FI63745C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer - Google Patents

Description

I«**!*»»*i rBl (11) KUULUTUSJULKAISU , -, n „ r ^$|Γα lJ ' ' UTLAGGN I NGSSKR1 FT 6i/4 5 5¾¾ C (45) P";”·-*1 ^rnc-y 13 CO 1903 (5,, -,^α1 °' °7' ° 125/065, v ' 125/04, 127/17 SUOMI—FINLAND (21) -ρκμμβμι,ι 2127/73 (22) HakemltpUvi — Ar*6knlnpd»g 02.07.73 * * (23) Alkupllvt—GUtlfhetadai 02.07.73 (41) Tulkit |ulklt*kil — Bllvlt offantllg 07.01.7l _ ^ ' , . . (44) NlhtlvUulptnon ft kuuLJullutlaun pwm. — on nä 8?

Patent- och regl*t*rstyr«l»*n An*ek»n utltgd och utUknft·*, puMicmd d J ua ·0 J

(32)(33)(31) Pyy4*ttjr etuoikeus—Begird priorltet 06. 07-72

Ruotsi-Sverige(SE) 8927/72 (71) AB Hassle, Fack, S-^31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peeler Bernhard. Berntsson, Västra Frölunda, Arne Elof Brändström, Göteborg, Enar Ingemar Carlsson, Kungsbacka, Stig Äke Ingemar Carlsson, Mölnlycke, Lars Ek, Kungsbacka, Benny Roger Samuelsson,

Pixbo, Sven Erik Sjöstrand, Kungsbacka, Gert Christer Strandlund, Mölndal, Bengt Arne Hjalmar Äblad, Göteborg, Ruotsi-Sverige(SE) (7M Berggren Oy Ab (5^0 Menetelmä uusien terapeuttisesti arvokkaiden amiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt värdefulla aminer (6l) Lisäys patenttiin 59582 - Tillägg till patent 59582

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti arvokkaiden 3-reseptoria salpaavien amiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

R2-/ S--0-CE2CH0HCH2-NH-B- (I) ' ^ ^ R3 jossa on alempi alkyyli- tai alempi hydroksialkyyliryhmä, on mono-alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyyli-, di-alempi aikyylikarba-moyyliaminoetyyli-, karbamoyylioksi-alempi alkyyli-, mono-alempi alkyylikarbamcyylioksi-alempi alkyyli-, di-alempi alkyylikarbarao-yylioksi-alempi alkyyli-, karbamoyylioksi-alempi alkoksi-, mono-alempi alkyylikarbanoyylioksi-alempi alkoksi- tai di-alempi alkyyli-karbamoyy1ioksi-alempi alkoksiryhmä ja R^ on vety- tai halogeeni-atomi .

Alemmalla jäännöksellä tarkoitetaan erityisesti sellaista ryhmää, jossa en korkeintaan 7 C-atomda ja mieluummin korkeintaan e C-atornia.

Alemmassa alkyyiiryhmässä on pääasiassa korkeintaan 7 C-atoir.ia ja mieluimmin korkeintaan ä C-atomia, ja se en suoraketjuir.-sr. tai pääasiassa haarautunut, erityisesti α-0-atomista ja on esim.

2 63745 sek.-butyyli- tai erityisesti tert.-butyyli- tai ennen kaikkea iso-propyyliryhmä.

Alemmassa hydroksialkyyliryhmässä on pääasiassa korkeintaan 7 C-atomia, mieluummin korkeintaan 4 C-atomi.a ja se on suoraketjuinen tai mieluummin haarautunut, erityisesti α-C-atomista ja on esim.

l-hydroksipropyyli-2- tai l-hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä.

Karbamoyylioksi-alempi alkyyli- tai karbamoyylioksi-alempi alkoksiryhmässä R.^ on jokaisessa alemmassa alkyyliosassa tai alemmassa alkoksiosassa pääasiassa korkeintaan 7 C-atomia, mieluummin korkeintaan 4 C-atomia ja se on suoraketjuinen tai haarautunut ja on erityisesti propyyii-, etyyli- ja metyyliryhmä tai vastaavasti propoksi-, etoksi- ja metoksiryhmä.

Alempien alkyylikarbamoyyliamino-osien ja alempien alkyyli-karbamoyylioksiosien kaikissa alemmissa alkyyliosissa on pääasiassa korkeintaan 7 C-atomia, mieluummin korkeintaan 4 C-atomia, ja ne ovat suoraketjuisia tai haarautuneita ja erityisesti isopropyyli-, n-propyyli-, etyyli- ja metyylir-yhmiä.

Alemmassa alkyyliosassa ja alemmassa alkoksiosassa, joka kuuluu jäännökseen Rp alempaan alkyylikarbamoyyliamino-osaan ja alempaan alkyylikarbamoyylioksiosaan, on pääasiassa vastaava merkitys kuin karbamoyyliamino- tai alempi alkyyli-, karbamoyylioksi-alempi alkyyli- ja karbamoyylioksi-alempi alkoksiryhmässä ja se on esim. propyyii-, etyyli-, metyyli-, tai vastaavasti propoksi-, etcksi-ja metoksiryhmä. Alemmat alkyylikarbamoyylijäännökset käsittävät niin hyvin alemmat monoalkyylikarbamoyyli-jäännökset kuin alemmat dialkyylikarbamoyylijäännöksetkin ellei erityisesti toisin mainita.

Halogeeniatomi on esim. fluori-, bromi- ja erityisesti klooriatomi.

Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä ne pysäyttävät 0,002-2 mg/kg:n laskimonsisäisel-lä annoksella mahansuun B-reseptorit, joita esiintyy määrättäessä sydämen tiheälyöntisyyden vastavaikutusta laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen, jossa on 0,5 /Ug/kg d/l-isoproterenoli-sulfaattia annettuna nukutetulle kissalle, niinikään ne pysäyttävät 3 mg/kg:r; tai sitä suuremmalla laskimonsisäisellä annoksella verisuonten B-reseptorit, joita esiintyy määrättäessä vastavaikutusta verisuonten laajenemiselle laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen, jossa on 0,5 /ug/kg d/l-iso-proterenolisulfaattia annettuna nukutetulle kissalle ja niinikään ne pysäyttävät 0,02-2 ^ug/mi:n väkevyydellä mahansuun B-reseptorit, joita esiintyy sydämen tiheälyöntisyyden määrityksessä sen jälkeen kun 3 63745 eristettyyn, koeputkessa olevan marsun sydämeen on lisätty 0,005 ^ug/ml d/l-isoproterenolisulfaattia.

DE-patentin 2 040 441 kautta tunnetaan β-reseptoria salpaavia aineita, joilla on kaava /R3

<£ x>—XCH0CHCH0N

*ιΛ=/ L· ^ jossa R on ureidoryhmä, R on vety tai halogeeniatomi, tai alempi alkyyliryhmä, 2 R on vetyatomi, tai alempi alkyyliryhmä, on vetyatomi, alempi alkyyli- tai aryyli-alempi-alkyyliryhmä, 4 R on alempi alkyyli-, HO-alempi alkyyli-, alempi alkoksi-alempi-alkyyli-, aryylioksi-alempi-alkyyli-, sykloalkyyli-, alempi alke-nyyli- tai aryyli-alempi-alkyyliryhmä, X on happi- tai rikkiatomi.

Fl-hakemusjulkaisun 3256/71 kautta tunnetaan β-reseptoria salpaavia yhdisteitä, joilla on kaava r2-nh-co-nh-ς) 0-CH2-CH0H-CH2-NH-R1 jossa R^ on haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyliryhmä, alke-nyyli- tai sykloalkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, haarautunut tai haarautumaton alempi alkyyliryhmä, alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, jolloin karbamidiryhmä ja alkanoli-amiiniryhmä ovat toisiinsa nähden valinnaisessa asemassa.

Kummatkin yllämainitut julkaisut kohdistuvat sydänaktiivisiin yhdisteisiin, joissa ureidoryhmä on sitoutunut suoraan fenyyliren-kaaseen fenoksipropanoliamiini- tai analogisessa yhdisteessä. Tällaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan se vaikutus ihmiskehoon, että metaboloituu aniliineja, jolloin seurauksena saattaa olla vakava sivuvaikutus nimittäin autoimmuniteetti. Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mainitunlaista vaikutusta.

Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää adrenaliinivaikutuksis-ten, β-reseptoreita kiihottavien aineiden kardioselektiivisinä vasta-aineina esim. hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä ja sydämenkou-ristusta. Niitä voidaan käyttää myös arvokkaina välituotteina muiden hyödyllisten aineiden, erityisesti farmaseuttisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistuksessa.

il 63745

Erityisen merkittäviä ovat amiinit, joilla on kaava Ia 3a jossa Rla on 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi hydroksialkyyliryhmä, R2a on korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkyyliryhmä ja R, on vetyatomi tai halogeeniatomi.

Kaavan Ia yhdisteistä korostetaan erityisesti sellaisia, joissa R, on tert.-butyyli-, isopropyyli-, l-hydroksipropyyli-2- tai

i. CL

l-hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä, Rga on metyylikarbamoyylioksi-metyyli- , metyylikarbamoyylioksietyyli-, metyylikarbamoyylioksipro-pyyli-, dimetyylikarbamoyylioksipropyyli- tai dietyylikarbamoyyli-oksietyyliryhmä ja R^a on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Aivan erityisesti mainittakoon ne kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa Rla on tert.-butyyli- tai isopropyyliryhmä, R2a on me-tyylikarbamoyylioksipropyyli- tai dimetyylikarbamoyylioksipropyyli-ryhmä ja R^a on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Merkittäviä ovat myös amiinit, joilla on kaava Ib -O- -0-CH2CH0HCH2-NH-Rlb (Ib) jossa Rlb on 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi hydroksialkyyliryhmä, R2b on korkeintaan 10 C-atomia sisältävä alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkoksiryhmä ja R^b on vety- tai halogeeniatomi. Kaavan Ib yhdisteistä korostetaan erityisesti sellaisia, joissa Rlb on tert.-butyyli-, isopropyyli-, l-hydroksi-propyyli-2- tai l-hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä, R2b on metyylikarbamoyylioksietoksi-, dimetyylietyylikarbamoyylioksi-etoksi-, etyylikarbamoyylioksietoksi- tai dietyylikarbamoyylioksi-etoksiryhmä ja R^b on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Aivan erityisesti mainittakoon kaavan Ib mukaiset yhdisteet, joissa Rlb on tert.-butyyli- tai isopropyyliryhmä, R2b on metyylikarbamoyylioksietoksi- tai dimetyylikarbamoyylioksietoksiryhmä ja R^b on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Merkittäviä ovat myös amiinit, joilla on kaava Ie il 5 63745 R2“-V \-0-CH2CH0HCH2-NH-R1c (Ic) 3c

Jossa R^c on 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai 1-4 C- atomia sisältävä alempi hydroksialkyyliryhmä, R2c on korkeintaan 10 C-atomia sisältävä alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyyliryhmä ja R^c on vety- tai halogeeniatomi.

Kaavan Ic yhdisteistä korostetaan erityisesti sellaisia, jois- sa Rlc on tert.-butyyli-, isopropyyli-, l-hydroksipropyyli-2- tai l-hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä, R2c on metyylikarbamoyyliamino- etyyli tai dimetyylikarbamoyyliaminoetyyliryhmä ja R, on vety-, 3 c kloori- tai bromiatomi.

Aivan erityisesti mainittakoon ne kaavan Ic mukaiset yhdisteet, joissa R-^c on tert. -butyyli- tai isopropyyliryhmä, R2c on dime tyyli karbamoyyliaminoe tyyli- tai metyylikarbamoyyliaminoetyyli-ryhmä ja R, on vety-, kloori- tai bromiatomi.

J c

Merkittäviä ovat myös amiinit, joilla on kaava Ie R2--P y-0-CH2CH0HCH2-NH-Rle (Ie) R, 3e jossa Rle on 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi hydroksialkyyliryhmä, R2e on korkeintaan 5 C-atomia sisältävä karbamoyylioksi-alempi alkyyliryhmä ja R^e on vety tai halogeeniatomi.

Kaavan Ie yhdisteissä korostetaan erityisesti sellaisia, joissa R1 on tert.-butyyli-, isopropyyli-, l-hydroksipropyyli-2- tai l-hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä, R2e on karbamoyylioksimetyyli-, karbamoyylioksietyyli- tai karbamoyylioksi-n-propyyliryhmä ja R^e on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Aivan erityisesti mainittakoon ne kaavan Ie mukaiset yhdisteet, joissa R^e on tert.-butyyli- tai isopropyyliryhmä, R2e on karbamoyylioksietyyliryhmä ja R^e on vety-, kloori- tai bromiatomi. Merkittäviä ovat myös amiinit, joilla on kaava If R3f 6 63745 jossa R^ on 1-4 C-atomia sisältävä alempi alkyyliryhmä tai 1-4 C-atomia sisältävä alempi hydroksialkyyliryhmä, R^ on korkeintaan 5 C-atomia sisältävä karbamoyylioksi-alempi alkoksiryhmä ja R^ on vety- tai halogeeniatomi.

