KR100335169B1 - 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

당뇨병, 비만 또는 고지혈증 등의 치료 및 예방용 의약에 사각 사용시 효과적이고 β-아드레날린수용체 작동성을 갖는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

<화학식 Ⅰ>

식 중, R은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R¹은 수소, 할로겐, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고, R⁶은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지하나는 수소, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, 또는 n이 2인 경우, R⁸은 수소이고, R⁷은 수소, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타낸다.

Description

포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를 포함하는 의약 조성물{Novel Tricyclic Compounds Having Saturated Rings and Medicinal Compositions Containing the Same}

종래, β-아드레날린 수용체가 β1 및 β2의 두 종류로 분류되어, β1에 의한 자극이 박동수의 증가를 유도하고, β2에 의한 자극은 평활근 조직의 이완을 유도하여 혈압을 저하시킨다고 생각되어 왔다. 아크(Arch) 등은 β1 및 β2 작용이 거의 없고, 지방 세포의 지방 분해를 촉진시키는 화합물을 발견하여 제3 수용체의 존재를 밝혔다(문헌[Nature309, p163-165(1984)]). 그 후, 그의 일차 구조도 밝혀지고(에모린(Emorine) 등의 문헌[Science 1989, vo1.245, p1118-1121]), 상기 수용체를 β3으로 명명되었다.

또한, 최근에는 β3 -작동 활성을 갖는 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환, 우울증의 예방 치료약으로서 유용하다는 것이 밝혀졌다(문헌[Int. J. Obesity8(Supp1.1), p.93-102(1984), Nature309, p. 163-165 (1984), USP.5,120,766, Brit. J. Pharmaco1.103, p 1351-1356(1991), Eur. J. Pharmaco1.219, p 193-201(1992)].

종래, β3과 관계되는 다양한 화합물로서 EP 023 385 및 문헌[Drugs of the future vo1. 16, p 797-800(1991)]에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물(BRL37344);

EP0455006 또는 문헌[J. Med Chem. Vo1. 35, p3081-3084 (1992)]에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물(CL316, 243);

WO9429290에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물;

및 EP 0 659 737, 실시예 1에는 하기 화학식을 갖는 화합물이 예시되어 있다.

이들은 본 발명의 화합물과 분명히 구조를 달리하는 것이다.

또한, 심근 수축력 증강 작용 및 항비만 작용이 있는 화합물로서 EP 171 702에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물이 알려져 있는데, 이 화합물은 심장에 대한 강한 약물학적 작용을 가지는 화합물이고, 본 발명의 화합물과는 구조가 완전히 다르다는 점에서 구별된다.

또한, α, β-차단 작용, 즉 혈압 강하 작용을 갖는 화합물로서, 일본 특허 공개 제80-53262호, 일본 특허 공개 제83-41860호에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물이 알려져 있으며;

혈관 확장 작용을 갖는 화합물로서, 독일 특허 제2651572에 기재된 하기 화학식을 갖는 화합물이 있는데,

이들은 본 발명 화합물과 구조 및 용도가 상이한 것이다.

본 발명은 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이 화합물을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.

<발명이 해결하고자 하는 과제>

당뇨병, 비만 또는 고지혈증 등의 β3 관련 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있는 신규하고 유용한 의약이 요망되어 왔다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 각종 화합물을 합성하여 그 활성 및 작용에 대한 연구 결과, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물이 β3 -작동 활성을 가져 혈당 저하 작용 및 지방 분해 작용을 갖는다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.

식 중, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.

본 발명에서 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있는데, 이들 중 불소 원자와 염소 원자가 바람직한 예로서 들 수 있다. 본 발명에서 '저급 알킬기'는 탄소수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.

화학식 (I)에서 R은 수소 원자인 것이 바람직하고, 보다 높은 선택성을 갖는다는 점에서 R로서 메틸기인 것도 바람직하다.

R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기이다. 이들 중, R¹이 수소 원자인 화학식 Ⅰ의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R¹이 아미노기 또는 히드록시메틸기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R¹이 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기인 화학식 Ⅰ의 화합물도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기이다. 이들 중 R²가 수소 원자인 화학식 Ⅰ의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R²가 히드록시메틸기 또는 니트로기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R²가 NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'인 화학식 Ⅰ의 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 상기 NHR³기에 있어서의 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'인데, 특히 NHR³으로서는 NH₂, NHMe, NHS0₂R⁵, NHCH0 및 NHC0NHR^6'인 것을 바람직한 예로서 들 수 있으며, 이 중 NHS0₂R⁵가 보다 바람직하다. NHS0₂R⁵에서의 R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'이다. 또한, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기이며, R⁴및 R^4'중 어느 하나가 수소인 경우가 바람직하다.

구체적으로 NR⁴R^4'로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 벤질아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 또는 메틸벤질아미노기를 수 있으며, 그 중, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기를 더욱 바람직한 예로서 들 수 있다. 따라서, NHS0₂R⁵의 바람직한 구체적인 예는 NHS0₂Me, NHS0₂Et, NHS0₂CH₂Ph, NHS0₂NH₂, NHS0₂NHMe, NHS0₂NHEt, NHS0₂NMe2, NHS0₂NEt₂, NHS0₂NMeEt 및 NHS0₂NN1eCH₂Ph 등을 들 수 있다. NHCONHR^6'기 중의 R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬이며, NHCONHR^6'의 구체적인 예로는 NHCONH₂, NHCONHMe, NHCONHEt 및 NHCONHPr 등이 있다. R²기에서의 S0₂NR⁴R^4'에 대해서 R⁴및 R^4'는 상기와 동일한 의미를 가지며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기이며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자인 경우가 바람직하다. 따라서, S0₂NR⁴R^4'기로서 구체적으로는, S0₂NH₂, S0₂NHMe, S0₂NHEt, S0₂NMe₂, S0₂NEt₂, S0₂NHCH₂Ph 또는 S0₂NMeCH₂Ph 등이 예시된다.

R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직한 예로서는 수소 원자, 메틸기 및 에틸기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 예로서 수소 원자를 들 수 있다.

n은 1 또는 2이며, n이 1인 경우가 바람직한 예이다.

X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이다. X가 2급 질소 원자이며, n이 1인(즉, 트리시클릭 골격이 테트라히드로카르바졸기로 이루어짐) 화합물을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R⁷및 R⁸은 각각 상술한 바와 같다.

상기 화학식 Ⅰ에서, R⁸이 수소 원자인 경우, *1은 비대칭 탄소 원자이고, R⁶이 저급 알킬기의 경우 *2도 비대칭 탄소 원자이다. 이 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4개의 다른 이성체, 즉, (R,R), (R,S), (S,S) 및 (S,R)(*1 및 *2의 순서로 표시)로서 존재할 수 있다. 또한, R⁶이 수소 원자인 경우에는 2개의 이성체가 존재한다. 광학적으로 순수한 이성체 뿐만 아니라, 임의의 2개 이성체의 혼합물, 임의의 3개 이성체의 혼합물, 또는 4개의 모든 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 약물학적 활성의 발현이라는 점에서 에탄올아미노쇄의 비대칭 탄소(*1)의 바람직한 배치는 절대 배치 (R)이다. N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드의 비대칭 탄소(*1)에 대해서는, 특히 R-히드록시 화합물이 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 상기 화학식 Ⅰ에서, R⁸이 수소 원자가 아닌 경우 *3은 비대칭 탄소 원자이다. *1은 비대칭 탄소 원자이며, R⁶이 저급 알킬기인 경우 *2도 비대칭 탄소원자이다. 이 경우, 비대칭 탄소 원자는 최대 3개의 비대칭 탄소 원자를 이룬다. 결과적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 8개의 다른 이성체가 존재하게 된다. 광학적으로 순수한 이성체 뿐만 아니라, 임의의 이성체 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 약물학적 활성의 발현이라는 점에서 에탄올아미노쇄 비대칭 탄소(*1)의 바람직한 배치는 절대 배치 R이다. *3은 비대칭 탄소 원소이지만, 광학 이성체 또는 라세미 혼합물일 수도 있다.

본 발명에서 각 치환기를 각각 조합하여 매우 바람직한 그룹을 형성한다. 이하에 특별히 언급하지 않는 경우 R⁶, n, X, R⁷, R⁸, *1, *2 및 *3은 상기와 동일한 의미를 갖는다.

화학식 Ⅰ로 표시되는 본 발명 화합물에서 R²가 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기인 경우, R¹의 치환 위치는 4-위치 또는 5-위치가 바람직하고, 또한 4-위치가 더욱 바람직하다. R²가 수소 원자인 경우, R¹의 치환 위치는 2-위치가 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 같은 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내고, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'는 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R 및 R¹은 수소 원자를 나타내고, R²는 히드록시메틸기, NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내고, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 CONHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R 및 R¹은 수소 원자를 나타내고, R²는 히드록시메틸기, NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 CONHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R²는 NHS0₂R⁵또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 불소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R²는 NHS0₂R⁵또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R 및 R²는 각각 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기 조합이 'R 및 R²는 각각 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, 여기서 R³은 S0₂R⁵를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내고, R³는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내고, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 하나는 수소 원자이고,나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자를 나타내고, R²는 히드록시메틸기, NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내고, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자를 나타내고, R²는 히드록시메틸기, NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 상기와 동일한 의미를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R²는 NHS0₂R⁵또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 불소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기를 나타내고, R²는 NHS0₂R⁵또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, R⁵는 저급알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내고, R²는 수소 원자를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내며, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기를 나타내고,R²는 수소 원자를 나타내는' 화합물 또는 그의 염도 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ의 각 치환기의 조합이 'R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고, R²는 NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내며, 여기서 R³은 S0₂R⁵를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내는' 화합물 또는 그의 염을 바람직한 예로서 들 수 있다.

또한, 화학식 Ⅰ로 표시되는 본 발명의 화합물로서 구체적인 예는 하기 화합물을 들 수 있다.

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

(R)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

(S)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸] 페닐]메탄술폰아미드;

N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

N-메틸-3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]벤젠술폰아미드;

N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸] -2-클로로]벤젠술폰아미드;

(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드:

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

(S)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드:

N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]포름아미드;

N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]포름아미드;

N-[3-[2-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2R-일]아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(4-히드록시-3-니트로페닐)에탄올;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-아미노-4-히드록시페닐)에탄올;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]우레아:

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(벤질옥시)페닐]-N,N-디메틸술파미드:

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(메틸아미노)-4-(벤질옥시)페닐]에탄올;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(메틸아미노)-4-히드록시페닐]에탄올:

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-2-프로판술폰아미드;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-니트로페닐)에탄올:

N'-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]-N,N-디메틸술파미드;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-아미노페닐)에탄올:

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(히드록시메틸)-4-히드록시페닐]에탄올;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-l-히드록시에틸]-3-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

(S)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸 술파미드;

N-[3-[2-[2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

N,N-디메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-요오드페닐]메탄술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]-N,N-디메틸술파미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]-N,N-디메틸술파미드;

(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드:

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드:

(R)-N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

(R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드:

(S)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드:

N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드:

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-아미노페닐]-N-벤질-N-메틸술파미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-아미노페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-칼바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N-벤질-N-메틸술파미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디에틸술파미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

N-[3-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐] 메탄술폰아미드;

(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드;

N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

(R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드:

또한, R¹및 R²가 모두 수소 원자인 구체적인 화합물로서 하기 화합물을 들 수 있다.

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(4-히드록시페닐)에탄올;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(2-플루오로페닐)에탄올;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(2-히드록시페닐)에탄올;

(R,R)-[2-[N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2-일]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

(R)-[2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

(S)-[2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(3-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

2-[N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2-일]아미노] -1-페닐]에탄올;

2-[N-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐]에탄올;

또한, R이 메틸기인 화합물로서 하기의 예를 들 수 있다.

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-히드록시페닐] 메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-아미노페닐]메탄술폰아미드;

화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들면, 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

[제조법 A]

화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이고, 보호기 A가 벤질기인 경우 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A', A'' 및 R^3'에서의 아미노기의 보호기(단, 존재하는 것에 대해서만) 또는 R^1'에서의 아세틸 보호기를 탈보호함으로써 화학식 Ⅰ(여기서, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)의 화합물이 얻어진다.

식 중, R^1'는 수소 원자, 할로겐 원자, 보호기 A로 보호된 히드록시기, 아세틸기로 보호된 아미노기 또는 아세틸기로 보호된 히드록시메틸기를 나타내고, R^2'는 수소 원자, 히드록시기가 보호기 A''로 보호된 히드록시메틸기, NHR^3', S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서, R^3'는 아미노기의 보호기, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, A'는 히드록시기의 보호기를 나타내며, B는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원소이다.

식 중, Y는 수소 원자를 의미하고, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R^7'또는 R^8'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R^8'는 수소 원자이고, R^7'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, *2 및 *3은 R⁶및 R^8'가 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원소이다.

히드록시기의 보호기로서 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 용이하게 그리고 선택적으로 탈보호될 수 있는 보호기로서, 예를 들어, 보호기 A는 벤질기 또는 t-부틸-디메틸실릴기이고, 보호기 A' 및 A'''는 트리에틸실릴기이고, 보호기 A'는 메틸기 또는 벤질기를 들 수 있다. 보호기의 보호될 화합물로의 도입에 있어서는 공지된 방법이 사용되며, 예를 들면 벤질기를 도입하여 화합물을 보호하는데 있어서는, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 탄산칼륨의 존재하에 1 내지 2 배몰의 벤질브로마이드 및 1.1 배몰의 요오드화나트륨을 첨가하여 실온에서 반응시킨다. 또한, 트리에틸실릴기를 도입하여 화합물을 보호하는데 있어서는, 피리딘과 같은 반응 용매 중 1.1 내지 2 배몰의 트리에틸실릴 클로라이드 와 같은 실릴화제와 0 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 3시간 반응시킨다.

치환체 R^3'에서의 아미노기를 보호하기 위한 보호기로서는, 통상 아닐린의 보호기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 그 중에서도 아세틸기가 바람직하다. 아세틸화의 방법으로서는 피리딘과 같은 반응 용매 중에서 무수 아세트산과의 반응을 들 수 있다.

화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 아민의 커플링 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 중에서 화학식 Ⅱ의 할로겐화물 1 몰에 대하여 화학식 Ⅲ의 아민을 1 내지 1.5 배몰 사용하고, 양성자 포획제의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 존재하에 실온 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 ℃에서 5 내지 10시간 가열한다.

