KR20020069215A - 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물 - Google Patents

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KR20020069215A
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시로 미요시
고헤이 오가와
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아사히 가세이 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물은 당뇨병, 비만 또는 고지혈증 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
<화학식 I>
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.

Description

신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물 {Novel Substituted Tricyclic Compounds}
종래, β 아드레날린 수용체는 β1, β2의 2종류로 분류되고, β1의 자극은 박동수를 증가시키고, β2의 자극은 평활근 조직의 이완을 유발하고 혈압을 저하시킨다고 생각되어 왔다. 아치 (Arch) 등은 β1, β2 작용이 매우 적고, 지방 세포의 지방 분해를 촉진하는 화합물을 발견하여 제3 수용체의 존재를 밝혔다 (네이쳐 (Nature), 1984년, 309권, 163쪽). 그 후, 그 1차 구조도 밝혀져 (에모린 (Emorine) 등, 사이언스 (Science), 1989년, 245권, 1118쪽) β3이라 명명되었다. 또한 최근에는 β3 작동 활성을 갖는 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계질환, 우울증의 예방 치료약으로서 유용한 것이 나타나고 있다 [Int. J. 0besity (Suppl. 1), 1984년, 8권, 93쪽, 또는 네이쳐 (Nature), 1984년, 309권, 163쪽, 또는 USP5120766, 또는 브리티시 저널 오브 파마콜로지 (Brit. J. Pharmacol.), 1991년, 103권, 1351쪽, 또는 유로피언 저널 오브 파마콜로지 (Eur. J. Pharmacol.), 1992년, 219권, 193쪽].
종래 β3에 관한 화합물로서 EP023385 및 문헌 (드러그스 오브 더 퓨쳐 (Drugs of the future), 1991년, 16권, 797쪽)에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물 (BRL37344), 또한 EP0455006 및 문헌 (저널 오브 메디시널케미스트리 (J. Med. Chem.), 1992년, 35권, 3081쪽)에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물 (CL316, 243), 또는 WO9429290에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물, 또한 EP0659737에는 여러가지의 화합물이 기재되어 있지만, 예를 들면 그 명세서 실시예 1에는 하기의 구조식
이 예시되어 있다. 그러나 이들은 본 발명의 화합물과 분명히 구조를 달리하는 것이다.
또한, 심박수 증가 작용, 심근 수축력 증강 작용 및 항비만 작용이 있는 화합물로서 EP171702에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 알려져 있지만, 이 화합물은 심장에 작용하는 화합물이며, 본 발명의 화합물과는 구조가 다르고, 또한 심장에서의 작용이 강하다는 점에서 다르다.
또한, α, β 차단 작용, 즉 혈압 강하 작용을 갖는 화합물로서 일본 특허 공개소 55-53262호, 일본 특허 공개소 58-41860호에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 알려지고, 또한 혈관 확장 작용을 갖는 화합물로서 독일 특허 DE2651572에 기재된 하기의 구조식
을 갖는 화합물이 있지만, 본 발명의 화합물과 구조 및 용도가 서로 다르다.
<발명의 개시>
신규하고 또한 유용하며, 당뇨병, 비만 또는 고지혈증 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 의약의 제공이 종래부터 요망되고 있었다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 여러가지의 화합물을 합성하고, 그 활성을 연구한 결과, 하기의 화학식 I로 표시되는 신규한 3환성 화합물이 β3 작동 활성을 가지고, 혈당 저하 작용, 지방 분해 작용을 갖는다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 또한, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기,벤질기 또는 SO2R5를 나타내고, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, W는 산소 원자, 2급 질소 원자 (NH) 또는 황 원자를 나타내고, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 평성 11년 제356914호의 명세서에 기재되어 있는 내용을 포함한다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
본 발명에 있어서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 예로 들 수 있지만, 이들 중 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한 저급 알킬기에서 「저급」이란 탄소수 1 내지 4의 탄소를 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸을 들 수 있다. 또한, 저급 아실기에서 「저급」이란 탄소수 1 내지 6의 탄소를 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 아실기를 의미하고, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기이지만, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 수산기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기이지만, 구체적인 예를 들면 메틸기, 에틸기, 벤질기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기를 들 수 있고, 특히 메틸기, 벤질기를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기 (단, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 의미한다. R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5를 나타낸다. R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)이고, 이 중 OR을 바람직한 예로 들 수 있다. 또한, NR4R4'도 바람직한 예로 들 수 있다. R로서는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 바람직한 예로 들 수 있다. R4및 R4'로서는 수소 원자, 저급 아실기 또는 SO2R5를 보다 바람직한 예로 들 수 있다.
W는 산소 원자, 2급 질소 원자 (NH) 또는 황 원자를 나타내지만, 이 중, 2급질소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기의 치환기는 통상적으로 시판되고 있는 시약 중의 저급 아실기에의 치환기이면 좋지만 특히 한정되는 것은 아니고, 바람직한 치환기로서는 저급 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, 수산기 또는 저급 알콕시기 등이 예시된다.
하기 이탈기는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 메실기, 토실기 등의 술폰산에스테르 등의 이탈기를 의미한다.
상기 화학식 I에 있어서, *은 부제 탄소 원자이고, R 및 S의 2개의 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체 뿐만 아니라 임의의 비율의 2개의 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리 활성의 발현이라는 점에서는 에탄올아미노쇄 부제 탄소*의 바람직한 배치는 절대 배치 R이다. N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 부제 탄소*에 대해서는 특히 R-히드록시체를 바람직한 예로 들 수 있다.
본 발명에서는 각 치환기를 각각 조합함으로써 매우 바람직한 각종 그룹이 확인되지만, 이하 특히 언급하지 않은 경우에는 R1, R2, R3, R4, R4', R5, R, W 및 *은 상기와 동일한 것을 의미한다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서, 각 치환기의 조합이 R1는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급아실기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5를 나타내고, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4'또는 시아노기를 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기 또는 NR4R4'을 나타내고, R은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예 로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1는 수소 원자, 불소원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR을 나타내고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 NR4R4'를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5를 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 각 치환기의 조합이 R1는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 수산기를 나타내는 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물로, 구체적인 화합물로서는
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화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제조법 A)
화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진 화학식 IV로 표시되는 화합물을 생성시키고, Y가 수소 원자인 경우는 미리 아민의 보호기로 한 후, 또한 환원하여 화학식 V로 표시되는 화합물을 생성시키고,계속해서 화학식 VI로 표시되는 화합물과 알칼리 존재하에서 반응시켜 화학식 VII로 표시되는 화합물을 생성시키고, R1', R3'및 Y에 보호기가 존재할 경우, 이것을 일괄 또는 단계적으로 탈보호함으로써, 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R1'은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내고, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
식 중, W는 산소 원자, 2급 질소 원자 (NH) 또는 황 원자를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하고, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 또한 R'는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내고, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
식 중, A는 수소 원자를 나타내고, R1', R3', W, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, Y는 아민의 보호기를 나타내고, A, R1', R3', W 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
XSO2R2
식 중, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, X는 이탈기를 나타내고,여기서 이탈기는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 또는 메실기, 토실기 등의 술폰산에스테르 등의 이탈하는 기를 의미한다.
식 중, A, R1', R2, R3', W, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 I>
식 중, R1는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 또한 R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5을 나타내고, R2, R5, W 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1'및 R3'에 수산기의 보호기를 포함할 경우, 수산기의 보호기로서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상적으로 용이하게 또한 선택적으로 탈보호할 수 있는 보호기로서, 트리알킬실릴기, 알콕시알킬기, 아실기 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이들 수산기의 보호기의 도입, 탈보호에 있어서는 문헌 (예를 들면 그린(T. W. Greene), 우츠 (P. G. M. Wuts) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication))에 기재되어 있는 공지된 방법이 사용되지만, 예를 들면 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기의 도입에 있어서는 산 보충제의 존재하에 알코올에 t-부틸디메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 등의 실릴화제를 작용시키는 예가 예시된다. 실릴화제의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 1.5 배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행하여지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 알코올 1 g 당 1 내지 5 ㎖ 정도가 예시된다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 이미다졸이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상적으로 -20 내지 80℃, 특히 0℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
벤질옥시메틸 (BOM)기의 도입은 산 보충제의 존재하, 알코올에 클로로메틸벤질에테르를 작용시킴으로써 행하여진다. 클로로메틸벤질에테르의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 1.5배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 알코올 1 g당 1 내지 5 ㎖ 정도가 예시된다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 -20 내지 80℃, 특히 0℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 아세틸 (Ac)기의 도입은, 예를 들면 산 보충제의 존재하, 알코올에 무수 아세트산 또는 염화아세틸 등의 아세틸화제를 작용시킴으로써 행하여진다. 아세틸화제의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 알코올 1 g당 1 내지 5 ㎖ 정도가 예시된다. 산 보충제로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 보충제의 첨가량은 알코올에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 -20 내지 80℃, 특히0℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, Y, R4또는 R4'에 아미노기의 보호기를 포함할 경우, 보호기로서는 예를 들면 아실기, 아실옥시기 또는 용이하게 탈보호할 수 있는 아랄킬기 등이 예시된다. 용이하게 탈보호할 수 있는 아랄킬기로서는 벤질기, 치환 벤질기, 나프틸메틸기, 치환 나프틸메틸기 등이 예시되고, 특히 바람직하게는 벤질기가 예시된다. 아랄킬기로서는 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 탄소를 포함하는 아랄킬기 등이 사용되고, 구체적으로는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기 등, 및 (1-나프틸)메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기, 2-(2-나프틸)에틸기 등을 들 수 있고, 페닐기 및 나프틸기 상에 예를 들면 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자 등의 적당한 치환기를 적당한 위치에 가질 수 있다. 이들 보호기의 도입은 상기 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법으로 행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 신규 물질이고, 화학식 I로 표시되는 화합물 합성의 중요한 중간체로서 특징적이다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 통상의 매질, 예를 들면 디메틸술폭시드, 직쇄상 또는 환상 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 2-부탄올 등의 알코올계 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 II로 표시되는 화합물 및 화학식 III으로 표시되는 화합물은 등몰로 사용되는 경우도 많지만, 바람직하게는 화학식 III로 표시되는 화합물을 과잉량 사용하는 것이 행하여진다. 반응 온도는 적절한 온도가 선택되지만 통상은 실온에서 선택된 용매의 환류 온도가 예시된다. 반응 시간은 반응 조건 등에 의해 적절하게 선택할 수 있고, 통상은 수율이 최대가 되는 점에서 종료하면 된다. 또한 반응에 있어서는 트리메틸실릴아세트아미드 (TMSA), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 헥사메틸디실라잔(HMDS), 비스(트리메틸실릴)우레아를 가하였더니 반응 시간이 단축되고 수율이 향상된다는 보고 (테트라헤드론 레터즈 (Tetrahedron Lett.), 1986년, 27권, 2451쪽)가 있고, 이 방법을 적절하게 선택할 수가 있다.
또한 화학식 V의 화합물도 신규 물질이고, 화학식 I로 표시되는 화합물 합성의 중요한 중간체로서 특징적이고, 화학식 IV의 니트로기를 환원하여 아민 (아닐린)으로 함으로써 얻어진다. 이 환원에 있어서 화학식 IV에서의 치환기 Y가 수소 원자인 경우에는 미리 아민의 보호기로 보호되고, 그 환원 반응은 예를 들면 메탄올 등의 용매 중 산화 백금의 촉매 존재하에서 수소화하거나, 또는 철분 또는 2가의 주석 존재하에 염산을 사용한 계 등으로 행할 수 있다.
또한, 화학식 VII의 화합물도 신규 물질이고, 화학식 I에서 표시되는 화합물 합성의 중요한 중간체로서 특징적이고, R2에 여러가지 치환기가 제공되는 화학식 VI로 표시되는 화합물을 문헌 (카이저 (C. kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1974년, 17권, 49쪽)에 기재된 방법을 사용하여 화학식 V의 화합물의 아민(아닐린)의 술폰화를 실시함으로써 화학식 VII로 표시되는 화합물이 얻어진다. 또한 R1', R3'및 Y에서의 수산기 또는 아민의 보호기 중, 존재하는 보호기에 대해서는 후술하는 탈보호 방법에 의해 탈보호하고 화학식 I로 표시되는 화합물이 얻어진다.