Kaavan If yhdisteistä korostetaan erityisesti sellaisia, joissa R^f on tert.-butyyli-, isopropyyli-, l-hydroksipropyyli-2- tai 1- hydroksi-2-metyylipropyyli-2-ryhmä, R2f on karbamoyylioksimetoksi-, karbamoyylioksietoksi- tai karbamoyylioksi-n-propoksiryhmä ja R7tl 31 on vety-, kloori- tai bromiatomi.

Aivan erityisesti mainittakoon ne kaavan lf mukaiset yhdisteet, joissa R-j^ on tert. -butyyli- tai isopropyyliryhmä, R^^. on karbamoyylioksietoksiryhmä ja R^ on vety-, kloori- tai bromiatomi. Erityisesti mainittakoon 1) 1-/5-( 2-metyylikarbamoyylioksietoksi)-fenoksi7-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, 2) l-/2-kloori-4-(2-dimetyylikarbamoyylioksietoksi)-fenoksi7- 2- hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, 3) 1-/5-(2-karbamoyylioksietoksi)-fenoksi7-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani , 4) 1-/5-( 3-metyylikarbamoyylioksipropyyli)-fenoksi7-2-hydroksi- 3- isopropyyliaminopropaani, 5) 1-/5-(2-karbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3~iso-propyyliaminopropaani, 6) 1-/5-(2-dimetyylikarbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani, 7) l-/2-kloori-4-(2-karbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani, 63745 7 8) l-/7j-( 2-metyylikarbamoyyliaminoetyyli )-fenoksi7-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani, 9 ) 1-/77-( 2-karbamoyylioksietyyli )-fenoksi7-2-hydroksi-3-isopro- pyyliaminopropaani, IQ) l-_/2-kloori-4-( 2-metyylikarbamoyylioksietyyli )-fenoksi7-2- hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, 11) l-/7j-( 2-metyylikarbamoyylioksietyyli )~f enoksi.7-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani, ja 12) 1-/77-( 2-dimetyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoks/7-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaani, jotka pysäyttävät 0,03-1 mg/kg:n laskimonsisäisellä annoksella mahansuun β-reseptorit, joita esiintyy määrättäessä sydämen tiheä-lyöntisyyden vastavaikutusta laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen, jossa on 0,5 jag/Rg d/1-'isoproteremolisulfaattia annettuna nukutetulle kissalle, jotka; pysäyttävät 3 mg/kg:n ja sitä suuremmalla laskimonsisäisellä annoksella verisuonten ^-reseptorit, joita esiintyy määrättäessä vastavaikutusta verisuonten laajenemiselle annettaessa nukutetulle kissalle laskimonsisäinen ruiske, jossa on 0,5 /jg/kg d/l-isoproterenolisulfaattia ja jotka pysäyttävät väkevyydellä 0,03-1 /ig/ml mahansuun β-reseptorit, joita esiintyy tiheälyöntisyy-deh määrityksessä sen jälkeen, kun eristettyyn, koeputkessa olevaan marsun sydämeen on lisätty 0,005 mg/ml d/l-isoproterenolisulfaattia.

Nämä uudet yhdisteet saadaan vanhastaan tunnetuilla menetelmillä. Niinpä voidaan esimerkiksi saattaa yhdiste, jolla on kaava II

/—Λ f1

Rj-ί ^-0-CH2-CH-CH2-Z OI) jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä esitettiin, Χχ esittää hydroksyyliryhmää ja Z esittää reaktiokykyistä, esteröityä hydrok-syyliryhmää tai ja Z yhdessä muodostavat epoksiryhmän, reagoimaan kaavan NH^-R-^ mukaisen amiinin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä.

Reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä on erityisesti vahvoilla epäorgaanisilla hapoilla, ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla edelleen rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten vahvalla aromaattisella sulfonihapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, 8 63745 4-bromibentseenisulfonihapolla tai ^-tolueenisulfonihapolla, este-röity hydroksyyliryhmä. Näin ollen Z on erityisesti kloori-, bromi-tai jodiatomi.

Tämä reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Käytettäessä reaktiokykyistä esteriä lähtöaineena tapahtuu valmistus mieluummin emäksisen kondensointiaineen ja/tai ylimäärin olevan amiinin läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensointiaineita ovat esim. alkali-hydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja alkalialkoholaatit, kuten natriummety-laatti, kaliummetylaatti ja tertiäärinen kaliumbutylaatti.

Edelleen voidaan saattaa yhdiste, jolla on kaava III

r2—f \-0-CH2CH0HCH2-NH2 (III) jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-R-^ jossa Z ja R1 tarkoittavat samaa kuin yllä.

Tämä reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan, mieluummin emäksisen kondensoimisaineen läsnäollessa ja/tai ylimäärin olevan amiinin kanssa. Sopivia emäksisiä kondensointiaineita ovat esimerkiksi alkalialkoholaatit, erityisesti natrium- tai kaliumalkoholaatti tai myös alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.

Edelleen voidaan saattaa yhdiste, jolla on kaava IV

R2—P y-OH (IV)

jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

V

z-ch2-ch-ch2-nh-r1 (V) jossa Z, ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Siinä tapauksessa, että lähtöaineina käytetään reaktiokykyisiä estereitä, voidaan kaavan IV mukaista yhdistettä sopivasti käyttää sen metallifenolaa-tin, kuten alkalifenolaatin ja erityisesti natriumfenolaatin muodossa tai toimitaan happoa sitovan aineen, erityisesti kondensointiaineen läsnäollessa, joka voi muodostaa suolan kuten alkalialkoholaa-tin kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa.

Edelleen voidaan kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja jossa aminoryhmän typpi-atomissa on lohkaistava bentsyyliryhmä, tämä ryhmä lohkaista.

Edelleen voidaan pelkistää Schiff’in emäs, jolla on kaava

VII tai VIII

II

9 oh 63745 r2-^ Q-CH2-CH-CH=N-R1 (vii) R3

OH

R2-0-CH2-CH-CH2-N=R| (VIII) R3

tai kaavan VIII mukaisen yhdisteen rengastautomeeri, jolla on kaava IX

a nh R3 joissa kaavoissa R-^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja R^ H on sara kuin R^ ja jolloin kaavojen VIII ja IX mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös samanaikaisesti.

Tämä pelkistys suoritetaan tavalliseen tapaan esim. di-kevyt-metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä, litiumalumiinihyd-ridillä, hydridillä, kuten Boran-valmisteella yhdessä muurahaishapon kanssa tai katalyyttisellä hydrauksella, kuten vedyllä Raney-nikke-lin läsnäollessa. Pelkistyksen yhteydessä on otettava huomioon, ettei muita pelkistyviä ryhmiä vahingoiteta.

Edelleen voidaan menetellä siten, että kaavan XI mukaisessa yhdisteessä

OH

x2-P \-O-CHj-CH-CHj-NH-Rj^ (XI) jossa R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja X2 on jäännökseksi R? muutettavissa oleva jäännös., tämä'jäännös X2 muutetaan R2:ksi.

Ryhmäksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi alkyylikarbamöyyliaminoetyylijäännökseksi, karbamoyylioksi-alemmassa alkyylijäännökseksi tai alempi alkyylikarbamoyylioksi-alemmassa alkyylijäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2, kuten jäännös Z-^-alempi alkyyli. Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös Z-^-alenpi alkyyli kuin X2, voidaan tavalliseen tapaan saattaa reagoimaan yhdisteen karbamoyyli- 63745 10

Z2 tai alempi alkyylikarbamoyyli-Z2 kanssa, jolloin toinen jäännöksistä Z^ ja Z2 on hydroksiryhmä ja toinen Z tarkoittaa samaa kuin yllä. Näin voidaan joko yhdiste, jolla on kaava XII

H-O-alempialkyyli-^\-O-CHjCHOHCHj-NH-Rj^ (XII) ^*3

saattaa reagoimaan yhdisteen karbamoyyli-Z2 tai alempi alkyyli-karbamoyyli-Z2 kanssa tai yhdiste, jolla on kaava XIII

Z-alempia lkyy li—^ ^-O-C^CHOHCl^-NH-Rj (XIII) R3 saattaa reagoimaan karbamoyyliamiinin tai di-alempi alkyylikarba-moyyliamiinin kanssa, joissa R1, R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä. Reaktio tapahtuu tavalliseen tapaan esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin ΝΗ2-Η^kanssa.

Ryhmäksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyylijäännökseksi, karbamoyylioksi-alemmaksi alkoksijäännökseksi tai alempi alkyylikarbamoyylioksi-alemmaksi alkoksijäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2, kuten jäännös Z^-alempi alkyyli-0- tai hydroksyyliryhmä.

Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös Z^alempi alkyyli-0-kuin X2, voidaan tavalliseen tapaan saattaa reagoimaan yhdisteen karbamoyyli-Z2 tai alempi alkyylikarbamoyyli-Z2 kanssa, jolloin Z tarkoittaa samaa kuin yllä ja toinen ryhmistä Z^ ja Z2 on hydroksiryhmä, tai karbamoyyliamiinin tai alemman alkyylikarbamoyyliamiinin kanssa, jolloin jäännös Z^ on Z, joka tarkoittaa samaa kuin yllä määriteltiin. Näin voidaan joko yhdiste, jolla on kaava XV

H0-alempialkyyli-0-ζ \-0-CH2CH0HCH2-NH-R]l (XV) \r3

saattaa reagoimaan yhdisteen karbamoyyli-Z2 tai alempi alkyyli-karbamoyyli-Z2 kanssa, tai yhdiste, jolla on kaava XVI

11 63745 Z-alempialkyyli-0-0 \-0-CH2CHOHCH2-NH-R1 (XVI) R3 saattaa reagoimaan karbamoyyliamiinin tai di-alempi alkyylikarba-moyyliamiinin kanssa, tai yllä olevan kaavan XVI yhdiste saattaa reagoimaan di-alempi alkyylikarbamiinihappoyhdisteen kanssa, jolloin R1, R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä. Reaktio tapahtuu tavalliseen tapaan, esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin NH2~R^ kanssa.

Kaavan XI mukainen yhdiste, jossa on hydroksyyliryhmä, kuten jäännös X2, voidaan tavalliseen tapaan saattaa reagoimaan alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyyli-Z-, karbamoyylioksi-alempi alkyyli-Z-tai alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkyyli-Z-yhdisteen kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin yllä. Näin ollen voidaan yhdiste, jolla on kaava XVII

HO—^ ^-O-CHjCHOHCHj-NH-Rj^ (XVII) R3 saattaa reagoimaan alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyyli-Z-, karbamoyylioksi-alempi alkyyli-Z- tai alempi alkyyli-karbamoyylioksi-alempi alkyyli-Z- yhdisteen kanssa, joissa R^, ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä. Reaktio tapahtuu tavalliseen tapaan, esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin NH2-R^ kanssa.

Ryhmäksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. jäännös H2N-alempi alkyyli tai jäännös H2N-alempi alkoksi.

Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös H2N-alempi alkyyli tai H2N-alempi alkoksi kuin X2, voidaan saattaa reagoimaan tavanomaiseen tapaan syanaatin tai karbamoyylikloridin kanssa, jolloin käytetään kalium-, natrium- tai ammoniumsyanaattia.

Näin voidaan yhdiste, jolla on kaava XVIII

H2N-alempialkyyli-(Q)—^ -OCH2CHOHCH2NHR1 (XVIII) R3 12 63745 saattaa reagoimaan syanaatin tai karbamoyylikloridin kanssa, jolloin ja tarkoittavat samaa kuin yllä määriteltiin. Reaktio noudattaa tunnettua tapaa, esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin ΝΗ,-,-R^ kanssa.

Ryhmäksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi alkyyli-karbamoyyliaminoetyylijäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2, kuten jäännös H2N-alempi alkyyli tai jäännös H2N-alempi alkoksi.

Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös H2N-alempi alkyyli tai H2N-alempi alkoksi kuin X2, voidaan saattaa reagoimaan tavanomaiseen tapaan yhdisteen alempi alkyylikarbamoyyli-Z kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin yllä määriteltiin.

Näin voidaan yhdiste, jolla on kaaya XVIII, saattaa reagoimaan yhdisteen alempi alkyylikarbamoyyli-Z kanssa, jossa kaavassa R-^, Rj ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä määriteltiin. Reaktio noudattaa tunnettua tapaa, esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin NH2~R^ kanssa.

Saaduissa yhdisteissä voidaan tavalliseen tapaan muutella substituentteja lopputuotteen määräämissä puitteissa ja ottaa käyttöön, lohkaista tai muuttaa muista lopputuotteista saatuja yhdisteitä. tavalliseen tapaan.