생성물의 탈보호는 순차 또는 일괄적으로 수행할 수 있지만, 바람직하게는 A', A', A'', R^3'에 있어서의 아미노기의 보호기 및 A의 순서로 수행한다. 보호기 A 및 A'에 대한 벤질기의 탈보호는 팔라듐이나 니켈과 같은 촉매를 이용하여 메탄올과 같은 용매 중에서 촉매적 수소 분해하여 수행한다. 화학식 Ⅰ의 치환체 R¹이 벤질옥시기인 경우, 보호기 A의 벤질기는 제거할 필요가 없다. 보호기 A 및 A'로서 벤질기 또는 메틸기의 탈보호는 생성물을 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 삼브롬화붕소와 같은 루이스산으로 처리하여 수행한다. 또한, 치환체 Rl'에서의 아세틸 보호된 히드록시기의 탈보호는 공지된 에스테르의 가수분해 공정을 사용하여 수행한다. 구체적으로, 알코올 중에서 알칼리를 이용하여 실온 또는 용매의 환류 온도로 가열하는 방법을 들 수 있다. 또한, 보호기 A' 및 A''로서 트리에틸실릴기 의 탈보호는 테트라히드로푸란의 용매 중에서 아세트산과 3 내지 5 배몰의 테트라부틸암모늄플루오리드를 첨가하여 실온에서 30분 내지 5시간 처리함으로써 수행할 수 있다. R^3'에서의 아미노기의 보호기, 예를 들면 아세틸기의 탈보호 또는 Rl'에서의 아세틸 보호된 아미노기의 탈보호는 실온에서 염산 처리하거나, 물 또는 메탄올과 같은 용매 중 알칼리를 가하여 가열함으로써 수행될 수 있다.

화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물은 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물을 하기의 방법에 의해 환원시키고, 화학식 Ⅱ중의 치환기(B)가 요오드 원자인 경우 브로마이드를 요오디드로 치환킨 후, 히드록시기를 보호하여 얻어진다.

식 중, R^1'및 R^2'는 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.

즉, 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물의 환원은 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 히드록시기의 입체 배치(*1)가 라세미인 경우, 보란과 같은 환원제를 사용함으로써 얻어질 수 있다.

또한, 화학식 Ⅱ에 있어서의 *1 구조에 관해서 R 또는 S-광학 이성체를 얻고자 하는 경우, 화학식 Ⅵ과 같은 키랄 보조제를 이용하여 수행할 수 있다.

따라서, 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물의 환원은 상기 키랄 보조제의 존재하에 보란을 하여하여 수행된다. 상기 환원 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 키랄 보조제의 제조 및 그의 반응은 이. 제이. 코리(E.J.Corey)등의 문헌[J. Org. Chem. 56, 442, 1991]에 의해 수행할수 있다.

화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물을 환원한 후, 상기 환원하여 얻어진 화합물을 다시 아세톤과 같은 용매 중에서 3 내지 10 배몰의 요오드화나트륨과 같은 요오드화제와 환류 온도에서 1 내지 3시간 가열함으로써 브로마이드가, 필요하다면, 요오디드로 치환된다.

그 후, 다시 상기 히드록시기의 보호 방법에 따라서 히드록시기를 트리에틸실릴기로 보호함으로써 화합물 Ⅱ를 얻을 수 있다.

화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들면, 에이. 에이. 라센(A. A. Larsen)등의 문헌[J. Med. Chem. 1967, 10, 462] 또는 씨. 카이저(C.Kaiser)등의 문헌[J. Med. Chem. 1974, 17, 49]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.

화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅷ로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻어진다.

식 중, Y는 아민기의 보호기를 의미하며, R⁶및 *2은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

식 중, n, X, R^7'및 R^8'는 상기와 각각 동일한 의미를 나타낸다.

아미노산기를 보호하기 위한 보호기로서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 용이하게 탈보호할 수 있는 벤질옥시카르보닐기, 치환된 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 들 수 있다.

화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 반응은 유기 용매 중에서 통상적으로 염기 존재하에 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 용매로서 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디그림 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨 및 메톡시화나트륨을 화학식 (Ⅷ)의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 10 배몰 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응이 신속하게 수행되지 않는 경우, 문헌[Bu11. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 2504]에 기재된 방법에 따라, 또는 그의 개량법을 이용하여 화학식 Ⅲ를 합성할 수 있다. 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 아세트니트릴과 같은 용매 중에서 알코올 화합물 1 몰에 대하여 화학식 Ⅶ의 화합물 2 내지 5 배몰을 40 % 불화칼륨-알루미나 5 내지 l0 배몰 존재하에 실온 내지 90 ℃의 온도에서 반응시킨다.개량법으로서는, 상기 반응을 다시 요오드화 칼륨 0.1 내지 0.5 당량을 첨가하여 수행한다.

또한, 아미노기를 보호하기 위한 보호기 Y를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자임다)의 아민 화합물이 얻어진다. 탈보호는 통상법, 예를 들면, 메탄올과 같은 용매에서 팔라듐-카본 블랙과 같은 촉매를 사용하여 수소분해하거나, 브롬화수소-아세트산으로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. 또한, 보호기 Y가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기인 경우, 메탄올과 같은 용매 중에서 알칼리로 처리함으로써 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자임)의 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 Ⅶ의 화합물은 시판품인, R⁶및 *2를 갖는 아미노 알코올을 우선 보호기 Y로 아민을 보호하고, 이어서 히드록시기를 통상법에 의해 브롬화하여 합성할 수 있다. 또한, 용이하게 이용가능한 아미노브롬체가 있으면, 보호기 Y로 아민을 보호하여 얻어진다. 예를 들어, 시판중인 2-브로모에틸아민·HBr염의 염화메틸렌 중에서 트리에틸아민의 존재하에 벤질옥시카르보닐과 빙냉하에 반응시킬 수 있다.

화학식 Ⅷ의 화합물에 있어서, R^7'및 R^8'이 수소 원자인 경우, n 이 1인 경우는 이미 공지되어 있다. 즉, X가 2급 질소 원자인 2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸은 일본 특허 공개 제86-57555호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. X가 산소 원자인 3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란은 DT 2113455호 및 문헌[Erdtman, H. et al., Acta Chem. Scand., 15, p1761(1961)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, X가 황 원자인 3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜은 DT2113455호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. n이 2인 경우는, 상기 특허 및 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

또한, 화학식 Ⅷ의 화합물에 있어서, n이 1이고, R^7'가 수소 원자, R^8'가 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기이고, X가 2급 질소 원자인 경우는 USP 3959309호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. X가 산소 원자 또는 황 원자인 경우 통상법에 의해 제조할 수 있는 화학식 Ⅸ의 화합물을 이용하여 상기 특허, 문헌에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

식 중, R^8'및 *3는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

또한, 화학식 Ⅷ의 화합물에 있어서, R^8'가 수소 원자이고, R^7'가 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기인 경우는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이미 알려진 2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸의 히드록시기를 벤질화한 후, 니트로화(치환기 R^7'의 위치에 도입)하고 이어 환원하여 아미노기로 한다. 아미노기를 아세틸화하거나 디아조화하고, 히드록시기를 도입하여 히드록시기의 보호기 A'로 보호하고, 벤질기를 탈보호하여 화학식 Ⅷ의 화합물이 얻어진다.

니트로화는 화학 문헌에 기재된 통상법이 이용되지만, 예를 들어, 벤질 보호한 화합물을 아세트산 중에서 동량의 희석된 발연 질산을 이용하여 실온 내지 60 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 니트로기의 환원 반응은 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서 산화 백금의 촉매 존재하에 실온에서 수소화하거나 철분 또는 2가의 주석 존재하에 염산을 이용하여 실온 내지 환류 온도에서 환원시킨다. 생성된 아민을 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 아세틸클로라이드로 0 ℃ 내지 실온에서 아세틸화하거나 아민을 아질산나트륨 등으로 디아조화하고, 생성된 디아조늄염을 산성 수용액 중에서 열분해시키고, 히드록시기를 도입하여 상술한 히드록시기 보호 방법으로 보호기 A'로 보호하고 마지막으로 벤질기를 탈보호한다.

또한, 다른 방법으로서, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 중요한 합성 중간체로서 이용하여 화학식 Ⅰ(여기서, R은 수소 원자임)을 얻는 방법을 들 수 있다.

식 중, Y'는, 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하며, R^1', A', R⁶, n, X, R^7', R^8', *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

또한, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 제조할 때, 상기 화학식 Ⅱ(여기서,R^2'는 니트로기임)와 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자임)을 커플링시키고, 필요에 따라 상기 반응 생성물의 아민을 보호함으로써 제조할 수 있다. 화학식 Ⅳ의 치환기(Y')에 있어서의 아민의 보호기는 상술한 치환기(Y)에서의 아민의 보호기와 동일하고, 그의 도입 및 탈보호도 동일하게 수행할 수 있다.

화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 합성 중간체로서 사용하여 화학식 Ⅰ을 얻는 방법으로서는, 예를 들면 이하의 방법이 예시된다. 즉, 우선, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을 환원하여(즉, 상기 화합물의 니트로기를 환원하여), 화학식 Ⅹ로 표시되는 화합물을 얻는다.

식 중, Y'는 아미노의 보호기를 의미하며, R^1', A', R⁶, n, X, R^7', R^8', *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

상기 환원에 있어서, 화학식 Ⅳ 중 치환기(Y')가 수소 원자인 경우, 미리 아미노의 보호기를 제조하여 두는 것이 바람직하며, 이 환원 반응은 예를 들어, 메탄올과 같은 용매 중에서 산화 백금의 촉매 존재하에서 수소화하거나 철분 또는 2가의 주석 존재하에 염산을 이용하는 경우에 수행할 수 있다.

이어서, R³에서의 각종 치환은 필요에 따라, 화학식 Ⅹ으로 표시되는 화합물을 문헌(카이저 등의 문헌[J. Med. Chem.)1974, 17, 49]에 기재한 방법을 이용하여 아민(아닐린)의 포르밀화, 술폰화 및 우레아화를 실시함으로써, 화학식 XI로 표시되는 화합물을 제조하여, 히드록시기의 보호기 A, A', A' 및 Y'에서의 아민의 보호기 중에 존재하는 보호기에 대해서는 상술한 탈보호 방법에 의해 탈보호하여, 화학식 Ⅰ(R는 수소 원자이다)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

식 중, Y', R^1', A', R³, R⁶, n, X, R^7', R^8'및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

상기 포르밀화는 예를 들면, 화학식 Ⅹ의 화합물을 에틸포름산 에스테르중에서 가열하거나 또는 포름산-무수 아세트산의 계내에서 빙냉 내지 실온에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 또한, 술폰화는 화학식 Ⅹ의 화합물의 피리딘과 같은 용매 중에서 R⁵로 치환된 술폰산 클로라이드를 빙냉 내지 실온에서 반응시키는 예를 들 수 있다. 우레아화는 화학식 Ⅹ의 화합물을 물-아세트산의 혼합 용매 중에서 시안산 나트륨(NaOCN) 존재하에 실온 내지 가열, 예를 들면 60 ℃에서 반응시킬 수 있다.

다른 방법으로서, 화학식 Ⅱ의 화합물 대신에 화학식 Ⅴ의 화합물을 이용하여 짧은 공정으로 라세미체를 얻는 방법을 들 수 있다. 즉, 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자임)의 화합물을 반응시키고, 생성된 케토아민을 계속해서 환원하여, 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이며, 보호기 A가 벤질기인 경우에 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A'''및 R^3'에서의 아미노기의 보호기를 상술한 방법으로 탈보호함으로써, 화학식 I(식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹, R², R⁶, n, X, R⁷, R⁸및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물이 얻어진다.

<화학식 Ⅴ>

식 중, R^1'및 R^2'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 문헌(라센 등의 문헌[J.Med.Chem. 1967, 10, 462]에 기재된 방법을 개량하여 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 극성 용매 중에서 산의 포획제로서 아민의 존재하 또는 비존재하에 빙냉하 내지 60 ℃에서 반응시키고, 계속해서 카르보닐기를 수소화 붕소 나트륨, 수소화 시아노 붕소 나트륨과 같은 환원제로 빙냉하 내지 실온에서 환원하여, 다시 보호기를 탈보호한다. 이 반응에서 *1은 라세미 혼합물이 되고, 광학 활성체를 얻기 위해서는 후술하는 방법에 의한 광학적 분할이 필요하다.

[제조법 B]

제조법 A의 다른 방법으로서, 광학 활성체 및 라세미체를 얻는 방법으로서 에폭시 화합물을 이용하는 방법을 들 수 있다. 즉, 화학식 XII로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자를 의미하여, R⁶, n, X, R^7', R^8'및 *2, *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물을 반응시키고, 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이며, 보호기 A가 벤질기인 경우에는 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A''' 및 R^3'에서의 아미노기 보호기 또는 R^1'에서의 아세틸 보호기를 상기 제조법 A에서 기술한 방법으로 탈보호함으로써 화학식 Ⅰ(식 중, R는 수소 원자를 나타내고, R¹, R², R⁶, n, X, R⁷, R⁸및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물을 제조하는 방법이다.

식 중, R^1', R^2'및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

화학식 XII으로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물과의 반응은 통상의 매질, 예를 들면, 디메틸 술폭시드, 직쇄상 또는 환상 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 화학식 XII으로 표시되는 화합물 및 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물은 주로 등몰 사용하고, 바람직하게는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 과량 사용하게 된다. 반응 온도는 적절한 온도가 선택되지만, 통상은 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 반응 조건 등에 의해 적절하게 선택할 수 있고, 통상적으로는 수율이 최대가 되는 시점에서 종료할 수 있다.

또한, 반응시 트리메틸실릴아세트아미드(TMSA), [N,O-비스(트리메틸실릴아세트아미드], 헥사메틸디실라잔(HMDS), 비스(트리메틸실릴)우레아를 첨가하면, 반응 시간의 단축과 수율 향상이 된다는 보고(테트라헤드론 레타즈, 1986, 27, 2451)가 있어 이 방법을 적절하게 사용할 수 있다.

화학식 XII의 화합물은 공지된 것이며, 화학적 문헌에 기재된 통상법에 의해 합성할 수가 있다. 예를 들어, 화학식 XII의 화합물은 스티렌 또는 치환 스티렌을 퍼옥시산(예를 들면, 메타클로로 퍼벤조산)에 의해 산화하거나 또는 문헌[J.Am.Chem.Soc., 1956, 87, 1353]에 기재된 디메틸술포늄 메틸이미드 또는 디메틸술폭소늄메틸이리드와 대응하는 R^1'또는 R²로 치환된 치환벤즈알데히드를 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.

광학적으로 활성인 화학식 XII의 제조는 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 α-탄소원자(*1)가 바람직한 절대 배치에 있는 치환 만델산 유도체를 상응되는 글리콜 유도체로 환원하여, 생성된 제1급 알코올을 토실화 또는 메실화하거나 또는 할로겐화하여, 얻어진 화합물을 통상의 분자내 친핵 치환 반응 조건하에 알칼리 금속 수산화물과 같은 강한 염기를 이용하여 환화시킴으로써 얻어진다.

