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater med formel hvor n er tallet 1 eller 2, A er en karbonylgruppe <p>g R7 et hydrogenatom eller A en gruppe med formel hvor Rg utgjør et hydrogenatom, eller en hydroksy-gruppe, og R7 utgjør et hydrogenatom eller sammen med Rg utgjør en ytterligere binding, E er en rettkjedet alkylengruppe med 3 eller 4 karbonatomer, G er en rettkjedet alkylengruppe med 2-5 karbonatomer, R 2 er hydrogen eller en alkyl- eller alkoksygruppe, R2 er en alkoksy- eller alkylgruppe, R3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R4 er et hydrogenatom, en alkyl-, amino-, alkanoylamino-, alkoksykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, bis(alkylsulfonyl)-amino-, cyano-, eller alkylsulfonylgruppe, eller en hydroksy-gruppe som eventuelt er substituert med en alkyl-, fenylalkyl-, 2-hydroksyetyl-, alkylsulfonyl-, cyanoalkyl-, hydroksykarbonylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-,.trifluormetyl- eller trifluormetylsulfonylgruppe, R5 er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, nitro-, cyano- eller trifluormetylgruppe, og R6 er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkoksygruppe, hvor alle tidligere nevnte alkyl- eller alkoksygrupper hver inneholder 1-3 karbonatomer, og de tidligere nevnte alkanoyl- grupper hver inneholder 2 eller 3 karbonatomer, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R7 og R8 hver er et hydrogenatom eller sammen utgjør en ytterligere binding, en forbindelse med formel hvor R^, R2, n og E er som ovenfor angitt, A^ er en gruppe med formel hvor Rg betyr et hydrogenatom og R7 utgjør et hydrogenatom eller R7 og Rg sammen utgjør en ytterligere binding, og X utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, omsettes med et amin med formel hvor R3 til R5 og G er som ovenfor angitt, b) en forbindelse med formel i hvor n, A, E, R-l til R 3 og R7 er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formel hvor R4 til R6 og G er som ovenfor angitt og Y utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Ra I A utgjør en gruppe med formel -CH-, hvor Rg betyr et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, en forbindelse med formel hvor n og R-± til Rg er som ovenfor angitt, A2 er en karbonylgruppe og R7 et hydrogenatom eller A2 er en gruppe med formel hvor Rg utgjør et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, og R7 er et hydrogenatom, E' har de for E, og G' de for G, ovenfor angitte betydninger, hvor imidlertid en metylengruppe nabostilt til =N-R3~gruppen i restene E eller G må være erstattet med en karbonylgruppe, reduseres, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor A utgjør karbonylgruppen, en forbindelse med formel hvor n, E, G og R^ til R6 er som ovenfor angitt, oksyderes, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R4 er en alkanoylamino-, alkoksykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, bis(alkylsulfonyl)amino-, alkoksy-, hydroksykarbonylalkoksy-, alkoksykarbonylalkoksy-, fenylalkoksy-, trifluormetoksy-, cyanoalkoksy-, alkylsulfonyloksy- eller trifluormetylsulfonyl-oksygruppe, en forbindelse med formel hvor Ri til R3, R5 til R7, A, E, G og n er som ovenfor angitt og Rg er en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe med 1-3 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med formel hvor Z er en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, og R10 betyr en alkyl-, alkanoyl-, alkoksykarbonyl-, hydroksykarbonylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, alkylsulfonyl-, fenylalkyl-, trifluormetyl-, eller cyanoalkylgruppe, hvor hver av de ovennevnte alkyl- og alkoksy-deler inneholder 1 til 3 karbonatomer, eller hvor alkanoyl-delen inneholder 2 eller 3 karbonatomer, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R7 og R8 sammen utgjør en ytterligere binding, en forbindelse med formel hvor n, E, G og R^ til R7 er som ovenfor angitt, dehydratiseres, hvorpå en beskyttelsesgruppe benyttet under omsetningene a) til f) for beskyttelse av reaktive grupper, deretter om nødvendig avspaltes, og en således oppnådd forbindelse med formel I, hvor R4 utgjør en benzyloksygruppe, om ønskes, overføres i den tilsvarende hydroksyforbindelse ved debenzylering, og/eller en således oppnådd forbindelse med formel I overføres i sine syreaddisjonssalter, spesielt i sine fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved anvendelsen av tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6,7-dimetoksy-2-[3-((2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-metylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved anvendelsen av tilsvarende utgangsforbindelser.