Niinpä yoidaan tavalliseen tapaan saada yhdisteitä hydraa-malla katalyyttisesti C-C-kaksoissidos tai C-C-kolmoissidos, jotka muuttuvat yksinkertaiseksi C-C-sidokseksi vedyn avulla hydraus-katalyytin, esim. platinan, palladiumin tai nikkelin, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa. Tällöin on otettava huomioon, ettei muita pelkistyviä ryhmiä vahingoiteta.

Saaduissa yhdisteissä, joissa on C-C-kolmoissidos voidaan nämä sitäpaitsi muuttaa C-C-kaksoissidokseksi ja hydrata halutulla stereospesifisyydellä C-C-cis- tai C-C-trans-kaksoissidokseksi. C-C-kolmoissidoksen hydraus C-C-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. hydraamalla yhdellä moolilla vetyä vähemmän aktiivisen hyd-rauskatalyytin, kuten raudan tai palladiumin, esim. Raney-raudan tai bariumsulfaattiin sekoitetun palladiumin läsnäollessa erityisesti korotetussa lämpötilassa. Hydraus C-C-cis-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. yhden vetymoolin kanssa deaktivoidun katalysaattorin, kuten eläinhiilelle saostetun palladiumin läsnäollessa ja kinoliinin läsnäollessa, kalsiumkarbonaatille saostetun palladiumin ja lyijysuolojen tai myös Raney-nikkelin läsnäollessa. Hydraus C-C- il 13 63745 trans-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. natriumilla nestemäisessä ammoniakissa, jolloin muiden pelkistyvien ryhmien vuoksi käytetään lyhyitä reaktioaikoja eikä käytetä ylimäärää pelkistysainetta samalla kun mahdollisesti lisätään ammoniumhalogenidia, kuten esim. ammonium-kloridia katalysaattoriksi.

Yllä mainitun pelkistyksen yhteydessä on tällöin otettava huomioon, ettei muita pelkistyviä ryhmiä vahingoiteta. Pelkistettäessä Raney-nikkelillä ja vedyllä on erityisesti otettava huomioon, ettei olemassa oleva - aromaattiseen renkaaseen sitoutunut halogeeniatomi -tule korvatuksi vedyllä. Sitäpaitsi on kaikissa pelkistyksissä, erityisesti katalyyttisissä hydrauksissa otettava huomioon tioeetteri-ryhmien muodostuminen. On edullista käyttää rikkiin sidottuja katalysaattoreita ja joissakin tapauksissa lasketaan sitoutuvan vedyn tilavuusmäärä ja se keskeytetään, kun laskettu määrä on sitoutunut hydrauksen yhteydessä.

Mainitut reaktiot voidaan joissakin tapauksissa suorittaa samanaikaisesti tai peräkkäin ja vapaasti valitussa järjestyksessä.

Mainitut reaktiot suoritetaan tavalliseen tapaan ohennus-kondensointi- ja/tai katalyyttisten aineiden läsnäollessa tai ilman niitä alennetussa tavallisessa tai korotetussa lämpötilassa suoritettuna mahdollisesti suljetussa astiassa.

Valmistusolosuhteista ja lähtöaineista riippuen saadaan lopputuote vapaassa muodossa tai sen happolisäyssuolan muodossa, joka samoin sisältyy tähän keksintöön. Niinpä voidaan saada esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai seossuoloja, mahdollisesti myös puoli-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Näiden uusien yhdisteiden happo-lisäyssuolat voidaan muuttaa tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ioninvaihtajilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happolisäyssuolojen valmistukseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisina happoina voidaan mainita esimerkiksi: halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset hiili- tai sulfonihapot, kuten muu-rahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo, fenyylietikka-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranii-li-, p-hydroksibensoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, em-bonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, 14 63745 etyleenisulfonihappo, halogeenibenseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfinihappo tai sulfaniilihappo; metioniini, tryptofaa-ni, lysiini tai arginiini.

Uusien yhdisteiden nämä tai muut suolat, kuten pikraatit voivat palvella myös saatujen vapaiden emäksien puhdistuksessa siten, että muutetaan vapaat emäkset suoloiksi, nämä erotetaan ja suoloista voidaan jälleen vapauttaa emäkset. Johtuen vapaassa muodossa ja niiden suolojen muodossa olevien uusien yhdisteiden välillä vallitsevasta rajoitetusta suhteesta, on yllä ja jäljempänä olevien vapaiden yhdisteiden joissakin harkituissa ja tarkoituksenmukaisissa tapauksissa katsottava sisältävän myös vastaavat suolat.

Nämä uudet yhdisteet voivat esiintyä lähtöaineista ja työskentelytavasta riippuen optisina antipodeina tai rasemaattina tai sikäli kuin saadaan vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, myös isomeeriseoksena (rasemaattiseoksena). Saatu isomeeriseos (rasemaat-tiseos) voidaan komponenttien fysikaalis-kemiallisten eroavuuksien perusteella jakaa tunnetulla tavalla kummankin stereoisomeeriseksi (diastereoisomeeriseksi), puhtaaksi rasemaatiksi esimerkiksi kromatografisella ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä.

Saatu rasemaatti voidaan hajottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuotinaineesta, mikro-organismien avulla tai muuttamalla se raseemisen yhdisteen kanssa muodostamalla optisesti aktiivisella hapolla ja erottamalla tällä tavoin saadusta suolasta esim. sen erilaisen liukoisuuden perusteella, joka sillä on dia-stereomeereihin, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivan aineen vaikutuksella. Erityisen tavallisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-O-tolueeniviinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon tai kanelihapon D- ja L-muodot. Parhaiten erotetaan tehokkaampi kahdesta antipodista.

Keksinnön mukaisen reaktion toteuttamiseen on sopivinta käyttää sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat johdannossa erityisesti mainittuihin lopputuotteiden ryhmiin ja erityisesti mainittuihin, nimenomaan kuivattuihin tai korostettuihin lopputuotteisiin.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, jos ne ovat uusia, ne saadaan tunnetuilla menetelmillä.

Kliinisessä käytössä annetaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, peräsuolen kautta tai ruiskeena farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivisen komponentin joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä, myrkyttömänä happolisäyssuolana, esim. hydrokloridina, laktaattina, 15 63745 asetaattina, sulfamaattina tms. yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Niinmuodoin katsotaan termien, jotka kohdistuvat keksinnön mukaisiin uusiin yhdisteisiin joko yleisesti tai nimenomaisesti, sisältävän sekä vapaat amiiniemäkset että vapaiden emästen happolisäyssuolat, ellei siinä yhteydessä, jossa tällaisia termejä käytetään, esim. erityisissä suoritusesimerkeissä, tämä ole ristiriidassa yleisen käsityksen kanssa. Kantoaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet muodostavat keksinnön lisäpiirteen. Tavallisesti aktiivinen aine muodostaa 0,1-95 paino-# valmisteesta, tarkemmin sanoen 0,5-20 paino-# ruiskeisiin tarkoitetuissa valmisteissa ja 2-50 paino-# oraaliseen käyttöön sopivissa valmisteissa.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä oraaliseen käyttöön tarkoitettujen annostusyksiköiden muodossa, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteään jauhemaiseen kantoaineeseen, esim. laktoosiin, sakkaroosiin, sorbitoliin, mannitoliin, tärkkelyksiin, kuten perunatärkkelykseen, maissitärkkelykseen tai amylopektiiniin, selluloosajohdannaiseen, kalsiumstearaattiin, polyetyleeniglykolivahoihin tms. ja puristaa sitten kokoon tablettien muodostamiseksi. Jos halutaan saada päällystettyjä tabletteja, voidaan yllä kuvatulla tavalla valmistettuja ytimiä päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia tms. Vaihtoehtoisesti voidaan tabletti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Väriaineita voidaan lisätä näihin valmisteisiin, jotta helposti erotettaisiin toisistaan tabletit, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai eri määriä aktiivista ainetta.

Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita (helmenmuotoisia suljettuja kapseleita), jotka koostuvat gelatiinista ja esimerkiksi glyserolista, tai vastaavia suljettuja kapseleita, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvisöljyyn. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen granulaattia yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantoaineen, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannito-lin, tärkkelysten (kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.

Peräsuolen kautta annettavat annostusyksiköt voidaan valmistaa peräpuikkojen muotoon, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekoitettuna neutraaliin rasvaperusaineeseen, tai gelatiinisten peräsuoli-kapseleiden muotoon, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekoitettuna kasvisöljyyn tai paraffiiniöljyyn.

Oraalisesti annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksina, jotka sisältävät n. 0,2 - n. 20 paino-# aktiivista aineosaa ja joita tässä on kuvattu, jolloin loppu muodostuu sokerista ja etanolin, veden, glyserolin, ja propyleeniglykolin seoksesta. Mahdollisesti tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää väriaineita, mausteita, sakka- 16 63745 riinia ja karboksimetyyliselluloosaa paksunnosaineena.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ruiskeena annettavat liuokset voidaan valmistaa aktiivisen aineosan vesiliukoisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuoksena mieluummin väkevyytenä välillä n. 0,5 - n. 0,10 paino-#. Nämä liuokset voivat sisältää myös stabilointiaineita ja/tai puskurointiaineita ja voidaan sopivasti pitää saatavilla erilaisissa annostusyksikköampulleissa.

Suun kautta käytettävien farmaseuttisten tablettien valmistus tapahtuu seuraavan menetelmän mukaisesti:

Mukaan tuleva kiinteä aine jauhetaan tai seulotaan tiettyyn hiukkaskokoon. Sideaine homogenisoidaan ja liuotetaan tiettyyn liuo-tinainemäärään. Lääkeaine ja tarvittavat apuaineet sekoitetaan taukoamattomana ja jatkuvana sekoituksena sideaineliuokseen ja niitä sekoitetaan ja kostutetaan siten, että massassa oleva liuos jakautuu tasaisesti ilman, että jotkut osat kostuvat liikaa. Liuotinaine-määrä säädetään tavallisesti siten, että massa saa konsistenssin, joka muistuttaa kosteaa lunta. Sideaineliuosta sisältävän pulveri-seoksen kosteus saa aikaan sen, että hiukkaset pysyvät helposti kiinni agglomeraatissa ja varsinainen granulointiprosessi tapahtuu siten, että massa puristetaan ruostumatonta terästä olevan verkon muodossa olevan seulan läpi, jonka reikäkoko on n. 1 mm. Massa asetetaan sitten ohueksi kerrokseksi levylle kuivattavaksi lämpökaapissa. Tämä kuivaus tapahtuu n. 10 tunnin aikana ja se on vakioitava tarkasti, sillä granulaatissa olevalla kosteuspitoisuudella on suuri merkitys jatkoprosessia ja tablettien ominaisuuksia ajatellen. Kuivausta ns. fluidisoivassa tilassa voidaan myös joissakin tapauksissa käyttää. Tässä tapauksessa ei massaa aseteta levylle vaan se sijoitetaan verkkopohjaiseen säiliöön.

Kuivauksen jälkeen granulaatti seulotaan niin, että saadaan haluttu hiukkaskoko talteen. Tietyissä tapauksissa on pulveri seulottava pois granulaatista.

Nk. loppusekoituksessa sekoitetaan mukaan hajotusaine, voiteluaine ja tarttumista estävä aine. Tämän sekoituksen jälkeen on massalla oikea koostumus tabletointia varten.

Puhdistettu tabletointikone varustetaan määrätyllä sarjalla stansseja ja matriiseja. Granulaatti täytetään koneen päällä olevaan tä yttösuppiloon, minkä jälkeen kokeillaan tabletin painolle ja pu-rustusasteelle sopiva säätö. Tabletin paino on ratkaiseva annoksen koolle kussakin tabletissa ja se lasketaan lähtien granulaatin lääke-ainepitoisuudesta. Puristusaste vaikuttaa tabletin kokoon, kestä- 17 63745 vyyteen ja sen kykyyn hajaantua vedessä. Erityisesti kahden viimemainitun ominaisuuden suhteen merkitsee puristuspaineen (0,5~5 t) valinta jonkinlaista kompromissia. Kun oikea säätö on selvä, alkaa tablettien valmistus, joka tapahtuu nopeudella n. 20 000 - 200 000 tablettia/h. Tablettien puristus vaatii eri pituisia aikoja ja se riippuu panoksen suuruudesta.

Tabletit puhdistetaan kiinnitarttuneesta jauheesta erityisessä laitteessa ja niitä säilytetään tämän jälkeen suljetuissa pakkauksissa, kunnes toimitus tapahtuu.

Monet tabletit, erityisesti sellaiset, jotka ovat karkeita tai kitkeriä, peitetään päällysteellä. Tämä tarkoitta?., että ne päällystetään sokerikerroksella tai muulla sopivalla päällysteellä.

Tabletit pakataan tavallisesti koneilla, joissa on elektroninen laskijalaite. Eri pakkaustyypit koostuvat lasi- tai muovipur-keista, mutta myös rasioista, putkiloista ja annosteluun sopivista erikoispakkauksista.