[제조법 C]

또한, 제조법 A의 다른 방법으로 라세미체를 얻는 방법으로서 하기 화학식 XIII 로 표시되는 페닐글리옥살과 화학식 Ⅲ(여기서, Y는 수소 원자를 의미하며 R⁶, n, X, R⁷, R^8'및 *2, *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 아민과의 결합 반응 및 얻어진 생성물의 환원 반응으로 이루어지는 방법으로, 마지막으로 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이며, 보호기 A가 벤질기인 경우에는 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A''' 및 R^3'에서의 아미노기의 보호기 또는 Rl'에서의 아세틸 보호기를 제조법 A에서 기술한 방법으로 탈보호함으로써, 화학식 Ⅰ(식 중, R는 수소 원자를 나타내고, R¹, R², R⁶, n, X, R⁷, R⁸및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물이 얻어진다.

식 중, R^1'및 R^2'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.

이 반응은 통상적으로 매질 중에서 이루어지며, 우선 축합 반응으로 얻어진 시프(Schiff) 염기를 다시 환원함과 동시에 옥소기를 히드록시기로 환원할 수 있는 적당한 환원제의 존재하에 이루어진다. 환원제로서는 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 시아노 붕소 나트륨, 수소화 시아노 붕소 리튬을 들 수 있다. 페닐글리옥살의 양은 아민에 대하여 1 내지 3 배몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 배몰 사용된다. 반응 온도는 적절한 온도가 선택되지만, 통상은 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 반응 조건 등에 따라 적절하게 선택할 수 있으며, 통상은 수율이 최대가 되는 시점에서 종료하면 된다. 예를 들어, 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매 중에서 바람직하게는 저온에서 수소화 붕소 나트륨의 존재하에 이루어진다.

화학식 XIII의 화합물은 R^1'및 R^2'로 치환된 아세토페논류를 물 또는 예를 들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 환상 에테르와 같은 유기 용매 중에서 이산화 셀레늄과 같은 산화제로 산화함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 다른 방법으로서 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6562]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[제조법 D]

또한, 제조법 A, B 및 C의 다른 방법으로서, 화학식 XIV로 표시되는 화학식 XV로 표시되는 화합물과의 반응이며, 마지막으로 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이며, 보호기 A가 벤질기인 경우에는 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A''' 및 R^3'에서의 아미노기의 보호기 또는 R^1'에서의 아세틸 보호기를 상기 제조법 A에서 기술한 방법으로 탈보호함으로써 화학식 Ⅰ(식 중, R는 수소 원자를 나타내고, R¹, R², R⁶, n, R⁷, R⁸및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물이 얻어진다.

식 중, R^1', R^2', R⁶, n, X, R^7', R^8', *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 가지며, Z는 이탈기이다.

아민과의 커플링 반응은 유기 용매 중에서 필요하다면 제3급 아민(예를 들면 트리에틸아민)과 같은 양성자 수용체의 존재하에 수행하여 화학식 Ⅰ의 화합물이 얻어진다. 이탈기란 클로라이드, 브로마이드 또는 요오디드기 또는 메실기, 토실기 등과 술폰산에스테르 등의 상기 반응에서 이탈하는 기를 의미한다. 반응 조건 등의 예를 나타내면, 화학식 XIV의 아민의 사용량은 화학식 XV로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 10 배몰이 사용된다.

이 반응은 느리기 때문에 오토 크레이브내에서 수행하는 것이 바람직하며, 사용되는 용매로서 메탄올, 에탄올, 부탄올과 같은 알코올류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 수소, 테트라히드로푸란, 디옥산을 들 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 10 내지 150 ℃이며, 바람직하게는 70 ℃ 내지 130 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5 내지 100 시간이다.

화학식 XIV의 화합물은 R^1'및 R^2'로 치환된 치환 만델로니트릴의 수소 첨가, 예를 들면 라네-니켈과 같은 촉매 존재하에 반응시킴으로써 얻어진다. 치환 만델로니트릴은 치환 벤즈알데히드와 시안화수소 또는 시안화나트륨과 아황산수소 나트륨과의 반응에서 라세미 화합물로서 얻어져, 통상 수행되고 있는 방법 및 설명에 따라, 적절하게 선택된 광학 활성산과 디아스테레오 이성체의 염을 형성함으로써, 광학 활성 이성체로 용이하게 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화학식 XIV의 화합물은 광학 활성인 치환 만델로니트릴을 가수 분해함으로써 얻어지는 광학 활성인 카르복실산을 통상 사용되고 있는 축합제의 존재하에 암모니아와 반응시키고 계속해서 환원시킴으로써 얻어진다.

화학식 XV의 화합물은 화학식 VIII으로 표시되는 페놀류와 화학식 XVI로 표시되는 화합물 또는 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 제조법 A에서 기술한 화학식 Ⅲ의 화합물을 합성하는 조건으로 반응시키고, 다시 화학식 XVI의 화합물과의 반응으로 생성된 알코올을 통상법에 의해 토실화, 메실화함으로써 얻어진다.

식 중, R⁶및 *2는 상기와 각각 동일한 의미이며, B'는 할로겐 원자이다.

식 중, R⁶및 *2는 상기와 각각 동일한 의미이다.

[제조법 E]

화학식 Ⅰ(여기서, R는 메틸기임)의 화합물은 제조법 A, B, C 또는 D에서 제조한 화학식 Ⅰ(여기서, R는 수소 원자임)의 화합물을 통상 사용되고 있는 산성 조건하에 알코올을 메틸화하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ⅰ(여기서, R는 수소 원자임)의 화합물을 메탄올 중에서 염산으로 실온 내지 용매의 비점 온도 조건하에 가열함으로써 화학식 Ⅰ(여기서, R는 메틸기임)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 Ⅰ에서 R이 수소 원자의 화합물을 제조하는 과정에서 생성되는 아민 화합물(히드록시기의 보호기 A'가 있는 경우 상술한 방법에 의해 탈보호한다)를 아민의 보호기 Y'로 보호한 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 통상 이용되는 방법에 의해 알코올을 메틸화한다.

식 중, R^1', R^2', R⁶, Y', n, X, R^7', R^8'및 *1,*2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미이다. 상기에 기재된 탈보호법을 이용하여, 아민의 보호기 Y' 이어서 보호기 A(단, R¹이 벤질옥시기이며, 보호기 A가 벤질기인 경우에 보호기 A는 탈보호되지 않음), A', A''' 및 R^3'에서의 아미노기의 보호기(단, 존재하는 것에 대해서만) 또는 Rl'에서의 아세틸 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅰ(식 중, R는 메틸기를 나타내고, R¹, R², R⁶, n, X, R⁷, R⁸및 *1, *2 및 *3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다)의 화합물이 얻어진다.

알코올의 메틸화가 구체적인 예로서, 알코올과 1 내지 5 당량의 요오드화 메틸 또는 브롬화메틸을 탄산칼륨, 트리에틸아민, 수산화나트륨 또는 수소화 나트륨 등의 염기 존재하에 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 반응시키는 것을 들 수 있다. 또한, 다른 방법으로서, 알코올의 수산화나트륨 또는 수산화 리튬과 같은 알칼리 용액(물 또는 메탄올을 용매로 함)에 2 내지 10 당량의 황산 디메틸을 첨가하여 실온 내지 용매의 환류 온도로 반응시키는 것을 들 수 있다.

본 발명에 기재된 각종 화합물은 필요에 따라 정제할 수 있으며, 통상적으로공지된 각종 크로마토그래피(컬럼, 플래시 컬럼, 박층, 고속 액체)를 이용하여, 예를 들면 본 명세서의 Rf값 등을 지표로 하여 실시할 수 있다.

상술한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 2종 또는 4종 또는 최대 8종의 다른 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 순수 이성체 및 라세미 혼합물 무두 부여할 수 있다. 상기에서 설명한 반응은 관련된 입체 화학을 변화시키는 것은 아니다.

따라서, 비대칭 탄소를 갖지 않는 화학식 Ⅴ 또는 화학식 XIII의 화합물로부터 출발하거나 또는 라세미 화합물로서의 화학식 Ⅱ, XII 또는 XIV의 화합물로부터 출발하거나, 또는 라세미 화합물로서 화학식 Ⅲ 또는 XV의 화합물로부터 출발하여, 이성체의 혼합물이 얻어진다. 마찬가지로, 화학식 또는 XV 화합물의 순수 이성체, 예를 들면, 화학식 Ⅲ의 R 이성체(여기서, R⁸은 수소 원자임)부터 출발하여, 2종의 이성체만의 혼합물(R, R) 및 (S, R)의 혼합물이 얻어지며, 화학식 Ⅱ, XII 또는 XIV의 화합물의 광학적으로 활성인 이성체를 사용하면 순수한 이성체가 얻어진다.

또는, R⁸이 수소 원자일 때 4종 또는 2종의 이성체의 혼합물이 얻어진 경우, 장뇌(camphor) 술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염으로 분별 결정화 등의 적당한 방법에 의해 분리할 수 있다. 분별 결정화는 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알칸올(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 및 그 혼합물)을 사용하여 수행할 수 있다.

각 쌍의 거울상 이성체는 디아스테레오마염의 형성, 광학 활성 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 그 밖의 수단에 의해 순수 이성체로 분리할 수 있다.

출발 원료 중 하나가 광학적으로 활성인 경우, 이와 같이 하여 얻어진 디아스테레오마의 혼합물은 상기 수법에 의해 순수 이성체로 분리된다. 광학 활성의 이성체로 분리 정제함으로써, 보다 고활성의 이성체만을 사용하기 때문에 효과의 향상 또는 부작용의 제거할 수 있으므로 의약으로서 바람직하다.

본 발명에서의 화학식 Ⅰ의 화합물의 염으로는 공지된 염을 들 수 있으며, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산 수소염, 인산 이수소염, 시트르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염 또는 장뇌 술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함되는데, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.

화학식 Ⅰ의 화합물로 그의 염을 이루는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올류에 용해시켜, 동량 또는 수 배량의 산을 첨가함으로써, 이러한 산부가염을 얻을 수 있다. 이용되는 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산 수소, 인산 이수소, 시트르산, 말레인산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.

본 발명의 트리시클릭 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 독성이 인지되지 않아 의약으로서 유용하며, 예를 들면, β3 -작동 활성을 가지므로, β3-관련 질환의 치료 및 예방에 이용되는 의약으로서 이용할 수 있다. β3 관련 질환은 β3 아드레날린 수용체에 의해 매개되는 작동 활성에 의해 개선될 수 있는 질환의총칭이며, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환(바람직하게는 소화기계의 이상 운동 또는 궤양) 및 우울병을 들 수 있다. 특히, 본 발명에서는 당뇨병, 비만, 및 고지혈증이 바람직한 예로서 들 수 있다. 즉, 혈당 저하 작용을 나타내므로 당뇨병의 예방 및 치료약으로, 또한 지방 분해 작용을 나타내므로 고지혈증의 예방·치료약, 비만의 치료약으로서 유용하다.

본 발명의 의약을 제조함에 있어서는, 유효량의 화학식 Ⅰ로 표시되는 트리시클릭 화합물 또는 그의 염에 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 이루는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체로서는 부형제, 카르복시메탄 셀룰로오스 등의 결합제, 붕괴제, 활택제, 첨가제 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물을 인간에게 투여할 때는 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그 밖에 주사제 등의 비경구 투여도 가능하다. 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라서도 다르지만, 일반적으로는 성인 1일당 0.01 내지 2000 mg을 1회 또는 수회에 나눠 투여된다. 투여 기간은 수주간 내지 수개월의 매일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량 및 투여 기간 모두 증감할 수 있다.

이하 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명하고 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니다.

박층 크로마토그래피(TLC)는 예비코팅 실리카겔(Precoated silica ge1) 60 F 254(MERCK사 제품)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(100:1 내지 4:1) 또는 아세트산 에틸: n-헥산(100:0 내지 1:10)에 의해 전개한 후, UV(254 nm)조사, 닌히드린에 의한 색 반응에 의해 확인하였다. TLC의 Rf값은 유리 아민의 값을 나타낸다. 유기 용매를 건조시키기 위해서 무수 황산 마그네슘 또는 무수 황산 나트륨을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔(Wako-gel C-200:와꼬 퓨어 케미칼사 제품)를 사용하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피는, 실시카겔 60(230 내지 400메쉬; MERCK사 제품)을 사용하였다. 예비 박층 크로마토그래피(PTLC)는, 예비코팅된 실리카겔 60 F 254 20×20 ㎝ 2 ㎜(MERCK사 제품)를 사용하였다. 용출은 클로로포름: 메탄올(1:1)의 혼합 전개제를 사용하여 실시하였다.

핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정은 Gemini-300 (FT-NMR, 베리언사)를 사용하여 측정하였다. 용매는 특별히 언급하지 않는 한, 중클로로포름을 사용하였다. 화학 쉬프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물로서 사용하여 δ(ppm)으로 기록하였다. 커플링 상수는 J(Hz)로 나타냈다. 질량 스펙트럼(MS)은 JEOL-JMS-SX102을 사용하였고, 고속 전자 충돌 질량 스펙트럼(FAB-MS)으로 측정하였다. 데이터는 표 1에 나타냈다.