NO873784A 1986-09-11 1987-09-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. NO166528C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863630903 DE3630903A1 (de) 1986-09-11 1986-09-11 Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873784D0 NO873784D0 (no) 1987-09-10
NO873784L NO873784L (no) 1988-03-14
NO166528B true NO166528B (no) 1991-04-29
NO166528C NO166528C (no) 1991-08-07

Family

ID=6309344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873784A NO166528C (no) 1986-09-11 1987-09-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0259782B1 (no)
JP (1) JPS6377842A (no)
KR (1) KR880003889A (no)
AT (1) ATE59378T1 (no)
AU (1) AU597719B2 (no)
DD (1) DD263525A5 (no)
DE (2) DE3630903A1 (no)
DK (1) DK472387A (no)
FI (1) FI873917A (no)
HU (1) HU206077B (no)
IL (1) IL83850A (no)
NO (1) NO166528C (no)
NZ (1) NZ221766A (no)
PH (1) PH25680A (no)
PT (1) PT85689B (no)
ZA (1) ZA876768B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8809314D0 (en) * 1988-04-20 1988-05-25 Wellcome Found Anti-hypertensive sulfonanilides
DE68906340T2 (de) * 1988-09-19 1993-08-12 Akzo Nv Tetrahydronaphthalin und indan-derivate.
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5166209A (en) * 1989-04-21 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Pharmacologically active compounds
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
JPH09502193A (ja) * 1993-09-09 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 抗高血糖症および／または抗肥満症活性を有するホスフィン酸誘導体
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
AU2001244700A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing amine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS159795B2 (no) * 1971-04-19 1975-01-31
CH654294A5 (it) * 1982-07-09 1986-02-14 Yason Srl Composti ad attivita bloccante del calcio a livello cardiaco e cerebrale, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche.
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments
DK691488A (da) * 1987-12-14 1989-06-15 Beecham Group Plc Hidtil ukendte forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
PH25680A (en) 1991-09-04
HU206077B (en) 1992-08-28
DE3767094D1 (de) 1991-02-07
EP0259782B1 (de) 1990-12-27
NO166528C (no) 1991-08-07
EP0259782A1 (de) 1988-03-16
DK472387A (da) 1988-03-12
PT85689B (pt) 1990-06-29
PT85689A (de) 1987-10-01
KR880003889A (ko) 1988-05-30
AU7829787A (en) 1988-03-17
DK472387D0 (da) 1987-09-10
IL83850A (en) 1991-09-16
DE3630903A1 (de) 1988-03-24
JPS6377842A (ja) 1988-04-08
FI873917A (fi) 1988-03-12
HUT46885A (en) 1988-12-28
AU597719B2 (en) 1990-06-07
ZA876768B (en) 1989-05-30
DD263525A5 (de) 1989-01-04
NO873784D0 (no) 1987-09-10
FI873917A0 (fi) 1987-09-10
NZ221766A (en) 1989-05-29
NO873784L (no) 1988-03-14
ATE59378T1 (de) 1991-01-15
IL83850A0 (en) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0165667B1 (ko) 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CA2575232C (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamide as mek inhibitor
US4681970A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
NO171017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
EP0629190A1 (en) Compounds as calcium channel antagonists
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US4459306A (en) Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines
CZ224098A3 (cs) Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA1161849A (en) Derivatives of indole active on the cardiovascular system
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JPH024739A (ja) 新規ベンゾシクロヘプテン誘導体、これらの化合物を含有する医薬、及びそれらの製造方法
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
NO852663L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
RU2142453C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[ω-(3,4-ДИГИДРО-2-НАФТАЛИНИЛ)АЛКИЛ]ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
HUT70834A (en) Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
US4267187A (en) Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole
IE893871L (en) New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them