NO142033B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler Download PDF

Info

Publication number
NO142033B
NO142033B NO2771/73A NO277173A NO142033B NO 142033 B NO142033 B NO 142033B NO 2771/73 A NO2771/73 A NO 2771/73A NO 277173 A NO277173 A NO 277173A NO 142033 B NO142033 B NO 142033B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
lower alkyl
residue
isopropylamino
acid
Prior art date
Application number
NO2771/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO142033C (no
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Arne Elof Braendstroem
Enar Ingemar Carlsson
Stig Aake Ingemar Carlsson
Lars Ek
Benny Roger Samuelsson
Sven Erik Sjoestrand
Gert Christer Strandlund
Bengt Arne Hjalmar Aablad
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO142033B publication Critical patent/NO142033B/no
Publication of NO142033C publication Critical patent/NO142033C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksy-propanoler.

Description

Fra svensk utlegningsskrift nr. 373.838 er det kjent forbindelser med p-reseptor-blokkerende virkning, som omfattes av formelen: hvor R-j^ kan bety en forgrenet alkylgruppe og R2 kan bety hydrogen eller alkyl. Fra britisk patent 1.260.893 er det kjent hjerteaktive forbindelser i henhold til formel:
hvor R er en ur eidogruppe, R betyr hydrogen, R og R^ kan være hydrogen og R^ kan være laverealkyl. Felles for disse kjente forbindelser er at de har en nitrogengruppe bundet direkte til fenylringen, hvilket senere har vist seg å medfSre risiko for metabolisering til aniliner med derpå fblgende auto-immunitet som alvorlig bevirkning.
Oppfinnelsen vedrSrer en analogifremgangsmåte
for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler med formel I:
hvor R2 betyr karbamoylaminolaverealkyl, monolaverealkylkarba-moylamino-laverealkyl, dilaverealkylkarbamoylamino-laverealkyl, karbamoyloksy-laverealkyl, monolaverealkylkarbamoyloksy-laverealkyl, dilaverealkylkarbamoyloksy-laverealkyl, karbamoyloksylaverealkoksy, monolaverealkylkarbamoyloksy-laverealkoksy eller dilaverealkylkarbamoyloksy-laverealkoksy, hvor lavere alkyl angir alkyl med 1-4 C-atomer og R^ betyr hydrogen og halogen.
Karbamoylamino-laverealkyl-, karbamoyloksylaverealkyl- og karbamoyloksy-laverealkoksy-R2 har i hver lavere alkyldel og lavere-alkoksydel hovedsakelig opptil 4 C-atomer og er rettlinjet eller forgrenet og er spesielt propyl, etyl og metyl resp. propoksy, etoksy og metoksy.
Hver lavere alkyldel i laverealkylkarbamoylamino-delene og laverealkylkarbamoyloksydelene har opptil 4 C-atomer og er rettlinjet eller forgrenet og er spesielt isopropyl, n-propyl, etyl og metyl.
Lavere alkyldelen og laverealkoksydelen som har laverealkylkarbamoylaminodelen og laverealkylkarbamoyloksy-delen av resten R2 har hovedsakelig tilsvarende betydning som for karbamoylaminolaverealkyl, karbamoyloksylaverealkyl og karbamoyloksylaverealkoksy, og er f.eks. propyl, etyl, metyl, resp. propksy, etoksy og metoksy.
Halogen R, er f.eks. fluor, brom og spesielt klor.
Laverealkylkarbamoylrestene omfatter såvel mono-laverealkylkarbamoylrester som dilaverealkylkarbamoylrester når de ikke er spesielt angitt.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således blokkerer de kardiale p-reseptorer, som viser seg ved bestemmelsen av antagonismen til takykardi etter intravenøs injeksjon av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat til en sovende katt ved en intravenos dose av 0,002 - 2 mg/kg, således blokkerer de vaskulære P-reseptorer, som viser seg ved. bestemmelse av antagonismen til vasodilasjon etter intravenøs injeksjon av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat til sovende katt ved intravenøs dose av 3 mg/kg eller mer, og således blokkerer de kardiale P-reseptorer, som viser seg ved bestemmelsen av takykardi etter tilsetning av 0,005 yug/ml d/l-isoproterenolsulfat til isolert marsvinhjerte in vitro ved en konsentrasjon av 0,02 ^ug/ml.
De nye forbindelser kan anvendes som kardioselek-tive antagonister av adrenerga p-reseptor-stimulere f.eks. ved behandling av arytmier og angina pectoris. Man kan også anvende dem som verdifulle mellomprodukter for fremstilling av andre nyttige stoffer, spesielt farmasøytisk virksomme forbindelser.