Aktiivisen aineen päivittäinen annos vaihtelee ja määräytyy hoitotavan mukaan, mutta yleisenä ohjeena on oraalisessa käytössä 100-400 mg aktiivista ainetta päivässä ja laskimonsisäisessä käytössä 5-20 mg/päivä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön periaatetta ja sovellutusta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 1,2-epoks1-3-/^-(2-metyylikarbamoyylioksietoksi)-fenoksf7-propaania (13,1 g) sekoitetaan 100 ml:an isopropanolia ja 13 ml:an isopropyyliamiinia. Seosta kuumennetaan sitten kiehuvalla vesihauteella 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan eetteriin ja ’ hydrokloridi saostuu, kun lisätään eetteriin liuotettua kaasumaista HCl:a pH-arvoon 4 asti. Uudel-leerkiteytyksen jälkeen asetonitriilistä saadaan 1-isopropyyliamino- 3- /.7-(2-metyylikarbamoyylioksietoksi )-fenoksi7i?ropanoli-2 :n hydro-kloridia, sulamispiste 124°C. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 365; laskemalla 362,5.

Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet hydroklorideina.

Esimerkki 2 l-i3opropyyliamino-3-_/2’-kloori-4-( 2-dimetyylikarbamoyyli-oksietoksi)-fenoksi7-propanoli-2. Sulamispiste 115°C. Ekvivalentti-paino: kokeellisesti 415, laskemalla 411.

18 63745

Esimerkki 3 l-isopropyyliamino-3-A-(2-karbamoyylioksietoksi)-fenoksi7-propanoli-2. Sulamispiste l46°C. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 356, laskemalla 348,5.

Esimerkki 4 l-isopropyyliamino-3-/5-(3-metyyli kar bamoyylioksipropyyli)-fenoksi7-propanoli-2. Sulamispiste 127,5°· Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 361, laskemalla 360,5.

Esimerkki 5 l-isopropyyliamino-3-/i-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2. Sulamispiste 50°C. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 3^9,5, laskemalla 346,5.

Esimerkki 6 l-isopropyyliamino-3-/2-kloori-4-(2-metyylikarbamoyylioksi-etyyli)- fenoksi7-propanoli-2 valmistetaan 2-kloori-4-(2-metyylikar-bamoyylioksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteristä. Sulamispiste 138°C. Esimerkki 7 l-isopropyyliamino-3-/5-(2-dimetyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2 valmistetaan 4-(2-dimetyylikarbamoyylioksietyy-li)-fenyyliglysidyylieetteristä. Sulamispiste 115°C.

Esimerkki 8 l-isopropyyliamino-3_/5-(2-karbamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2 valmistetaan 4-(2-karbamoyylioksietyyli)-fenyyliglysi-dyylieetteristä. Sulamispiste 108°C.

Esimerkki 9 l-isopropyyliamino-3-/5-(2-isopropyylikarbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2 valmistetaan 1,2-epoksi-3-/^-(-2-isopropyyli-karbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-propaanista ja isopropyyliamiinis-ta esimerkin 1 mukaan. Sulamispiste 132°C (emäs).

Esimerkki 10 (Menetelmä A) 13 g 2-kloori-4-(2-dimetyylikarbamoyylioksietoksi)-fenolia lisättiin 200 ml:an epikloorihydriiniä ja 0,5 ml:an piperidiiniä ja saatua seosta kuumennettiin kiehuvalla vesihauteella 10 tuntia. Tämän jälkeen ylimääräinen epikloorihydriini haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja sitä ravisteltiin ensin 2-n HCl:n kanssa ja sen jälkeen Η^Οίη kanssa. Haihdutuksen jälkeen jäännös liuotettiin 50 ml:an isopropanolia ja seokseen lisättiin 50 ml iso-propyyliamiinia ja saatua seosta refluksoitiin 10 tuntia. Liuottimet haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin 2-n Na0H:a, minkä jälkeen seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi haihdutettiin, minkä.

Il 19 63745 jälkeen jäännös muutettiin hydrokloridikseen esimerkin 1 mukaisesti. Tällä tavoin saatiin l-isopropyyliamino-3-/~2-kloori-4-(2-dimetyyli-karbamoyylioksietoksi)-fenoksi?-propanoli-2:n hydrokloridia, sp. 115°C.

Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 412, laskemalla 411.

Esimerkki 11 (Menetelmä B) 4-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri (10 g) liuotettuna 100 ml:an etanolia kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla ja seosta kuumennettiin autoklaavissa kiehuvalla vesi-hauteella 4 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaasumaista HCl:a syötettiin liuokseen. Tällöin saostui hydrokloridi ja se suodatettiin pois ja liuotettiin 60 ml:an etanolia. Etanoliliuokseen lisättiin 20 ml isopropyylijodidia ja 15 mg K^CO^.-a. Seosta pidettiin autoklaavissa 120°C:ssa 10 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 ml:an 2-n HCl:a ja 100 ml:an eetteriä. Vesifaasi erotettiin pois ja tehtiin alkaliseksi 2-n Na0H:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasi kuivattiin KjCO^rlla, minkä jälkeen hydrokloridi saos-tettiin kaasumaisella HCl:lla. Tällä tavoin saatiin 1-isopropyyli-amino- 3-/5-( 2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi?-propanoli-2:n hydrokloridia, sp. 51°C.

Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 350, laskemalla 346, 5-Esimerkki 12 (Menetelmä C) 2,4 g Na liuotettiin 100 ml:an etanolia, minkä jälkeen lisättiin 19,5 g 4-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenolia ja 15,2 g l-isopropyyliamino-3-klooripropanoli-2:a. Seosta kuumennettiin autoklaavissa kiehuvalla vesihauteella 15 tuntia. Tämän jälkeen se suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin happamaksi 2-n HCl:lla ja uutettiin eetterillä, minkä jälkeen se tehtiin alkaliseksi NaOH:lla ja uutettiin eetterillä jälleen. Kun eetteri-faasi oli kuivattu K2C0^:lla, hydrokloridi saostettiin kaasumaisella HCl:lla. Tällä tavoin saatiin l-isopropyyliamino-3-/5-(2-metyylikar-bamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridia, sp. 50°C. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 345, laskemalla 346,5.

Esimerkki 13 (Menetelmä D)

Edellä olevan esimerkin mukaisesti valmistettiin N-bensyyli- l-isopropyyliamino-3-/5-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi?-propanoli-2:n hydrokloridia 4-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenolista ja N-bensyyli-l-isopropyyliamino-3~klooripropanoli-2:sta.

10 g täten saatua yhdistettä liuotettiin 100 ml:an etanolia.,...siihen 20 63745 sekoitettiin 0,5 g Pd/C-katalyyttiä ja sitä hydrattiin, kunnes laskettu määrä oli absorboitunut. Kun reaktioseos oli suodatettu, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä. Saatu yhdiste l-isopropyyliamino-3-/5-(2-metyylikarba-moyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridi suli 52°C:ssa. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 348, laskemalla 346, 5.

Esimerkki 14 (Menetelmä E) 10 g 1-amino- 3-/5 -metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2:a (saatu ylläolevan menetelmän B mukaisesti) liuotettiin 80 ml:an metanolia ja 20 ml:an asetonia. Liuos jäähdytettiin jäähau-teella, minkä jälkeen lisättiin 10 g natriumboorihydridiä vähitellen. Lämpötilan annettiin sitten nousta ympäristön lämpötilaan ja 1 tunnin kuluttua lisättiin 200 ml vettä ja saatu seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin K^CO-^rlla ja aine muutettiin hydrokloridik-seen. Saatu l-isopropyyliamino-3-/5-(2-metyylikarbamoyylioksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridi kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä, sp. 51°C.

Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 348, laskemalla 346,5.

Esimerkki 15 l-isopropyyliamino-3-/5-(2-aminoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2:a (7j3 g) liuotettiin 150 ml:an metyleenikloridia ja sekoitettiin dimetyylikarbamoyylikloridiin (1,65 g). Seos seisoi 2 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sitä refluksoitiin 1 tunti ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kro-matografoitiin piigeelillä käyttäen etanolia eluointiaineena. Kun etanoli oli haihdutettu pois, saatiin kiteinen jäännös, joka liuotettiin etanoli-nitrometaaniin ja siihen sekoitettiin liuosta, jossa oli kaasumaista HCl:a etyyliasetaatissa, kunnes pH oli 5· Tällöin saatiin l-isopropyyliamino-3~/5-(2-dimetyylikarbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridia kiteisessä muodossa. Uudelleen-kiteytyksen jälkeen asetonitriili-nitrometaanista oli sulamispiste 152°C. Ekvivalenttipaino: kokeellisesti 366,0, laskemalla 359j9· Esimerkki 16 l-isopropyyliamino-3-/5-(2-metyylikarbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2 valmistetaan l-isopropyyliamino-3-/5-(2-amino-etyyli)-fenoksi7-propanoli-2:sta. Sulamispiste 118°C.

II

21 63745

Esimerkki 17 (Menetelmä P) 1-isopropyyliamino-3-/.^-(2-aminoetyyli)-fenoksiT-propanoli-2xHCl:a (13 g) ja isopropyyli-isosyanaattia (3,¾ g) liuotettiin 50 ml:an ja pH säädettiin arvoon 5· Reaktioseos lämmitettiin 50°C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos tehtiin alkaaliseksi lisäämällä NaOH, jolloin erottui öljy. Tämä öljy kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttäen etanolia eluointiaineena. Haihduttamisen jälkeen saatiin tällä tavalla l-isopropyyliamino-3-_/'?-( 2--isopropyylikarbamoyyliaminoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2, jonka sulamispiste asetonitriilistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 132°C.

Farmakologinen arviointi

Arvioitiin esimerkkien 1-15 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sisäinen aktiivisuus ja estovaikutus isoprenaliinin aiheuttamaan sydämen lyöntinopeuteen ja uloimpia verisuonia laajentavaan reaktioon kissalla. Alprenololia käytettiin vertailuaineena.

Kissat, jotka painoivat n. 1,8 kg, nukutettiin 30 mg/kg:lla natriumpentobarbitalia vatsaontelonsisäisesti. Kissoja oli esikäsi-telty reserpiinillä, 5 mg/kg lihaksensisäisesti n. 18 tuntia ennen koetta. Molemminpuolinen kiertäjähermon katkaisu suoritettiin ennen kokeen aloittamista.

Sydämen lyöntinopeus rekisteröitiin Offner-sydäntakomet-rillä, jonka EKG-yhdistelmä laukaisi. Keskimääräinen valtimonsisäinen verenpaine rekisteröitiin yhteisestä päänvaltimosta. Perifeerinen vastus mitattiin kissan yhdestä jalasta seuraavalla tavalla: reisi-valtimo avattiin nivusalueella ja jalka läpihuuhdeltiin verellä,jota syötti sigmamoottoripumppu vakionopeudella. Virtausvastus (paine) rekisteröitiin jännitysmittaimen siirtolaitteella, joka oli yhdistetty kateetteriin, joka oli erillään pumpusta. Tassu eristettiin verenkierrosta tiukalla nilkkaan tehdyllä suonisidoksella. Laskimonsisäisesti ruiskutettu isoprenaliini nosti sydämen lyöntinopeutta ja alensi läpihuuhdontapainetta. Määrättiin isoprenaliiniannos, joka sai aikaan 70-80 % mahdollisimman suuresti sykintää säätävästä reaktiosta. Tämä annos (tavallisesti 0,1 ^ug/kg) toistettiin sitten 20 minuutin väliajoin. Kymmenen minuuttia ennen jokaista isoprenaliini-ruisketta, annettiin kokeiltavia aineita laskimonsisäisesti kahden minuutin ajan aloittaen 0,01 mg/kg:n annoksella ja lisäten jokaista seuraavaa annosta nelinkertaisesti. Määrättiin koeaineiden sisäiset vaikutukset. Annos, joka sai aikaan 50 $:sen isoprenaliinireak-tioiden estämisen, arvioitiin diagrammeista, joissa annoksen logaritmi on esitetty estoprosentin funktiona.

22 63745

Taulukko

Sisäinen kiihoittava vaikutus sydämen lyöntinopeuteen kissoilla, beta-estovaikutus sydämen lyöntinopeuteen ja uloimpien verisuonten vastukseen kissalla;

OH

2 /\_ 1 R -(/ y-OCH2CHCH2NHCH(CH3)2

Yhdiste Reserpiinillä käsitelty kissa 2 3 R R Sisäinen ak- β-estetty β-estetty tiivisuus-^ sydämen uloimpien isoprenalii- lyöntino- verisuonten nin aiheutta- peus vastus maan sydämen ED™ mg/kg ED™ mg/kg lyöntinopeus- 5 5 reaktioon CH^HCO-OC^O- H 25 0,5 >8,5 (ch3)2nco-o-c2h4o- Cl 5 0,1 1,7 H2NC0-0-C2H1|0- H 40 0,4 8 CHjNHCO-O-C^- H 0 0,4 2,4 CH^NHCO-O-CjH^- Cl 0 0,3 1,8

HgNCONHCgHjj- H 0 0,6 8 H2NC0NHC2HZ|- Cl 0 0,4 3,0 (ch3)2chnhconhc2h4 H 0 0,3 >30

Tunnetut yhdisteet o-allyyli (alprenololi) 20 0,1 0,05 NH2C0NH- H +26* 1,3 68 CH3NHCONH- H +43* 0,9 >17 ♦Yksikkö: sydämen lyöntitiheyden muutos lyönti/minuutti

Kuten taulukosta ilmenee, kahdeksan koeainetta olivat 1-5 kertaa vähemmän aktiivisia kuin alprenoli mitä tulee sydämen β-reseptorien rajoittamiseen. Kuitenkin näiden kahdeksan koealueen uloimpien verisuonten β-estoaktiivisuus oli 34- - 600 kertaa alempi kuin alprenololin aktiivisuus.

