JPS6016980A - ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS6016980A JPS6016980A JP58122861A JP12286183A JPS6016980A JP S6016980 A JPS6016980 A JP S6016980A JP 58122861 A JP58122861 A JP 58122861A JP 12286183 A JP12286183 A JP 12286183A JP S6016980 A JPS6016980 A JP S6016980A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な化合物、詳しくは一般式(式中、Rは
低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換されたアラルキ
ル基、又は低級アルキル基を示す。)で表わされる化合
物及びその酸付加塩、及びその製造方法(二関する。
低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換されたアラルキ
ル基、又は低級アルキル基を示す。)で表わされる化合
物及びその酸付加塩、及びその製造方法(二関する。
本発明の化合物はイソプロテレノール負荷(:おける心
電図を改善し、又イソプロテレノール(−よって生じる
心収縮力、心拍数の増加及び血圧降下を抑制する。すな
わち、本発明の化合物はアドレナリン性β−受容器遮断
作用を有し、医薬として有用な化合物である。
電図を改善し、又イソプロテレノール(−よって生じる
心収縮力、心拍数の増加及び血圧降下を抑制する。すな
わち、本発明の化合物はアドレナリン性β−受容器遮断
作用を有し、医薬として有用な化合物である。
本発明化合物の製造にあたっては
式
で表わされる化合物とエビへロヒドリンを反応させて
で表わされる化合物を製造し1次いで
一般式 RNH2(IV)
(式中、Rは前記と同一の意味を示す、)で表わされる
第1級アミンと反応させる。
第1級アミンと反応させる。
前記式(If)で表わされる化合物とエピハロヒドリン
との反応はアルカリ水溶液中、室温で10〜24時間攪
拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリウムを用い
るのが好ましい。このようにして得られた一般式(TI
T)で表わされる化合物と一般式(IV)で表わされる
アミン類との反応は、メタノール。
との反応はアルカリ水溶液中、室温で10〜24時間攪
拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリウムを用い
るのが好ましい。このようにして得られた一般式(TI
T)で表わされる化合物と一般式(IV)で表わされる
アミン類との反応は、メタノール。
エタノール、ベンゼン、トルエン等一般の不活性溶媒中
で30分〜数時間加熱還流することにより安易に達せら
れる。
で30分〜数時間加熱還流することにより安易に達せら
れる。
本発明化合物の酸付加塩どしては塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸塩およびシーウ酸塩、コハク酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩などの有機酸塩な
どが挙げられる。これらは常法C=より、例えば化合物
(IIの遊離塩基(二必要ならば適当な有機溶媒中で所
望する酸を作用させること(′″−より安易;二得られ
る。
塩などの無機酸塩およびシーウ酸塩、コハク酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩などの有機酸塩な
どが挙げられる。これらは常法C=より、例えば化合物
(IIの遊離塩基(二必要ならば適当な有機溶媒中で所
望する酸を作用させること(′″−より安易;二得られ
る。
次(=実施例を挙げて本発明の方法について更に詳しく
説明する。
説明する。
実施例1
5−
化合物1
苛性ソーダ0.3II(8,0mmol )を水10m
1に溶解し、これを1.2.3+ 44a、 9b−ヘ
キサヒドロベンゾ(ロ)ベンゾフラン−9−オール1.
1p (6m mol ) l二加え30分間攪拌した
後、0.7.P (8,Om mol )のエビク0
/I/ ヒドリンを加え24時間室温で攪拌した。
1に溶解し、これを1.2.3+ 44a、 9b−ヘ
キサヒドロベンゾ(ロ)ベンゾフラン−9−オール1.