Spesielt fordelaktige er aminer ifølge formel Ia
hvor
R2a er laverealkylkarbamoyloksylaverealkyl med opptil
10 C-atomer og
R^a er hydrogen, halogen.
Av forbindelser med formel Ia er spesielt slike fremholdt, hvori R2a et metylkarbamoyloksymetyl, metylkarba-moyloksyetyl, metylkarbamoyloksypropyl, dimetylkarbamoyloksy-propyl eller dietylkarbamoyloksyetyl, og R^a er hydrogen, klor eller brom.
Spesielt skal det.fremheves forbindelser ifølge formel Ia, hvori R2a et metylkarbamoyloksypropyl eller dimetyl-karbamoyloksypropyl og R^a er hydrogen, klor eller brom.
Foretrukket er også aminer ifølge formel Ib:
hvori
R^ er laverealkylkarbamoyloksylaverealkoksy med opptil
10 C-atomer og
<R>^D er hydrogen, halogen,
Av forbindelsene med formel Ib er spesielt slike å fremheve, hvori R2t) er metylkarbamoyloksyetoksy, dimetylkarba-moyloksyetoksy, etylkarbamoyloksyetoksy, etylkarbamoyloksyetoksy eller dietylkarbamoyloksyetoksy og R^D er hydrogen, klor eller brom.
Spesielt kan det også fremheves aminer ifb'lge formel Ic:
hvor
R2c er laverealkylkarbamoylaminolaverealkyl med opptil 10 C-atomer og R^c er hydrogen, halogen.
Av forbindelsenemed formel Ic skal det spesielt fremheves slike hvori R2c er metylkarbamoylaminometyl, metyl-karbamoylaminoetyl, metylkarbamoylamino-n-propyl eller dimetylkarbamoylaminoetyl og R^c er hydrogen, klor eller brom.
Spesielt skal det fremheves forbindelser ifolge formel Ic der R2c er dimetylkarbamoylaminoetyl eller metyl-karbamoylaminoetyl og R^c er hydrogen, klor eller brom.
Spesielle er også aminer if<g>lge formel Id
hvori R2d er karbamoylaminolaverealkyl med opptil 5 C-atomer og R^d er hydrogen, halogen.
Av forbindelsene med formel Id er det spesielt å fremheve slike hvor Rp d er karbamoylaminometyl, karbamoylaminoetyl, karbamoylamino-n-propyl eller karbamoylamino-n-butyl og R^ er hydrogen, klor eller brom.
Helt spesielt skal det også nevnes aminer ofblge formel le
hvor
R2e er ^arbamoyioksyiavereaikyi mec* opptu 5 c-atomer og R^e er hydrogen, halogen.
Av forbindelsene med formel le er spesielt slike å .fremheve hvori R2e er karbamoyloksymetyl, karbamoyloksyetyl eller karbamoyloksy-n-propyl og R^e er hydrogen eller klor.
Spesielt skal det nevnes forbindelser ifSige formel le, hvor R2g er karbamoyloksyetyl og R^e er hydrogen eller klor.
Spesielt skal det også nevnes aminer ifølge formel If
hvor R2£ er karbamoyloksylaverealkoksy med opptil 5 C-atomer og R^ er hydrogen, halogen.
Av forbindelsene med formel If er spesielt slike å fremheve hvori R^£ er karbamoyloksymetoksy, karbamoyloksyetoksy eller karbaoyloksy-n-propoksy og R^ er hydrogen eller klor.
Spesielt skal det nevnes forbindelsene ifolge formel If hvor R2f er karbamoyloksyetoksy og R^ er hydrogen
eller klor.