상기 술폰화는 예를 들면 공지 또는 시판의 화학식 VI의 화합물과 화학식 V의 화합물을 피리딘 등의 용매 중, 빙냉 내지 실온에서 반응시키는 예를 들 수 있다. 탈보호에 있어서 순차만으로도 일괄해서 행할 수 있지만, 바람직하게는 R1'또는 R3'에서의 수산기의 보호기, Y, R3'에서의 아미노기의 보호기의 순으로 행하는 것을 들 수 있다. 탈보호의 조건으로서, R1'및 R3'의 수산기의 보호기의 벤질기는 팔라듐이나 니켈 등의 촉매를 사용하여 메탄올 등의 용매 중에서 수소 분해하여 탈보호한다. 또한, R1'및 R3'의 수산기의 보호기의 벤질기 또는 메틸기 등은 염화메틸렌 등의 용매 중에서 3브롬화붕소 등의 루이스산로 처리하여 탈보호한다. 또한, R1'및 R3'에서의 아세틸 보호된 수산기의 탈보호는 공지된 에스테르의 가수 분해 조건을 이용하여 행한다. 구체적인 예로서는 알코올 중 알칼리를 사용하여 실온 내지 용매의 환류 온도로 가열하는 방법을 들 수 있다. 또한, R1'및 R3'의 수산기의 보호기의 트리에틸실릴기 등은 테트라히드로푸란 중 아세트산과 3 내지 5배몰의 테트라부틸암모늄플로리드를 가하고, 실온에서 30분 내지 5 시간 동안 처리함으로써 탈보호할 수 있다. Y, R3'에서의 아미노기의 보호기의 벤질기는 팔라듐이나 니켈 등의 촉매를 사용하여 메탄올 등의 용매 중에서 수소 분해하여 탈보호한다. 또한,Y, R3'에서의 아민의 보호기의 아세틸기의 경우는 메탄올 등의 용매 중에서 실온에서 염산 처리하거나, 물 또는 메탄올 등의 용매 중에서 알칼리로 가열함으로써 탈보호할 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 공지되어 있고, 라세미체는 예를 들면 공지된 대응하는 스티렌을 디클로로메탄 등의 용매 중에서 0℃ 내지 실온에서 m-클로로과벤조산 등의 산화제로 산화하여 얻을 수 있다.
또한, 다른 방법으로서 화학식 VIII
[식 중, R1'은 상기와 동일한 의미를 나타내고, B는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 하기의 방법 등에 의해 환원하여 화학식 IX의 화합물
[식 중, R1' 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고, A는 수소 원자를나타내고, B는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다]
로 하고, 필요에 따라서 치환기 B를 요오드 원자로 하는 경우는, 염소 원자 또는 브롬 원자를 요오드 치환하고, 계속해서 알칼리 처리로 에폭시화함으로써도 얻을 수 있다. 즉, 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 환원은 화학식 IX로 표시되는 화합물의 수산기의 입체 *가 라세미인 경우는 보란 등의 환원제를 사용함으로써 얻어진다.
또한, 화학식 IX에서의 *에 관해서, R 또는 S의 광학 이성질체를 얻고자 할 경우에는 화학식 X 등의 키랄 보조제를 사용하여 행할 수 있다.
즉, 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 상기 키랄 보조제의 존재하에 보란으로 환원함으로써 얻어진다. 상기 환원 반응은 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 이들 키랄 보조제의 제조 및 그 반응은 문헌 (코리 (E. J. Corey) 등, 저널 오브 오가닉 케미스트리 (J. 0rg. Chem.), 1991년, 56권, 442쪽)에 따라서 행할 수 있다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물을 환원하여 화학식 IX으로 한 후, 염소 원자 또는 브롬 원자로부터 요오드 원자로의 치환이 필요로 할 경우에는 전술한 환원하여 얻어진 화합물을 또한 아세톤 등의 용매 중에서 브롬체에 대하여 3 내지 10배몰의 요오드화나트륨 등의 요오드화제와 환류 온도에서 1 내지 3 시간 동안 가열하는 방법이 예시된다. 그 후, 메탄올 등의 용매 중에서 0℃ 내지 실온에서 1 내지 2 당량의 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 존재하에서 에폭시화하여 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다. 또한 화학식 IX로부터 화학식 II를 얻을 때, 부제 탄소 *에 대한 그 입체는 유지된다. 즉, R체로부터는 R체, S체로부터는 S체가 얻어진다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물은 공지되어 있으며, 시판품을 이용하거나, 문헌 (예를 들면 라센 (A. A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1967년, 10권, 462쪽 또는 카이저 (C.kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1974년, 17권, 49쪽)에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
한편, 화학식 III의 화합물은 신규 물질이고, 화학식 I로 표시되는 화합물 합성의 중요한 중간체로서 특징적이다.
화학식 III의 화합물은 화학식 XI
[식 중, Y는 아민의 보호기를 의미하고, X'는 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 화학식 XII
[식 중, W는 산소 원자, 2급 질소 원자 (NH) 또는 황 원자를 나타내고, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, 또한 R'는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5를 나타낸다. R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻어진다. Y, R4또는 R4'가 아민의 보호기이고, 아민의 보호기로서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만 예를 들면 통상적으로 용이하게 탈보호할 수 있는 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 치환 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 또는 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
화학식 XI과 화학식 XII의 반응은, X'이 염소 원자 또는 브롬 원자의 경우, 유기 용매 중에서 염기 존재하에 실온 내지 선택한 용매의 환류 온도까지의 온도에서 행하는 것이 예시된다. 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디글림, 테트라히드로푸란을 들 수 있고, 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드 등을 화학식 XII에 대하여 1 내지 10배몰 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 느릴 경우에는 문헌 (불테인 케미컬 소사이어티 저팬 (Bull. Chem. Soc. Jpn.), 1982년, 55권, 2504쪽)에 기재된 방법에 따라 또는 그 개량법을 이용하여 화학식 III [식 중, Y는 아민의 보호기를 의미한다]의 화합물을 합성할 수 있다. 일례로서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 화학식 XII의 화합물에 대하여 화학식 XI의 화합물을 2 내지 5배몰, 40％ 불화칼륨-알루미나를 5 내지 10배몰, 개량법으로서는 흔히 요오드화칼륨을 0.1 내지 0.5 당량 가하여 실온 내지 90℃에서 반응시킨다.
또한, 아민의 보호기 Y를 탈보호함으로써 화학식 III [식 중, Y는 수소 원자를 의미한다]의 아민 화합물이 얻어진다. 탈보호는 벤질기의 경우, 예를 들면 메탄올 등의 용매 중에서 팔라듐-탄소를 촉매로서 수소 분해하거나, 브롬화수소-아세트산으로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. 또한 보호기 Y가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 경우는 메탄올 등의 용매 중에서 알칼리로 처리함으로써 화학식 III [식 중, Y는 수소 원자를 의미한다]의 화합물이 얻어진다.
또한, 화학식 XI의 화합물로서 X'가 수산기인 경우, 화학식 XII의 화합물과 광연 반응을 행함으로써 합성할 수 있다. 즉, 0℃ 내지 실온에서 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 1 내지 10 당량의 트리페닐포스핀과 1 내지 10 당량의 아조디카르복실산디에틸의 존재하에서의 반응이 예시된다.
화학식 XI의 화합물은 시판품의 아미노알코올을 우선 보호기 Y로 아민을 보호함으로써 X'가 수산기인 화합물이 얻어진다. 다음으로 수산기를 통상법에 따라 브롬화 또는 요오드화함으로써 대응하는 브롬체 또는 요오드체를 합성할 수 있다. 또한 Y가 벤질기인 경우, 시판의 벤질아미노에탄올을 브롬화함으로써 용이하게 얻어져서 바람직하다. 또한 용이하게 입수가능한 아미노브롬체이면 보호기 Y에서 아민을 보호하여 얻어진다. 일례로서 시판의 2-브로모에틸아민브롬화수소산염을 염화메틸렌 중에서 트리에틸아민의 존재하에 벤질옥시카르보닐클로라이드와 빙냉하에 반응시키는 것이 예시된다.
또한 화학식 III의 화합물은 다음 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 즉, 화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물
[식 중, Z는 이탈기를 나타내고, X"는 할로겐 원자를 의미하고, 여기서 이탈기는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 또는 메실기, 토실기 등의 술폰산에스테르 등의 이탈하는 기를 의미한다]
을 반응시켜 화학식 XIV
[식 중, W, Z 및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성한 후 Z를 화학식 XV
YNH2
[식 중, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타낸다]
에 치환하여 화학식 III의 화합물이 얻어진다.
화학식 XII의 화합물 중, W가 2급 질소 원자인 경우, R3'가 수산기, 클로로 또는 메틸기 이외의 화합물은 신규 화합물이고 이하의 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉, R3'가 수산기인 화합물을 문헌 (포프리 (S. P. Popri) 등, 인디언 저널 오브 케미스트리 섹션 B (Indian J. Chem. Sect. B), 1976년, 14B권, 371쪽)에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이것을 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 알킬할라이드와 반응시킴으로써 임의의 R3'가 OR'의 화합물을 합성할 수 있다. 또한 상기 보호기의 도입 방법에 의해 보호기를 도입할 수가 있다. 또한 R3'이 브롬 원자 및 시아노기인 화합물은 문헌 (티드웰 (R. R. Tidwell) 등, 유러피언 저널 오브 메디시널 케미스트리 (Eur. J. Med. Chem.), 1997년, 32권, 781쪽)에 기재된 화합물을 통상의 메틸에테르의 탈보호 조건에 따라 탈보호함으로써 합성할 수 있다. 또한, R3'이 염소 원자인 화합물은 문헌 (포프리 (S. P. Popri) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1976년, 16권, 425쪽)에 기재된 화합물을 상기와 같이 탈보호함으로써 합성할 수 있다. 또한, R3'이 저급 알킬기인 화합물은 문헌 (카필 (R. S. Kapil) 등, 인디언 저널 오브 케미스트리 섹션 B (Indian J. Chem. Sect. B), 1984년, 23B권, 296쪽)에 기재된 방법에 준하여 합성한 화합물을 상기와 같이 탈보호하여 합성할 수 있다. 또한 다른 방법으로서 화학식 XXVIII
[식 중, R6은 수산기의 보호기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 화학식 XXIX
[식 중, X는 이탈기이고, R3'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 스즈키 반응에 의한 커플링을 행하여 화학식 XXX
[식 중, R6및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 또한 환원적으로 폐환 반응함으로써 화학식 XXXI
[식 중, R6및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물이 얻어지고, 계속해서 R6를 탈보호함으로써 화학식 XII의 화합물이 얻어진다.
화학식 XXVIII과 화학식 XXIX의 화합물은 시판품을 입수하거나 또는 시판품에 보호기를 부가함으로써 얻어진다. 스즈키 반응은 잡지 (미야우라 노리오, 스즈키 아끼라, 유기합성화학협회지, 46권, 848쪽 (1988); Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol. 46, 848 (1988))에 기재된 방법 또는 문헌 (C. W. Holzapfel et al, Heterocycles, vol. 48, No.8, 1513-18(1998))에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
화학식 XXXI의 화합물은 문헌 (J. I. G. Cadogan et al, J. Chem. Soc., 1965, 4831)에 기재된 방법을 응용하여 합성할 수가 있다. 즉, 화학식 XXX의 화합물을 트리알킬포스파이트 또는 트리페닐포스파이트의 존재하에 가열하고 환원적으로 폐환 반응을 행하여 화학식 XXXI의 카르바졸 유도체를 얻을 수 있다. 사용하는 포스파이트로서는 트리에틸포스파이트가 바람직하고, 사용하는 양으로서는 2 내지 10 당량이 예시되고, 2 내지 4 당량을 이용하는 것이 보다 바람직하다. 반응 온도는 80℃ 내지 180℃가 예시되고, 보다 바람직하게는 130℃ 내지 l70℃가 예시된다. 반응 시간은 1 시간 내지 24 시간이 예시되고, 바람직하게는 3 내지 10 시간이 예시된다. 그 후 통상법에 따라 선택적으로 R6을 탈보호함으로써 화학식 XII로 표시되는 화합물이 얻어진다.