중간체 1

2-벤질옥시카르보닐아미노-1-브로모에탄의 합성

2-브로모에틸아민 히드로클로라이드(25 g, 도꾜 가세이사 제품)과 트리에틸아민(34 ㎖)의 염화메틸렌(450 ㎖) 용액에, 빙냉 교반하에 벤질옥시카르보닐 클로라이드(19 ㎖)을 20분에 걸쳐 적가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 분리된 유기층을 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 빙냉하여 결정을 여과 수집하고 헥산으로 세정하여 상기 표제 화합물(29.4 g)을 얻었다. Rf:0.58(클로로포름)

중간체 2

2-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸의 합성

2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸(4.33 g, 일본 특허 공개 제86-57555호에 기재된 방법으로 제조)와 중간체 1(0.76 g)의 아세톤(200 ㎖) 용액에, 탄산칼륨(11.28 g)을 첨가하여 70 ℃에서 23시간 가열 환류하였다. 다시 중간체 1(3.51 g)과 탄산칼륨(3.76 g)을 첨가하여 4.7시간 가열 환류하였다. 아세트산 에틸(1.5 L)과 물(1 L)을 첨가하여 추출한 후 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(농암모니아수:메탄올:클로로포름=1:9:150)으로 정제하여 상기 표제 화합물(1.384 g)을 얻었다. Rf:0. 61(아세트산 에틸:n-헥산=1:1))

중간체 3

2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아민의 합성

중간체 2(5.4 g)에 30 % 브롬화수소 아세트산 용액(28.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1.0 시간 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고 석출된 침전물을 여과 수집하여 디에틸 에테르로 세정하였다. 침전물을 물과 아세트산 에틸의 혼합물에 첨가하여 6 N NaOH 용액으로 pH 10으로 조정한 후, 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 건조 후 용매를 감압하에 증류 제거하여 상기 표제 화합물(3.23 g)을 얻었다. Rf:0.07(메탄올:클로로포름=1:10)

중간체 4

3-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란의 합성

3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란(0.999 g, 얼트만, 에이치( Erdtman, H)등의 문헌[Acta Chem. Scand., 15, p1761(1961)]에 따라 제조)와 중간체1(1.65 g)의 디메틸포름아미드(11 ㎖) 용액에 탄산칼륨(2.20 g)을 첨가하여 실온에서 70.5시간 교반하였다. 중간체 1(0.42 g)와 탄산칼륨(0.74 g)을 첨가하여 다시 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하여 4시간 교반한 후, 실온까지 식히고 물(100 ㎖)을 첨가하여 14.5시간 격렬하게 교반하였다. 석출물을 여과 수집하고 물로 세정한 후, 50 ℃에서 3.5시간 감압 건조하여 상기 표제 화합물(1.91 g)을 얻었다. Rf:0.18(아세트산 에틸:n-헥산=1:5)

중간체 5

2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아민의 합성

중간체 4(3.5 g)에 30 % 브롬화수소 아세트산 용액(50 g)을 첨가하여 실온에서 1.2 시간 교반하였다. 디에틸 에테르(500 ㎖)를 첨가하고 석출된 침전물을 여과 수집하여 디에틸 에테르로 세정하였다. 침전물을 물(100 ㎖)에 현탁하여, 5N NaOH 용액으로 pH11로 조정한 후, 아세트산 에틸(200 ㎖×2)로 추출하여 유기층을 건조한 후 용매를 감압하에 증류 제거하여 상기 표제 화합물(2.14 g)을 얻었다.Rf:0.16(메탄올:클로로포름=1:10)

중간체 6

3-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜의 합성

3-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜(237 mg, DT 2113455호에 기재된 방법에 따라 제조)와 중간체 1(600 mg)의 디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 탄산칼륨(500 mg)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 생성된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산=1:4)로 정제하여 상기 표제 화합물(475.1 mg)을 얻었다. Rf:0.64(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 7

2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아민의 합성

중간체 6(475.1 mg)에 30 % 브롬화수소 아세트산 용액(5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 디에틸 에테르(25 ㎖)를 첨가하여 석출된 침전물을 여과 수집하고 디에틸 에테르로 세정하였다. 침전물을 물(100 ㎖)에 용해하여 8N NaOH 용액으로 pH11로 조정한 후, 아세트산 에틸(50 ㎖×3)로 추출하여 유기층을 건조한 후 용매를 감압하에 증류 제거하여 상기 표제 화합물(155.2 mg)을 얻었다. Rf:0.19(메탄올:클로로포름=1:10)

중간체 8

(R)-2-브로모-1-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]에탄올의 합성

아르곤 분위기하에 2-브로모-1-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]에타논 (씨. 카이저(C.Kaiser) 등의 문헌[J.Med.Chem, 17, 49(1974)]에 의해 보고된 방법으로 제조)(1.01 g, 70 % 순도)와 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-피로[1 및 2-c][1,3,2]옥사자보롤(100 mg, 도꾜 가세이사 제품, 이하, 비대칭 촉매로 표기함, 단 (R) 또는 (S)-형태가 존재할 수 있음)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖, 각 사용시 제조) 용액에, 빙-염 동결제에 의한 냉각 교반하에 2M 보란·디메틸 술피드 착체-테트라히드로푸란 용액(2.16 ㎖, 알드리치사 제품)을 5분에 걸쳐 적가하여 그 온도에서 2시간 교반하였다.

이어서, 아세트산 에틸로 희석하여 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 생성되는 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산=1:2 내지 1:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.015 g)을 얻었다. Rf:0.41(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

유지 시간: 35.7분 분석 조건: 컬럼: 키랄셀AD (4.6 ㎜ψ×25 ㎝)(다이셀사 제품) 이동상:n-헥산/2-프로파놀=7/3 유속: 0.5 ㎖/분: 검출 파장: 254 nm; 온도: 35 ℃

중간체 9

(R)-3-니트로-4-벤질옥시-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]벤젠의 합성

상기 중간체 8(695.6 mg)의 아세톤(30 ㎖) 용액에 요오드화나트륨(2.96 g, 와꼬 퓨어 케미칼사 제품)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 포화 티오황산나트륨 용액으로 세정하여 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물(0.78 g), 이미다졸(408.5 mg) 및 디메틸아미노피리딘(24.4 mg)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하여, 빙냉하에 염화 트리에틸실란(452 mg)을 첨가하였다. 즉시 실온으로 가온시키고 1.5시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석하여 물 2 % 황산구리 용액, 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산=1:3)로 정제하여 상기 표제 화합물(915 mg)을 얻었다. Rf:0.76(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 10

(S)-3-니트로-4-벤질옥시-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]벤젠의 합성

A. (S)-2-브로모-1-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]에탄올의 합성

(S)-형태의 비대칭 촉매(도꾜 가세이사 제품)를 사용한 것 이외에는 중간체 8과 동일하게 반응시켜 처리하였다.

유지 시간: 47.3분, 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 AD(다이셀사 제품); 이동상: n-헥산/2-프로파놀=7/3; 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: 254 nm; 온도: 35 ℃

B. (S)-3-니트로-4-벤질옥시-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]벤젠의 합성

상기 중간체로부터 중간체 9의 합성법과 동일하게 반응시켜 처리하였다. Rf:0.76(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 11

(±)-N-[5-[2-브로모-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

빙냉한 2-브로모-1-[4-(벤질옥시)-3-(디메틸술파모일아미노)페닐]에타논(카이저 등의 문헌[J.Med.Chem., 17, 49 내지 57(1974)]에 의해 보고된 방법으로 제조)(15.1 g)의 무수 테트라히드로푸란(197 ㎖) 용액에 아르곤하에 보란·테트라히드로푸란 착체의 1 M 테트라히드로푸란 용액(61.9 ㎖, 알드리치사 제품)를 한꺼번에 첨가하여 이 온도에서 75분간 교반하였다. 아세트산 에틸 500 ㎖으로 희석하여 포화 염화암모늄수를 조금씩 첨가하여 유기층을 2회 세정하였다. 유기층을 상분리하여 수집한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 다시 진공 펌프로 철야 감압 건조하여 상기 표제 화합물(14.91 g)을 얻었다. Rf:0.27(아세트산 에틸:n-헥산=1:2)

중간체 12

(±)-N-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 11(14.9 g)의 아세톤(212.9 ㎖) 용액에 요오드화나트륨(58.09 g)을 첨가하여 105 분간 가열 환류하였다. 실온까지 식혀 여과한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(240 ㎖)과 물(240 ㎖)로 분배하고, 유기층을 23.5 %(w/w%) 아황산수소 나트륨 용액으로 2회 세정한 후 물로 세정하고, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 생성되는 물질을 다시 진공 펌프로 2시간 감압 건조하여 갈색 타아르상 생성물(요오드 생성물, 15.51 g)을 얻었다. 이것을 디메틸포름아미드(75.6 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 이미다졸(6.1 g), 4-디메틸아미노피리딘(346 mg)을 첨가하며, 이어서 클로로트리에틸실란(5.83 ㎖)을 첨가하였다. 35 분간 교반한 후 아세트산 에틸(250 ㎖)과 n-헵탄(100 ㎖)으로 희석하고, 물(125 ㎖), 포화 황산구리 용액(125 ㎖, 2회), 물(125 ㎖), 이어서 포화 염화나트륨 수용액(125 ㎖)로 세정하고, 건조시킨 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, n-헥산 용출 획분으로부터 목적물(15.41 g)을 미갈색 고체로서 얻었다. Rf:0.86(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 13

(R)-N'-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

A. (R)-N'-[5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 8의 합성법에 따라서 2-브로모-1-[4-(벤질옥시)-3-(디메틸술파모일아미노)페닐]에타논(카이저 등의 문헌[J.Med.Chem.,17,49 내지 57(1974)]에 의해 보고된 방법으로 제조)(1.058 g)로부터 상기 표제 화합물(925.7 mg)을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 19.5 분, (S-화합물 17.5 분); 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALCEL OJ(다이셀사); 이동상: 에탄올/n-헥산(1:1); 유속 0.7 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

B. (R)-N'-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 12(라세미체)의 합성과 동일하게 상기 중간체(925 mg)로부터 2 단계 공정으로 상기 표제 화합물(1.27 g)을 얻었다.

중간체 14

(S)-N'-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

A. (S)-N'-[5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 10의 합성법에 따라서 2-브로모-1-[4-(벤질옥시)-3-(디메틸술파모일아미노)페닐]에타논(카이저 등의 문헌[J.Med.Chem.,17, 49 내지 57(1974)]에 의해 보고된 방법으로 제조)(1.05 g)로부터 비대칭 촉매로서 S-형태 화합물을 사용하여 상기 표제 화합물(928.1 mg)을 얻었다.

유지 시간: (R-화합물 19.6 분), S-화합물 17.4 분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALCEL OJ(다이셀사); 이동상 에탄올: n-헥산(1:1); 유속 0.7 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

B. (S)-N'-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드(중간체 14)의 합성

중간체 12(라세미체)의 합성과 동일하게 상기 중간체(868.1 mg)로부터 2 단계 공정으로 상기 표제 화합물(1.18 g)을 얻었다.

중간체 15

1-[4-플루오로-3-니트로페닐]에타논의 합성

4'-플루오로아세토페논(도꾜 가세이사 제품, 13.8 g)을 -10 ℃로 냉각시킨 발연 질산(1OO ㎖)에 교반하면서 두번에 나누어 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(1.0 L)에 넣고, 아세트산 에틸(500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(9/1 내지 4/1: n-헥산/아세트산 에틸)로 두번 정제하여 상기 표제 화합물(4.16 g)을 얻었다. Rf: 0.50(클로로포름)

중간체 16

1-(3-아미노-4-플루오로페닐)에타논의 합성

아르곤 펄징된 중간체 15(4.16 g)의 메탄올 용액(305 ㎖)에 산화 백금(무수, 189.7 mg)를 첨가하여 실온하에 수소 1 기압하에 환원하였다. 6 시간 교반 후, 아르곤으로 치환하고 클로로포름으로 희석하여 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 상기 표제 화합물(3.52 g)을 얻었다. Rf:0.47(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 17

1-[4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐] 에타논의 합성

중간체 16(3.48 g)의 피리딘(100 ㎖) 용액에 실온하에 메탄술포닐 클로라이드(1.93 ㎖)를 첨가하였다. 2.5일 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액에 넣고 아세트산 에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로세정하여(100 ㎖×3),건조한 후 감압하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산 에틸=1:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(3.9 g)을 얻었다. Rf:0.23(아세트산 에틸:n-헥산=1:1)

중간체 18

2-브로모-1-[4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

중간체 17(3.9 g)의 1,4-디옥산 용액(50 ㎖)에 교반하에 브롬(2.83 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가온하여 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 석출물을 연마하여 여과 수집하였다. 이것을 냉각시칸 에탄올로 세정한 후, 건조하여 에탄올로부터 재결정하여 상기 표제 화합물(3.69 g)을 얻었다. Rf:0.30(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2, 3회 전개)

중간체 19

(±)-N-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실록시)에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 11 및 12의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 중간체 18(7.48 g)로부터 상기 표제 화합물(10.22 g)을 얻었다. Rf:0.36(아세트산 에틸:n-헥산=1:3)

중간체 20

(R)-N-[5-[2-브로모-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐] 메탄술폰아미드의 합성

중간체 18(1.53 g)을 중간체 8의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.79 g)을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 31.1분, (S-화합물 33.3분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사);이동상 에탄올: n-헥산(1:1) ; 유속 0.3 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

중간체 21

(R)-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 20(1.78 g)을 중간체 9의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(2.29 g)을 얻었다. Rf: 0.36(아세트산 에틸: n-헥산= 1:3)

중간체 22

(S)-N-[5-[2-(브로모-1-히드록시에틸)]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 18(1.53 g)을 중간체 8의 합성법에 따르고 비대칭 촉매로서 S-형태 화합물을 이용하여 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.36 g)을 얻었다.

유지 시간:(R-화합물 31.1분), S-화합물 33.3분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD (다이셀사); 이동상 에탄올: n-헥산(1:1): 유속 0.3 ㎖/분: 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

중간체 23

(S)-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 22(1.36 g)를 중간체 9의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.85 g)을 얻었다. Rf: 0.36(아세트산 에틸: n-헥산= 1:3)

중간체 24

1-[4-클로로-3-니트로페닐]에타논의 합성

4'-클로로아세토페논(도꾜 가세이사 제품, 15.5 g)을 -10 ℃로 냉각시킨 발연질산(1OO ㎖)에 교반하면서 두번으로 나누어 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(1.6 L)에 넣고, 아세트산 에틸(800 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(9/1 내지 4/1 : n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다. Rf: 0.52(클로로포름)

중간체 25

1-(3-아미노-4-클로로페닐)에타논의 합성

중간체 24(1.2 g)의 메탄올(260 ㎖) 용액에 염화 주석(Ⅱ)(7.63 g), 농염산(5.48 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 포화 중탄산나트륨 용액로 세정하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 상기 표제 화합물(970 mg)을 얻었다. Rf:0.49(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 26

1-[4-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

중간체 25(970 mg)의 피리딘(50 ㎖) 용액에 실온하에 메탄술포닐클로라이드(487 ㎕)를 첨가하였다. 2.5일 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액에 넣고, 아세트산 에틸(1OO ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고(50 ㎖×3), 건조시킨 후 감압하에 농축하여 조생성물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산 에틸: 3/2 내지 1/1)로 정제하여 상기 표제 화합물(890 mg)을 얻었다. Rf:0.41(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 27

2-브로모-1-[4-클로로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

중간체 26(890 mg)의 1,4-디옥산 용액(10 ㎖)에, 교반하에 브롬(605 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가온하여 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하여 석출물을 연마하고 여과 수집하였다. 이것을 냉각시칸 에탄올로 세정한 후, 건조하여 에탄올로부터 재결정하여 상기 표제 화합물(620 mg)을 얻었다. Rf: 0.39(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 28

(R)-N-[5-[2-브로모-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 27(800 mg)을 중간체 8의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(880 mg)을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 14.1분, (S-화합물 16.8분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID× 250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사); 이동상 에탄올: n-헥산(4:1); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

중간체 29

(R)-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 28(880 mg)을 중간체 9의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.24 g)을 얻었다.