Tulokset osoittavat, että kahdeksan koeyhdistettä kehittivät suhteellisesti voimakkaamman sydämen β-reseptorien kuin tasais- 23 63745 ten lihaksien reseptorien rajoittamisen. Johtuen koeyhdisteiden sy-dänselektiivisyydestä, niiden voidaan odottaa saavan aikaan terapeuttisia vaikutuksia sydäntauteihin kehittämättä keuhkoputkessa ja verisuonissa tapahtuvista β-katkoista johtuvia sivuhäiriöitä.

Taulukon kahdella viimeisellä yhdisteellä, jotka on tunnettu GB-patenttijulkaisusta 1 260 893» sekä FI-patenttihakemuksesta 3256/71, on myös korkea sydänselektiviteetti, mutta sydämen β-salpauksen ED^-g-arvot ovat korkeammat kuin testatuille keksinnön mukaisille yhdisteille. Näillä ensin mainituilla yhdisteillä on lisäksi se mainittu haittapuoli, että niiden vaikutuksesta saattaa metaboloitua autoimmuniteettia kehittävää aniliinia. Lopuksi näiden ominaisvaikutus sydämen lyöntitiheyteen on niin korkea, etteivät ne sovellu hyvin lääkeaineiksi sydänsairauksien hoitoon erityisesti verenpainetaudin yhteydessä.

24 _ _ a _ 63745

Denna uppfinning avser förfarande för framställning av nya terapeutiskt värdefulla aminer med β-receptor blockerande verkan enligt formel I

R2-C y-0-CH2CH0HCH2-NH-R1 (I) ^R3 varvid är lägre alkyl eller hydroxilägrealkyl, R2 är monolägre-alkylkarbamoylaminoetyl, di-lägrealkylkarbamoylaminoetyl, karbamoyl-oxi-lägrealkyl, monolägrealkylkarbamoyloxi-lägrealkyl, di-lägre-alkylkarbamoyloxi-lägrealkyl, karbamoyloxi-lägrealkoxi, monolägre-alkylkarbamoyloxi-lägrealkoxi eller di-lägrealkylkarbamoyloxi-lägrealkoxi och R^ är väte eller halogen.

Med lägre rest skall förstäs speciellt en sädan med upp tili 7 C-atomer, företrädesvis upp tili 4 C-atomer.

Lägre alkyl R^ har huvudsakligen upp tili 7 C-atomer och företrädesvis upp tili 4 C-atomer och är rät eller huvudsakligen grenad, speciellt grenad vid α-C-atomen och är t.ex. sek.-butyl eller speciellt tert.-butyl eller framför allt isopropyl.

Hydroxilägrealkyl R^ har huvudsakligen upp tili 7 C-atomer, företrädesvis upp tili 4 C-atomer, och är rak eller företrädesvis grenad i synnerhet grenad vid α-C-atomen och är t.ex. 1-hydroxipro-pyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2.

Karbamoyloxilägrealkyl eller karbamoyloxilägrealkoxi R2 har i varje lägre alkyldel eller lägre alkoxidel huvudsakligen upp tili 7 C-atomer, företrädesvis upp tili 4 C-atomer och är rak eller grenad och är i synnerhet propyl, etyl och metyl respektive propoxi, etoxi och metoxi.

Varje lägre alkyldel i lägrealkylkarbamoylaminodelarna och lägrealkylkarbamoyloxidelarna har huvudsakligen upp till 7 C-atomer, företrädesvis upp tili 4 C-atomer, är rak eller grenad och är i synnerhet isopropyl, n-propyl, etyl och metyl.

Lägre alkyldelen och lägrealkoxidelen som uppbär lägre-alkylkarbamoylaminodelen och lägrealkylkarbamoyloxidelen av resten R2 har huvudsakligen motsvarande betydelse som för karbamoylamino-lägrealkyl, karbamoyloxilägrealkyl och karbamoyloxilägrealkoxi och är t.ex. propyl, etyl, metyl, respektive propoxi, etoxi och metoxi.

Lägrealkylkarbamoylresterna omfattar säväl monolägrealkyl-karbamoylrester som di-lägrealkylkarbamoylrester om ej särskilt angivet.

il 25 63745

Halogen är t.ex. fluor, brom och särskilt klor.

De nya föreningarna besitter värdefulla farmakologiska egen-skaper. Sälunda blockerar de kardiala $-receptorer, som visar sig vid bestämningen av antagonismen till takykardi efter intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat till en sövd katt vid en intravenös dos av 0,002 till 2 mg/kg, salunda blockerar de vaskulära B-receptorer, som visar sig vid bestämningen av antagonismen till vasodilation efter intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat till sövd katt vid intravenös dos av 3 mg/kg eller mer, och salunda blockerar de kardiala B-receptorer, som visar sig vid bestämning av takykardi efter tillsats av 0,005 ^ug/ml d/l-isoproterenolsulfat till isolerat marsvinshjärta in vitro vid en koncentration av 0,02 till 2 ^,ug/ml.

Genom DE-patentet 2 040 441 känner man föreningar med B-receptor blockerande verkan enligt formeln Z'')-XCH,CHCH.N// r-* L* Xr4 där R betecknar ureido, R1 betecknar väte, halogen eller lägrealkyl, 2 R betecknar väte, eller lägrealkyl, 3 R betecknar väte, lägrealkyl eller aryl-lägre-alkyl, 4 R betecknar lägrealkyl, HO-lägrealkyl, lägrealkoxi-lägrealkyl, aryloxi-lägrealkyl, cykloalkyl, lägrealkenyl eller aryl-lägre-alkyl, X betecknar syre eller syavel.

Genom Fl-ansökningsskriften 3256/71 känner man föreningar med B-receptor blockerande yerkan enligt formeln r2-nh-co-nh-ft \ 0-CH2-CH0H-CH2-NH-R1 där R^ betecknar en grenad eller ogrenad lägre alkylgrupp, en alkenylgrupp eller en cykloalkylgrupp, och R2 betecknar väte, en grenad eller ogrenad lägre alkylgrupp, en alkenylgrupp eller en cykloalkylgrupp, varvid karbamidgruppen och alkanolamingruppen stär i valfri ställning i förhällande tili varandra.

Dessa tvä referenser avser bäda hjärtaktiva föreningar som har en ureidogrupp bunden direkt tili fenylringen i en fenoxiprn- 26 63745 panolamin eller analog förening. Sädana föreningar har visat sig ha egenskapen att i människokroppen metaboliseras till aniliner varvid son en allvarlig biverkning autoimmunitet kan uppstä. I föreningar enligt föreliggande uppfinning uppkonuner denna risk ej.

De nya föreningarna kan användas som kardioselektiva anta-gonister av adrenerga B-receptor-stimulerare t.ex. vid behandling av arrytmier och angina pectoris. Man kan ocksä använda de som värde-fulla mellanprodukter för framställning av andra nyttiga substanser, speciellt farmaceutiskt verksamma föreningar.

Speciellt framträdande är aminer enligt formel Ia R2ä—^ y.-0-CH2CH0HCH2-NH-Rla (Ia) R3a där R^a är lägre alkyl med 1-4 C-atomer eller hydrolägrealkyl med 1-4 C-atomer, R2a är lägrealkylkarbamoyloxilägrealkyl med upp tili 10 C-atomer och R3a är väte eller halogen.

Av föreningen av formel Ia är i synnerhet sädana framhällna väri R^a är tert.-butyl, isopropyl, l-hydroxi-propyl-2 eller 1-hyd-roxi-2-metyl-propyl- 2' R2a är metylkarbamoyloximetyl, metylkarba-moyloxietyl, metylkarbamoyloxipropyl, dimetylkarbamoyloxipropyl eller dietylkarbamoyloxietyl och R^a är väte, klor eller brom.

I ali synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel Ia där R^a är tert.-butyl eller isopropyl, R2a är metylkarbamoyloxipropyl eller dimetylkarbamoyloxipropyl och R^a är väte, klor eller brom.

Framträdande är ocksä aminer enligt formel Ib R2g—P S-0-CH2CH0HCH2-NH-Rlb (Ib) ^^R3b där R^b är lägre alkyl med 1-4 C-atomer eller hydroxilägrealkyl med 1-4 C-atomer, R2b är lägrealkylkarbamoyloxilägrealkoxi med upp tili 10 C-atomer och R3b är väte eller halogen. Av föreningarna av formel Ib är i synnerhet sädana framhällna väri R^b är tert.-butyl, isopropyl, l-hydroxi-propyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2, R2b är metylkarbamoyloxietoxi, dimetylkarbamoyloxietoxi, etylkarba-moyloxietoxi eller dietylkarbamoyloxietoxi och R^b är väte, klor eller brom.

27 63745 I all synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel Ib där R^ är tert.-butyl eller isopropyl, R^ är metylkarbamoyl-xoietoxi eller dimetylkarbamoyloxietoxi och R^ är väte, klor eller brom.

UtmSrkande Sr ocksS aminer enligt formel Ic R2C—^ -0-CH2CH0HCH2-NH-R1c (Ic) R3c dSr R^c Sr lSgrealkyl med 1-4 C-atomer eller hydroxilSgrealkyl med 1-4 C-atomer, R2c Sr lägrealkylkarbamoylaminoetyl med upp till 10 C-atomer och R^ Sr vSte eller halogen.

Av föreningarna av formel Ic Sr i synnerhet sädana framhällna väri R^c Sr tert.-butyl, isopropyl, 1-hydroxi-propyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2, R2c är metylkarbamoylaminoetyl eller dimetylkarbamoylominoetyl och R3c är väte, klor eller brom.

I all synnerhet skall omnSmnas föreningarna enligt formel Ic dSr Sr tert.-butyl eller isopropyl, R2c Sr dimetylkarbamoyl-aminoetyl eller metylkarbamoylaminoetyl och R3c Sr vSte, klor eller brom·

UtmSrkande Sr ocksS, aminer enligt formel le R2e-^ --0-CH2CH0HCH2-NH-Rle (Ie) R3e där R^e är lägrealkyl med 1-4 C-atomer eller hydroxilägrealkyl med 1-4 C-atomer, R2e är karbamoyloxilägrealkyl med upp till 5 C-atoraer och R3e är väte eller halogen.

Av föreningarna av formel Ie är i synnerhet sädana framhällna väri R^e är tert.-butyl, Isopropyl, l-hydroxi-propyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2, R2g är karbamoyloximetyl, karbamoyloxi-etyl eller karbamoyloxi-n-propyl och R3e är väte, klor eller brom.

I ali synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel Ie där R^e Sr tert.-butyl eller isopropyl, R2e är karbamoyloxietyl och R- är väte, klor eller brom.

Utmärkande är ocksä aminer enligt formel If R2f-P \-0-CH2CH0HCH2-NH-Rlf (If) R3f Λ.

28 63745 där Rlf är lägrealkyl med 1-4 C-atomer eller hydroxilägrealkyl med 1-4 C-atomer, R2f är karbamoyloxilägrealkoxi med upp tili 5 C-atomer och R^ är väte eller halogen.

Av föreningarna av formel If är i synnerhet sädana framhällna väri Rlf är tert.-butyl, isopropyl, l-hydroxi-propyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2, R2f är karbamoyloximetoxi, karba-moyloxietoxi eller karbamoyloxi-n-propoxi och R3f är väte, klor eller brom.

I ali synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel If där R^£ är tert.-butyl eller isopropyl, R2^ är karbamoyloxietoxi och R^f är väte, klor eller brom.