Spesielt skal nevnes:
1) 1-/5-(2-metylkarbamoyloksyetoksy)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 1) 2) l-/2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyloksyetoksy)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 2) 3) 1-/5-(2-karbamoyloksyetoksy)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 3) 4) l-/5-(3-metylkarbamoyloksypropyl)-fenoksY7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 4) 5) l-/5-(2-karbamoylaminoetyl)-fenoksY7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 14) 6) 1- /5- (2- dime tylkar bamoylamino- e tyl) - f enoksy7 - 2-hy dr oksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 15) 7) l-/2-klor-4-(2-karbamoylaminoetyl)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 16) 8) l-/5-(3-karbamoylaminopropyl)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 17) 9) 1-/5-(2-metylkarbamoylaminoetyl)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 18) 10) " l-/5-(2-karbamoyloksyetyl)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 8) 11) l-/2-klor-4-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy.7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 6) 12) . 1-/5-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 11) 13) 1-/5-(2-dimetylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy.7-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (Eks. 7)
som blokkerer de kardiale P-reseptorer som viser seg ved bestemmelse av antagonismen av takykardi etter intravenbs injeksjon av 0,5 /Ug/kg d/l-isoproterenolsulfat til en sovende katt ved en intravenbs dose fra 0,03 - 1 mg/kg, som blokkerer de vaskulære p-reseptorer som ved bestemmelse av vasodila-sjonens antagonisme ved intravenbs injeksjon av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat til den sovende katt ved en intravenbs dose fra 3 mg/kg og mer og som blokkerer de kardioale p-reseptorer, som viser seg ved bestemmelse av takykardi etter tilsetning av 0,005 mg/ml d/l-isoproterenolsulfat til et iso-
lert marsvinhjerte in vitro ved en konsentrasjon fra 0,03 - 1 /ug/ml.
De nye forbindelser fåes i henhold til i og for seg kjente metoder. Således kan man f.eks. omsette en forbindelse i henhold til formel II
hvor R 2 og R, har ovennevnte betydning, X^ betyr en hydroksylgruppe og Z betyr en reaksjonsdyktig, forestret hydroksylgruppe eller X 1 og Z danner sammen en epoksygruppe, omsettes med et amin med formel
En reaksjonsdyktig, forestret hydroksylgruppe er spesielt av sterkt uorganiske eller organiske syrer, frem-
for alt en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som en sterk aromatisk sulfonsyre, eksempelvis benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre, forestrede hydroksylgrupper. Således betyr Z spesielt klor, brom eller jod.
Denne omsetning gjennomfSres på vanlig måte. Ved anvendelse av reaktiv ester som utgangsmateriale foregår frem-stillingen fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalihydroksyd, som natrium-eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonat som kaliumkarbonat og alkalialkoholat som natriummetylat, kaliummetylat og kalium-tert.-butylat.
Videre kan man omsette en forbindelse i henhold til formel III
hvor R? og R-, har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formel ovenfor.
der Z har samme betydning som
Denne omsetning gjennomføres på vanlig måte, for-trinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med overskudd av et amin. Det basiske kondensasjonsmiddel er eksempelvis alkalialkoholat, spesielt natrium- eller kali-umalkoholat, eller også alkalikarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat.
Videre kan man omsette en forbindelse i henhold til formel IV
hvori R2 og R^ har samme betydning som ovenfor med en forbindelse i henhold til formel V
hvori Z, X-^ har samme betydning som ovenfor.
Denne omsetning gjennomfbres på vanlig måte. I de tilfeller det anvendes reaktive estere som utgangsmateriale, kan forbindelsen i henhold til formel IV hensiktsmessig anvendes i form av dens metallfenolat, som alkalifenolat spesielt natriumfenolat eller arbeider man i nærvær av et syre-bindende middel, spesielt et kondensasjonsmiddel som kan danne et salt med forbindelsene ifblge formel IV som et alkali-
alkoholat.
Videre kan man i en forbindelse i henhold til formel I hvor R2 og har samme betydning som ovenfor og som har en avspaltbar benzylrest ved nitrogenatomet i aminogruppen og/eller i hydroksylgruppen avspalte denne rest.
Slike avspaltbare rester er spesielt rester avspaltbare gjennom solvolyse:, reduksjon, pyrolyse eller fermentas jon.
Ved solvolyse avspaltbare rester er spesielt rester avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.
Forbindelser som har ved hydrolyse avspaltbare rester er eksempelvis også forbindelser i henhold til formel VI
hvor . R2 og R^ har samme betydning som ovenfor og Y betyr en karbonyl- eller tiokarbonylrest.
Hydrolysen gjennomfbres på vanlig måte, f.eks. i nærvær av hydrolyserende midler, eksempelvis i nærvær av sure midler som f.eks. fortynnede mineralsyrer, som svovelsyre eller halogenhydrogensyre, eller i nærvær av basiske midler, f.eks. alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, oksykarbonyl-rester, arylsulfonylrester og cyanogrupper kunne på egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler som ved hjelp av halogenhydrogensyre, spesielt bromhydrogensyre. Spesielt egnet dertil er f.eks. avspaltning med fortynnet bromhydrogensyre, eventuelt i blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes spesielt ved hjelp av bromhydrogensyre ved forhcyet temperatur, som i kokende bromhydrogensyre, i henhold til bromcyanmetoden (v. Braun). Videre kan f.eks. en tert.-butoksykarbonylrest avspaltes under vannfrie betingelser ved behandling med en egnet syre, som trifluoreddiksyre. Spesielt ved hydrolyse av forbindelser i henhold til formel VI anvender man på egnet måte sure midler.