또한, 화학식 XII에서 W가 산소 원자인 경우는 문헌 (스트란스키 (P. O. Stransky) 등, 저널 오브 케미칼 소사이어티 퍼킨 트란젝션 I (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I), 1982년, 1605쪽)에 기재된 3,7-디메톡시디벤조푸란의 메틸기를 통상법에 따라서 탈보호한 후에 한쪽만을 재차 알킬화 또는 보호화함으로써 얻어진다. 또한 W가 황 원자인 경우는 문헌 (줄리에 (M. M. Joullie) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1978년, 21권, 1084쪽)에 기재된 3,7-디히드록시디벤조티오펜 5,5-디옥시드를 리튬알루미늄 히드라이드로 환원하여 3,7-디히드록시디벤조티오펜으로 한 후, 상기와 같이 알킬화 또는 보호화하면 목적으로 하는 화합물이 얻어진다.
또한, 제조법 A의 다른 방법으로서 화학식 IX
<화학식 IX>
[식 중, A는 수산기의 보호기를 나타내고, R1', B 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 화학식 III
<화학식 III>
[식 중, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 나타내고, W 및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 표나타낸다]
로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 IV [식 중, A는 수산기의 보호기를 나타내고, R1', R3', W, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물이 얻어진다. 이하, 상기와 마찬가지의 방법으로 화학식 I가 얻어진다.
보호기 A의 도입 및 탈보호는 상기 방법에 따라 행할 수 있다.
또한, 제조법 A의 다른 방법으로서 화학식 VIII
<화학식 VIII>
[식 중, R1'및 B는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 화학식 III [식 중, W, Y 및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 XVI
[식 중, R1', W, Y, 및 R3'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이것을 상기와 마찬가지의 방법으로 카르보닐기를 환원함으로써 화학식 IV [식 중, A는 수소 원자를 나타낸다]의 화합물이 얻어진다. 이하, 상기와 마찬가지의 방법으로 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
화학식 VIII의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응은 문헌 (라센 (A. A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1967년, 10권, 462쪽)에 기재된 방법을 개량하여, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매 중에서 산 포획제로서 아민의 존재하 또는비존재하에 빙냉하 내지 60℃에서 반응시키고, 계속해서 카르보닐기를 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제로 빙냉하 내지 실온에서 환원하고, 또한 보호기를 탈보호하여 실시되는 것이 바람직하다. 광학 활성체를 얻기 위해서는, 후술하는 방법에 의해 광학 분할하거나, 환원시에 상기에 기재된 촉매 또는 각종의 문헌 (예를 들면 아찌와 (K. Achiwa) 등, 케미칼 앤드 파마슈티컬 불테인 (Chem. Pharm. Bull.), 1995년, 43권, 748쪽 또는 노요리 (R. Noyori) 등, 저널 오브 더 아메리칸 케미칼 소사이어티 (J. Am. Chem. Soc.) 1996년, 118권, 2521쪽) 등에 기재된 공지의 부제 환원 촉매의 존재하에 수소 공급 화합물와 함께 부제 환원할 수 있다.
또한, 제조법 A의 다른 방법으로서 화학식 XVII
[식 중, R1'은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 화학식 III [식 중, Y는 수소 원자를 나타내고, W 및 R3'은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 반응시키고, 또한 환원시킴으로써 화학식 IV [식 중, A 및 Y는 수소 원자를 나타내고, R1', R3'및 W는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 생성시키고, 필요에 따라서 A와 Y를 통상법에 따라 보호화한 후, 이것을 상기와 마찬가지의 방법으로 니트로기를 환원함으로써 화학식 V의 화합물이 얻어진다. 이하, 상기와 마찬가지의 방법으로 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
이 반응은 통상 매질 중에서 행하여 지고, 우선 축합 반응으로 얻어진 시프 염기를 또한 환원하는 것과 동시에 카르보닐기를 히드록시기에 환원하여 얻을 수 있는 적당한 환원제의 존재하에서 행하여진다. 환원제로서는 예를 들면 수소화 붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화시아노붕소리튬 등을 들 수 있다. 페닐글리옥살의 양은 아민에 대하여 1 내지 3 배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 배몰사용된다. 반응 온도는 적절한 온도가 선택되지만 통상 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도가 예시된다. 반응 시간은 반응 조건 등에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 통상은 수율이 최대가 되는 점에서 종료하면 된다. 일례로서 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매 중에서, 바람직하게는 저온에서 수소화붕소나트륨의 존재하에서 행하여진다. 광학 활성체를 얻기 위해서는 후술하는 방법에 의한 광학 분할을 행할 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은, R1'로 치환된 아세토페논류를 물 또는 예를 들면 디옥산이나 테트라히드로푸란 등의 환상 에테르와 같은 유기 용매 중에서 이산화셀레늄과 같은 산화제로 산화함으로써 쉽게 얻을 수 있다. 또한 별법으로서 문헌 (저널 오브 더 아메리칸 케미컬 소사이어티 (J. Am. Chem. Soc.), 1957년, 79권, 6562쪽)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 제조법 A의 다른 방법으로서, 화학식 XVIII
[식 중, A는 수산기의 보호기를 나타내고, R1'및 *은 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 아민과 화학식 XIV
<화학식 XIV>
[식 중, W, R3'및 Z는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과의 반응으로 화학식 IV [식 중, Y는 수소 원자를 나타내고, A는 수산기의 보호기를 나타내고, R1', R3'및 W는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]의 화합물을 얻고, 생성된 아민을 보호한 후에 상기와 마찬가지의 방법으로 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다.
아민과의 커플링 반응은 유기 용매 중에서, 필요하면 제3급 아민 (예를 들면 트리에틸아민 등)과 같은 프로톤 수용체의 존재하에서 행하고, 화학식 IV [식 중, Y는 수소 원자를 나타낸다]의 화합물이 얻어진다. 이탈기란 클로로, 브롬 또는 요오드, 또는 메실기, 토실기 등의 술폰산에스테르 등의 상기 반응에 있어서 이탈하는 기를 의미한다. 반응 조건 등의 일례를 표시하면 화학식 XVIII의 아민의 사용량은 화학식 XIV으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 10 배몰이다.
이 반응은 느리기 때문에 오토 크레이브 중에서 행하는 것이 바람직하고, 사용되는 용매로서 메탄올, 에탄올, 부탄올과 같은 알코올류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 10 내지 150℃이고, 바람직하게는 70 내지 130℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5 내지 100 시간이다.
화학식 XVIII의 화합물은 R1'로 치환된 치환 만델로니트릴의 수소 첨가, 예를 들면 라니-니켈 등의 촉매 존재하에서 반응시킴으로써 얻어진다. 치환 만델로니트릴은 치환 벤즈알데히드와 시안화수소 또는 시안화나트륨과 아황산수소나트륨의 반응으로부터 라세미 화합물로서 얻어지고, 통상 행해지는 방법 및 기술에 따라서 적절하게 선택된 광학 활성산과 부분입체이성질체의 염을 형성함으로써 광학 활성 이성질체에 용이하게 분리할 수가 있다. 또한 광학 활성인 화학식 XVIII의 화합물은 광학 활성인 치환 만델로니트릴을 가수 분해함으로써 얻어지는 광학 활성인 카르복실산을 통상 사용되는 축합제의 존재하에 암모니아와 반응시켜 환원함으로써 얻어진다.
(제조법 B)
또한, 다른 방법으로서 화학식 II [식 중, R1'및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]의 화합물과 화학식 XI [식 중, Y는 아민의 보호기를 나타내고, X'는 수산기를 나타낸다]의 화합물을 반응시켜 화학식 XIX
[식 중, R1', Y 및 *는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 디알코올체를 생성하고, 해당하는 1급 알코올을 브롬화시키고, 또한 이어서 화학식 XII [식 중, W 및 R3'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이하 제조법 A와 동일하게 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 XI [식 중, X'은 수산기를 나타낸다]로 표시되는 화합물의 반응은 제조법 A에서 진술한 방법에 준하여 행하면 좋다.
화학식 XIX의 화합물의 1급 수산기를 브롬 원자로 변환함에 있어서는 예를 들면 브롬화수소-아세트산, 삼브롬화인, 오브롬화인, 브롬화티오닐, 브롬-트리페닐포스핀, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀, N-브로모숙신산이미드-트리페닐포스핀 등의 공지된 브롬화제로 브롬화함으로써 취득할 수가 있다. 예를 들면 화학식 XIX의 화합물에 대하여 1 내지 10배몰 정도의 삼브롬화인을 작용시키는 예가 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행하여지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등을 들 수 있고, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 화학식 XIX의 화합물 1 g당 통상 1 내지 1O ㎖ 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 -30 내지 100℃, 특히 0℃ 내지 50℃ 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 계속해서 브롬화한 화학식 XIX의 화합물과 화학식 XII의 화합물과의 축합 반응은 일반적으로 염기성 조건하에서 브롬화한 화학식 XIX의 화합물에 1 내지 5배몰의 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다. 염기성 조건으로서는 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리로부터 얻어지는 금속 알콕시드를 작용시키는 것이 바람직하다. 금속 알콕시드의 사용량은 브롬화한 화학식 XIX의 화합물에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 예를 들면 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술포란 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 브롬체 1 g 당 1 내지 1O ㎖ 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 실온 내지 100℃ 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 3 내지 10 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 XIX로 표시되는 화합물은 신규 물질이고, 화학식 I을 얻는데 중요한 중간체로서 유용하다.
또한 제조법 B의 다른 방법으로서 화학식 XIX의 화합물을 수소 첨가로 니트로기를 환원하고, 화학식 XX
[식 중, R1', Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 계속해서 화학식 VI
<화학식 VI>
XSO2R2
[식 중, R2는 저급 알킬 또는 벤질기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 XXI
[식 중, R1', R2, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서 화학식 XII [식 중, W 및 R3'는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 VII [식 중,A는 수소 원자를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 얻고, 이하 일괄 또는 순차 탈보호를 행함으로써 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
화학식 XIX으로 표시되는 화합물의 환원은, Y가 수소 원자인 경우에는 보호화한 후에 상기 니트로기를 환원하는 방법에 따라서 행할 수 있다. 얻어진 화학식 XX의 화합물은 신규 물질이고 화학식 I의 화합물을 얻는데 중요한 중간체이다.
화학식 XX로 표시되는 화합물의 아민 (아닐린)의 술폰화도 상기 방법에 따라 행할 수 있다. 얻어진 화학식 XXI의 화합물도 신규 물질이고, 화학식 I의 화합물을 얻는데 중요한 중간체이다. 이하 상기 방법에 준하여 화학식 XII의 화합물과 축합 반응을 행하여 일괄 또는 순차 R1', Y, R3'의 보호기를 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
(제조법 C)
또한, 다른 방법으로서 화학식 XXII
[식 중, R1'및 R2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고, R21은 아민의 보호기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 염소화하여 화학식 XXIII
[식 중, R1', R2및 R21는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이것을 환원하여 화학식 XXIV
[식 중, R1', R2, R21및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서 알칼리 처리하여 화학식 XXV
[식 중, R1', R2, R21및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 화학식 III [식 중, W, Y 및 R3'는 각각상기와 동일한 의미를 나타낸다]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 XXVI
[식 중, R1', R2, R3', R21, W, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 생성시키고, R1', R3', R21, Y에 존재하는 보호기를 일괄 또는 순차 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 문헌 (예를 들면 라센 (A. A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1967년, 10권, 462쪽, 또는 카이저 (C. Kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (J. Med. Chem.), 1974년, 7권, 49쪽, 또는 일본 특허 공개평 9-249623호 공보 (WO97/25311 공보))에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있는 4'-R1'-3'-메틸술포닐아미노아세토페논을 상술한 방법에 의해 아민의 보호기 R21을 도입하여 합성할 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물은 신규 화합물이고, 상기 화학식 XXII의 화합물을 염소화하여 얻어진다. 염소화의 방법은 통상 사용되는 염소화제를 사용하여 행할 수 있다. 또한 문헌 (예를 들면 마시라마니 (D. Masilamani) 등, 저널 오브 오가닉케미스트리 (J. 0rg. Chem.), 1981년, 46권, 4486쪽)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면 염소화제로서는 염화술프릴을 들 수 있다. 즉, 염화메틸렌, 톨루엔 등의 유기 용매중에서 메탄올의 존재하에 염화술푸릴과 반응시키는 것에 의해 염소화할 수가 있다.