1p (6m mol ) l二加え30分間攪拌した
後、0.7.P (8,Om mol )のエビク0
/I/ ヒドリンを加え24時間室温で攪拌した。
反応混合物から生成物をベンゼン50tnlで3回抽出
し、ベンゼン層をIN−苛性ソーダ次いで飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ベンゼン:酢エテ=10:1)で精製して
II 213.4.4a、 9b−ヘキサ 6− ヒドロ−9−(2,3−エポキシプロポキン)ベンゾ(
6)ベンゾフラy 1.1.9 (4,5mmol )
を得た。(収率75% 、 n’191.5558 ) 上記の如くして得られた1、 2.3+ 4.4a、
9b−ヘキサヒドロ−9−(2,3−エポキシプロボキ
シ)ベンゾ(5)ベンゾフラン0.45g(1,8mm
ol )を2tnll(Dxタノ−ルに溶解し、これに
10倍量のイソプロピルアミンを加え3時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を50tnl
のベンゼン(二溶解、水洗後IN−塩酸20 fnll
で4回抽出した。この水溶液をベンゼンで洗浄後、苛性
ソーダでアルカリ性にしベンゼンで抽出した。ベンゼン
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して、II 2T 314.4a、 9b−ヘキ
サヒト0−9− [: 2−1ニードロキシ−3−(1
−メチルエテルアミノ)プロポキン〕ヘンソ(5)ベン
ゾフランを得た。これにエタノール−塩酸(27,2%
)を3tnll加え、エタノールを減圧留去して目的物
の塩酸塩0.44IIを得た。
し、ベンゼン層をIN−苛性ソーダ次いで飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ベンゼン:酢エテ=10:1)で精製して
II 213.4.4a、 9b−ヘキサ 6− ヒドロ−9−(2,3−エポキシプロポキン)ベンゾ(
6)ベンゾフラy 1.1.9 (4,5mmol )
を得た。(収率75% 、 n’191.5558 ) 上記の如くして得られた1、 2.3+ 4.4a、
9b−ヘキサヒドロ−9−(2,3−エポキシプロボキ
シ)ベンゾ(5)ベンゾフラン0.45g(1,8mm
ol )を2tnll(Dxタノ−ルに溶解し、これに
10倍量のイソプロピルアミンを加え3時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を50tnl
のベンゼン(二溶解、水洗後IN−塩酸20 fnll
で4回抽出した。この水溶液をベンゼンで洗浄後、苛性
ソーダでアルカリ性にしベンゼンで抽出した。ベンゼン
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して、II 2T 314.4a、 9b−ヘキ
サヒト0−9− [: 2−1ニードロキシ−3−(1
−メチルエテルアミノ)プロポキン〕ヘンソ(5)ベン
ゾフランを得た。これにエタノール−塩酸(27,2%
)を3tnll加え、エタノールを減圧留去して目的物
の塩酸塩0.44IIを得た。
収率72%融点118〜120℃
実施例1と同様にして製造した本発明化合物の代表例を
以下に示す。
以下に示す。
化合物2
融点179〜180℃
化合物3
H
融点124〜126℃
融点114〜115℃
化合物5
融点108〜110℃
化合物6
塩酸塩
本発明の化合物はβ受容器遮断作用を有する。
従って本発明の化合物は不整脈の治療、狭心症の予防、
更(二高血圧症の治療にも用いることが出来る。
更(二高血圧症の治療にも用いることが出来る。
本発明化合物は経口投与または非経口で投与することが
でき、その投与方法(′″一応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水
剤、乳化剤などになしうる。
でき、その投与方法(′″一応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水
剤、乳化剤などになしうる。
製剤化の際には、通常用いられる担体または賦形剤、例
えば乳糖、蔗糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム
、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム。
えば乳糖、蔗糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム
、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム。
ステアリン酸などが使用される。注射薬は蒸留水。
= 9−
生理食塩水、リンゲル液などを用いて調製する。
本発明化合物は経口投与では1日約3〜30(X’、静
脈注射(=よる場合では約0.1〜50119が投眸さ
れる。
脈注射(=よる場合では約0.1〜50119が投眸さ
れる。
次(二本発明化合物のβ受容器遮断作用を示す試験例を
示す。
示す。
試験方法:
体重250〜500gの八−トレイ(Hartley)
系雄モルモットの頭部を強打し、頚動脈を切断して放血
致死せしめた後、ただち(−心房及び気管を摘出し余分
な組織をきれいに取り除く。
系雄モルモットの頭部を強打し、頚動脈を切断して放血
致死せしめた後、ただち(−心房及び気管を摘出し余分
な組織をきれいに取り除く。
i)摘出心房(=於るβ、受容器遮断作用;摘出心房を
30±1℃のクレブス−へンスライト(Krebs−H
enselelt )栄養液50m1の入った槽内(二
〇、2〜0.7.9の静止張力を負荷して懸垂する。
30±1℃のクレブス−へンスライト(Krebs−H
enselelt )栄養液50m1の入った槽内(二
〇、2〜0.7.9の静止張力を負荷して懸垂する。
同種には95%の酸素と5%の二酸化炭素からなる混合
ガスを絶えず通気する。
ガスを絶えず通気する。
心房の拍動は張力トランスデー−サー(日本光電、TB
−612T)及び午圧力用プリアンプ(日本光電、AP
−620G)を介して心拍タコメーター(日本光電1.
A、T−600G )−二人力し拍動数を熱書 10− きオシログラフ(日本光電、WI’ −685G )上
(二記録した。
−612T)及び午圧力用プリアンプ(日本光電、AP
−620G)を介して心拍タコメーター(日本光電1.