Videre kan man redusere en Schiffs base ifblge formel VII eller VIII eller en til formel VIII svarende ring-tautomer av formel IX
hvor R« og R^ har samme betydning som ovenfor og idet forbindelsene i henhold til formlene VIII og IX også kan foreligge sammen.
Denne reduksjon gjennomfBres på vanlig måte, eksempelvis med di-lettmetallhydrid, som natriumborhydrid, litium-aluminiumhydrid, med et hydrid som boran med maursyre eller ved katalytisk hydrering, som med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må man iaktta at andre reduserbare grupper ikke angripes.
Videre kan man gå frem således at man i en forbindelse i henhold til formel XI
hvor R-j har samme betydning som ovenfor og hvor X2 er en i en rest R2 med samme betydning som ovenfor overførbar rest, overfører X2 i R2. En til R2 overførbar rest X2 er f.eks. en i en karbamoylaminolaverealkylrest, laverealkylkarbamoylaminolaverealkylrest, karbamoyloksylaverealkylrest eller laverealkyl-karbamoyloksylaverealkylrest R2 overførbar rest X2, som en rest Z-^-laverealkyl. En forbindelse XI med en slik rest Z-^-laverealkyl som X2 kan omsettes på vanlig måte med en forbindelse av karbamoyl-Z2, eller laverealkylkarbamoyl-Z2, idet en av restene Z-^ og Z2 er hydroksy og den andre Z med samme betydning som ovenfor. Således kan man enten omsette en forbindelse i henhold til formel XII med en forbindelse av karbamoyl-Z2 eller la<y>erealkylkarba-moyl-Z2 eller en forbindelse i henhold til formel XIII med karbamoylamin eller et dilaverealkylkarbamoylamin, idet Rj og Z har samme betydning som ovenfor. Omsetningen foregår på vanlig måte f.eks. for omsetningen for en forbindelse som angitt ifølge formel II med et amin
En i R2 overførbar rest X2 er f.eks. en i en karba-moylaminolaverealkoksyrest, laverealkylkarbamoylaminolavere-alkoksyrest, karbamoyloksylaverealkoksyrest eller laverealkyl-karbamoyloksylaverealkoksyrest R2 overførbar rest X2, som en rest Z-^-laverealkyl-O- eller en hydroksylgruppe.
En forbindelse XI med en slik rest Z^laverealkyl-O-som X2 kan på vanlig måte omsettes med en karbamoyl-Z2 eller en laverealkylkarbamoyl-Z2,hvor Z har samme betydning som ovenfor, en av restene Z-^ og Z2 er hydroksy eller med karbamoylamin eller laverealkylkarbamoylamin, idet resten Z^ er Z med ovenfor angitte betydning. Således kan man enten omsette en forbindelse i henhold til formel XV
med en forbindelse karbamoyl-Z2 eller laverealkylkarbamoyl-Z2 eller en forbindelse i henhold til formel XVI med karbamoylamin eller et dilaverealkylkarbamoylamin eller en forbindelse med formel XVI ovenfor med en forbindelse di-laverealkylkarbaminsyre, idet . R^ og Z har samme betydning som ovenfor. Omsetningen skjer på vanlig måte, f.eks. for den angitte omsetningen i henhold til forbindelsen i henhold til formel II, med et amin
En forbindelse ifølge formel XI med en hydroksylgruppe som rest X2, kan omsettes på vanlig måte med en forbindelse karbamoylaminolaverealkyl-Z, laverealkylkarbamoylaminolaverealkyl-Zj karbamoyloksylaverealkyl-Z eller laverealkylkarbamoyloksylaverealkyl-Z, idet Z har samme betydning som ovenfor. Således kan man omsette en forbindelse ifølge formel
XVII
med en forbindelse karbamoylaminolaverealkyl-Z, laverealkylkarbamoylaminolaverealkyl-Z, karbamoyloksylaverealkyl-Z eller laverealkylkarbamoyloksylaverealkyl-Z, idet R, og Z har samme betydning som ovenfor. Omsetningen skjer på vanlig måte f.eks. som anført for omsetningen av en forbindelse i henhold til formel II med et amin
En i R2 overførbar rest X2 er eksempelvis en i en karbamoylaminolaverealkylrest eller karbamoylaminolavere-alkoksyrest R2 overførbar rest X2 som en rest H2N-laverealkyl eller en rest H2N-laverealkoksy.