Särskilt mä omnämnas 1) 1-/4-(2-metylkarbamoyloxietoxi)-fenoxi7-2-hydroxi-3-iso-propylaminopropan, 2) l-/2-klor-4- (2-dimetylkarbamoyloxietoxi) -fenoxi/-2-hydroxi--3-isopropylaminopropan, 3) 1-/4- (2-karbamoyloxietoxi)-f enoxi7*-2-hydroxi-3-isopropyl-aminopropan, 4) 1-/4-(3-metylkarbamoyloxipropyl)-fenoxi7~2-hydroxi-3-iso-propylaminopropan, 5) l-/_4- (2-karbamoylaminoetyl) -fenoxj17-2-hydroxi-3-isopropyl-aminopropan, 6) 1-/4-(2-dimetylkarbamoylaminoetyl)-fenox/7-2-hydroxi-3--i sopropylaminopropan, 7) l-/2-klor-4-(2-karbamoylaminoetyl)-fenoxi7-2-hydroxi-3-iso-propylaminopropan, 8) 1-/4-(2-metylkarbamoylaminoetyl)-fenoxi7~2-hydroxi-3-iso-propylaminopropan, 9) 1-/4-(2-karbamoyloxietyl)-fenoxi7-2-hydroxi-3-isopropyl-aminopropan, 10) l-/2-klor-4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7~2-hydroxi-3-isopropylaminopropan, 11) 1-/4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenoxi^Z-S-hydroxi-S-isopro-pylaminopropan, 12) 1-/4-(2-dimetylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7-2-hydroxi-3-iso-propylaminopropan, som blockerar de kardiala β-receptorerna som visar sig vid bestäm-ning av antagonismen av takykardi efter intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat tili en sövd katt vid en intravenös dos frän 0,03 till 1 mg/kg, som blockerar de vaskulära

II

29 63745 β-receptorerna som vid bestämning av vasodilationens antagonism vid intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat till den sövda kätten vid en intravenös dos frän 3 mg/kg och mer och som blockerar de kardiala β-receptorerna, som visar sig vid bestämning av takykardi efter tillsats av 0,005 mg/ml d/l-isoproterenolsulfat till ett isolerat marsvinshjärta in vitro vid en koncentration frän 0,03 till l^ug/ml.

De nya föreningarna erhälls enligt i och för sig kända metoder. Sälunda kan man t.ex. omsätta en förening enligt formel II

ί1 R0-Γ ^-0-CH9-CH-CH,-Z (II) *3 där R2 och R^ har ovan angiven betydelse, X^ star för en hydroxyl-grupp och Z star för en reaktionsbenägen, förestrad hydroxylgrupp eller och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, med en amin med formeln NH2-R^ där R·^ har samma betydelse som ovan.

En reaktionsbenägen, förestrad hydroxylgrupp är i synnerhet av starka oorganiska eller organiska syror, framför allt en halogen-vätesyra, som klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller en stark organisk sulfonsyra, som en stark aro-matisk sulfonsyra, exempelvis bensensulfonsyra, 4-brombensensulfon-syra eller 4-toluensulfonsyra, förestrade hydroxylgrupper. Sälunda stär Z speciellt för klor, brom eller jod.

Denna omsättning genomförs pä vanligt sätt. Vid användning av en reaktiv ester som utgängsmaterial sker framställningen före-trädesvis i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel och/eller med ett överskott av amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är t.ex. alkalihydroxid, som natrium- eller kaliumhydroxid, alkali-karbonat, som kaliumkarbonat och alkalialkoholat, som natriummetylat, kaliummetylat och kaliumtertiärbutylat.

Vidare kan man omsätta en förening enligt formel III

R2-^ -o-ch2chohch2-nh2 (III) R3 där R2 och R3 har samma betydelse som ovan, med en förening med formeln Z-R^ där Z och R^ har samma betydelse som ovan.

Denna omsättning genomförs pä vanligt sätt, företrädesvis i närvaro av ett basiskt kondenationsmedel och/eller med överskott av 30 63745 en amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är exempelvis alkali-alkoholat, särskilt natrium- eller kaliumalkoholat, eller ocksä alkalikarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat.

Vidare kan man omsätta en förening enligt formel IV

-V \-OH (IV) R3

där R2 och R3 har samma betydelse som ovan, med en förening enligt formel V

I1 Z-CH2-CH-CH2-NH-R1 (V) där Z, och R^ har samma betydelse som ovan.

Denna omsättning genomförs pä sedvanligt sätt. 1 de fall att reaktiva estrar används som utgängsmaterial kan föreningen enligt formel IV lämpligen användas i form av dess metallfenolat, som alkalifenolat särskilt natriumfenolat eller arbetar man i närvaro av ett syrabindande medel,speciellt ett kondensationsmedel, vilket kan bilda ett sait med föreningen enligt formel IV, som ett alkali-alkoholat.

Vidare kan man i en förening enligt formel I, där R^, R2 och R^ har samma betydelse som ovan och vilken uppvisar en avspalt-bar bensylgrupp vid kväveatomen vid aminogruppen avspalta denna grupp.

Vidare kan man reducera en Schiffs bas enligt formel VII eller VIII

R2-^ y-o-ch2-?h-ch=n-r1 (VII) R3

f~\ ?H

R2-(f y-0-CH2-CH-CH2-N=R;[ (VIII) R3

eller föreningens enligt formel VIII ring-tautomer med formel IX

R.,-(/ V-O-CH^-CH-CH0 II (IX,

«3 °NR./NH

II

63745 där R^, R2 och R3 har samma betydelse som oyan och R£ H är samma som R^ och varvid föreningarna enligt formlerna VIII och IX ocksä kan föreligga samtidigt.

Denna reduktion genomförs pä vanligt sätt exempelvis med en di-lättmetallhydrid, som natriumborhydrid, litiumaluminiumhyd-rid, med en hydrid, som Boran-preparat med myrsyra eller genom katalytisk hydrejring, som med väte i närvato av Raney-nickel. Vid reduktionen mäste beaktas att andra reducerbara grupper inte angrips. Vidare kan man förfara sä att man i en förening enligt for-

mel XI

/-\ °H

x2—/ \-o-ch2-c!:h-ch2-nh-r1 (xi) där R^ och R3 har samma betydelse som ovan och där X2 är en i en rest R2 med samma betydelse som ovan överförbar rest, överför resten X2 i R2.

En i R2 överförbar rest X2 är t.ex. en i en lägrealkylkarba-moylaminoetylrest, karbamoyloxilägrealkylrest eller lägrealkyl-karbamoyloxilägrealkylrest R2 överförbar rest X2, säsom en rest Ζ,^-lägre alkyl. En förening XI med en sädan rest Z^-lägre alkyl som X2 kan omsättas pä vanligt sätt med en förening av karbamoyl-Z2, eller lägrealkylkarbamoyl-Z2, varvid en av resterna och Z2 är hydroxi och den andra Z med samma betydelse som ovan. Sk kan man antingen omsätta en förening enligt formel XII

H-O-lägrealkyl—\-0-CH9CH0HCH,-NH-R, (XII)

med en förening av karbamoyl-Z2 eller lägrealkylkarbamoyl-Z2 eller en förening enligt formel XIII

Z-lägrealkyl-^ -0-CH2CH0HCH2-NH-R1 (XIII) R3 med karbamoylamin eller en di-lägrealkylkarbamoylamin, varvid Rr R^ och Z har samma betydelse som ovan. Qmsättningen sker pä vanligt sätt t.ex. för omsättningen för en förening som angivits enligt formel II med en amin NH2~R^.

32 63745

En i Rj överförbar rest X2 är t.ex. en i en lägrealkyl-karbamoylaminoetylrest, karbamoyloxilägrealkoxirest eller lägre-alkylkarbamoyloxilägrealkoxirest R2 överförbar rest X2, säsom en rest Z^-lägrealkyl-O- eller en hydroxylgrupp.

En förening XI med en sadan rest Z^-lägrealkyl-O- som X2 kan pä vanligt sätt omsättas med en karbamoyl-Z2 eller en lägre-alkylkarbamoyl-Z2/ varvid Z har samma betydelse som ovan och en av resterna Z^ och Z2 är hydroxi eller med karbamoylamin eller lägrealkylkarbamoylamin, varvid resten Z^ är Z med ovan angiven betydelse. Sä kan man antingen omsätta en förening enligt formel XV /-\

med en förening karbamoyl-Z2 eller lägrealkylkarbamoyl-Z2, eller en förening enligt formel XVI

Z-lägrealkyl-0—(/ \-O-CH2CH0HCH2-NH-R1 (XVI) med karbamoylamin eller en di-lägrealkylkarbamoylaminf eller en förening med formel XVI ovan med en förening di-lägrealkylkarba-minsyra, varvid R^, R3 och Z har samma betydelse som ovan. Omsätt-ningen sker pä vanligt sätt, t.ex. för den angivna omsättningen enligt föreningen enligt formel II med en amin NH2-R^.

En förening enligt formel Xl med en hydroxylgrupp säsom rest X2 kan omsättas pä vanligt sätt med en förening lägrealkyl-karbamoylaminoetyl-Z, karbamoyloxilägrealkyl-Z eller lägrealkyl-karbamoyloxilägrealkyl-Z, varvid Z har samma betydelse som ovan. Sälunda kan man omsätta en förening enligt formel XVII

ho—0 \-o-ch2chohch2-nh-r1 (XVII) med en förening lägrealkylkarbamoylaminoetyl-Z, karbamoyloxilägrealkyl-Z eller lägrealkylkarbamoyloxilägrealkyl-Z, varvid R^, R^ och Z har samma betydelse som ovan. Omsättningen sker pä vanligt sätt t.ex. som anförts för omsättningen av en förening enligt formel II med en amin NH2~ri*

II

33 63745

En i R2 överförbar rest X2 är exempelvis en rest H2N-lägre-alkyl eller en rest H2N-lägrealkoxi.

En förening XI med en sädan rest H2N-lägrealkyl- eller H2N-lägrealkoxi som X2 kan pä sedvanligt sätt omsättas med ett cyanat eller med karbamoylklorid, varvid kalium, natrium eller ammoniumcyanat används.

Sä kan man omsätta en förening med formel XVIII

med ett cyanat eller karbamoylklorid, varvid R^ och R3 har ovan angiven betydelse. Omsättningen följer pä känt sätt exempelvis som angivits för omsättningen av en förening med formel II med en amin NH2R^.

En i R2 överförbar rest X2 är exempelvis en i en lägrealkyl-karbamoylaminoetylrest R2 överförbar rest X2 säsom en rest H2N-lägre alkyl eller en rest H2N-lägrealkoxi.

En förening XI med en sädan rest H2N-lägre alkyl eller H2N-lägrealkoxi som X2 kan pä sedvanligt sätt omsättas med en förening lägrealkylkarbamoyl-Z, varvid Z har ovan angiven betydelse.

Sä kan man omsätta en förening med formel XVIII med en förening lägrealkylkarbamoyl-Z, varvid R^, R3 och Z har ovan angiven betydelse. Omsättningen följer pä känt sätt exempelvis den för omsättningen med en förening med formel II med en amin NH2R^ angivna.

Frän de erhällna föreningarna kan man pä vanligt sätt variera substituenterna inom ramen för slutprodukten och införa, avspalta eller överföra erhällna föreningar i andra slutprodukter pä vanligt sätt.

Sälunda kan man pä vanligt sätt erhälla föreningar genom katalytisk hydrering med en C-C-dubbelbindning eller C-C-trippel-bindning och som överförs tili en C-C-enkelbindning medelst väte i närvaro av en hydreringskatalysator, exempelvis platina, palladium eller nickel som Raney-nickel. Därvid mäste beaktas att andra reducerbara grupper inte angrips.

Av de erhällna föreningarna, vilka innehäller en C-C-trippel-bindning kan dessa dessutom överföras tili en C-C-dubbelbindning och med önskad stereospecifikt hydreras tili en C-C-cis- eller C-C-trans-dubbelbindning. Hydreringen av en C-C-trippelbindning 34 63745 till en C-C-dubbelbindning kan exempelvis ske genom hydrering med en mol väte i närvaro av mindre aktiv hydreringskatalysator som järn eller palladium exempelvis Raney-järn eller palladium med bariumsulfat, i synnerhet vid förhöjd temperatur. Hydreringen till en C-C-cis-dubbelbindning kan ske exempelvis mellan en mol väte i närvaro av en desaktiverad katalysator, som palladium pi djurkol ooh i närvaro ay kinolin, palladium pi kalciumkarbonat i närvaro av blysalter eller ocksi Raney-nickel. Hydreringen till en C-C-trans-dubbelbindning kan ske exempelvis medelst natrium i flytande ammoniak varvid med hänsyn till andra reducerbara grupper, korta reaktionstider används och att inget överskott av reduktionsmedel används, varvid eventuellt en ammoniumhalogenid som t.ex. ammonium-klorid tillsätts som katalysator,

Vid den ovannämnda reduktionen miste man därvid ta hänsyn till att inte ytterligare reducerbara grupper blir angripna. Vid reduktion med Raney-nickel och väte miste man i synnerhet ta hänsyn till att en eventuell förefintlig - vid den aromatiska ringen bundna halogenatomen - inte blir ersatt med väte. Dessutom miste man vid alla, reduktioner, särskilt vid katalytiska hydreringar ta hänsyn till tioetergruppering. Företrädesvis används svavelfasta katalysatorer och i förekommande fall är väteupptagandet volymet-riskt beräknat och avbryts efter upptagandet av den beräknade mängden vid hydreringen.

Den omnämnda reaktionen kan i förekommande fall genomföras samtidigt eller efter varandra och i valfri ordningsföljd.