A、T−600G )−二人力し拍動数を熱書 10− きオシログラフ(日本光電、WI’ −685G )上
(二記録した。
心房懸垂後30〜60分間放置し、拍動数が安定してか
ら以下の操作を行なった。
ら以下の操作を行なった。
即ち、β作働薬であるイソプロテレノールを用羽比が約
((二なるよう(:累積的に投与し拍動数の増加を抑、
察した。次いで心房を数回洗浄し、30〜60分間放置
し7た後、被験化合物を段階的に用量を増加させて前処
理してその30分後(=、各用貸C:応じてイソプロテ
レノールを累積的(二投与し拍動数を観察した。このよ
うな操作(−よって得られたイソプロテレノールの用量
反応曲線から対照薬プロフラノロール、アテノロール及
び被験化合物のPA1!値あるいは対照薬プロプラノロ
ールに対する効力比をめた。
((二なるよう(:累積的に投与し拍動数の増加を抑、
察した。次いで心房を数回洗浄し、30〜60分間放置
し7た後、被験化合物を段階的に用量を増加させて前処
理してその30分後(=、各用貸C:応じてイソプロテ
レノールを累積的(二投与し拍動数を観察した。このよ
うな操作(−よって得られたイソプロテレノールの用量
反応曲線から対照薬プロフラノロール、アテノロール及
び被験化合物のPA1!値あるいは対照薬プロプラノロ
ールに対する効力比をめた。
11)摘出気管(−於るβ2受容器遮断作用:摘出気管
を長さ3〜4α、幅2〜3關のらせん標本にし、30±
1℃のクレブヌーへンスライl−(Krebs−Hen
seleit )栄養液10frllの入った槽内に0
.5〜I11の張力を負荷して懸垂する。同種にはf)
と同様95%の酸素と5%の二酸化炭素からなる混合ガ
スを絶えず通気する。
を長さ3〜4α、幅2〜3關のらせん標本にし、30±
1℃のクレブヌーへンスライl−(Krebs−Hen
seleit )栄養液10frllの入った槽内に0
.5〜I11の張力を負荷して懸垂する。同種にはf)
と同様95%の酸素と5%の二酸化炭素からなる混合ガ
スを絶えず通気する。
摘出気管標本の張力変化は張カドランデューサー(日本
光電、T:B 、−6x2T )及び歪圧力用プリアン
プ(日本光電、AP−6200)を介して熱書きオンロ
グラフ(日本光電、WI’ −685G )上(−記録
した。
光電、T:B 、−6x2T )及び歪圧力用プリアン
プ(日本光電、AP−6200)を介して熱書きオンロ
グラフ(日本光電、WI’ −685G )上(−記録
した。
標本の状態の安定を待ち、ヒスタミン1o−5モルの適
用(二よる標本の収縮が最大となった後、イソプロテレ
ノールを用置比が約40−なるように累積的に投与し標
本の収縮反応を観察した。
用(二よる標本の収縮が最大となった後、イソプロテレ
ノールを用置比が約40−なるように累積的に投与し標
本の収縮反応を観察した。
次いで標本を数回洗浄し30〜60分放置した後被験化
合物を段階的に用はを増加させて前処理し30分後(−
1各用暇に応じてヒスタミン(二よる収縮、イソプロテ
レノールによる弛緩反応を観察して用量反応曲線を得、
対照薬プロプラノロール、アテノロール及び被験化合物
のPh3値あるいは対照薬プロプラノロールに対する効
力比をめた。
合物を段階的に用はを増加させて前処理し30分後(−
1各用暇に応じてヒスタミン(二よる収縮、イソプロテ
レノールによる弛緩反応を観察して用量反応曲線を得、
対照薬プロプラノロール、アテノロール及び被験化合物
のPh3値あるいは対照薬プロプラノロールに対する効
力比をめた。
これらの結果を第1表(:示す。
第 1 表
出 願 人 : 日本曹達株式会社
代 理 人 : 伊 藤 晴 2
同 : 横 山 吉 美
13−
一58:
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (式中、Rは低級アルコキン基でモノもしくはジ置換さ
れたアラルキル基又は低級アルキル基を示す。)で表わ
される化合物及びその酸付加塩。 で表わされる化合物と 一般式 R,N1−T。 (式中、Rは低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換さ
れたアラルキル基又は低級アルキル基を示す。)で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする 一般式 (式中、Rは前記と同一の意味を示す。)で表わされる
化合物の製造方法。 で表わされる化合物とエビハロヒドリンとを反応させて
得られる式 で表わされる化合物と 一般式 ’R,NH2 (式中、Rは低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換さ
れたアラルキル基、又は低級アルキル基を示す。)で表
わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式 (式中、Rは前記と同一の意味を示す。)で表わされる
化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58122861A JPS6016980A (ja) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58122861A JPS6016980A (ja) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6016980A true JPS6016980A (ja) | 1985-01-28 |
Family
ID=14846446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58122861A Pending JPS6016980A (ja) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6016980A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999001431A1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes tricycliques presentant des noyaux satures et compositions medicinales les contenant |
-
1983
- 1983-07-06 JP JP58122861A patent/JPS6016980A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999001431A1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes tricycliques presentant des noyaux satures et compositions medicinales les contenant |
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