En forbindelse med en slik rest H2N-laverealkyl-eller H2N-laverealkoksy som X2 kan på vanlig måte omsettes med et cyanat eller med karbamoylklorid, idet kalium, natrium eller ammoniumcyanat anvendes.
Således kan man omsette en forbindelse med formel
XVIII
med et cyanat eller karbamoylklorid, idet R^ har ovennevnte betydning. Omsetningen foregår på kjent måte, eksempelvis som angitt for omsetningen av en forbindelse med formel II med et amin
En til R2 overførbar rest X2 er eksempelvis en i en laverealkylkarbamoylaminolaverealkylrest eller laverealkylkarba-moylaminolaverealkoksyrest R2 overførbar rest X2 som en rest H2N-laverealkyl eller en rest H2N-laverealkoksy.
En forbindelse XI med en slik rest H"2N-laverealkyl eller H2N-laverealkoksy som X2 kan på' vanlig måte omsettes med en forbindelse laverealkylkarbamoyl-Z, idet Z har ovennevnte betydning.
Således kan man omsette en forbindelse med formel XVIII med en forbindelse laverealkylkarbamoyl-Z, idet og Z har ovennevnte betydning. Omsetningen foregår på kjent måte eksempelvis som for omsetningen med en forbindelse med formel
II med et amino I
Fra de dannede forbindelser kan man på vanlig måte variere substituentene innen rammen av sluttproduktet og inn-føre, avspalte eller overføre oppnådde forbindelser i andre sluttprodukter på vanlig måte.
Således kan man på vanlig måte oppnå forbindelser ved katalytisk hydrering med en C-C-dobbeltbinding eller C-C-trippelbinding og som overføres til en C-C-enkeltbinding ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, eksempelvis platina, palladium eller nikkel som Raney-nikkel. Dermed må det påsees at andre reduserbare grupper ikke angripes.
Av de oppnådde forbindelser som inneholder en C-C-trippelbinding kan disse dessuten overføres til en C-C-dobbeltbinding og hvis ønsket stereospesifikt hydreres til en C-C-cis- eller C-C-trans-dobbeltbinding. Hydreringen av en C-C-trippelbinding til en C-C-dobbeltbinding kan eksempelvis foregå ved hydrering med 1 mol hydrogen i nærvær av mindre aktiv hydreringskatalysator som jern eller palladium, eksempelvis Raney-jern eller palladium med bariumsulfat, spesielt ved for-høyet temperatur. Hydreringen til en C-C-cis-dobbeltbinding kan eksempelvis foregå mellom 1 mol hydrogen i nærvær av en desaktivert katalysator, som palladium på dyrekull og i nærvær av kinolin, palladium på kalsiumkarbonat i nærvær av bly-salter eller også Raney-nikkel. Hydreringen til en C-C-trans-dobbeltbinding kan foregå eksempelvis ved hjelp av natrium i flytende ammoniakk, idet med hensyn til andre reduserbare grupper, anvendes korte reaksjonstider og det anvendes ikke overskudd av reduksjonsmidlet, idet eventuelt et ammoniumhalo-genid som f.eks. ammoniumklorid tilsettes som katalysator.
Ved ovennevnte reduksjon må man derved ta hensyn til at ikke ytterligere reduserbare grupper blir angrepet. Ved reduksjon med Raney-nikkel og hydrogen må man spesielt ta hensyn til at et eventuelt nærværende - ved den aromatiske ringen bundet halogenatom - ikke blir erstattet med hydrogen. Dessuten må man ved alle reduksjoner, spesielt ved katalytiske hydreringer ta hensyn til tioetergrupperingen. Fortrinnsvis anvendes svovelfaste katalysatorer og i forekommende tilfelle er hydrogenopptaket"volumetrisk beregnet og avbrytes etter opptak av den beregnede mengde ved hydreringen.
De omtalte reaksjoner kan i forekommende tilfelle gjennomføres samtidig eller etter hverandre i valgfri rekke-folge.
De omtalte reaksjoner gjennomfores på vanlig måte i nærvær eller fråvær av fortynningskondensasjons- og/eller katalytisk middel, ved senket, vanlig eller forhbyet temperatur, eventuelt gjennomfort i lukket kar.