Den omnämnda reaktionen genomförs pi vanligt sätt i närvaro eller frinvaro av förtunningskondensations- och/eller katalytiska medel, vid sänkt, vanlig eller förhöjd temperatur, eventuellt genomförd i slutna kärl.

Beroende pi tillverkningsbetingelserna och utgingsmaterialet erhiller man slutprodukten i fri form eller i den ävensi enligt uppfinningen inbegripna formen av dess syraadditionssalt. Si kan exempelvis erhillas basiska, neutrala eller blandsalt eventuellt ocksi heminamono, sesqui eller polyhydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan överföras pi känt sätt i fria föreningar t.ex. med basiska medel som alkalier eller jonbytare. A andra sidan kan de erhillna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionssalter används särskilt sidana syror som bildar passande terapeutiskt användbara salter. Som sidana syror kan exempelvis nämnas; halogenvätesyror, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, perklorsyra, alifatiska, 35 63745 alicykliska, aromatiska eller heterocykliska kol- eller sulfon-syror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äppel-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroximalein- eller pyrodruvsyra, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfon-, etansulfon-, hydroxietansulfon-, etylensulfonsyra, halogenbensensulfon-, toluensulfon-, naftalinsulfonsyra eller sulfanilsyra; metionin, tryprofan, lysin eller arginin.

Dessa eller andra salter av de nya föreningarna som t.ex. pikrater, kan ocksä tjäna som rening av de erhällna fria baserna i det att man överför de fria baserna tili salter, dessa avskiljs och ur salterna kan baserna äter frigöras. Pä grund av den be-gränsade relationen mellan de nya föreningarna i fri form och i form av dess salter är av de ovanstäende och efterföljande inbe-gripna fria föreningar genomtänkta och ändamälsenliga i förekommande fall även inbegripna motsvarande salter.

De nya föreningarna kan föreligga med hänsyn tili vai av utgängsämnen och arbetssätt, som optiska antipoder eller racemat eller, sävida man erh&ller minst tvä asymmetriska kolatomer ocksä föreligger som isomerblandning (racematblandning).

Erhällna isomerblandning (racematblandning) kan p§ grund av fysikalisk-kemiska olikheter i beständsdelarna pä känt sätt upp-delas i de bäda stereoisomera (diasteriomera) rena racematen exem-pelvis genom kromatografisk och/eller fraktionerad kristallisation.

Erhällna racemat lä,ter sig isoleras efter kända metoder, exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösnings-medel, med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med ett, med den racemiska föreningen bildad optisk aktiv syra och avskilt av ρδ, detta sStt erhällna saltet t.ex. pä grund av dess olika löslighet i diasteriomererna, ur vilka antipoderna kan fri-läggas genom inverkan av lämpliga medel. Särskilt vanliga optiskt aktiva syror Sr t.ex. D- och L-formerna av vinsyra, di-O-toluen-vinsyra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra.

Bäst isolerar man den verksammare av de bäda antipoderna.

För genomförande av reaktionen enligt uppfinningen använder man lämpligen sädana utgängsmaterial som för tili de inlednings-vis särskilt omnämnda grupper av slutprodukter och särskilt tili de nämnda speciellt beskrivna eller framhävda slutprodukterna.

Utgängsprodukterna är kända eller om de är nya erhälls genom kända metoder.

• 36 63745

Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligen oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehällande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt, icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. som hydroklo-rid, laktat, acetat, sulfamat eller liknande i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare. Följaktligen avses termer som hänför sig till de nya föreningarna enligt uppfinningen antingen generiskt eller specifikt, inkludera bade de fria aminbaserna som syraadditionssalterna av de fria baserna om inte det sammanhang, i vilka sadana termer används, t.ex. i de specifikä utförings-exemplen, ej stämmer med det vida begreppet. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 och 95 vikt-% av beredningen, mer speciellt mellan 0,5 och 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% för beredningar lämpliga för oral administrering.

För att framställa farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt uppfinningen i form av doseringsenheter för oral applicering kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och ett smörjmedel säsom magnesium-stearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer och liknande och sedan sammanpressas tili bildning av tabletter. Om överdragna tabletter önskas, kan kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med koncentrerad sockerlösning, som kan innehälla t.ex. gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid och liknande. Alterna-tivt kan tabletten täckas med ett lack, som har lösts i ett lätt-flyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter, som innehäller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den aktiva föreningen.

För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i förening med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosa- 37 63745 derivat eller gelatin.

Doseringsenheter för rektal adxninistrering kan framställas i form av suppositorier innehällande den aktiva substansen i bland-ning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin inne-hällande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.

Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehallande frän omkring 0,2 vikt-% till omkring 20 vikt-% av den aktiva substansen som här beskrivits, varvid resten utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Even-tuellt kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smak-ämnen, sackarin och karboximetylcellulosa som förtjockningsmedel.

Lösningar för paranteral administrering genom injicering kan framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt salt av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration fran omkring 0,5 vikt-% till omkring 0,10 vikt-%. Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahällas i olika doserings-enhetsampuller.

Framställning av farmaceutiska tabletter för peroralt bruk, sker enligt följande förfarande:

Den ingaende fasta substansen males eller siktas tili en bestämd partikelstorlek. Bindemedlet homogeniseras och uppsluts i en bestämd lösningsmedelmängd.Läkemedelsubstansen och erforderliga hjälpsubstanser blir blandade under oupphörlig och ständig blandning med bindemedellösningen och blandad och fuktad sä, att lös-ningen i massan blir jämnt fördelad utan att vissa delar över-fuktas. Lösningsmedelmängden blir vanligtvis sä avpassad, att massan erhäller en konsistens som erinrar om fuktig snö. Befukt-ningen av pulverblandningen med bindemedellösningen gör att partik-larna lätt halier ihop tili aggregat och den egentliga granu-leringsprocessen sker pä det sättet, att massan pressas genom en sikt i form av ett nät av rostfritt stäl och med en maskstorlek av ca 1 mm. Massan läggs sedan i tunna lager pä en plät för att torkas i värmeskäp. Denna torkning sker under ca 10 timmar och mäste standardiseras noga, dä fukthalten i granulatet är av största betydelse för den vidare processen och för tabletternas egenskaper. Torkning i s.k. fluidiserat tillständ kan i förekommande fall ocksä användas. I detta fall blir massan inte lagd pä plät utan fylld i en behällare med nätbotten.

38 63745

Efter torkningen siktas granulatet, sä att den tilltänkta partikelstorleken erhälls. Under vissa förhällanden raaste pulver bortsiktas frän granulatet.

I den s.k. slutblandningen inblandas sprängmedel, glid-medel och antiadhesionsmedel. Efter denna blandnlng skall massan ha den riktiga saramansättningen för tabletteringen.

Den rengjorda tablettmaskinen förses raed en bestämd sats av stansar och matriser. Granulatet ifylls i en ifyllningstratt pi maskinen varefter den lämpliga inställningen för tablettvikt och komprimeringsgrad utprovas. Tablettvikten är utslagsgivande för dosens storlek i varje tablett och beräknas med utgingspunkt frin granulatets halt av läkemedel. Komprimeringsgraden paverkar tablettens storlek, hallbarhet och dess förmäga att sprängas sönder i vatten. Speciellt med avseende till de bida senare egenskaperna betyder valet av komprimeringstryck (0,5-5 t) nägot av en balans-ging. Di den riktiga inställningen är klar, börjar framställningen av tabletter vilket sker med en hastighet av ca 20 000 tili 200 000 tabletter per timme. Tablettpressningen tar olika tid i anspräk och beror pi satsens storlek.

Tabletterna befrias frän vidhäftande pulver i speciell apparatur och dessa lagras därefter i väl förslutna förpackningar tills leveransen sker.

Minga tabletter speciellt sädana som är sträva eller beska överdras med ett överdrag. Detta betyder att dessa överdras med ett sockerskikt eller nägot annat passande överdrag.

Tabletterna förpackas vanligen av maskiner med elektroniskt räkneverk. De olika förpackningstyperna bestär av glas eller plast-burkar, men ocksä askar, rör och doseringsanpassande specialför-packningar.

Den dagliga dosen av aktiv substans varierar, är betingad av administreringsslaget men som allmän riktlinje är vid peroral administrering 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intra-venös administrering 5-20 mg per dag.

Följande exempel illustrerar principen och tillämpningen av föreliggande uppfinning. Temperaturen har angivits i grader Celsius.

Exempel 1 1,2-epoxi-3/4-(2-metylkarbamoyloxietoxi)-fenoxi7~propan (13,1 g) blandas med 100 ml isopropanol och 13 ml isopropylamin. Blandningen upphettas sedan pi kokande vattenbad i 3 timmar under iterflöde. Därefter indunstas reaktionsblandningen tili torrhet

II

39 63745 och äterstoden löses i eter och hydrokloriden utfaller vid till-sats av en lösning av gasformigt HC1 i eter tili pH 4. Efter om-kristallisering ur acetonitril erhälls hydrokloriden av 1-isopro-pylamino-3-/4-(2-metylkarbamoyloxietoxi)-fenoxi7_propanol-2. Smältpunkt 124°C. Ekvivalentvikt: funnen 365, beräknad 362,5.

I överensstänunelse med exempel 1 beskrivna metod erhälls följande föreningar som hydroklorider.

Exempel 2 l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyloxietoxi)-fenoxi/-propanol-2. Smältpunkt 115°C. Ekvivalentvikt: funnen 415, beräknad 411.

Exempel 3 l-isopropylamino-3-/4-(2-karbamoyloxietoxi)-fenoxi7-pro-panol-2. Smältpunkt 146°C. Ekvivalentvikt: funnen 356, beräknad 348,5.

Exempel 4 l-isopropylamino-3-/4- (3-metylkarbamoyloxipropyl) -fenoxi7~ -propanol-2. Smältpunkt 127,5°C. Ekvivalentvikt: funnen 361, beräknad 360,5.

Exempel 5 l-isopropylamino-3-/4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7--propanol-2. Smältpunkt 50°C. Ekvivalentvikt: funnen 349,5, beräknad 346,5.

Exempel 6 l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-metylkarbamoyloxietyl)--fenoxi7-propanol-2 framställs ur 2-klor-4-(2^metylkarbamoyloxi-etyl)-fenylglycidyleter. Smältpunkt 138°C.

Exempel 7 l-isopropylamino-3-/4-(2-dimetylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7~ -propanol-2 framställs ur 4-(2-dimetylkarbamoyloxietyl)-fenylglycidyleter . Smältpunkt 115°C.

Exempel 8 l-isopropylamino-3/4-(2-karbamoyloxietyl)-fenoxi7-propa-nol-2 framställs ur 4-(2-karbamoyloxietyl)-fenylglycidyleter. Smältpunkt 108°C.

Exempel 9 l-isopropylamino-3-/T-(2-isopropylkarbamoylaminoetyl)--fenoxi7”Ptopanol-2 framställs ur 1,2-epoxl-3-/4-(2-isopropylkarbamoylaminoetyl) -fenoxi7_propan och isopropylamin i enlighet med exempel 1. Smältpunkt 132°C (bas).

40 63745

Exempel 10 (Metod A) 13 g 2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyloxietoxi)-fenol försattes med 200 ml epiklorhydrin och 0,5 ml piperidin och den erhällna blandningen värmdes pä kokande vattenbad i 10 timmar. Därefter indunstades överskottet av epiklorhydrin och äterstoden löstes i kloroform och extraherades först med 2-n HC1 och därefter med H2O. Efter indunstning löstes äterstoden i SO ml isopropanol och blandningen försattes med 50 ml isopropylamin och den erhällna blandningen äterloppskokades i 10 timmar. LÖsningsmedlen indunstades och äterstoden försattes med 2-n NaOh varefter blandningen extraherades med eter. Eterfasen indunstades varefter äterstoden överfördes till dess hydroklorid enligt exempel 1. Pä detta sätt erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyloxietoxi) -fenoxi/-propanol-2, smältpunkt 115°C. Ekvivalentvikt: funnen 412, beräknad 411.

Exempel 11 (Metod B) 4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenylglycidyleter (10 g) i 100 ml etanol mättades med gasformig ammoniak och blandningen värmdes i autoklav pä kokande vattenbad i 4 timmar. Blandningen indunstades och äterstoden löstes i etylacetat och HCl-gas inleddes i lösningen. Därvid utföll hydrokloriden som filtrerades av och löstes i 60 ml etanol. Etanollösningen försattes med 20 ml isopropyl jodid och 15 mg I^CO-j. Blandningen hölls i autoklav vid 120°C i 10 timmar varefter den indunstades och äterstoden löstes i 100 ml 2-n HCl och 100 ml eter. Vattenfasen fränskildes och gjordes alkalisk med 2-n NaOh och extraherades med etylacetat. Etylacetat-fasen torkades med K2CO3 varefter hydrokloriden utfälldes med gasformig HCl. pä detta sätt erhölls hydrokloriden av 1-isopropyl-amino-3-/4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7~propanol-2, smältpunkt 51°C.