화학식 XXIV의 화합물은 신규 물질이고, 결정성이 비교적 양호하고 중요한 중간체로서 특징적이다.
화학식 XXIV의 화합물은 상기 화학식 XXIII의 화합물을 공지된 환원제에 의해서 환원함으로써 취득할 수 있다. 환원제로서는 예를 들면 수소화붕소나트륨, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있고, 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물 또는 팔라듐 등의 백금족 촉매 존재하에서의 수소에 의한 환원 등이 바람직한 예로서 예시된다. 수소화붕소나트륨의 첨가량은 화학식 XXIII의 화합물에 대하여 통상 1 내지 3배몰 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 저급 알코올 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 저급 알코올로서는 메탄올, i-프로필알코올 등을 들 수 있고, 에탄올이 바람직한 예로서 예시된다. 저급 알코올의 사용량으로서는 화학식 XXIII의 화합물 1 g당 통상 1 내지 5 ㎖ 정도가 예시되지만, 용해성이 낮은 경우에는 화학식 XXIII의 화합물 1g당 통상 1 내지 5 ㎖ 정도의 테트라히드로푸란을 보조용매로서 첨가하는 것이 바람직한 예로서 예시된다. 이 반응은 통상 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5 시간 정도 반응시키는 것이 바람직하다.
또한 화학식 XXIV에서의 *에 관하여 R 또는 S 중 어느 하나의 광학 이성질체를 얻고자 할 경우에는 상기 부제 환원 촉매의 존재하에 수소 공급 화합물과 동시에 부제 환원하면 좋다.
화학식 XXV의 화합물은 신규 물질이고, 결정성이 뛰어나 재결정에 의해 정제할 수 있는 것 뿐만 아니라 광학 순도의 향상에도 도움이 되는 유용한 중간체이다. 화학식 XXV의 화합물은 통상 알려져 있는 방법에 의해 화학식 XXIV의 화합물로부터 얻어진다. 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매나 아세톤 등의 용매 중에서, 화학식 XXIV의 화합물에 대하여 1 내지 5 배몰의 알칼리를 사용하여, 실온 내지 사용하는 용매의 환류 온도에서 반응시키는 것이 예시된다. 알칼리로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 제조법 A에서 진술한 방법에 따라 화학식 XXV로 표시되는 화합물과 화학식 III의 화합물로부터 합성할 수 있다. 이것을 전술한 탈보호를 행함으로써 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
(제조법 D)
또한, 다른 방법으로서 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XI [식 중, Y는 아민의 보호기를 나타내고, X'는 수산기를 나타낸다]로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 XXVII
[식 중, R1', R2, R21, Y 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 표시되는 화합물을 얻고, 이것을 상기와 같이 브롬화한 후, 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXVI의 화합물을 생성시키고, 이하 제조법 C에 준하여 탈보호를 행하는 것으로 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
본원에 기재된 여러가지의 화합물은 필요에 따라 정제할 수도 있고, 통상 공지의 각종 크로마토그래피 (컬럼, 플래시 컬럼, 박층, 고속 액체)를 이용하여 예를 들면 본원 명세서의 Rf치 등을 지표로서 실시할 수가 있다.
전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물은 2개의 다른 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 순수 광학 이성질체 및 라세미 혼합물 모두를 제공할 수 있다. 상기 설명한 반응은 관여하는 입체 화학을 변화시키는 것이 아니다.
따라서 부제 탄소를 갖지 않는 화학식 VIII, XVII 또는 XXII의 화합물로부터 출발하여, 또는 라세미 화합물로서의 화학식 II, IX, XVIII, XXVI 또는 XXV의 화합물로부터 출발하여 라세미체가 얻어진다. 마찬가지로 화학식 II, IX, XVIII, XXVI 또는 XXV의 화합물의 순수 광학 이성질체, 예를 들면 화학식 II의 R 이성질체로부터 출발하면 R 이성질체만이 얻어지고, 또한 화학식 II, IX, XVIII, XXVI 또는 XXV의 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체를 사용하면 순수한 이성질체가 얻어진다.
2종의 거울상이성질체의 혼합물 (라세미체)가 얻어진 경우에는 장뇌 술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염으로서 분별 정석 등의 적당한 방법에 의해 분리할 수 있다. 분별 정석은 적당한 용매, 바람직하게는저급 알칸올 (예를 들면 에탄올, 이소프로필알코올 및 그의 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다.
각 조의 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성, 광학 활성 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 그 밖의 수단에 의해 순수 이성질체로 분리할 수 있다. 출발 원료의 한쪽이 광학적으로 활성인 경우에는 이렇게 하여 얻어진 부분입체이성질체의 혼합물은 상기 방법에 의해 순수 이성질체로 분리된다. 광학 활성의 이성질체로 분리 정제함으로써 보다 고활성의 이성질체만을 사용하기 위한 효과의 향상 또는 부작용의 해리 등이 가능하고 의약으로서 바람직하다.
본 발명에서의 화학식 I의 화합물의 염에는 공지된 염을 들 수 있고, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염 또는 장뇌 술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산 부가염이 포함되지만, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물로부터 그의 염을 제조하는 경우에는 화학식 I의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올류에 용해하고, 당량 또는 수배량의 산성분을 가함으로써 이들의 산 부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 광산 또는 유기산을 들 수 있다.
본 발명의 3환성 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 독성이 확인되지 않고 의약으로서 유용하며, 예를 들면 β3 작동 활성을 갖는 것으로부터 β3 관련질환의 치료 및 예방에 이용되는 의약으로서 이용할 수 있다. β3 관련 질환은 β3 아드레날린 수용체에 의해 매개되는 작동 활성에 의해 개선될 수 있는 질환의 총칭이고, 예를 들면 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환 (바람직하게는 소화기계의 이상 운동 또는 궤양), 우울증을 들 수 있다. 특히 본 발명에서는 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 바람직한 예로서 들 수 있다. 즉, 혈당 저하 작용이 기대되는 것으로부터 당뇨병의 예방 및 치료약에, 또한 지방 분해 작용이 기대되는 것으로부터 고지혈증의 예방ㆍ치료약, 비만의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 3환성 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 합성적 방법에 의해 얻어진 것으로도, 생체 내에서 대사를 받은 결과 생성한 경우라도 마찬가지로 β3 작동 활성을 갖는다. 따라서 생체 내에서의 대사의 결과, 본 발명의 화합물이 생성하는 화합물을 사용하는 것도 상기 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 의약을 제조함에 있어서는 유효량의 화학식 I로 표시되는 3환성 화합물 또는 그의 염에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 이루는 것이 바람직하다. 의학적으로 허용되는 담체로서는 부형제, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 결합제, 붕해제, 활택제, 첨가제 등이 예시된다.
본 발명의 화합물을 인간에게 투여할 때는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그 밖에 주사제 등의 비경구 투여도 가능하다. 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 의해서도 변하지만, 일반적으로는 성인의 경우 1일 0.01 내지 2000 mg을 1회 또는 수회에 나눠 투여된다. 투여 기간은 수주간 내지 수개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간 모두를 증감시킬 수 있다.
본 발명은 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물 및 이들 치환기를 갖는 3환성 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 또한 설명하지만 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
또한 박층 크로마토그래피 (TLC)는 precoated silica gel 60 F254(Merck사제조)를 사용하였다. 클로로포름/메탄올 (1/0 내지 4/1), 클로로포름/아세톤 (1/O 내지 1O/1) 또는 n-헥산/아세트산에틸 (1/0 내지 1/10)에 의해 전개한 후, UV (254 nm) 조사, 닌히드린에 의한 정색에 의해 확인하였다. TLC의 Rf치는 유리 아민의 값을 나타낸다. 유기층 건조에는 황산마그네슘 무수물 또는 황산나트륨 무수물을 사용하였다. 실리카 겔 컬럼크로마토그래피는 silica gel 60 (230 내지 400 메쉬; Merck사 제조)를 사용하였다. 핵자기공명스펙트럼 (NMR)의 측정은 Gemini-300 (FT-NMR, Varian사 제조)를 사용하여 실시하였다. 용매는 각 실시예에 기재한 것을 사용하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 δ치 (ppm)로 표시하였다.
또한 분열 패턴은 이하의 예와 같이 대략 표기하였다. s: 일중선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, dd: 이중 이중선, br: 광폭선, 매스 스펙트럼 (MS)은 JEOL-JMS-SX102를 사용하여 고속전자충돌-매스스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다.
[중간체 1]
2-히드록시-7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸의 합성
A. N-아세틸-2-브로모-5-트리플루오로메틸아닐린의 합성
피리딘(20 ㎖)에 2-브로모-5-트리플루오로메틸아닐린 5.04 g을 첨가하고 빙냉하였다. 여기에 무수 아세트산(2 ㎖)을 적하하고, 서서히 실온으로 복귀시키면서 17 시간 동안 교반하였다. 무수 아세트산(1 ㎖)을 추가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 복귀시키고, 염화메틸렌을 첨가하고, 1 규정 염산수(2회), 포화 중탄산소다수, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 에탄올로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물 3.42 g을 얻었다.
Rf=0.61(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 8.71(1H,s), 7.64 내지 7.67(2H,m), 7.21 내지 7.26(1H,m), 2.27(3H,s); Mass(m/e) :283(MH+)
B. N-아세틸-2-(4-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸아닐린의 합성
톨루엔(65 ㎖)에 4-메톡시페닐붕산 6.35 g을 용해시키고, 중간체 1 공정 A에 따라 합성한 화합물 5.89 g을 첨가하였다. 여기에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 1.21 g과 탄산칼륨 17.33 g를 첨가하고, 90℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 2규정 염산수(200 ㎖)를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1규정 염산수, 포화 식염수로 세정하고 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 표제 화합물 5.89 g을 얻었다.
Rf=0.54(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 8.66(1H,br), 7.23 내지 7.42(5H,m), 7.03 내지 7.07(2H,m), 3.89(3H,s), 2.05(3H,s); Mass(m/e) :310(MH+)
C. 2-(4-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸아닐린 염산염의 합성
에탄올(50 ㎖)과 진한염산(50 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 1 공정 B에 따라 합성한 화합물 5.80 g을 현탁시키고, 1 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매 중의 에탄올을 감압하에 유거하였다. 잔사인 백색 현탁액을 여과하고, 침전을 진공하에 건조하여 표제 화합물 4.93 g을 얻었다.
Rf=0.76(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6): 8.45(3H,br), 7.05 내지 7.47(7H,m), 3.82(3H,s); Mass(m/e) :268(MH+)
D. 2-(4-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸아조벤젠의 합성
물(24 ㎖)과 진한염산(8 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 1 공정 C에 따라 합성한 화합물 4.80 g을 첨가하고, 빙냉하에 교반하였다. 교반하면서 아질산나트륨 1.37 g의 수용액(5 ㎖)을 8분에 걸쳐 적하하고, 다시 30분 교반하였다. 이어서 나트륨아지드 1.17 g의 수용액(5 ㎖)을 5분에 걸쳐 적하하고, 다시 12분간 교반하였다. 염화메틸렌(120 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 수세한 후 건조하였다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 표제 화합물 3.50 g을 얻었다.
Rf=0.84(헥산/아세트산에틸=2/1);1H-NMR(CDCl3):7.37 내지 7.45(5H,m), 6.97 내지 7.00(2H,m), 3.86(3H,s); Mass(m/e) :294(MH+)
E. 2-메톡시-7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸의 합성
데칼린(200 ㎖)에 중간체 1 공정 D에 따라 합성한 화합물 3.4 g을 용해시키고, 200℃에서 1 시간 30분간 교반하였다. 반응 후, 실온까지 냉각시키고 다시 빙냉하였다. 생성된 침전을 여별하고, 헥산으로 세정한 후 진공하에 건조하여 표제 화합물 1.84 g을 얻었다.