Avhengig av fremstillingsbetingelsene og utgangs-materialet får man sluttproduktet i fri form eller i den også ifblge oppfinnelsen omfattede form av dets syreaddisjonssalt. Således kan det eksempelvis fåes basiske, nSytrale eller blandede salter,eventuelt også heminamono, sesqui eller poly-hydrat. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene kan over-fares på kjent måte i fri forbindelse f.eks. med basiske midler som alkalier eller ioneutvekslere. På den annen side kan de oppnådde frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. For fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt slike syrer som danner passende terapeutisk anvend-bare salter. Som slike syrer kan eksempelvis nevnes: halo-genhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller hetero-cykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, an-tranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosali-cylsyre, einbonsyre, metansulfon, etansulfon, hydroksyetansul-fon, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre; metionin, tryp-rofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikrater kan også tjene som rensing av de oppnådde frie baser, idet man overforer de frie baser til salter, disse adskilles og fra saltene kan basene igjen frigjores. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter, omfattes i de ovennevnte og fblgende frie forbindelser også deres tilsvarende salter.
Ved fremgangsmåten går man ut fra en ved fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører det manglende fremgangsmåtetrinn eller fremgangsmåten avbrytes ved et trinn eller hvor man danner et utgangsstoff under reak-sjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent foreligger eventuelt i form av dets salt. Således kan man omsette et aldehyd ifblge formel XIX
hvor R2 og Rj har samme betydning som ovenfor, med et amin ifbTge formel i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel som kan omsettes med noen av de ovennevnte.• Derved fåes som mellomprodukt en forbindelse ifblge formel VII, som deretter blir redusert. Man kan på egnet måte videre omsette et amin i henhold til formel III med et aldehyd resp. keton i henhold til
i nærvær av et eqnet reaksjonsmiiddel som er angitt
I
ovenfor. Derved
fåes som mellomprodukt en forbindelse ifblge formel VIII - resp. IX, som deretter kan reduseres.
Andre forbindelser i henhold til formel XI som kan anvendes er de hvor
hvori A betyr -NH-laverealkyl-, -NH-laverealkoksy-, -O-lavere-2 alkyl eller -O-^laverealkoksy, A betyr -laverealkyl eller -laverealkoksy, R^ betyr alkoksy med 1-4 C-atomer, eventuelt substituert fenoksy, alkyltio med 1-4 C-atomer, eventuelt substituert fenyltio, hydrazino, halogen eller sammen med NH enda en C-N-binding, R<7>' betyr hydrogen eller laverealkyl, og R Q betyr halogen, en 0-acylgruppe, S-acylgruppe eller en S-alkylgruppe.
Således kan en forbindelse med formel:
isotiokarbamidosaltene herav behandles således at svovelet eller tioetergruppen erstattes med oksygen; således at vannet adderes; Videre kan man hydrere en forbindelse- med formel XX
De nye forbindelsene kan foreligge med hensyn til valg av utgangsstoff og arbeidsmåte som optiske antipoder eller racemat eller, såvidt man oppnår minst to asymmetriske karbonatomer også'foreligge som isomerblanding (racematbland-ing).
Oppnådde isomerblandinger (racematblandinger) kan
på grunn av fysikalsk-kjemiske forskjeller i bestanddelene på kjent måte oppdeles i de to stereoisomere (dia stériomere) rene racemater eksempelvis gjennom kromatografisk og/eller fraksjonert krystallisasjon.
Oppnådde racemater lar seg isolere etter kjente metoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt opplosningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning med en, med den racemiske forbindelse dannet optisk aktiv syre, og adskilt av dette således dannet salt f.eks.
på grunn av dets forskjellig oppløselighet i diasteriomerene, hvorfra antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. Spesielt vanlig optisk aktiv syre et* f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-O-toloylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. Best isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
For gjennomføring av reaksjonen anvender man hensiktsmessig slikt utgangsmateriale som fører til de innled-ningsvis spesielt omtalte grupper av sluttprodukter og spesielt til de nevnte spesielt omtalte eller fremhevede sluttprodukter.
Utgangsproduktene er kjent eller hvis de er nye, fåes de gjennom kjente metoder.