중간체 30

(S)-N-[5-[2-브로모-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 27(780 mg)을 중간체 8의 합성법에 따르고, S-화합물의 비대칭 촉매를 사영하여 반응 및 처리함으로써 상기 표제 화합물(753.4 mg)을 얻었다.

유지 시간:(R-화합물 14.1 분), S-화합물 16.8분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사); 이동상 에탄올: n-헥산(4:1): 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm:온도: 실온

중간체 31

(S)-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 30(753 mg)을 중간체 9의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.06 g)을 얻었다.

중간체 32

1-[4-브로모-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

4-브로모-3-니트로아세토페논(5.0 g, 랭카스터(Lancaster)사 제품)의 메탄올(890 ㎖) 용액에, 염화 주석(II)(19.4 g), 농염산(17 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(470 ㎖)를 첨가하여, 석출한 침전물을 여과한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 건조한 후 감압하에 농축하여 상기 표제 화합물(3.97 g)을 얻었다. Rf: 0.43(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)

상기 화합물(3.97 g)의 피리딘(21 ㎖) 용액에, 실온하에 메탄술포닐 클로라이드(1.8 ㎖)를 첨가하여 1시간 교반한 후, 물(142 ㎖)에 부었다. 하룻밤 교반한 후, 석출된 침전물을 여과 수집하고 아세트산 에틸 중에 용해시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후 감압하에 농축하여 조정제물(4.08 g)을 얻었다. Rf:0.41(아세트산 에틸: n-헥산=1:1)

중간체 33

2-브로모-1-[4-브로모-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

중간체 32(4.08 g)의 1,4-디옥산 용액(40 ㎖)에, 아르곤 분위기하에 교반하면서 브롬(0.75 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가온하여 1.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물을 아세트산 에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조한 후 감압하에 농축하여 조정제물(6.28 g)을 얻었다. 여기에 아세트산 에틸: n-헥산= 1:1의 혼합 용액을 첨가하여 가온 냉각한 후, 석출물을 여과 수집하여 상기 표제 화합물(4.0 g)을 얻었다. Rf: 0.54(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 34

(R)-N-[5-[2-브로모-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드의 합성

중간체 33(22.0 g)을 중간체 8의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(23.1 g)을 얻었다. Rf:0.36(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 35

(R)-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-브로모페닐] 메탄술폰아미드의 합성

중간체 34(1.85 g)를 중간체 9의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(2.48 g)을 얻었다. Rf:0.26(아세트산 에틸: n-헥산= 1:5)

중간체 36

2-벤질옥시-5-아세틸벤젠술포닐 클로라이드의 합성

1-(3-아미노-4-벤질옥시페닐)에타논(2.41 g)(라센 등의 문헌[J.Med.Chem.,10,462-472(1967)]에 의해 보고된 방법으로 제조)를 아세트산(5 ㎖)에 용해시키고 농염산 5 ㎖을 첨가하였다. -10 ℃에서 교반하에 아질산 나트륨(1.0 g)의 수용액(7 ㎖)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 빙냉하에 다시 28분간 교반하여 염화티오닐(3.5 ㎖)의 아세트산(6.5 ㎖) 용액, 염화 제2구리·2수화물(720 mg)의 수용액(3 ㎖)을 순차 첨가하고, 실온으로 복귀시키면서 6시간 교반하였다. 석출물을 여과 수집하고 클로로포름에 용해하여 물로 세정한 후, 건조하여 감압하에 50 ㎖로 농축하여 2-벤질옥시-5-아세틸벤젠술포닐 클로라이드의 클로로포름 용액을 제조하였다.

중간체 37

N-메틸-(2-벤질옥시-5-아세틸벤젠)술폰아미드의 합성

중간체 36의 클로로포름 용액에 40 % 메틸아민 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하여 유기층을 상분리하여 수집하였다. 수층을 클로로포름(50 ㎖)으로 1회 추출하여 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 메탄올: 클로로포름= 1:19)으로 정제하여 상기 표제 화합물(200 mg)을 얻었다. Rf: 0.05(클로로포름)

중간체 38

N-메틸-[2-벤질옥시-5-(2-브로모아세틸)벤젠]술폰아미드의 합성

아르곤 분위기하에 브롬화 제2구리(II)(6.02 g)를 아세트산 에틸(150 ㎖)에 현탁시키고, 가열 환류 교반하에 중간체 37(3.91 g)의 클로로포름(150 ㎖) 용액을 첨가하였다. 5.5시간 환류한 후, 62 ℃로 냉각하여 클로로포름으로 희석한 후, 현탁액을 열 여과시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 이소프로필 알코올에 현탁하여 석출물을 여과 수집하고, 냉각시킨 이소프로필 알코올로 세정한 후 건조하여 상기 표제 화합물(2.04 g)을 얻었다. Rf:0.83(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 39

(R)-N-메틸-[5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2-벤질옥시]벤젠술폰아미드의 합성

중간체 38(800 mg)을 중간체 8의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(752.2 mg)을 얻었다. Rf:0.15(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)

중간체 40

(R)-N-메틸-[5-(2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-벤질옥시]벤젠술폰아미드의 합성

중간체 39(462.8 mg)를 중간체 9의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(587.9 mg)을 얻었다. Rf:0.53(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)

중간체 41

N-메틸-[2-클로로-5-(2-브로모아세틸)벤젠]술폰아미드의 합성

N-메틸-(2-클로로-5-아세틸벤젠)술폰아미드(티. 후지꾸라(T.Fujikura) 등의 문헌[Chem.Pharm.Bu11.,30(11), 4092-4101(1982)]에 기재된 방법에 따라서 제조)(3.29 g)의 1,4-디옥산 용액(35 ㎖)에, 교반하에 브롬(0.72 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가온하여 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 물(25 ㎖)을 첨가하여 아세트산 에틸(40 ㎖)로 추출하여, 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)으로 정제하여 황색 유상물로서 상기 표제 화합물(2.35 g)을 얻었다. Rf:0.49(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 42

(R)-N-메틸-[5-(2-브로모-1-히드록시에틸)-2-클로로]벤젠술폰아미드의 합성

중간체 41(2.35 g)을 중간체 8의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(2.10 g)을 얻었다. Rf: 0.58(아세트산 에틸: n-헥산=11)

중간체 43

(R)-N-메틸-[5-(2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드의 합성

중간체 42(2.05 g)를 중간체 9의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(1.75 g)을 얻었다. Rf: 0.58(아세트산 에틸: n-헥산= 12)

중간체 44

(±)-N-[3-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]페닐] 메탄술폰아미드의 합성

중간체 11, 12의 합성법에 따라서, 2-브로모-1-[3-(메틸술포닐)아미노페닐]에타논(45 g)(라센 등의 문헌[J. Med. Chem., 9, 88 내지 97(1966)]에 의해 보고된 방법으로 제조)으로부터 상기 표제 화합물(68.25 g)을 얻었다. Rf: 0.48(메탄올: 클로로포름=1:10)

중간체 45

(R)-2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄올의 합성

2-브로모-1-(3'-니트로페닐)에타논(769 mg)과 비대칭 촉매(R-화합물, 100 mg, 도꾜 가세이사 제품)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖, 각 사용시 제조) 용액에, 빙-염 동결제에 의한 냉각 교반하에 2 M 보란·디메틸 술피드 착체-테트라히드로푸란 용액(2.16 ㎖, 알드리치사 제조)를 5분간에 걸쳐 적가하고 반응 및 처리하여, 상기 표제 화합물(768 mg)을 얻었다. Rf: 0.72(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

유지 시간: 9.00분, 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 AD(다이셀사 제품); 이동상: n-헥산/에탄올= 1/1 ; 유속: 0.5 ㎖/분: 검출 파장: 254 nm; 온도: 35 ℃

중간체 45'

(R)-3-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-니트로벤젠의 합성

상기 중간체 45(768 mg)의 아세톤(30 ㎖) 용액에, 요오드화나트륨(2.96 g, 와꼬 퓨어 케미칼사 제품)을 첨가하여 반응 및 처리하였다. 얻어진 요오드화물(795 mg),이미다졸(408.5 mg) 및 디메틸아미노피리딘(24.4 mg)디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 빙냉하에 염화 트리에틸실란(452 mg)을 첨가, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(994 mg)을 얻었다. Rf: 0.43(아세트산 에틸: n-헥산=1:3)

중간체 46

N-메틸-3-(2-브로모아세틸)벤젠술폰아미드의 합성

A. N-메틸-3-아세틸벤젠술폰아미드의 합성

3-아세틸벤젠술포닐플루오라이드(2 g, 아크로스사 제품)의 피리딘(20 ㎖) 용액에 실온에서 40 % 메틸아민/메탄올(2.02 ㎖, 와꼬 퓨어 케미칼사 제품) 용액을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 다시 40 % 메틸아민/메탄올(2.02 ㎖)을 추가하여, 40 분간 교반하였다. 5N 염산과 물(약40 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고(pH4) 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 상분리하여 수집하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 상기 표제 화합물(996 mg)을 얻었다. Rf: 0.64(메탄올: 클로로포름=1:10).

B. N-메틸-3-(2-브로모아세틸)벤젠술폰아미드의 합성

상기 화합물(990 mg)의 1,4-디옥산(15.8 ㎖) 용액에 브롬(769 mg)을 첨가하고 60 ℃에서 1시간 교반하였다. 생성 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물(18㎖)을 첨가하여 빙냉하에 격렬하게 교반하였다. 발생한 침전물을 연마시키고, 여과 수집하여 물로 세정하였다. 실온에서 감압하에 건조하여 상기 표제 화합물(1.18 g)을 얻었다. Rf: 0.63(메탄올: 클로로포름=1:10)

중간체 47

1-(3,5-디니트로페닐)에타논의 합성

아르곤 분위기하에 말론산 디메틸(8 ㎖)의 무수 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액에 -10 ℃ 이하에서 0.92 M 브롬화 메틸마그네슘/테트라히드로푸란(78 ㎖, 알드리치사 제품) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 다시 15분간 계속 교반하고, 3,5-디니트로벤조일클로라이드(8.0 g, 도꾜 가세이사 제품)의 클로로포름(35 ㎖) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀시켜 59시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 얻어진 황색 비정질(36.72 g)을 아세트산(42 ㎖)-물(35 ㎖)혼합액에 용해시키고, 농황산(5 ㎖)을 첨가하여 가열 환류하에 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 300 ㎖에 부어 석출하여 온 고체를 여과 수집하였다. 이것을 물로 세정하고 감압하에 실온에서 건조한 후(6.35 g), 에탄올(5 ㎖)로 재결정하여 상기 표제 화합물(2.1g)을 얻었다. Rf: 0.79(아세트산 에틸: n-헥산=1:2)

중간체 48

1-(3-아미노-5-니트로페닐)에타논의 합성

교반한 중간체 47(503 mg)의 아세트산(10 ㎖) 용액에 빙-염 동결제에 의한 냉각하에 염화 제I주석(1.43 g, 무수물)의 농염산(5 ㎖) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 냉욕을 제거하고 서서히 실온으로 복귀시켜서 다시 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 붓고, 다시 포화 중탄산나트륨 용액를 첨가하여 pH 8로 조정하여 아세트산 에틸로 추출하였다(50 ㎖×3). 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 상기 표제 화합물(160 mg)을 얻었다. Rf: 0.51(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)

중간체 49

1-(3-히드록시-5-니트로페닐)에타논의 합성

중간체 48(350 mg)를 황산 용액 10 ㎖(물 5 ㎖에 농황산 5 ㎖을 첨가하여 제조)에 용해하여 빙냉 교반하에, 아질산 나트륨(140 mg)의 수용액(5 ㎖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 다시 25분간 교반한 후 상기 황산 용액(10 ㎖)을 추가하고, 120 ℃에서 가열 환류하에 30분 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 에틸(40 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 조정제물(293 mg)을 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 메탄올: 클로로포름= 3:97 내지 5:95으로 용출)로 정제하여 상기 표제 화합물(154 mg)을 얻었다. Rf: 0.40(메탄올: 클로로포름=1:9)

중간체 50

1-(3-벤질옥시-5-니트로페닐)에타논의 합성

중간체 49(154 mg)를 무수 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 무수 탄산칼륨(360 mg), 브롬화 벤질(0.22 ㎖), 요오드화나트륨(130 mg)을 순차 첨가하여 11.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 10 ㎖를 첨가하여, 반응을 정지시키고, 다시 물 50 ㎖을 첨가하여 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 물(100 ㎖), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 조정제물(277 mg)을 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산= 1:9으로 용출)로 정제하여 상기 표제 화합물(140 mg)을 얻었다. Rf: 0.91(메탄올: 클로로포름=1:9)

중간체 51

1-(3-아미노-5-벤질옥시페닐)에타논의 합성

중간체 50(140 mg)을 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고 아르곤 분위기하에 산화 백금(5 mg)을 첨가하고, 빙냉하에 반응계를 수소 치환하였다. 빙냉하에 11.5 시 간 교반하고, 반응계를 아르곤 치환하고 클로로포름(20 ㎖)을 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하여 상기 표제 화합물(1 16 mg)을 얻었다. Rf: 0.82(메탄올:클로로포름=1:9)

중간체 52

1-[3-벤질옥시-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

라센 등의 문헌[J. Med. Chem., 10, 462-472(1967)]에 의해 보고된 방법에 따라서, 반응 및 처리하여 중간체 51(116 mg)과 메탄술포닐 클로라이드(40 ㎕)로부터 실리카겔크로마토그래피(메탄올: 클로로포름= 5:95 용출)의 정제를 거쳐 상기 표제 화합물(142 mg)을 얻었다. Rf: 0.47(메탄올: 클로로포름= 1:9)

중간체 53

2-브로모-1-[3-벤질옥시-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논의 합성

중간체 38에 기재된 방법과 동일하게 하여, 중간체 52(140 mg)와 브롬화 제2구리(223 mg)로부터 상기 표제 화합물(172 mg)을 얻었다. Rf: 0.78(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 54

1-[4-(에톡시카르보닐)페닐]에타논에틸렌아세탈의 합성

아르곤 분위기하에, 4-아세틸벤조산에틸(9.61 g, 와꼬 퓨어 케미칼사 제품)을 톨루엔(200 ㎖)에 용해시키고, 에틸렌글리콜(20 ㎖)과 p-톨루엔술폰산 수화물(200 ㎎)을 첨가하여 딘-스탁(Dean-Stark) 장치로 탈수하면서 24시간 가열 환류하였다. 실온으로 식혀 톨루엔층을 물(100 ㎖×2), 포화 염화나트륨 수용액(100 ㎖)로 순차 세정하여 건조한 후, 감압하에 농축 건조하여 상기 표제 화합물(12.76 g)을 얻었다. Rf: 0.58(아세트산 에틸: n-헥산=1:2)