Rf=0.77(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6):11.48(1H,br), 8.20(1H,d,J=8.4), 8.09(1H,d,J=8.7), 7.74 내지 7.75(1H,m), 7.40 내지 7.44(1H,m), 7.06(1H,d,J=2.4), 6.85(1H,dd,J=8.7,2.4), 3.87(3H,s); Mass(m/e) :266(MH+)
F. 2-히드록시-7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸의 합성
중간체 1 공정 E에 따라 합성한 화합물 1.79 g과 피리딘 염산염 5 g을 혼합하고, 230℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 교반하여 조 결정을 석출시켰다. 침전을 여과하고, 에탄올로 세정하여 표제 화합물의 조 생성물 1.64 g을 얻었다. 이 조 생성물을 클로로포름 50 ㎖로 3회, 계속해서 클로로포름 10 ㎖으로 세정하였다. 얻어진 고체를 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 1규정 염산수(3 ㎖)을 첨가하고, 수분간 교반한 후 물에 넣고, 격렬하게 교반하였다. 침전을 여과하고, 60℃에서 진공하에 건조하여 표제 화합물 500 mg을 얻었다.
Rf=0.51(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.31(1H,br), 9.65(1H,br), 8.13(1H,d,J=8.1), 7.97(1H,d,J=8.4), 7.67(1H,d,J=0.6), 7.39(1H,dd,J=8.1,0.6), 6.88(1H,d,J=1.8), 6.71(1H,dd,J=8.4,1.8); Mass(m/e) :252(MH+)
[실시예 1]
2-(7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민브롬화 수소산염의 합성
A. N-벤질옥시카르보닐-2-(7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민의 합성
DMF(7 ㎖)에 N-벤질옥시카르보닐-2-브로모에틸아민 645 ㎎, 탄산칼륨 1.36 g 및 중간체 1 공정 F에 따라 합성한 화합물 496 ㎎을 첨가하고, 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 침전된 조 생성물을 여과하고 에테르로 세정한 후, 건조하여 표제 화합물 307 mg을 얻었다. 다시 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 2규정 수산화나트륨 수용액, 물의 순으로 세정하고, 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(크로로포름/메탄올=100/0 내지 99/1)로 정제하고, 잔사를 클로로포름/에탄올로 재결정하여 표제 화합물 92 mg을 얻었다(총 399 ㎎).
Rf=0.62(클로로포름/메탄올=10/1);1H-NMR(DMSO-d6):11.48(1H,br), 8.21(1H,d,J=8.1), 8.09(1H,d,J=8.7), 7.75(1H,s), 7.51 내지 7.57(1H,m), 7.42(1H,d,J=7.2), 7.30 내지 7.37(5H,m), 7.07(1H,s), 6.85(1H,d,J=8.7), 5.05(2H,s), 4.10(2H,t,J=5.7), 3.41 내지 3.50(2H,m); Mass(m/e) : 429(MH+)
B. 2-(7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민브롬화 수소산염의 합성
실시예 1 공정 A에 따라 합성한 화합물 392 mg을 30％ 브롬화수소산-아세트산 용액(1.8 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하고, 20 분간 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르(5 ㎖)로 2회 세정하고, 40℃에서 감압하에 2 시간 동안 건조하여 표제 화합물 312 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 11.56(1H,br), 8.24(1H,d,J=8.00), 8.15(1H,d,J=8.5), 8.05(3H,br), 7.78(1H,s), 7.44(1H,d,J=8.2), 7.13(1H,d,J=2.2), 7.93(1H,dd,J=8.8,2.2), 4.29(2H,t,J=4.9), 3.30(2H,t,J=4.9); Mass(m/e) :295(MH+)
[중간체 2]
7-벤질옥시-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
A. 2,7-디히드록시-9H-카르바졸의 합성
2,7-디메톡시-9H-카르바졸(리트(M.H. Litt) 등, 마크로몰레큘스(Macromolecules), 1985년, 18권, 1388쪽에 기재한 방법에 의해 합성) 1.94 g과 피리딘 염산염 6.39 g을 혼합하고, 232℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 조 생성물을 석출시켰다. 얻어진 조 생성물을 물로 세정하고, 60℃에서 감압하에 건조하여 표제 화합물 1.50 g을 얻었다.
Rf=0.27(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3):10.61(1H,br), 9.13(2H,s), 7.64(2H,d,J=8.3), 6.71(2H,d,J=2.0), 6.53(2H,dd,J=8.3,2.0); Mass(m/e) 199(M+)
B. 2-벤질옥시-7-히드록시-9H-카르바졸의 합성
DMF(50 ㎖)에 용해시킨 중간체 2 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.00 g에 탄산칼륨 832.7 ㎎를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 벤질브로마이드 944.8 mg의 DMF 용액(5 ㎖)을 5분에 걸쳐 적하깔때기로부터 적하하였다. DMF(2.5 ㎖, 2회)로 세정한 후, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2규정 수산화나트륨 수용액으로 반응을 정지한 후, 유기층을 헥산으로 3회 세정하였다. 수층에 6규정 염산수를 첨가하여 pH 3의 수용액으로 만든 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 건조하고, 용매를 감압하에 유거한 후 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0 내지 1/2)로 정제하여 표제 화합물 138.1 mg을 얻었다. 또, 원료를 80％ 회수하였다.
Rf=0.71(헥산/아세트산에틸=1/2);1H-NMR(DMSO-d6): 10.74(1H,br), 9.17(1H,br), 7.71(1H,d,J=8.6), 7.65(1H,d,J=8.3), 7.24 내지 7.43(5H,m),6.88(1H,s), 6.70(1H,d,J=8.6), 6.69(1H,s), 6.51(1H,d,J=8.3), 5.09(2H,s); Mass(m/e) 289(M+)
[중간체 3]
(R)-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란의 합성
A. 3'-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)아세토페논의 합성
3'-(메틸술포닐아미노)아세토페논 (문헌, 라센(A.A. Larsen) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리(J. Med. Chem.), 1967년, 10권, 462쪽 또는 카이저(C. Kaiser) 등, 저널 오브 메디시널 케미스트리(J. Med. Chem.), 1974년, 7권, 49쪽 또는 일본 특허 공개 평9-249623호 공보(WO97/25311 공보)에 기재된 방법에 의해 합성) 227 g의 디메틸포름아미드(2.14 ℓ) 용액에 탄산칼륨 884 g, 벤질브로마이드 (254 ㎖) 및 요오드화나트륨 176 g을 첨가하고, 실온에서 12.2 시간 동안 교반하였다. 물(10 ℓ)에 반응 용액을 옮기고, 1 시간 동안 교반하였다. 석출한 갈색 고체를 여취하고, 아세트산에틸(2 ℓ)로 용해한 후, 감압하에 농축하고, 고온의 톨루엔으로 용해한 후, 불용물을 여별하였다(여액 1). 수층을 아세트산에틸 (8 ℓ)로 추출하고, 건조한 후 농축하였다. 여액 1과 합하고 농축한 후, 톨루엔(500 ㎖)과 헵탄(150 ㎖)으로 정석하고, 석출된 고체를 여취하고, 헵탄(300 ㎖)으로 3회 세정한 후, 실온에서 감압하에 건조하여 담황색 고체의 표제 화합물 281 g을 얻었다.
Rf=0.32(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 7.82 내지 7.86(2H,m), 7.38 내지 7.48(2H,m), 7.24 내지 7.27(5H,m), 4.89(2H,s), 2.98(3H,s),2.55(3H,s); Mass(m/e) 304(MH+)
B. 2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄온의 합성
중간체 3 공정 A에 따라 합성한 화합물 1 g의 염화메틸렌(1.65 ㎖)과 메탄올(0.53 ㎖) 용액에 실온에서 염화술푸릴(0.46 ㎖)의 염화메틸렌(3.3 ㎖) 용액을 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 종료후, 물(10 ㎖)을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 0.1규정 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)으로 3회 세정한 후, 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물 987 mg을 얻었다.
Rf=0.48(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 7.82 내지 7.85(2H.m), 7.43 내지 7.54(2H,m), 7.21 내지 7.31(5H,m), 4.89(2H,s), 4.62(2H,s), 2.99(3H,s); Mass(m/e) 338(MH+)
C. (R)-2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올의 합성
중간체 3 공정 B에 따라 합성한 화합물 3.38 g의 포름산/트리에틸아민 용액[포름산/트리에틸아민 컴플렉스 5:2, FLUKA사 제품](5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 문헌(노요리(R.Noyori) 등, 저널 오브 더 아메리칸 케미칼 소사이어티(J. Am. Chem. Soc.), 1996년 11월, 8권, 2521쪽)에 기재된 방법에 따라 합성한 [(S,S)-N-p-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체 63.6 mg을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다.
반응 종료후, 반응 용액에 아세트산에틸(30 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하고, 격렬하게 교반한 후, 분액하고 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 건조하였다. 감압하에 용매를 유거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표제 화합물 3.51 g을 얻었다.
Rf=0.40(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 7.20 내지 7.36(9H,m), 4.82 내지 4.86(3H,m), 3.64(1H,dd,J=11.3,3.5), 3.52(1H,dd,J=11.3,8.2), 2.95(3H,s), 2.77(1H,d,J=3.3); Mass(m/e) 340(MH+); HPLC: 유지 시간(R체: 62.9분(S체: 67.7분))(컬럼: CHIRALCEL OD-RH(상품명; 다이셀사 제품; 4.6 mm ID×150 mm),용매: 0.1 M KPF6/아세토니트릴=75/25, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 40℃)
D. (R)-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란의 합성
중간체 3 공정 C에 따라 합성한 화합물 1.52 g의 아세톤(15.2 ㎖) 용액에 탄산칼륨 1.23 g을 첨가하여 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(50 ㎖)을 첨가하여 분액하였다. 수층으로부터 아세트산에틸로 추출하고, 앞서의 유기층과 합하여 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표제 화합물 700 ㎎을 얻었다. 메탄올로 재결정하였다.
Rf=0.47(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 7.16 내지 7.32(9H,m),4.79 내지 4.90(2H,m), 3.80(1H,dd,J=4.1,2.5), 3.12(1H,dd,J=5.5,4.1), 2.94(3H,s), 2.67(1H,dd,J=5.5,2.5); Mass(m/e) 304(MH+); HPLC: 유지 시간(R체: 92.9분(S체: 100.1분)) (컬럼: CHIRALCEL OB-H(상품명; 다이셀사 제품; 4.6 mm ID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=9/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 40℃)
[실시예 2]
(R)-N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
A. (R)-N-벤질-N-[3-[2-(N'-벤질-2-히드록시에틸아미노)-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
중간체 3 공정 D에 따라 합성한 화합물 1.99 g을 N-벤질에탄올아민 3.01 g에 용해하고, 100℃에서 1 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 50/1)로 정제하여 표제 화합물 3.41 g을 얻었다.
Rf=0.35(클로로포름/메탄올=19/1);1H-NMR(CDCl3): 7.10 내지 7.37(14H,m), 4.82(2H,s), 4.61(1H,dd,J=9.3,3.9), 3.83(1H,d,J=13.5), 3.54 내지 3.72(3H,m), 2.91(3H,s), 2.76 내지 2.86(1H,m), 2.61 내지 2.71(2H,m), 2.55(1H,dd,J=13.5,9.3); Mass(m/e) 454(M+)
B. (R)-N-벤질-N-[3-[2-(N'-벤질-2-브로모에틸아미노)-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
실시예 2 공정 A에 따라 합성한 화합물 998.2 mg을 염화메틸렌(22 ㎖)에 용해하고 -15℃로 냉각하였다. 여기에 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해한 트리페닐포스핀 576.1 mg을 2분에 걸쳐 적하하였다. 10분간 교반한 후, N-브로모숙신이미드 391.1 mg을 첨가하였다. 30분간 교반한 후 메탄올을 첨가하여 반응을 정지하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸= 100/0 내지 3/2)로 정제하여 표제 화합물 749.0 ㎎을 얻었다.
Rf= 0.66(헥산/아세트산에틸=2/1);1H-NMR(CDCl3): 7.13 내지 7.39(14H,m), 4.82(2H,s), 4.59(1H,dd,J=10.4,3.3), 3.57 내지 3.86(2H,m), 3.38 내지 3.42(2H,m), 2.92(3H,s), 2.85 내지 3.09(2H,m), 2.66 내지 2.71(1H,m), 2.40 내지 2.48(1H,m); Mass(m/e) 518(MH+)
C. (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(7-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
THF(1.7 ㎖)에 중간체 2 공정 B에 따라 합성한 화합물 100.2 mg을 용해하고, 2규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 반응 용액에 실시예 2 공정 B에 따라 합성한 화합물 457.2 mg의 THF 용액(1.7 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸= 1/1)로 정제하여 표제 화합물 205.8 mg을 얻었다.