Den daglige dose av aktivt stoff varierer, er be-tinget av administreringstilstanden, men som generell ret-ningslinje er ved peroral administrering 100 - 400 mg aktivt stoff pr. dag og ved intravenøs administrasjon 5 - 20 mg pr. dag.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
1,2-epoksy-3-/5-( 2-metylkarbamoyloksyetoksy)-f enoksY7~ propan (13,1 g) blandes med 100 ml isopropanol og 13 ml isopropylamin. Blandingen oppvarmes deretter på kokende vannbad i 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet og residuet oppløses i eter og hydrokloridet faller ut ved tilsetning av en oppløsning av gassformig HC1 i eter til pH 4. Etter omkrystallisering.fra acetonitril fåes hydroklorid av l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarbamoyloksyetoksy)-fenoksy7-propanol-2. Smeltepunkt 124°C. Ekvivalentv.: funnet 365
beregnet 362,5.
I overensstemmelse med fremgangsmåten som omtalt i eksempel 1 fåes følgende forbindelser som hydroklorid.
Eksempel 2
l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyl-oksyetoksy)-fenoksy7-propanol-2. Smp. 115°C Ekvivalentvekt: funnet 415
beregnet 411.
Eksempel 3
1- i s opropylamino- 3-/ 4" - ( 2-karbamoyloksy etoksy ) - fenoksy7-propanol-2. Smp. 146°C.
Ekvivalentvekt: funnet 356
beregnet 348,5.
Eksempel 4
l-isopropylamino-3-/5-(3-metylkarbamoyloksypropyl)-fenoksy7-propanol-2. Smp. 127,5°C.
Ekvivalentvekt: funnet 361
beregnet 360,5.
Eksempel 5
l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-pr*opanol-2. Smp. 50°C. Ekvivalentvekt: funnet 349,5
beregnet 346,5.
Eksempel 6
l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-metylkarbamoyloksy-etyl) -fenoksy7-propanol-2. Fremstilles fra 2-klor-4-(2-di-metylkarbamoyloksyetyl)-fenylglycidyleter. Smp. 138°C. Eksempel 7
l-isopropylamino-3-/5-(2-dimetylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-propanol-2 fremstilles fra 4-(2-dimetylkarbamoy1-oksyetyl)-fenylglycidyleter. Smp. 115°C.
Eksempel 8
l-isopropylamino-3-/5-(2-karbamoyloksyetyl)-fenoksy7-propanol-2 fremstilles av 4-(2-karbamoyloksyetyl)-fenylglyci-dyleter. Smp. 108°C.
Eksempel 9
13 g 2-klor-4-(2-dimetylkarbamoyloksyetoksy)-fenol settes til 200 ml epiklorhydrin og 0,5 ml piperidin og den fremkommende blanding oppvarmes på et kokende vannbad i 10 timer. Derpå fordampes overskuddet av epiklorhydrin og residuet opplSses i kloroform og ristes fSrst med 2N HC1 og så med 1^0. Etter fordampning blir residuet oppløst i 50 ml isopropanol og til blandingen blir satt 50 ml isopropylamin, den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i 10 timer. Oppløsningsmidlene ble fordampet og til residuet ble det satt 2N NaOH, hvorpå blandingen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble fordampet, hvorpå residuet ble overfort til dets hydroklorid ifølge eksempel 1. På denne måte ble det oppnådd hydroklorid av l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-dimetyl-karbamoyloksyetoksy)-f enoksy7-propanol-2'. Smp. 115°C. Ekvivalentvekt: funnet 412
beregnet 411.
Eksempel 10
4-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenylglycidyleter (10 g) i 100 ml etanol ble mettet med gassformet ammoniakk og blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Blandingen ble fordampet og residuet ble oppløst i etylacetat og gassformet HC1 ble innført i oppløsningen. Derpå falt hydrokloridet ut, og det ble frafiltrert og oppløst i 60 ml etanol. Til etanoloppløsningen ble det satt 20 ml iso-propyljodid og 15 mg K2C0^. Blandingen ble oppvarmet i autoklav ved 120°C i 10 timer, hvorpå den ble fordampet og residuet ble oppløst i 100 ml av 2N HC1 og 100 ml eter. Den vandige fase ble adskilt og ble gjort alkalisk med 2N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over K2C0^, hvorpå hydroklorid utfelt med gassformet HC1. På denne måte fremkom hydroklorid av l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarba-moyloksyetyl) -fenoksy7-propanol-2-. Smp. 51°C. Ekvivalentvekt: funnet 350
beregnet 346,5.