중간체 55

1-[4-(히드록시메틸)페닐]에타논의 합성

아르곤 분위기하에, 수소화 리튬 알루미늄(1.90 g)을 무수 테트라히드로푸란(120 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 빙냉하에 중간체 54(12.76 g)의 무수 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 다시 90분간 교반하였다. 아세트산 에틸(100 ㎖)을 25분간에 걸어 서서히 첨가하여 반응을 정지시키고, 이어서 1N 황산(100 ㎖)을 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 다시 실온에서 45분간 교반하고 물100 ㎖을 첨가하여 유기층을 상분리하여 수집하였다. 수층을 아세트산 에틸(100 ㎖× 2)로 추출하고, 유기층을 합하여 물(100 ㎖), 포화염화나트륨 수용액(100 ㎖)로 순차 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사(12.25 g)를 아세톤(200 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 수화물(200 mg)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 1H-NMR에서 반응종료를 확인한 후 아세톤 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸(50 ㎖), 물(5O㎖)로 분배하고, 유기층을 상분리하여 수집한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 상기 표제 화합물(6.688 g)을 얻었다. Rf:0.19(아세트산 에틸: n-헥산=1:2)

중간체 56

1-[4-(아세톡시메틸)페닐]에타논의 합성

중간체 55(6.67 g)를 피리딘(7.3 ㎖)에 용해시키고, 무수 아세트산(6.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 12.5시간 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고 아세트산 에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 수층을 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하고, 유기층을 합하여 물(100 ㎖), 1N 염산(50 ㎖), 이어서 포화 염화나트륨 수용액(50 ㎖)로 순차 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 상기 표제 화합물(8.27 g)을 얻었다. Rf: 0.56(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 57

1-[3-니트로-4-(아세톡시메틸)페닐]에타논의 합성

발연 질산(80 ㎖)을 빙-염 동결제에 의한 냉각하에 중간체 126(8.09 g)을 한까번에 첨가하였다. 온도를 그대로 유지하면서 10분간 교반한 후, 얼음과 물의 혼합물(300 ㎖)에 부었다. 아세트산 에틸(80 ㎖×3)로 추출하고, 유기층을 물(100㎖× 3), 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사(9.70 g)를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(8.41 g)을 얻었다.

Rf: 0.36(아세트산 에틸: n-헥산=1:2)

중간체 58

1-[3-아미노-4-(아세톡시메틸)페닐]에타논의 합성

중간체 57(1.97 g)를 메탄올(358 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 염화제일주석(10.55 g)과 농염산(7.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(200 ㎖)를 첨가하여 실온에서 75분간 교반한 후, 석출된 무기염을 셀라이트 여과 제거하고, 여액을 감압하에 대략 200 ㎖로 농축하였다. 아세트산 에틸(300 ㎖)로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사(1.32 g)을 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(0.56 g)을 얻었다. Rf:0.31(아세트산 에틸: n-헥산= 1:2)

중간체 59

1-[3-(메틸술포닐)아미노-4-(아세톡시메틸)페닐]에타논의 합성

중간체 58(0.56 g)를 피리딘(3.6 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 메탄술포닐 클로라이드(215 ㎕)를 첨가하여 실온에서 26시간 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하여 아세트산 에틸(20 ㎖×3)로 추출하고, 유기층을 1N 염산(50 ㎖×2), 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고 상기 표제 화합물(0.58 g)을 얻었다. Rf: 0.39(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1)

중간체 60

2-브로모-1-[3-(메틸술포닐)아미노-4-(아세톡시메틸)페닐]에타논의 합성

중간체 38의 합성법과 동일하게 하여, 중간체 59(285 mg)와 브롬화 제2구리(491 mg, 간또 가가꾸사 제품)로부터 상기 표제 화합물(430 mg)을 제조하였다. Rf: 0.44(아세트산 에틸: n-헥산=1:2)

중간체 61

2-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌의 합성

3-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(2.62 g, 랭커스터사 제품)과 시클로헵타논(1.77 ㎖, 도꾜 가세이사 제품)을 빙초산(30 ㎖)에 용해시키고, 4N 염산 용액/1,4-디옥산 용액(1.77 ㎖, 알드리치사 제품)을 첨가하여 아르곤 분위기하에 110 ℃에서 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물(300 ㎖)에 붓고, 8N 수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하고, 아세트산 에틸(400 ㎖)로 추출하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산= 1:5)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.29 g)을 얻었다. Rf: 0.43(아세트산 에틸: n-헥산= 1:3)

중간체 62

2-히드록시-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌의 합성

빙-염 동결제에 의한 냉각하에 아르곤 분위기 중, 중간체 61(1.29 g)의 무수디클로로메탄(35 ㎖) 용액에 교반하에 1N 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(18 ㎖)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 7분간 교반하고, 빙냉하에 다시 2.5시간 교반하였다. 메탄올(35 ㎖)을 조심스럽게 적가하고 반응을 정지하여, 물(300 ㎖)으로 희석하였다. 이것을 클로로포름(200 ㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 다시 실온에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(1.23 g)을 얻었다. Rf: 0.17(아세트산 에틸: n-헥산=1:3)

중간체 63

2-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌의 합성

중간체 62(4.33 g)와 중간체 1(4.65 g)의 아세톤(20 ㎖) 용액에 탄산칼륨(4.15 g)을 첨가하고, 60 ℃에서 22시간 가열 환류하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸: n-헥산=1:4)로 정제하여 상기 표제 화합물(969.3 ㎎)을 얻었다. Rf:0.48(아세트산 에틸: n-헥산= 1:1로 다시 1회 전개)

중간체 64

2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아민의 합성

중간체 63(969.3 mg)에 30 % 브롬화수소 아세트산 용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2.0시간 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 석출된 침전물을 여과수집하여 디에틸 에테르로 세정하였다. 침전물을 물에 용해하여 8N NaOH 용액으로 pH10으로 조정한 후, 아세트산 에틸로 3회 추출하여 유기층을 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 상기 표제 화합물(579.7 mg)을 얻었다. Rf: 0.14(메탄올: 클로로포름= 1:10)

중간체 65

4-아세틸아미노시클로헥사논의 합성

빙냉하에 트랜스-4-아세트아미도시클로 헥산올(20.85 g, 도꾜 가세이사 제품)의 물 현탁액(21.6 ㎖)에 얼음 냉각하에 삼산화크롬(9.28 g), 농황산(8.1 ㎖), 물(33.4 ㎖)로 제조한 존스(Jone's) 시약을 8분간에 걸쳐 첨가하였다. 빙냉하에 다시 5시간 교반하여 냉장고에 이틀밤 방치하였다. 이것을 클로로포름(70 ㎖×10)으로 추출하고 포화 중탄산나트륨 용액로 세정한 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 다시 실온에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(8.45 g)을 얻었다. Rf: 0.40(메탄올: 클로로포름=1:10)

중간체 66

(±)-6-아세틸아미노-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸의 합성

3-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(9.77 g, ACROS사 제조) 및 중간체 65(8.58 g)를 에탄올(83 ㎖)에 용해시키고, 4N 염산/1,4-디옥산(35 ㎖, 알드리치사 제품)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 실온으로 식혀 석출물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올-n-헵탄을 첨가하여 농축 건조한 후 소량의 에탄올에 용해시키고, 물을 첨가하여 석출물을 연마하고,여과 수집하고 물로 세정하여 42 ℃에서 감압 건조하였다. 이것을 소량의 에탄올로 연마하고, 아세트산 에틸(200 ㎖)로 결정화 및 여과 수집하여 아세트산 에틸로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(5.188 g, 1차 결정질)을 얻었다. Rf: 0.45(메탄올: 클로로포름= 1:10)

중간체 67

(±)-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-6-아세틸아미노-9H-카르바졸의 합성

빙-염 동결제에 의한 냉각하에 아르곤 분위기중에서 중간체 66(246 mg)의 무수 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에, 교반하에 1N 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(2.0 ㎖)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 2.75 시간 교반하였다. 메탄올(1O ㎖)을 조심스럽게 적가하여 반응을 정지시키고, 실온으로 승온시킨 후, 물(50 ㎖)로 희석하였다. 이것을 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하여, 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올: 클로로포름= 1: 19 내지 1:9)로 정제하여 상기 표제 화합물(38 mg)을 얻었다. Rf: 0.18(메탄올: 클로로포름=1:9)

중간체 68

2-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)-5,6,7,8-테트라히드로-6-아세틸아미노-9H-카르바졸의 합성

중간체 67(65 mg)과 중간체 1(217 mg)의 아세톤(10 ㎖) 용액에 탄산칼륨(193 mg)을 첨가하여 60 ℃에서 19시간 가열 환류하였다. 아세트산 에틸(1OO ㎖)과 물(1OO ㎖)을 첨가하여 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 메탄올: 클로로포름= 1:100 내지 5:95)으로 조정제하고, 다시 PTLC(아세트산 에틸:n-헥산=9:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(10.1 ㎎)을 얻었다. Rf: 0.26(아세트산:n-헥산=9:1)

실시예 1

(R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드

A. (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드(중간체69)의 합성

중간체 3(0.5 g), 중간체 13(1.24 g) 및 디이소프로필에틸아민(2.2 ㎖)의 무수디메틸아세트아미드(6.3 ㎖) 용액을 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 25시간 교반하였다. 물(100 ㎖)로 희석한 후, 아세트산 에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 패드로 여과하고(아세트산 에틸로 용출), 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 1:20)로 정제하여 상기 표제 화합물(497.9 mg)을 얻었다. Rf: 0.35(메탄올:클로로포름=1:20)

B. (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 69(497.9 mg)의 무수 테트라히드로푸란(26 ㎖) 용액에 빙초산(333㎕) 및 1N 테트라 n-부틸-암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(5.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1.6시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액로 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:20 내지 1:10)로 정제하여 상기 표제 화합물(281.6 mg)을 얻었다. Rf: 0.08(메탄올: 클로로포름=1:20)

실시예 2

(R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

실시예 1의 화합물(281.6 mg)을 무수 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하여 아르곤 분위기하에 -70 ℃로 냉각하고, 교반하에 1N 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(1.3 ㎖)을 3분간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 교반한 후 메탄올(20 ㎖)을 조심스럽게 적가하여 반응을 정지시키고, 실온으로 승온시켜 물(200 ㎖)로 희석하였다. 디에틸 에테르(200 ㎖)로 세정하고, 수층을 8N 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 조정하여 아세트산 에틸(200 ㎖× 2)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(농암모니아수: 메탄올: 클로로포름= 1:9:100)으로 정제하고, 0.1N 염산 용액/에탄올 용액으로 히드로클로라이드로 하여 상기 표제 화합물(94.6 mg)을 얻었다. Rf:0.07(메탄올: 클로로포름= 1:10)

유지 시간: R-화합물 14.6분, (S-화합물 17.0분); 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2개; 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/아세토니트릴 6:4); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 40 ℃

실시예 3

(S)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

중간체 14와 중간체 3을 실시예 1 및 2 화합물의 합성법과 동일하게 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다. MS: 489(MH+)

유지 시간: R-화합물(14.6분), S-화합물 17.0분; 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개; 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/아세토니트릴 6:4); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 40 ℃

실시예 4

(±)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

중간체 12(590.6 mg)와 중간체 3(277 mg)을 실시예 1 및 2 화합물의 합성법과 동일하게 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물(14.2 mg)을 얻었다.

Rf: 0.07(메탄올: 클로로포름= 1:10) MS:489(MH+)

실시예 5

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

A. (R)-N,N-[[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]-[2-(트리에틸실릴옥시)-2-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]]에틸]아민(중간체70)의 합성

중간체 9(770 mg), 중간체 3(350 mg) 및 휴니히 염기(1.3 ㎖, 알드리치사 제품)의 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 용액을 60 ℃에서 7시간 교반하고, 다시 실온에서 13.6시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(30 ㎖)및 물(50 ㎖)을 첨가하여 추출하고, 수층을 다시 아세트산 에틸(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산= 1:1 내지 1:2)으로 정제하여 상기 표제 화합물(334 mg)을 얻었다. Rf: 0.41(메탄올: 클로로포름= 1:19)

B. (R)-N,N,N-[(벤질옥시카르보닐)-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]-[2-(트리에틸실릴옥시)-2-[3-니트로-4-(벤질옥시)페닐]]에틸]아민(중간체71)의 합성

아르곤 분위기 중, 중간체 70(148 mg)을 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(60 ㎕)을 첨가하여 빙냉 교반하에 벤질클로로포르메이트(0.2 ㎖, 알드리치사 제품)를 첨가하였다. 30분 교반한 후, 실온에서 5.3시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(20 ㎖)로 희석하고, 클로로포름(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산= 1:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(78 mg)을 얻었다. Rf: 0.67(아세트산 에틸:n-헥산= 1:1)

C. (R)-N,N,N-[(벤질옥시카르보닐)-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]-[2-(트리에틸실릴옥시)-2-[3-아미노-4-(벤질옥시)페닐]]에틸]아민(중간체 72)의 합성

아르곤 치환한 중간체 71(65 mg)의 메탄올(6 ㎖) 용액에, 빙냉하에 산화 백금(무수, 6 mg, 와꼬 퓨어 케미칼사 제품)를 첨가하여 1기압 수소에서 환원하였다. 3.4 시간 교반한 후, 아르곤 치환하고 클로로포름으로 희석하여 촉매를 여과 제거하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산= 1:4 내지 1:3)로 정제하여 상기 표제 화합물(32 mg)을 얻었다. Rf: 0.12(아세트산 에틸:n-헥산= 1:4)

D. (R)-N-[5-[2-[벤질옥시카르보닐-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드(중간체 73)의 합성

중간체 72(183 mg)의 피리딘(1 ㎖) 용액에, 실온하에 메탄술포닐 클로라이드(20 ㎕)를 첨가하여 1시간 교반한 후, 물을 첨가하여 3시간 교반하고, 빙냉하여 석출한 침전물을 여과 수집하였다. 아세트산 에틸에 용해하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산= 1:4 내지 1:2)로 정제하여 상기 표제 화합물(192 mg)을 얻었다. Rf: 0.54(아세트산 에틸:n-헥산= 1:2)

E. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드의 합성

중간체 73(192 mg)에 실온에서 30 % 브롬화수소 아세트산 용액(4 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하여 다시 교반하였다. 침전물을 여과 수집하여 디에틸 에테르로 세정하고, 물에 용해하였다. 8N 수산화나트륨 용액으로 pH10으로 조정한 후, 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 5:95 내지 7:93)으로 정제하고, 0.1N 염산/에탄올용액을 가하여 히드로클로라이드로 전환시켜 상기 표제 화합물(105.9 mg)을 얻었다. Rf: 0.34(메탄올:클로로포름= 1:9)