Rf=0.34(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(CDCl3): 8.07(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.2), 7.82(1H,d,J=8.6), 7.09 내지 7.64(19H,m), 6.96(1H,d,J=2.0), 6.90(1H,dd,J=8.2,2.0), 6.89(1H,d,J=2.3), 6.80(1H,dd,J=8.6,2.3), 5.15(2H,s), 4.79(1H,s), 4.67(1H,dd,J=9.9,3.3), 4.1(2H,ddd,J=10.6,9.9,3.3), 3.96(1H,d,J=13.5), 3.69(1H,d,J=13.5), 3.08(1H,m), 3.00(1H,m), 2.89(3H,s), 2.82(1H,dd,J=12.9,3.3), 2.60(1H,dd,J= 12.9,10.2); Mass(m/e) 726(MH+)
D. (R)-N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
아르곤 분위기하에 메탄올(2.3 ㎖)과 THF(2.3 ㎖) 및 아세트산(0.1 ㎖)의 혼합 용매에 실시예 2 공정 C에 따라 합성한 화합물 100.2 mg을 용해하고, 여기에 20％ 수산화팔라듐탄소 49.2 mg을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수소 가스로 치환한 후에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 20％ 수산화팔라듐탄소를 여별한 후, 고온의 메탄올로 세정하였다. 세정액과 여액을 합하고, 용매를 감압하에 유거하였다. 다시 아르곤 분위기하에 메탄올(4.6 ㎖)과 아세트산(0.1 ㎖)의 혼합용매에 잔사를 용해하고, 여기에 20％ 수산화팔라듐탄소 100.2 mg을 첨가하고, 수소 가스로 치환한 후 실온에서 75분 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 20％ 수산화팔라듐탄소를 여별한 후, 고온의 메탄올로 세정하였다. 세정액과 여액을 합하고, 용매를 감압하에 유거한 후, 잔사에 4규정 염산 1,4-디옥산 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 아세트산에틸을 첨가하여 조석출시켰다. 얻어진 조 생성물을 여과한 후, 아세트산에틸로 세정하고 용매를 감압하에 건조하여 표제 화합물 46.6 mg을 얻었다.
Rf=0.8(클로로포름/메탄올=4/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 10.92(1H,br), 9.87(1H,s), 9.33(1H,s), 8.80 내지 9.27(2H,br), 7.81(1H,d,J=8.6), 7.63(1H,d,J=8.6), 7.36(1H,t,J=7.9), 7.31(1H,s), 7.15(2H,t,J=7.6), 6.94(1H,d,J=2.0), 6.79(1H,d,J=2.3), 6.76(1H,dd,J=8.6,2.0), 6.59(1H,dd,J=8.6,2.3), 6.27(1H,d,J=3.3), 5.01(1H,dd,J=10.2,3.3), 4.36(2H,m), 3.46(2H,m), 3.00 내지 3.34(2H,m), 3.00(3H,s); Mass(m/e) 456(MH+)
[실시예 3 내지 5]
실시예 2와 마찬가지로 반응을 행하여 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 표 1에 나타내는 R1, R2, R3, W 조합의 각 화합물을 합성하였다.
실시예 3: (R)-N-[2-클로로-5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염
Rf=0.06(클로로포름/메탄올/28％ 암모니아수=90/9/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 10.90(1H,br), 9.55(1H,s), 9.33(1H,br), 9.12(1H,br), 8.98(1H,br), 7.82(1H,d,J=8.2), 7.74(1H,d,J=8.5), 7.56(1H,d,J=8.2), 7.53(1H,s), 7.31(1H,d,J=8.2), 6.94(1H,s), 6.79(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.8), 6.59(1H,d,J=8.2), 6.36(1H,br), 5.04(1H,d,J=9.6), 4.36(2H,m), 3.40 내지 3.50(2H,m), 3.00 내지3.40(2H,m), 3.06(3H,s); Mass(m/e) 490(MH+)
[중간체 4]
7-플루오로-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
A. 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)니트로벤젠의 합성
톨루엔(45 ㎖)에 2-브로모-5-플루오로니트로벤젠 5.0 g을 용해시키고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 787 mg과 2M으로 제조한 탄산칼륨 수용액(22.5 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 4-메톡시페닐붕산 3.8 g과 에탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 90℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 다시 빙냉하였다. 여기에 30％ 과산화수소수(1.25 ㎖)을 천천히 적하하고, 실온으로 복귀시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 이것을 디이소프로필에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=49/1)로 정제하여 표제 화합물 4.67 g을 얻었다.
Rf=0.50(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.96(1H,dd,J=8.5,2.5), 7.57 내지 7.68(2H,m), 7.24 내지 7.28(2H,m), 6.99 내지 7.04(2H,m), 3.80(3H,s); Mass(m/e) :248(MH+)
B. 7-플루오로-2-메톡시-9H-카르바졸의 합성
아인산 트리에틸(10 ㎖)에 중간체 4 공정 A에 따라 합성한 화합물 4.67 g을첨가하고, 160℃에서 7 시간 30분 동안 교반하였다. 반응후, 실온까지 냉각시키고, 다시 빙냉하였다. 여기에 7.5％ 과산화수소수(40 ㎖)를 천천히 적하하였다. 적하 후, 석출된 결정을 여별하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 3.49 g을 얻었다.
Rf=0.29(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.22(1H,br), 7.99(1H,d,J=8.1), 7.94(1H,d,J=8.1), 7.18 내지 7.22(1H,m), 6.90 내지 6.97(2H,m), 6.76 내지 6.80(1H,m), 3.83(3H,s); Mass(m/e) :216(MH+)
C. 7-플루오로-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
중간체 4 공정 B에 따라 합성한 화합물 1.93 g과 피리딘 염산염 10.4 g을 중간체 1 공정 F와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 1.36 g을 얻었다.
Rf=0.80(클로로포름/메탄올=9/1);1H-NMR(DMSO-d6): 1l.05(1H,br), 9.40(1H,s), 7.90(1H,dd,J=8.5,5.6), 7.82(1H,d,J=8.5), 7.13(1H,dd,J=10.2,2.2), 6.86 내지 6.93(1H,m), 6.81(1H,d,J=2.2), 6.63(1H,dd,J=8.5,2.2); Mass(m/e) :202(MH+)
[실시예 6]
(R)-N-[3-[2-[2-(7-플루오로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
A. (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(7-플루오로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
실시예 2 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.40 g을 염화메틸렌(25 ㎖)에 용해시키고, 사브롬화탄소 1.24 g와 트리페닐포스핀 1.24 g을 첨가하고, 실시예 2 공정 B와 동일한 조건으로 반응시켰다. 얻어진 조 생성물을 정제하지 않고 THF(25 ㎖)에 용해시키고, 여기에 중간체 4 공정 C에 따라 합성한 화합물(500 mg)과 1규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실시예 2 공정 C와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 1.11 g을 얻었다.
Rf=0.49(클로로포름/메탄올=9/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.19(1H,br), 7.98(1H,dd,J=8.5,5.8), 7.93(1H,d,J=8.5), 7.15 내지 7.35(15H,m), 6.90 내지 6.97(2H,m), 6.73(1H,dd,J=8.5,2.3), 5.13(1H,d,J=3.6), 4.81(2H,s), 4.67(1H,br), 3.96 내지 3.99(2H,m), 3.75(2H,s), 3.04(3H,s), 2.86 내지 2.93(2H,m), 2.65 내지 2.70(2H,m); Mass(m/e) 639(MH+)
B. (R)-N-[3-[2-[2-(7-플루오로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
아르곤 분위기하에 실시예 6 공정 A에 따라 합성한 화합물 300 mg을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 20％ 수산화팔라듐탄소 60 ㎎를 첨가하고, 아르곤 기류를 수소 가스로 치환한 후에 실시예 2 공정 D와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 228 mg을 얻었다.
Rf= 0.13(클로로포름/메탄올=9/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 11.33(1H,br), 9.86(1H,s), 8.90 내지 9.20(1H,br), 8.00(2H,d,J=8.2), 7.31 내지 7.39(2H,m), 7.23(1H,dd,J=10.0,2.3), 7.15(2H,t,J=7.1), 7.04(1H,d,J=1.9), 6.92 내지 6.99(1H,m), 6.87(1H,s), 6.27(1H,br), 5.00(1H,br), 4.39(2H,s), 3.40 내지 3.50(2H,m), 3.25 내지 3.35(1H,m), 3.03 내지 3.15(1H,m), 3.00(3H,s); Mass(m/e) 459(MH+)
[중간체 5]
2-히드록시-7-메톡시-9H-카르바졸의 합성
A. 5-벤질옥시-2-브로모니트로벤젠의 합성
아세톤(50 ㎖)에 2-브로모-5-히드록시니트로벤젠 1.0 g을 용해시키고, 탄산칼륨 3.5 g과 벤질브로마이드(1.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=19/1)로 정제하여 표제 화합물 1.42 g을 얻었다.
Rf= 0.38(헥산/아세트산에틸=9/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.79(1H,d,J=9.1), 7.74(1H,d,J=3.0), 7.35 내지 7.48(5H,m), 7.28(1H,dd,J=9.1,3.0), 5.20(2H,s); Mass(m/e) :309(MH+)
B. 5-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)니트로벤젠의 합성
톨루엔(20 ㎖)에 중간체 5 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.0 g을 용해시키고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 115 mg과 2 M으로 제조한 탄산칼륨 수용액(3.3 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 4-메톡시페닐붕산 1.0 g과 에탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 중간체 4 공정 A와 동일한 조건으로 반응시켰다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 표제 화합물 250 mg을 얻었다.
Rf= 0.49(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.59(1H,d,J=2.5), 7.30 내지 7.50(7H,m), 7.22(2H,d,J=8.8), 6.99(2H,d,J=8.8), 5.24(2H,s), 3.79(3H,s); Mass(m/e) : 336(MH+)
C. 2-벤질옥시-7-메톡시-9H-카르바졸의 합성
중간체 5 공정 B에 따라 합성한 화합물 250 mg과 아인산 트리에틸(3 ㎖)을 중간체 4 공정 B와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 142 mg을 얻었다.
Rf= 0.24(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 10.98(1H,br), 7.85(2H,dd,J=8.7,2.1), 7.33 내지 7.51(5H,m), 7.00(1H,d,J=2.2), 6.92(1H,d,J=2.2), 6.81(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.72(1H,dd,J=8.5,2.2), 5.17(2H,s), 3.81(3H,s); Mass(m/e) : 304(MH+)
D. 2-히드록시-7-메톡시-9H-카르바졸의 합성
아르곤 분위기하에 THF(25 ㎖)와 에탄올(15 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 5 공정 C에 따라 합성한 화합물 142 mg을 용해시키고, 여기에 20％ 수산화팔라듐탄소 70 mg을 첨가하고, 아르곤 기류를 수소 가스로 치환하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 20％ 수산화팔라듐탄소를 여별한 후, THF으로 세정하였다. 세정액과 여액을 합하고, 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
Rf= 0.12(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 10.79(1H,br), 9.23(1H,s), 7.77(1H,d,J=8.5), 7.72(1H,d,J=8.5), 6.87(1H,d,J=2.2), 6.76(1H,d,J=1.7), 6.68(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.57(1H,dd,J=8.5,2.2), 3.80(3H,s); Mass(m/e) : 214(MH+)
[실시예 7]
(R)-N-[3-[2-[2-(7-메톡시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
A. (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(7-메톡시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
N,N-디메틸아세트아미드(2 ㎖)에 중간체 5 공정 D에 따라 합성한 화합물 43 mg을 용해하고, 탄산칼륨 83 mg을 첨가하였다. 이 반응 용액에 실시예 2 공정 B에 따라 합성한 화합물 0.19 g의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용액에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 다시 정제하여 표제 화합물 118 mg을 얻었다.