Ekvivalentvikt: funnen 350, beräknad 346,5.

Exempel 12 (Metod C) 2,4 g Na löstes i 100 ml etanol varefter lösningen försattes med 19,5 g 4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenol och 15,2 g 1-isopro-pylamino-3-klorpropanol-2. Blandningen värmdes i autoklav pä kokande vattenbad i 15 timmar. Därefter filtrerades blandningen och filtratet indunstades till torrhet. Äterstoden gjordes sur med 2-n HCl och extraherades med eter varefter den gjordes alkalisk med NaOh och extraherades äter med eter. Efter torkning av eterfasen med K2CO3 utfälldes hydrokloriden med gasformig HCl. Pä detta 41 63745 sätt erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/4-(2-metyl-karbamoyloxietyl)-fenoxi7~propanol-2, smältpunkt 50°C.

Ekvivalentvikt: funnen 345, beräknad 346,5.

Exempel 13 (Metod D) I enlighet med föregäende exempel framställdes hydrokloriden av N-bensyl-l-isopropylamino-3-/4-(2-metylkarbamoyloxietyl)--fenoxi7~propanol-2 ur 4-(2-metylkarbamoyloxietyl)-fenol och N-bensyl-l-isopropylamino-3-klorpropanol-2. 10 g av den sälunda erhällna föreningen löstes i 100 ml etanol, försattes med 0,5 g Pd/C-katalysator och hydrerades tills beräknad mängd H2 upptagits. Efter filtrering indunstades reaktionsblandningen tili torrhet och äterstoden omkristalliserades ur acetonitril. Den erhällna hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/4-(2-metylkarbamoyloxietyl)--fenoxi/-propanol-2 smalt vid 52°C.

Ekvivalentvikt: funnen 348, beräknad 346,5.

Exempel 14 (Metod E) 10 g l-amino-3-/T-metylkarbamoyloxietyl)-fenoxi7-propanol-2 (erhällen enligt metod B ovan) löstes i 80 ml metanol och 20 ml aceton. Lösningen kyldes pä isbad varefter 10 g natriumborhydrid tillsattes portionsvis. Därefter fick temperaturen stiga tili omgivningens temperatur och efter 1 timme tillsattes 200 ml vatten och den erhällna blandningen extraherades med eter. Eterfasen torkades med K2CO3 och substansen överfördes till dess hydroklorid. Den erhällna hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/4-(2-metylkar-bamoyloxietyl)-fenoxi/-propanol-2 omkristalliserades ur acetonitril, smältpunkt 51°C.

Ekvivalentvikt: funnen 348, beräknad 346,5.

Exempel 15 l-isopropylamino-3-/4-(2-aminoetyl)~fenoxi7-propanol-2 (7,3 g) löstes i 150 ml metylenklorid och blandades med dimetyl-karbamoylklorid (1,65 g). Blandningen stod i 2 timmar vid rums-temperatur varefter den upphettades under äterflöde 1 timme och sedan filtrerades. Filtratet indunstades, varvid en oija erhölls vilken kromatograferades pä kiselgel med etanol som eluerings-medel. Dä etanolen indunstats erhölls en kristallin äterstod som löstes i etanol-nitrometan och blandades med en lösning av gas-formig HC1 i etylacetat tili pH 5. Därvid erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/4- (2-dimetylkarbamoylaminoetyl) -fenoxi.7--propanol-2 i kristallin form.Efter omkristallisering ur acetonitril-nitrometan var smältpunkten 152°C.

Ekvivalentvikt: funnen 366,0, beräknad 359,9.

42 , 1fi 6 3 7 4 5

Exempel 16 l-isopropylamino-3-/4-(2-metylkarbamoylaminoetyl)-fenoxi7~ propanol-2 fraxnställs ur l-isopropylamino-3-/4-(2-aminoetyl)--fenoxi7~propanol-2. Smältpunkt 118°C.

Exempel 17 (Metod F)

l-isopropylamino-3-/4-(2-aminoetyl)-fenoxi7-propanol-2xHCl (13 g) och isopropylisocyanat (3,4 g) löstes i 50 ml H20 och pH 5 inställdes. Reaktionsblandningen värmdes vid 50° i en timme. Därefter gjordes reaktionsblandningen alkalisk med NaOH varvid en olja separerade. Denna olja kromatograferades pä en kiselsyra-pelare med etanol som elueringsmedel. Efter indunstning erhölls pa detta sätt l-isopropylamino-3-/4-(2-isopropylkarbamoylamino-etyl)-fenoxi7-propanol-2 vilket efter omkristallisering ur ace-tonitril hade smältpunkten 132°C

Farmakologisk värdering Föreningarna framställda enligt exemplen 1-15 undersöktes pä katt beträffande dess egeneffekt pä hjärtfrekvensen och dess blockerande effekt pä hjärtfrekvens och vasodilatoreffekt pä perifera kärl vid stimulering med isoprenalin. Alprenolol användes som referenssubstans.

Katter vägande ca 1,8 kg sövdes med 30 mg/kg pentobarbital natrium i.p. Katterna hade förbehandlats med reserpin, 5 mg/kc i.m. omkring 18 timmar före experimentet. Bilateral vagotomi ut-fördes vid början av experimentet.

Hjärtfrekvensen registrerades med en Offner kardiotacho-meter som styrdes av impulser frän EKG. Det intraarteriella medel-blodtrycket registrerades frän en carotisartär. Det perifera mot-ständet mättes i ett av kattens ben pä följande sätt. Femoralis-artären öppnades i ljumsken och benet perfunderades med konstant flöde med blodet frän artären med en sigmamotorpump. Strömnings-motständet (trycket) registrerades med en trädtöljningsgivare ansluten distalt om pumpen. Cirkulationen i tassen avstängdes genom en ligatur runt vristen. Intravenöst injicerat isoprenalin ökade hjärtfrekvensen och minskade perfusionsmotständet. En iso-prenalindos som gav 70-80 % av det maximala kronotropa svaret bestämdes. Denna dos (vanligen 0,1 ^ug/kg) upprepades sedan med 20 minuters intervall. 10 minuter före varje isoprenalininjektion administrerades de testade substanserna intravenöst under 2 minuter med början med en dos av 0,01 mg/kg och med en fyrfaldig ökning vid varje följande dos. Egeneffekten av testsubstanserna bestämdes. Den dos som framkallade 50 % blockad av isoprenalinsvaren beräk- 43 63745 nades frän diagram där procent blockad plottades mot logaritmen för dosen.

Tabeil

Egenstimulerande effekt pä hjärtfrekvensen, betablockerande aktivitet pä hjärtfrekvens, vaskulärt perifert motständ hos katt;

OH

R?_^ V)-OCHjCH-CHjNH-CH (CHj) j Förening Reserpiniserad katt R2 R3 Egeneffekt % β-blockad β-blockad av hjärtfrek- härt- perifert venssvaret för frekvens vaskulärt isoprenalin ED5Q mgAg notstand ED50 mgAg CH3NHC0-0C2H40- H 25 0,5 >8,5 (CH3)2NC0-0-C2H40- Cl 5 0,1 1,7 H2NC0-0-C2H40- H 40 0,4 8 CH3NHC0-0-C2H4- H 0 0,4 2,4 CH3NHC0-0-C2H4- Cl 0 0,3 1,8 H2NCONHC2H4- H 0 0,6 8 H2NCONHC2H4- Cl 0 0,4 3,0 (CH3) 2CHNHCONHC2H4 H 0 0,3 *30 Kända föreningar 0- allyl (alprenolol) 20 0,1 0,05 NH2CONH- H +26X 1,3 68 CH3NHCONH- H +4 3X 0,9 >17 x

Enhet: ändring av hjärtfrekvens slag/minut.

Säsom framgar av tabellen var de ätta testsubstanserna 1- 5 gänger mindre aktiva än alprenolol vad beträffar blockering av hjärtats β-receptorer. Emellertid var den β-blockerande akti-viteten i de perifera kärlen för dessa ätta substanser 34- - 600 ganger lägre än aktiviteten hos alprenolol.

44 63745

Resultaten visar att de ätta testsubstanserna utvecklade en relativt starkare blockad av hjärtats β-receptorer än av receptorerna i glatta muskier. Pk grund av sin kardioselektivitet kan testsubstanserna väntas ge terapeutiska effekter vid hjär-sjukdomar utan att utveckla komplikationer orsakade av β-blockad i bronker och blodkärl.

Tabellens tvä sista föreningar, som är kända frän GB-patent-skriften 1 260 893, samt FI-patentansökan 3256/71, har ävenledes hög kardioselektivitet, varvid dock ED^q för β-blockad i hjärtat är högre än för de testade föreningarna enligt uppfinningen. De förstnämnda föreningarna har vidare den nämnda nackdelen att kunna metaboliseras tili autoiiranunitetsframkallande aniliner. Slutligen är dess egeneffekt pä hjärtfrekvensen sk hög att substanserna är mindre lämpade säsom medel mot hjärtsjukdomar speciellt i samband med hypertoni.

n v>

Claims (1)

1. 45 63745 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti arvokkaiden β-reseptoria salpaavien amiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I R2_^o.CH2_2.NH.Ri R3 jossa R1 on alempi alkyyli- tai alempi hydroksialkyyliryhmä, R2 on mono-alempi alkyylikarbamoyyliaminoetyyli-, di-alempi alkyyli-karbamoyyliaminoetyyli-, karbamoyylioksi-alempi alkyyli-, mono-alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkyyli-, di-alempi alkyyli-karbamoyylioksi-alempi alkyyli-, karbamoyylioksi-alempi alkoksi-, mono-alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkoksi- tai di-alempi alkyylikarbamoyylioksi-alempi alkoksiryhmä ja R^ on vety- tai halogeeniatomi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II r2—(^y—O-0H2-CH-CH2-Z (II) R3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, esittää hydroksyy-liryhmää ja Z esittää reaktiokykyistä, esteröityä hydroksyyliryh-mää tai X1 ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2-R^» jossa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, tai b) yhdiste, jolla on kaava III r2—^ 0-CH2CH0HCH2-NH2 (III) R3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan Z-R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, tai c) yhdiste, jolla on kaava IV R2—(l \-OH (IV) R3 46 63745 jossa F?2 ja Rj tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V I1 Z-CH2-CH-CH2-NH-R1 (V) jossa Z, ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, tai d) että kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R^, R2 ja R^ ovat samoja kuin yllä ja jossa aminoryhmän typpiatomissa on lohkaistava bentsyyliryhmä, tämä ryhmä lohkaistaan, tai e) että pelkistetään Schiffin emäs, jolla on kaava VII tai VIII OH R2-^ 0CH2-CH-CH=N-R1 (VII) R3 OH r2—y—o-ch2-ch-ch2-n=r| (viii) tai kaavan VIII mukaisen yhdisteen rengastautomeeri, jolla on kaava IX p J/ Λ-O-CH-CH-CH« (IX) 2\-/ 2i i 2 R3 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja R^ H on sama kuin R^ ja jolloin kaavojen VIII ja IX mukaiset yhdisteet voivat esiintyä samanaikaisesti, tai f) että yhdisteessä, jolla on kaava XI OH 6~\ I x2 —(f )-O-CHj-CH-CHj-NH-Rj^ (XI) R3 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja X2 on jäännökseksi R2 muutettava jäännös, tämä jäännös X2 muutetaan R2:ksi, ja haluttaessa saadut vapaat emäkset muutetaan suoloikseen tai saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi. kl 63745 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt värdefulla aminer med β-receptor blockerande verkan enligt formel I R2 0-CH2CH0HCH2-NH-R1 (I) R3 där R1 är lägre alkyl eller hydroxilägrealkyl, R2 är monolägre-alkylkarbamoylamino-etyl, dilägrealkylkarbamoylamino-etyl, karba-moyloxilägrealkyl, monolägrealkylkarbamoyloxi-lägrealkyl, dilägre-alkylkarbamoyloxi-lägrealkyl, karbamoyloxi-lägrealkoxi, monolägre-alkylkarbamoyloxi-lägrealkoxi eller dilägrealkylkarbamoyloxi-lägrealkoxi och R^ är väte slier halogen, kännetecknat därav, att man omsätter a) en förening enligt formel II _ Xx r2—0-CH;-CH-CH2-Z (II) R3 där R2 och R^ har samma betydelse som ovan, X^ stär för en hydrox-ylgrupp och Z stär för en reaktionsbenägen, förestrad hydroxyl-grupp, eller och Z bildar tillsammans en epoxigrupp, med en amin enligt formel NH2-R^ där R.^ har samma betydelse som ovan eller b) en förening enligt formel III r2—^ ^-0-CH2CH0HCH2-MH2 (III) R3 där R2 och R^ har samma betydelse som ovan, med en förening enligt formel Z-R^, där Z och R^ har samma betydelse som ovan eller c) en förening enligt formel IV R2-^ OH (IV) R3 A·