실시예 6

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐] 메탄술폰아미드 히드로클로라이드

실시예 5 화합물의 유리 염기(378 mg)를 실시예 2 화합물의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여, 통상법으로 히드로클로라이드로 전환시킴으로써 상기 표제 화합물(178 mg)을 얻었다. Rf: 0.03(메탄올:클로로포름= 1:9)

유지 시간: R-화합물: 29.1분, (S-화합물: 34.0분); 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 OJ-R (다이셀사 제품) 2 개; 이동상: 0.5M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/CH3 CN= 70/30:유속: 0.5 ㎖/분; 압력: 56 kg/㎝²; 검출 파장: 254 nm; 온도: 40 ℃

실시예 7

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 3과 중간체 10을 실시예 5, 6의 합성법에 따라서, 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. MS:460(MH+)

유지 시간: (R-화합물: 29.1분), S-화합물: 34.0분; 분석 조건: 컬럼:-키랄셀 OJ-R(다이셀사 제품) 2 개; 이동상: 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/CH₃CN= 70/30; 유속: 0.5 ㎖/분; 압력: 56 kg/㎝²: 검출 파장: 254 nm; 온도: 40 ℃

실시예 8

(±)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 3과 중간체 9의 라세미체(중간체 8의 합성에서 비대칭 촉매를 이용하지 않고 환원제로서 1 M 보란-테트라히드로푸란 착체/테트라히드로 푸란 용액을 사용함으로써 제조)을 실시예 5, 6의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. Rf: 0.03(메탄올:클로로포름= 1:9) MS:460(MH+)

실시예 9

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

A. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드(중간체 74)

중간체 21(429.7 mg), 중간체 3(250 mg) 및 휴니히 염기(945 ㎕, 알드리치사 제품)의 디메틸아세트아미드(2 ㎖) 용액을 60 ℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 메탄올:클로로포름= 1:100)로 정제하여 상기 표제 화합물(210.6 mg)을 얻었다. Rf:0.60 (메탄올: 클로로포름= 1:10)

B. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드의 합성

중간체 74(199.5 mg)의 무수 테트라히드로푸란(11 ㎖) 용액에 아세트산(146 ㎕)과 테트라부틸암모늄의 1 M 테트라히드로푸란 용액(2.28 ㎖)을 첨가하여 실온에서 80 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 1:20)로 정제하여 유리 아미드(158.7 mg)를 얻었다. Rf: 0.20(메탄올: 클로로포름= 1:10) 0.1 N 염화수소/에탄올(1.1 당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하고 석출된 침전물을 여과 수집하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(138.6 mg)의 분말을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 16.7분, (S-화합물 26.1분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사) 1 개; 이동상 헥산/에탄올(3:7); 유속 0.5㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 실온

실시예 10

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 23과 중간체 3을 사용하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.20(메탄올:클로로포름= 1:10) MS: 462(MH+)

유지 시간: (R-화합물 16.7분), S-화합물 26.1분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사) 1 개; 이동상: 헥산/에탄올(3:7); 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm: 온도 실온

실시예 11

(±)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 19와 중간체 3을 사용하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.20(메탄올:클로로포름= 1:10) MS: 462(MH+)

실시예 12

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐] 메탄술폰아미드 히드로클로라이드

A. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드(중간체 75)

중간체 29(850.8 mg), 중간체 3(400 mg) 및 휴니히 염기(2.0 ㎖, 알드리치사제품)의 디메틸아세트아미드(5.2 ㎖) 용액을 60 ℃에서 11시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(100 ㎖) 및 물(1OO ㎖)을 첨가하여 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 상기 표제 화합물(330 mg)을 얻었다. Rf: 0.44(메탄올:클로로포름= 1:10)

B. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드의 합성

중간체 75(330 mg)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 아세트산(120 ㎕)과 테트라부틸암모늄의 1 M 테트라히드로푸란 용액(874 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 70 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸(200 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(200 ㎖), 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 유리 아미드(196 mg)를 얻었다. Rf: 0.22(메탄올:클로로포름= 1:10) 0.l N 염산/에탄올(1.1 당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 석출한 침전물을 여과 수집하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(208.5 mg)의 분말을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 20.8분, (S-화합물 27.0분): 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사) 1 개; 이동상 헥산/에탄올(3:7): 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: 254 nm; 온도 실온

실시예 13

(S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 31과 중간체 3을 사용하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.22(메탄올: 클로로포름= 1:10) MS:478(MH+)

유지 시간: (R-화합물 20.8분), S-화합물 27.0분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사) 1 개; 이동상 헥산/에탄올(3:7); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장: 254 nm; 온도: 실온

실시예 14

(±)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 27을 중간체 11 및 12의 합성법에 따라서 합성하여 (±)-N-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드를 얻었다. 이 중간체와 중간체 3을 사용하고, 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.22(메탄올:클로로포름= 1:10) MS:478(MH+)

실시예 15

(R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

A. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드(중간체 76)

중간체 35(482. mg), 중간체 3(250 mg) 및 휴니히 염기(945 ㎕, 알드리치사 제품)의 디메틸아세트아미드(2 ㎖) 용액을 60 ℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 1:100)로 정제하여 상기 표제 화합물(225.0 mg)을 얻었다. Rf: 0.66(메탄올:클로로포름= 1:10)

B. (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐] 메탄술폰아미드 히드로클로라이드의 합성

중간체 76(218.5 mg)의 무수 테트라히드로푸란(11 ㎖) 용액에 아세트산(144 ㎕)과 테트라부틸암모늄의 1 M 테트라히드로푸란 용액(2.26 ㎖)을 첨가하여 실온에서 80 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(15 ㎖), 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 1:10)로 정제하여 유리 아미드(151.9 mg)를 얻었다. Rf: 0.28(메탄올: 클로로포름= 1:10)

0.1 N 염화수소/에탄올(1.1 당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 석출한 침전물을 여과 수집하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(138.6 mg)의 분말을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 22.7분, (S-화합물 29.2분) ; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사) 1 개; 이동상 헥산/에탄올(3:7); 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

실시예 16

(±)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 33을 중간체 11, 12의 합성법에 따라서 합성하여 (±)-N-[5-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드를 얻었다. 이 중간체와 중간체 3을 사용하고, 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.28(메탄올:클로로포름= 1:10) MS: 524(M+2)+

실시예 17

(±)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

A. (±)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]페닐]메탄술폰아미드(중간체 77)

중간체 44(494.4 mg), 중간체 3(250 ㎎) 및 휴니히 염기(1.92 ㎖, 알드리치사 제품)의 디메틸아세트아미드(3.26 ㎖) 용액을 60 ℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸(80 ㎖) 및 물(80 ㎖)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 상기 표제 화합물(149.6 mg)을 얻었다. Rf: 0.39(메탄올:클로로포름= 1:10)

B. (±)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 77(149.6 mg)의 무수 테트라히드로푸란(9.4 ㎖) 용액에 아세트산(51 ㎕)과 테트라부틸암모늄의 1 M 테트라히드로푸란 용액(420 ㎕)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하여 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 10 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 유리 아미드(110.7 mg)를 얻었다. Rf: 0.18(메탄올:클로로포름= 1:10) 0.1N 염산/에탄올(1.1당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜 감압하에 용매를 증류 제거하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(115 mg)을 얻었다.

실시예 18

(R)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

실시예 6에 기재된 방법에 따라서 중간체 45'와 중간체 3으로부터 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.18(메탄올:클로로포름= 1:10) MS:444(MH+)

유지 시간: R-화합물 16.3분(S-화합물 24.1분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID× 250 ㎜ CHlRALPAK AD(다이셀사); 이동상 헥산/에탄올(3:7); 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장: 254 nm; 온도: 실온

실시예 19

(S)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

(S)-형태의 비대칭 촉매(도꾜 가세이사 제품)와 2-브로모-1-(3'-니트로페닐)에타논을 사용한 것 이외에는 중간체 8 및 9의 합성법에 따라서 반응 및 처리하여 (S)-3-[2-요오도-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-니트로벤젠를 얻었다. 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 상기 중간체와 중간체 3으로부터 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.18(메탄올:클로로포름= 1:10) MS: 444(MH+)

유지 시간: (R-화합물 16.3분), S-화합물 24.1분; 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×250 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사); 이동상 헥산/에탄올(3:7); 유속: 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

실시예 20

(R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드

A. (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드(중간체 78)의 합성

중간체 43(735 mg), 중간체 3(350 mg) 및 휴니히 염기(1.3 ㎖, 알드리치사 제품)의 디메틸아세트아미드(5 ㎖) 용액을 60 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가, 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 2 % 메탄올/클로로포름)로 조정제하고, 다시 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸:n-헥산=7:3)으로 정제하여 상기 표제 화합물(142 mg)을 얻었다. Rf: 0.28(메탄올: 클로로포름= 1:19)

유지 시간: R-화합물 16.9분 (S-화합물 25.3분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALPAK AD(다이셀사); 이동상 n-헥산/에탄올(3:7); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 실온

B. (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 78(140 mg)의 무수 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액에 아세트산(90 ㎕)과 테트라부틸암모늄의 1 M 테트라히드로푸란 용액(1.56 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(7 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 유리 아미드(148 mg)를 얻었다. Rf: 0.24(메탄올:클로로포름= 1:9)

0.1 N 염산/에탄올(1.1 당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올-디에틸 에테르-아세트산 에틸을 첨가하고, 석출된 침전물을 여과 수집하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(61 mg)을 얻었다.

실시예 21

(R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드

A.(R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드(중간체 79)의 합성

중간체 5(2.14 g), 중간체 13(5.47 g) 및 디이소프로필에틸아민(11 ㎖)의 무수디메틸아세트아미드(31.5 ㎖) 용액을 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 25시간 교반하였다. 아세트산 에틸(300 ㎖)로 희석한 후, 포화 염화나트륨 수용액(200 ㎖×3)로 세정하고, 유기층을 건조하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 패드로 여과하고(아세트산 에틸 용출), 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:20)로 정제하여 상기 표제 화합물(2.05 g)을 얻었다. Rf: 0.60(메탄올:클로로포름= 1:20)

B. (R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드의 합성

중간체 79(2.05 g)의 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 빙초산(1.25 ㎖), 1N 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(19.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2.4 시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액로 희석한 후 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 3:97 내지 5:95)로 정제하여 상기 표제 화합물(1.42 g)을 얻었다. Rf: 0.25(메탄올:클로로포름= 1:20)

실시예 22

(R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

실시예 21의 화합물(1.13 g)을 무수 디클로로메탄(76 ㎖)에 용해하여 아르곤 분위기하에 170 ℃에 냉각하고, 교반하에 1N 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(5.3 ㎖)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 교반한 후 메탄올(50 ㎖)을 조심스럽게 적가하여 반응을 정지하여 실온으로 승온시키고, 물(500 ㎖)로 희석하였다. 디에틸 에테르(400 ㎖)로 세정하여 수층을 8N 수산화나트륨 용액으로 pH10으로 조정하고, 아세트산 에틸(250 ㎖×3)로 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 3:97 내지 5:95)로 정제하고, 0.1N 염산/에탄올 용액으로 히드로클로라이드로 전환시켜 상기 표제 화합물(498.5 mg)을 얻었다. Rf: 0.11(메탄올:클로로포름= 1:10)

유지 시간: R-화합물 17.8분, (S-화합물 21.4분); 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개; 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/아세토니트릴(6:4); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장254 nm; 온도 40 ℃

실시예 23

(S)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

중간체 14와 중간체 5를 실시예 1 및 2의 화합물의 합성법과 동일하게 반응처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다. MS:490(MH+)

유지 시간: (R-화합물 17.8분), S-화합물 21.4분; 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개; 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/아세토니트릴(6:4); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 40 ℃

실시예 24

(±)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

중간체 12와 중간체 5를 실시예 1 및 2의 화합물의 합성법과 동일하게 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.11(메탄올:클로로포름= 1:10) MS:490(MH+)

실시예 25

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드

실시예 5에 기재된 방법에 따라서, 중간체 9와 중간체 5를 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.36(메탄올:클로로포름= 1:10)

실시예 26

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-l-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

실시예 25의 화합물(313.6 mg)과 1 M 브롬화붕소의 염화메틸렌 용액(1.52 ㎖)을 사용한 이외는, 실시예 6에 기재된 방법에 따라서, 반응 및 처리하여 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 농암모니아수 10 % 함유 메탄올:클로로포름= 1:10)로 정제하여 유리 아미드(148 mg)를 얻었다. Rf: 0.15(메탄올:클로로포름= 1:10)

0.1 N 염산/에탄올(1.1 당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 석출된 침전물을 여과 수집하고, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(140.3 mg)을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 37.8분, (S-화합물 44.9분): 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개: 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2.0)/아세토니트릴(7:3); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도40 ℃

실시예 27

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]메탄술폰아미드

실시예 5에 기재된 방법에 따라서, 중간체 9와 중간체 7을 반응 및 처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다. Rf: 0.35(메탄올:클로로포름= 1:10)

실시예 28

(R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

실시예 27의 화합물(54 mg)과 1 M 브롬화붕소의 염화메틸렌 용액(0.27 ㎖)을 사용한 것 이외는, 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 반응 및 처리하여, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 내지 농암모니아수 10 % 함유 메탄올:클로로포름= 1 : 10)로 정제하여 유리 아미드(19.4 mg)를 얻었다. Rf: 0.11(메탄올:클로로포름= 1:10)

0.1 N 염산/에탄올(1.1당량)을 첨가하여 히드로클로라이드로 전환시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 농축한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 상기 표제 화합물(18.7 mg)을 얻었다.