Rf= 0.61(클로로포름/메탄올=9/1);1H-NMR(CDCl3): 8.10(1H,s), 7.84(1H,d,J=1.7), 7.82(1H,d,J=1.7), 7.18 내지 7.36(13H,m), 6.92(1H,d,J=2.2), 6.91(1H,d,J=2.8), 6.84(1H,d,J=2.2), 6.83(1H,dd,J=3.0,2.2), 6.79(1H,d,J=2.2), 4.67(1H,dd,J=10.2,3.3), 4.10(2H,m), 3.96(1H,d,J=14.0), 3.89(3H,s), 3.70(1H,d,J=13.7), 2.96 내지 3.16(2H,m), 2.90(3H,s), 2.58 내지 2.86(2H,m); Mass(m/e) 650(MH+)
B. (R)-N-[3-[2-[2-(7-메톡시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
아르곤 분위기하에, 메탄올(3 ㎖) 및 아세트산(0.1 ㎖)의 혼합 용매에 실시예 7 공정 A에 따라 합성한 화합물 100 mg을 용해하고, 여기에 20％ 수산화팔라듐탄소 100 mg을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수소 가스로 치환한 후에 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 20％ 수산화팔라듐탄소를 여별한 후, 고온의 메탄올로 세정하였다. 세정액과 여액을 합하고, 0.5규정 염산에탄올 용액(0.4 ㎖)을 첨가한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 감압하에 건조하여 표제 화합물 68 mg을 얻었다.
Rf= 0.12(클로로포름/메탄올/28％ 암모니아수=90/9/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 11.07(1H,s), 9.85(1H,s), 9.30 내지 9.60(2H,br), 7.89(1H,d,J=6.9), 7.86(1H,d,J=6.6), 7.37(1H,d,J=7.7), 7.31(1H,s), 7.10 내지 7.30(2H,m), 7.00(1H,d,J=2.2), 6.94(1H,d,J=2.2), 6.79(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.72(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.27(1H,s), 5.00(1H,m), 4.37(2H,m), 3.47(2H,m), 3.0 내지 3.4(2H,m), 3.00(3H,s); Mass(m/e) 470(MH+)
[중간체 6]
7-아세트아미드-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
A. 2-(4-아미노페닐)-5-벤질옥시니트로벤젠의 합성
톨루엔(20 ㎖)에 중간체 5 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.42 g을 용해시키고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 580 mg와 2M으로 제조한 탄산칼륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)아닐린 1.41 g과 에탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 중간체 4 공정 A와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 1.37 g을 얻었다.
Rf= 0.63(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.32 내지 7.51(8H,m), 6.93(2H,d,J=8.4), 6.59(2H,d,J=8.4), 5.29(2H,s), 5.21(2H,s); Mass(m/e) :321(MH+)
B. 2-(4-아세트아미드페닐)-5-벤질옥시니트로벤젠의 합성
염화메틸렌(20 ㎖)에 중간체 6 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.37 g을 용해시키고, 트리에틸아민(3 ㎖)과 N,N-디메틸아미노피리딘 52 mg을 첨가하였다. 여기에 빙냉하에 무수 아세트산(1 ㎖)을 천천히 적하하고, 서서히 실온으로 복귀시키면서 5시간 동안 교반하였다. 무수 아세트산(0.5 ㎖)을 추가하고, 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 화합물 947 mg을 얻었다.
Rf= 0.55(아세트산에틸);1H-NMR(DMSO-d6): 10.05(1H,s), 7.62(2H,d,J=8.4), 7.36 내지 7.50(8H,m), 7.21(2H,d,J=8.4), 5.24(2H,s), 2.09(3H,s); Mass(m/e) : 363(MH+)
C. 7-아세트아미드-2-벤질옥시-9H-카르바졸의 합성
중간체 6 공정 B에 따라 합성한 화합물 947 mg과 아인산 트리에틸(7 ㎖)을 중간체 4 공정 B와 동일하게 반응시켜 표제 화합물 270 ㎎을 얻었다.
Rf=0.42(아세트산에틸);1H-NMR(DMSO-d6): 11.04(1H,br), 9.97(1H,s), 7.97(1H,s), 7.86(2H,dd,J=8.4,5.4), 7.33 내지 7.51(5H,m), 7.13(1H,dd,J=8.4,1.8), 6.99(1H,d,J=2.2), 6.82(1H,dd,J=8.5,2.2), 5.18(2H,s), 2.07(3H,s); Mass(m/e) :331(MH+)
D. 7-아세트아미드-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
아르곤 분위기하에, THF(25 ㎖)와 에탄올(15 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 6 공정 C에 따라 합성한 화합물 270 mg을 용해시키고, 중간체 5 공정 D와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 200 mg을 얻었다.
Rf= 0.12(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 10.85(1H,br), 9.93(1H,s), 9.29(1H,s), 7.91(1H,s), 7.78(1H,d,J=8.4), 7.74(1H,d,J=8.4), 7.10(1H,d,J=8.4), 6.75(1H,s), 6.58(1H,dd,J=8.4,2.2), 2.06(3H,s); Mass(m/e) :241(MH+)
[실시예 8]
(R)-N-[3-[2-[2-(7-아세트아미드-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
A. (R)-N-벤질-N-[3-[2-[N'-벤질-2-(7-아세트아미드-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드의 합성
N,N-디메틸아세트아미드(5 ㎖)에 중간체 6 공정 D에 따라 합성한 화합물 120 mg을 용해하고, 탄산칼륨 207 mg을 첨가하였다. 이 반응 용액에 실시예 2 공정 B에 따라 합성한 화합물 0.55 g의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 4회 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조하였다. 용매를 감압하에 유거한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1)로 정제하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 내지 0/1)로 다시 정제하여 표제 화합물 170 mg을 얻었다.
Rf=0.38(클로로포름/메탄올=9/1);1H-NMR(CDCl3): 8.27(1H,s), 8.02(1H,d,J=1.7), 7.85(1H,s), 7.82(1H,s), 7.41(1H,s), 7.18 내지 7.34(13H,m), 7.09 내지 7.13(1H,m), 6.94(1H,dd,J=8.2,1.9), 6.89(1H,d,J=2.2), 6.81(1H,dd,J=8.5,2.2), 4.78(2H,d,J=1.1), 4.66(1H,dd,J=10.2,3.3), 4.08(2H,m), 3.95(1H,d,J=13.5), 3.69(1H,d,J=13.7), 2.95 내지 3.15(2H,m), 2.89(3H,s), 2.82(1H,dd,J=12.9,3.3), 2.60(1H,dd,J=12.9,10.4), 2.21(3H,s); Mass(m/e) 677(MH+)
B. (R)-N-[3-[2-[2-(7-아세트아미드-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 염산염의 합성
아르곤 분위기하, 메탄올(4.5 ㎖) 및 아세트산(0.15 ㎖)의 혼합 용매에 실시예 8 공정 A에 따라 합성한 화합물 150 mg을 용해하고, 여기에 20％ 수산화팔라듐탄소 150 mg을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수소 가스로 치환한 후에 실온에서 4 시간 동안, 계속해서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 20％ 수산화팔라듐탄소를 여별한 후, 고온의 메탄올로 세정하였다. 세정액과 여액을 합하고, 0.5규정 염산에탄올 용액(0.5 ㎖)을 첨가한 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 감압하에 건조하여 표제 화합물 88 mg을 얻었다.
Rf= 0.26(클로로포름/메탄올=4/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 11.13(1H,br), 10.03(1H,s), 9.86(1H,s), 9.11(1H,br), 8.93(1H,br), 8.01(1H,d,J=1.4),7.90(1H,d,J=8.5), 7.87(1H,d,J=9.9), 7.36(1H,d,J=8.0), 7.31(1H,s), 7.1 내지 7.2(3H,m), 6.98(1H,d,J=2.2), 6.80(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.26(1H,br), 5.00(1H,d,J=9.6), 4.38(2H,m), 3.47(2H,m), 3.20 내지 3.40(1H,m), 3.00 내지 3.20(1H,m), 3.00(3H,s), 2.08(3H,s); Mass(m/e) 497(MH+)
[실시예 9]
(R)-N-[3-[2-[2-(7-아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 이염산염의 합성
아르곤 분위기하에 메탄올(5 ㎖) 및 1규정 염산수(5 ㎖)의 혼합 용매에 실시예 8 공정 B에 따라 합성한 화합물 45 mg을 용해하고, 이것을 75℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 석출된 결정을 여취하였다. 결정을 감압하에 건조하여 표제 화합물 19 mg을 얻었다.
Rf= 0.24(클로로포름/메탄올=4/1(유리체));1H-NMR(DMSO-d6): 11.49(1H,br), 9.90 내지 10.30(3H,br), 9.86(1H,s), 9.22(1H,br), 8.98(1H,br), 8.07(1H,d,J=8.5), 8.03(1H,d,J=8.8), 7.45(1H,s), 7.31(1H,s), 7.1 내지 7.2(3H,m), 7.00 내지 7.10(2H,m), 6.87(1H,dd,J=8.8,2.2), 6.27(1H,br), 5.01(1H,d,J=10.2), 4.41(2H,m), 3.20 내지 3.50(3H,m), 3.00 내지 3.20(1H,m), 3.00(3H,s); Mass(m/e) 455(MH+)
[중간체 7]
2-히드록시-7-피발로일옥시-9H-카르바졸의 합성
A. 2-브로모-5-피발로일옥시니트로벤젠의 합성
피리딘(50 ㎖)에 2-브로모-5-히드록시니트로톨루엔 2.8 g을 첨가하고 빙냉하였다. 여기에 피발로일클로라이드(5.2 ㎖)를 적하하고, 서서히 실온으로 복귀시키면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압하에 유거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 화합물 4.4 g을 얻었다.
Rf= 0.72(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.99(1H,d,J=2.8), 7.97(1H,d,J=8.8), 7.46(1H,dd,J=8.8,2.8), 1.32(9H,s); Mass(m/e) :303(MH+)
B. 2-(4-벤질옥시페닐)-5-피발로일옥시니트로벤젠의 합성
톨루엔(20 ㎖)에 중간체 7 공정 A에 따라 합성한 화합물 500 mg을 용해시키고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(O) 60 mg과 2 M으로 제조한 탄산나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 4-벤질옥시페닐붕산 821 mg과 에탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 중간체 4 공정 A와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 710 mg을 얻었다.
Rf= 0.59(헥산/아세트산에틸=9/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.85(1H,d,J=2.5), 7.35 내지 7.60(7H,m), 7.29(2H,dd,J=6.6,2.2), 7.10(2H,dd,J=6.6,2.2), 5.15(2H,s), 1.34(9H,s); Mass(m/e) :406(MH+)
C. 2-벤질옥시-7-피발로일옥시-9H-카르바졸의 합성
중간체 7 공정 B에 따라 합성한 화합물 710 mg과 아인산 트리에틸(1 ㎖)을 중간체 4 공정 B와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 261 mg을 얻었다.
Rf= 0.34(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.18(1H,br), 7.89(2H,dd,J=8.5,3.6), 7.34 내지 7.52(5H,m), 7.09(2H,dd,J=14.4,2.2), 6.87(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.81(1H,dd,J=8.5,2.2), 5.20(2H,s), 1.33(9H,s); Mass(m/e) :374(MH+)
D. 2-히드록시-7-피발로일옥시-9H-카르바졸의 합성
아르곤 분위기하, THF(5 ㎖)와 에탄올(10 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 7 공정 C에 따라 합성한 화합물 261 mg을 용해시키고, 중간체 5 공정 D와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 213 mg을 얻었다.
Rf= 0.10(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.00(1H,br), 9.40(1H,s), 7.90(1H,d,J=8.2), 7.84(1H,d,J=8.2), 7.06(1H,d,J=2.2), 6.82(1H,d,J=2.2), 6.77(1H,dd,J=8.2,2.2), 6.63(1H,dd,J=8.2,2.2), 1.33(9H,s); Mass(m/e) :284(MH+)
[중간체 8]
2-히드록시-7-브로모-9H-카르바졸의 합성
A. 5-벤질옥시-2-(4-브로모페닐)니트로벤젠의 합성
톨루엔(40 ㎖)에 중간체 5 공정 A에 따라 합성한 화합물 1.0 g을 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 73 mg와 2 M으로 제조한 탄산나트륨 수용액(3.3 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 4-브로모페닐붕산 3.3 g과 에탄올(5 ㎖)을 첨가하고, 중간체 4 공정 A와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
Rf= 0.52(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 7.83 내지 7.39(12H,m), 5.27(2H,s); Mass(m/e) :385(MH+)
B. 2-벤질옥시-7-브로모-9H-카르바졸의 합성
중간체 8 공정 A에서 합성한 화합물 1.2 g과 아인산 트리에틸(3.5 ㎖)을 중간체 4 공정 B와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 113 mg을 얻었다.