유지 시간: R-화합물 48.1분, (S-화합물 54.9분); 분석 조건: 컬럼 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개; 이동상 0.5 M NaC1O₄-HC1O₄완충액(pH 2. 0)/아세토니트릴(7:3); 유속 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도: 40 ℃

실시예 29

(R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드

A. (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-(트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드(중간체 80)의 합성

중간체 64(579 mg), 중간체 13(1.36 g) 및 디이소프로필에틸아민(2.5 ㎖)의무수 디메틸아세트아미드(2.5 ㎖) 용액을, 아르곤 분위기하에 50 ℃에서 62 시간 교반하였다. 물(200 ㎖)로 희석한 후, 아세트산 에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 패드로 여과하고(아세트산 에틸용출), 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 2:98)로 정제하여 상기 표제 화합물(777.9 mg)을 얻었다. Rf: 0.56(메탄올:클로로포름= 1:10)

B. (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐]-N,N-디메틸술파미드(중간체 1)의 합성

중간체 80(777.9 mg)의 무수 테트라히드로푸란(39 ㎖) 용액에, 빙초산(208 ㎕), 1N 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(1.73 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액로 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 2:98 내지 5:95)으로 정제하여 상기 표제 화합물(451.9 mg)을 얻었다. Rf: 0.33(메탄올:클로로포름= 1:10)

C. (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드의 합성

중간체 81(451 mg)을 무수 디클로로메탄(33.5 ㎖)에 용해하여 아르곤 분위기하에 170 ℃로 냉각하고, 교반하에 1N 삼브롬화붕소/디클로로메탄 용액(2.03 ㎖)을 3분간에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 교반한 후, 메탄올(17 ㎖)을 조심스럽게 적가하여 반응을 정지시키고, 실온으로 승온시키고 물(200 ㎖)로 희석하였다. 디에틸 에테르(200 ㎖)로 세정하여 수층을 8N 수산화나트륨 용액으로 pH10으로 조정하고 아세트산 에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름= 5:95 내지 1:9)로 정제하고, 0.1N 염산/에탄올 용액으로 히드로클로라이드로 전환시켜 상기 표제 화합물(108.8 mg)을 얻었다. Rf: 0.11(메탄올:클로로포름= 1:10)

유지 시간: R-화합물 18.2분, (S-화합물 21.7분); 분석 조건: 컬럼: 4.6 ㎜ ID×150 ㎜ CHIRALCEL OJ-R(다이셀사) 2 개; 이동상 : 0.5 M NaClO4-HC1O₄완충액(pH 2. 0)/아세토니트릴(6:4); 유속 : 0.5 ㎖/분; 검출 파장 : 254 nm; 온도 : 40 ℃

또한, 본 실시예의 중간체를 위한 방법과 동일하게 수행하여 표 2에 나타낸 다른 예의 화합물을 제조하였다.

시험예 1

인간 β3 -작동 활성

인간 β3 -작동 활성은 인간 β3 유전자의 제1 엑손을 pcDNA3(시험관내)에 삽입한 것을 형질감염시킨 CHO 세포(차이니즈 햄스터 난소 세포)를 사용하여 시험하였다. 우선, β3 프라이머(크리에프(Krief) 등의 문헌[J. Clin. Invest. vo1. 91, p344-349(1993)]로써 인간 지방조직 cDNA(클론 테크(Clon-Tech.)사 제품)를 이용하여 PCR로 인간 β3 단편을 얻었다. 그 후, 이 단편을 프로브로서 사용하여 완전한 길이의 인간 β3 유전자를 클로닝하였다.

이 세포를 10 % 소의 태아 혈청, 400 ㎍/㎖ 제네티신(GibcoBRL), 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 햄(HAM) F-12배지에서 배양하였다. 이 세포를 6-웰 플레이트에 5×10⁵개 세포를 넣고, 24 시간 배양한 후, 무혈청 햄 F-12배지에서 2 시간 방치하였다. 각 시험 화합물을 먼저 DMSO 중에 용해시킨 후, 1 mM 이소부틸메틸 크산틴 및 1 mM 아스코르브산을 포함하는 햄 F-12로 희석하였다. 10^-5내지 10^-12M 범위의 10 배 희석물을 세포에 가하였다.

30분 배양한 후, 배지를 제거하고, 1 N NaOH 0.5 ㎖를 첨가하여 20 분 방치하였다. 1 N 아세트산을 0.5 ㎖ 첨가하고, 교반 및 원심분리하였다. 마지막으로, cAMP EIA 키트(케이만사 제품)를 사용하여 cAMP 농도를 분석하였다. 10 개의 실시예 화합물의 고유 활성 및 ED₅₀를 표 2에 나타냈다. 문헌[Drugs of the future vo1. 16, p 797-800(1991)]에 기재된 방법으로 BRL37344를 합성하였다. CL316,243은 문헌[J.Med.Chem. vo1. 35, p3081-3084(1992)]에 기재된 방법으로 합성하였다. 이소프로테레놀은 RBI(Research Biochimicals International)사로부터 구입하였다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물의 활성이 BRL37344, CL316, 243보다 더 높은 것으로 나타났다.

시험예 2

심장에 대한 효과

체중 180 내지 250 g의 수컷 귀니아 피그의 심장을 절개하여, 우측 심방 표본을 제작하였다. 통기시키 크렙스 용액이 든 기관 욕조 중에 넣었다. 폴리그래프(닛본 고덴사의 MR-6000)에 연결된 등척성 트랜스듀서(닛본 고덴사의 TB-611T)를 사용하여 단리된 우측 심방의 박동수를 측정하였다. 실시예에서 본 발명 화합물의 ED₅₀값은 β3의 ED₅₀값 보다 높았고, 이들 화합물은 선택적이며, 심장 박동수를 거의 증가시키지 않으므로 부작용이 보다 적을 것으로 기대되었다.

시험예 3

래트 지방 세포의 지방 분해 활성

래트 부고환(epididymis)으로부터 지방 조직을 채취하여 세단하였다. 1 mg/㎖ 콜라게나아제(시그마사) 및 1 %의 소 혈청 알부민을 포함하는 크렙스- 링거 완충액을 조직 1 g에 대하여 3 ㎖을 첨가하였다. 이들 세포를 진탕하면서 37 ℃에서 30 분 보온한 후, 나일론 필터로 소화되지 않은 조직을 제거하였다. 생성되는 지방 세포를 크렙스-링거 완충액으로 4회 세정한 후, 4 % 소 혈청 일부민을 포함하는 크렙스-링거 완충액으로 세포 농도를 2×10⁵세포/㎖까지 희석하였다. 이들 세포를 엣펜도르프 튜브에 각각 300 ㎕씩 분주하였다

이 튜브에 시험 화합물을 포함하는 배양 배지를 300 ㎕씩 가하여 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 보온하였다. 빙냉에 의해 촉진을 정지시키고, 연마하고 원심분리후, 지방 세포를 흡인기로 취하고 나서, 글리세롤의 농도를 F-키트 글리세롤(베링거 맨하임사)를 사용하여 정량하였다.

표 4에 나태난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 지방 분해 활성을 나타냈고, 따라서 생체에서도 지방 분해가 효과적일 것으로 기대되었다.

시험예 4

혈당 저하 작용 및 지방 분해 작용

생후 6주된 수컷 ddy 마우스(닛본 찰스 리버사 제품)에 글루코오스 2 g/kg를 피하 투여하였다. 화합물 중 하나를 체중 1Og 당 O.1 ㎖의 용량으로 경구 또는 복강내 투여하였다. 1시간 후에 복부 대동맥으로부터 채혈하고, 혈청을 분리하여 시료로 하였다.

혈당 저하 작용

상기 제조된 시료를 자동 분석기(엠.시. 메디칼사 제품 SUPER Z)로 혈청 글루코오스 농도를 분석하였다. 측정 키트에는 글루코오스 Ⅱ HA 테스트 와코(와꼬 퓨어 케미칼사 제품)를 이용하였다.

혈당 저하 %=[(A-B)/(A-C)]×100

여기서, A는 글루코오스 적가 후의 글루코오스 농도이고 B는 약품 투여후의 글루코오스 농도이며 C는 정상시의 글루코오스 농도이다.

실시예 2의 화합물은 10 mg/kg의 복강내 투여에 의해 혈당의 저하를 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병의 예방 및 치료약으로서 유용한 것이 입증되었다.

지방 분해 작용

상기 시료 중의 유리 지방산의 양은 NEFA HA 테스트 와코(와꼬 퓨어 케미칼사 제품)를 사용하여 측정하였다. 실시예 2의 화합물은 10 mg/kg의 복강내 투여에 의해 유리 지방산 농도를 상승시켰다. 이는 이들 화합물이 지방 분해 활성을 가지고 있음을 나타낸다. 따라서, 고지혈증 및 비만의 예방 및 치료를 위해 유용한 것으로 나타났다

시험예 5

독성 시험

실시예 2의 화합물은 생후 6주된 수컷 ddy 마우스(닛본 찰스 리버사 제품)에 100 mg/kg 경구 투여하였다. 전체 8 마리중 사망한 예는 발견되지 않았으며, 그 밖의 본 발명 화합물도 독성이 낮은 것으로 나타났다.

<발명의 효과>

본 발명의 화합물은 신규하고, 당뇨병, 비만, 고지혈증과 같은 β3-관련 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (17)

1. 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

   <화학식 Ⅰ>

   식 중, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

   <화학식 Ⅰ>

   식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
3. 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

   <화학식 Ⅰ>

   식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, R⁴및 R^4'중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
4. 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

   <화학식 Ⅰ>

   식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R²는 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일^'하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
5. 제2항에 있어서, R 및 R¹은 모두 수소 원를 나타내고, R²는 히드록시메틸기, NHR³또는 S0₂NR⁴R^4'를 나타내고, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 CONHR^6'를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내고, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기인 화합물 또는 그의 염.
6. 제2항에 있어서, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R²는 NHS0₂R⁵또는 S0₂R⁴R^4'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내고, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기인 화합물 또는 그의 염.
7. 제2항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 염.

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

   (S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(6-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(6-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

   (R)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

   (S)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸] 페닐]메탄술폰아미드;

   N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

   N-메틸-3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]벤젠술폰아미드;

   N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

   (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

   N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드;

   (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드:

   (R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   (S)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드:

   N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]포름아미드;

   N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]포름아미드;

   N-[3-[2-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2R-일]아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(4-히드록시-3-니트로페닐)에탄올;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-아미노-4-히드록시페닐)에탄올;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]우레아:

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-2-(벤질옥시)페닐]-N,N-디메틸술파미드:

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(메틸아미노)-4-(벤질옥시)페닐]에탄올;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(메틸아미노)-4-히드록시페닐]에탄올:

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-2-프로판술폰아미드;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-니트로페닐)에탄올:

   N'-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(3-아미노페닐)에탄올:

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(히드록시메틸)-4-히드록시페닐]에탄올;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-l-히드록시에틸]-3-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-4-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   (S)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노] -1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   N-[3-[2-[2-(6-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

   (S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;

   (S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

   N,N-디메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-요오드페닐]메탄술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드:

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드:

   (R)-N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   (R)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드:

   (S)-N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드:

   N-[3-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드:

   N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-아미노페닐]-N-벤질-N-메틸술파미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-아미노페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N-벤질-N-메틸술파미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디에틸술파미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   (S)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[3-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드:

   N-[3-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐] 메탄술폰아미드;

   (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드;

   (R)-N-메틸-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로]벤젠술폰아미드;

   N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드;

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸-2-클로로페닐]메탄술폰아미드; 및

   (R)-N-[5-[2-[2-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로헵타[b]인돌-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드.
8. 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

   식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R²는 수소 원자를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
9. 제8항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 염.

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(4-히드록시페닐)에탄올;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(2-플루오로페닐)에탄올;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-(2-히드록시페닐)에탄올;

   (R,R)-[2-[N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2-일]아미노]-1-페닐에탄올;

   2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올;

   (R)-[2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올;

   (S)-[2-[N-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올;

   2-[N-[2-(3-아세틸아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올;

   2-[N-[2-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올;

   2-[N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)프로판-2-일]아미노]-1-페닐에탄올; 및

   2-[N-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조푸란-3-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올.
10. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

    식 중, R은 메틸기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 NHR³, S0₂R⁴R^4'를 나타내며, 여기서 R³은 S0₂R⁵를 나타내고, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R⁸이 각각 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원자이다.
11. 제10항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 염.

    N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-히드록시페닐] 메탄술폰아미드;

    N-[5-[2-[2-(6,7,8,9-테트라히드로디벤조티오펜-3-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드; 및

    N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-메톡시에틸]-2-아미노페닐]메탄술폰아미드.
12. 유효 성분으로서 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 의약상 허용되는 담체를 함유하는, 당뇨병, 비만 또는 고지혈증 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 의약.
13. 삭제
14. 삭제
15. 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 보호기 A(단, 보호기 A가 벤질기이고, R¹이 벤질옥시기인 경우 보호기 A는 제거되지 않음), A', A', A'' 뿐 아니라 R^3'에서의 아미노기의 보호기 또는 R^1'에서의 아세틸 보호기가 제거되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

    <화학식 Ⅱ>

    식 중, R^1'는 수소 원자, 할로겐 원자, 보호기 A로 보호된 히드록시기, 아세틸기로 보호된 아미노기 또는 아세틸기로 보호된 히드록시메틸기를 나타내고, R^2'는 수소 원자, 히드록시기가 보호기 A''로 보호된 히드록시메틸기, NHR^3', S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서, R^3'는 아미노기의 보호기, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, R⁵는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR⁴R^4'를 나타내며, R⁴및 R^4'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, R^6'는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, A'는 히드록시기의 보호기를 나타내며, B는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원소이다.

    <화학식 Ⅲ>

    식 중, Y는 수소 원자를 의미하고, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R^7'또는 R^8'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R^8'는 수소 원자이고, R^7'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, *2 및 *3은 R⁶및 R^8'가 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원소이다.

    <화학식 Ⅰ>

    식 중, R은 수소 원자를 나타내고, R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내며, R²는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR³, S0₂NR⁴R^4'또는 니트로기를 나타내며, 여기서 R³은 수소 원자, 메틸기, S0₂R⁵, 포르밀기 또는 C0NHR^6'를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R⁷또는 R⁸중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R⁸은 수소 원자이고, R⁷은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기를 나타내며, R⁴, R^4', R⁵, R⁶, R^6', *1, *2 및 *3은 각각 상기 정의와 동일하다.
16. 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물.

    <화학식 Ⅲ>

    식 중, Y는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하고, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R^7'또는 R^8'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R^8'는 수소 원자이고, R^7'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, *2 및 *3은 R⁶및 R^8'가 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원소이다.
17. 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물.

    <화학식 Ⅳ>

    식 중, R^1'는 수소 원자, 할로겐 원자, 보호기 A로 보호된 히드록시기, 아세틸기로 보호된 아미노기, 또는 히드록시기가 아세틸기로 보호된 히드록시메틸기를 나타내며, R⁶은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, Y'는 수소 원자 또는 아민의 보호기를 의미하며, n은 1 또는 2이며, X는 2급 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며, n이 1인 경우, R^7'또는 R^8'중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, n이 2인 경우, R^8'는 수소 원자이고, R^7'는 수소 원자, 아세틸아미노기 또는 보호기 A'로 보호된 히드록시기를 나타내며, A'는 히드록시기의 보호기를 나타내며, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고, *2 및 *3은 R⁶및 R^8'가 수소 원자가 아닌 경우에 비대칭 탄소 원소이다.