Rf= 0.51(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.22(1H,br), 8.07(1H,d,J=8.2), 8.01(1H,d,J=8.2), 7.30 내지 7.85(7H,m), 7.07(1H,d,J=2.2), 6.88(1H,dd,J=8.2,2.2), 5.21(2H,s); Mass(m/e) :353(MH+)
C. 2-히드록시-7-브로모-9H-카르바졸의 합성
아르곤 분위기하에 THF(5 ㎖)와 에탄올(2 ㎖)의 혼합 용매에 중간체 8 공정 B에서 합성한 화합물 10 mg을 용해시키고, 20％ 수산화팔라듐탄소를 5 mg 첨가하고, 아르곤 기류를 수소 가스로 치환하고, 중간체 5 공정 D와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg을 얻었다.
Rf= 0.13(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.04(1H,br), 9.38(1H,s), 8.00(1H,d,J=8.5), 7.88(1H,d,J=8.5), 7.81(1H,d,J=8.5), 7.60 내지 7.75(1H,m), 6.83(1H,d,J=2.2), 6.64(1H,dd,J=8.5,2.2); Mass(m/e) :263(MH+)
[중간체 9]
7-시아노-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
A. 2-벤질옥시-7-시아노-9H-카르바졸의 합성
중간체 8 공정 B에서 합성한 화합물 734 mg을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 시안화구리 606 mg을 첨가하여 160℃에서 22 시간 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 빙수(100 ㎖)에 첨가하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이것을 물(60 ㎖)에 현탁시키고, 에틸렌디아민(5 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1 mol/ℓ 시안화나트륨 수용액, 물, 식염수로 세정하여 건조한 후 감압하에 용매를 유거하였다. 잔사를 정제 TLC(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표제 화합물 140 mg을 얻었다.
Rf= 0.30(헥산/아세트산에틸=3/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.60(1H,br), 8.19(1H,d,J=8.5), 8.12(1H,d,J=8.5), 7.88 내지 7.98(2H,m), 7.32 내지 7.52(5H,m), 7.13(1H,d,J=2.2), 6.95(1H,dd,J=8.5,2.2), 5.23(2H,s); Mass(m/e) :299(MH+)
B. 7-시아노-2-히드록시-9H-카르바졸의 합성
중간체 9 공정 A에서 합성한 화합물 10 mg을 에탄올(1 ㎖)과 THF(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화팔라듐탄소 5 mg을 첨가하고, 중간체 5 공정 D와 동일한 조건으로 반응시켜 표제 화합물 6 mg을 얻었다.
Rf= 0.43(헥산/아세트산에틸=1/1);1H-NMR(DMSO-d6): 11.41(1H,br), 9.76(1H,br), 8.12(1H,d,J=8.0), 7.99(1H,d,J=8.5), 7.83(1H,br), 7.43 내지 7.47(1H,m), 6.87(1H,br), 6.70 내지 6.74(1H,m); Mass(m/e) :207(MH-)
[실시예 10 내지 30]
중간체 1 내지 9를 이용하여 실시예 2와 동일한 반응을 행하고, 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 표 2에 나타내는 R1, R2, R3, W 조합의 각 화합물의 합성을 행하였다.
[시험예 1]
인간 β3 작동 활성
인간 β3 작동 활성은 인간 β3 유전자를 pcDNA3(invitrogen사 제품)에 삽입한 것을 트랜스팩션한 CHO(차이니스 햄스터 난소)세포를 이용하여 행하였다. 인간 β3 유전자는 우선 β3의 프라이머(크리에프(Krief) 등, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J. Clin. Invest.), 1993년, 91권, 344쪽)에서 인간 지방 조직 cDNA(클론텍사 제품)를 이용하여 PCR에 의해 인간 β3 단편을 얻고, 이것을 프로브로 하여 인간 게노믹 라이브러리(클론텍사 제품)로부터 전체 길이의 인간 β3 유전자를 얻었다.
이 세포를 10％ 소태아 혈청(다이니폰 제약), 400 ㎍/㎖ 제네티신(GibcoBRL), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 햄 F-12 배지에서 배양하였다. 이 세포를 6웰 플레이트에 5×105넣고, 24 시간 동안 배양한 후, 무혈청 햄 F-12 배지에서 2 시간 동안 방치하였다. 화합물을 최초 DMSO로 용해시킨 후, 1 mM 이소부틸메틸크산틴, 1 mM 아스코르브산을 포함하는 햄 F-12으로 희석하고, 10-5내지 10-12M까지 10배 희석하여 세포에 첨가하였다.
30분 배양한 후, 배지를 제거하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 0.5 ㎖를 첨가하고 20분 동안 방치하였다. 1규정 아세트산 수용액을 0.5 ㎖ 첨가하고 교반한 후, 원심분리하고, cAMP EIA 키트(케이만사 제품)로 cAMP를 정량하였다. 이소프로텔레놀은 RBI(Research Biochemicals International)사로부터 구입하였다.
실시예 2 화합물의 인간 β3 활성은 ED50이 0.8 nM이고, 내활성이 이소프로텔레놀에 대하여 82％였다. 마찬가지로 실시예 3의 화합물은 1.5 nM(75％), 실시예 8의 화합물은 O.35 nM(47％), 실시예 9의 화합물은 1.0 nM(102％), 실시예 10의 화합물은 2.4 nM(112％)였다. 또한, 다른 실시예 화합물도 인간 β3 활성을 갖는다.
[시험예 2]
심장에 대한 작용
체중 180 내지 250 g의 웅성 몰모트로부터 심장을 적출하여 우심방 표본을 제작하고, 5％ CO2/95％ O2혼합 가스로 통기한 크레브스액이 들어간 기관 욕조에셋팅하였다. 본 발명의 실시예 화합물을 크레브스액 중에 첨가하였다. 자동 능력은 폴리그래프(닛본 고덴 MR-6000)에 접속한 등척성 트랜스 듀서(닛본 고덴 TB-611T)를 이용하여 측정하였다. 본 발명 화합물의 ED50은 β3의 ED50에 비하여 높았으며, 이러한 화합물은 선택적이며, 심박수를 상승시키는 것이 매우 적으며, 부작용이 적다는 것이 기대되었다.
[시험예 3]
인간 β3을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서의 약리 효과
β3은 종 특이성이 있어[스트로스버그(Strosberg) 등, 트랜즈 인 파마콜로지칼 사이언시즈 (Trends Pharmacol. Sci.), 1996년, 17권, 373쪽, 또는 스트로스버그(Strosberg) 등, 애뉴얼 리뷰 오브 파마콜로지 앤드 톡시콜로지(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.), 1997년, 37권, 421쪽], 정상 마우스 또는 래트를 이용하여 약리 시험을 행하는 것보다 인간 β3을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서의 약리 시험을 행하는 것이 보다 효율적이다. 예를 들면, 이또(Ito) 등은 마우스 β3을 녹아웃(knock-out)한 마우스에게 인간 β3 유전자를 도입하여, 갈색 지방에 인간 β3이 발현되는 리플레이스먼트 마우스를 제작하였다(다이어비티즈(Diabetes), 1998년, 47권, 1464쪽). 녹아웃 마우스에게 인간 β3을 발현시키지 않더라도 정상 마우스에게 인간 β3 유전자를 발현시키는 것도 가능하다. 나아가, 이 트랜스제닉 마우스와 ob/ob, db/db, agouti와 같은 유전성 비만, 당뇨병 마우스와 교배시킨 자손에서 인간 β3을 갖는 비만, 당뇨병 마우스를 이용하면, 병태(病態)에 효과를 나타내는 것도 가능하다. 예를 들면, 시험예 1에서 사용한 인간 β3 유전자 상류에 마우스 β3 프로모터를 연결하면, 마우스 β3을 발현하는 장기에서 인간 β3 유전자를 발현시키는 것이 가능하다. 호건(Hogan) 등의 방법(A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)를 사용하면, 인간 β3을 발현하는 트랜스제닉 마우스를 제작할 수 있고, 이 모델에 의해 본 발명의 화합물을 평가하여 경구로 인간 β3에 작용한다는 것을 확인할 수 있다.
[시험예 4]
독성 시험
본 실시예 화합물은 생후 6주의 웅성 ddy 마우스(일본 찰스 리버사 제품)에게 100 mg/kg 경구 투여한 후, 전체 예에서 사망예가 발견되지 않아 본 발명의 화합물이 독성이 낮다는 것이 나타났다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로 하여 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물은 신규한 인간 β3 활성을 갖는 화합물로서, 인간 β3 활성이 강하여 임상에서 물성적으로 유용한 화합물이라고 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병약, 비만약, 고지혈증약 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 이용되는 의약 조성물로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R은 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서 R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4'또는 시아노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 수소 원자, 불소원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 OR을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 수소 원자,불소원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내고, R3은 NR4R4'을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 수소 원자, 불소원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 수산기를 나타내며, R3은 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
    (S)-N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
    N-[3-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
    (S)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
    N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;
    (S)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;
    N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;
    (S)-N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;
    N-[5-[2-[2-(7-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-아세틸아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;
    (R)-N-[5-[2-[2-(7-아세틸아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드
    로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  9. 제8항에 있어서, 당뇨병, 비만 또는 고지혈증 중 어느 하나의 치료 또는 예방제인 의약.
  10. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 생성시키고, Y가 수소 원자인 경우는 미리 아민의 보호기로 만든 후 다시 환원하여 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물과 알칼리 존재하에 반응시켜 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물을 생성시키고, R1', R3', 및 Y에 보호기가 존재하는 경우는 이것을 일괄 또는 단계적으로 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 I로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    식 중, R1'는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타나며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
    <화학식 III>
    식 중, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하고, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, R'은 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
    <화학식 IV>
    식 중, A는 수소 원자를 나타내며, W, R1', Y, R3'및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 V>
    식 중, Y는 아민의 보호기를 나타내고, W, R1', A, R3'및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 VI>
    XSO2R2
    식 중, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다.
    <화학식 VII>
    식 중, A는 수소 원자를 나타내고, W, R1', Y, R2, R3', 및 *은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I에서 R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를나타내며, R2는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R3은 OR, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, R은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 그의 염이고, 또한 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VII에서의 R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내되, 단 R'는 저급 알킬기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 아민의 보호기를 나타내는 제조 방법.
  12. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    식 중, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하고, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'은 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 III에서 R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'는 저급 알킬기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 아민의 보호기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  14. 제12항에 있어서,
    2-(7-플루오로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-클로로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-브로모-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-메톡시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    2-(7-아세틸아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-플루오로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-클로로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-브로모-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-메톡시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-트리플루오로메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-메틸-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-시아노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민;
    N-벤질-2-(7-아세틸아미노-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민
    으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 염.
  15. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    식 중, A는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R1'는 수소원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내고, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하고, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 IV에서 R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'는 저급 알킬기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 아민의 보호기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
  17. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    식 중, A는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R1'는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하며, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기, 아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 V에서 R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, R'는 저급 알킬기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 아민의 보호기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
  19. 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VII>
    식 중, A는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R1'는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하며, R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, 저급 아실기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, 또한 R'는 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 저급 아실기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 벤질기,아민의 보호기 또는 SO2R5을 나타내며, R5는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미한다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 VII에서 R3'는 OR', 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알킬기, NR4R4', 니트로기 또는 시아노기를 나타내며, R'는 저급 알킬기, 벤질기 또는 수산기의 보호기를 나타내며, R4및 R4'는 동일하거나 서로 상이할 수 있는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기 또는 아민의 보호기를 나타내며, W는 산소 원자, 2급 질소 원자(NH) 또는 황 원자를 나타내며, *는 부제 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 그의 염.
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