Eksempel 11
2,4 g Na ble opplost i 100 ml etanol, hvorpl det ble tilsatt 19,5 g 4-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenol og 15,2 g l-isopropylamino-3-klorpropanol-2. Blandingen ble oppvarmet i autoklav i kokende vannbad i 15 timer. Derpå ble det filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble gjort surt med 2N HC1 og ble ekstrahert med eter, hvorpå det ble gjort alkalisk med NaOH og ekstrahert med eter igjen. Etter tørking av eterfasen over K2C0^ ble hydrokloridet utfelt med gassformet HC1. På denne måte fremkom hydrokloridet av 1-iso-
propylamino-3-/5-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-propanol-
2. Smp. 50°C.
Ekvivalentvekt: funnet 345
beregnet 346,5
Eksempel 12
Overensstemmende med ovennevnte eksempel ble N-benzyl-l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-propanol-2-hydroklorid fremstilt av 4-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenol og N-benzyl-l-isopropylamino-3-klorpropanol-2. 10 g av forbindelsen som ble oppnådd på denne måte ble opplbst i 100 ml etanol, blandet med 0,5 g Pd/C og ble hydrert til den bereg-
nede H2-mengde var absorbert. Etter filtrering ble reaksjonsblandingen fordampet til torrhet og residuet ble omkrystalli-
sert fra acetonitril. Den dannede forbindelse 1-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksyZ-propanol-2-hydroklorid smeltet ved 52°C.
Ekvivalentvekt: funnet 348
beregnet 346,5.
Eksempel 13
10 g l-amino-3-/4"-(2-metylkarbamoyloksyetyl)-fenoksy7-propanol-2 (oppnådd overensstemmende med eks. 10) ble opplb'st i 80 ml metanol og 20 ml aceton. Oppløsningen ble avkjblt på
et isbad, hvorpå det litt etter litt ble tilsatt 10 g natriumborhydrid. Temperaturen ble deretter bket til omgivelsestem-peraturen og etter 1 time ble det tilsatt 200 ml vann og den resulterende blanding ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble fdrket over K2C0^ og stoffet ble overført til hydrokloridet.
Det dannede hydroklorid av l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarba-moyloksyetyl) -f enoksy_7-propanol-2 ble omkrys talli sert fra acetonitril. Smp. 151°C.
Ekvivalentvekt: funnet 348
beregnet 346,5. Eksempel 14
l-isopropylamino-3-/5-( 2-aminoetyl)-f enoksy_7-propanol-2-HCl (13 g) og kaliumisocyanat (3,2 g) ble opplost i 50 ml H20 og pH 5 ble innstilt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakelop over natten. Deretter ble reaks jonsblandingen gjort alkalisk med NaOH og idet det separertes ut en olje.
Denne olje ble kromatografert på en kiselsyrekolonne med etanol som elueringsmiddel. Etter fordamping ble stoffet opplbst i acetonitrll og blandet med en opplbsning av m-hydroksybenzosyre i etanol. På denne måte fremkom m-hydroksybenzoacetat av l-isopropylamino-3-/5-(2-karbamoylaminoetyl)-fenoksy7-propanol-3, som etter omkrystallisering fra isopropanol har smp. 138°C.
Ekvivalentvekt: funnet 439,0
beregnet 433,0.
Eksempel 15
l-isopropylamino-3-/5-(2-aminoetyl)-fenoksy7-propanol-2 (7,3 g) ble opplbst i 150 ml metylenklorid og blandet med dimetylkarbamoylklorid (1,65 g). Blandingen sto i 2 timer ved værelsetemperatur, hvoretter den ble oppvarmet under tilbakelbp i 1 time og deretter filtrert. Filtratet ble inn-dampet idet det fremkom en olje som ble kromatografert på kiselgel med etanol som elueringsmiddel. Da etanolen ble fordampet fikk man et krystallinsk residuum som ble opplbst i etanolnitrometan og blandet med en opplbsning av gassformig HC1 i etylacetat til pH 5. Derved fremkom hydroklorid av 1-isopropylamino-3-/5-(2-dimetylkarbamoylaminoetyl)-fenoksy7-propanol-2 i krystallinsk form. Etter omkrystallisering fra acetonitril-nitrometan var smeltepunktet 152°C. Ekvivalentvekt: funnet 366,0
beregnet 359,9.
I henhold til eksempel 14 ble det fremstilt fblgende forbindelser: Eksempel 16
l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-karbamoylaminoetyl)-fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt av l-isopropylamino-3-/2-klor-4-(2-aminoetyl)-fenoksy7-propanol-2. Smp. 117°C. Eksempel 17
l-isopropylamino-3-/5-(3-karbamoylaminopropyl)-fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt fra l-isopropylamino-3-/5-(3-aminopropyl)-fenoksy7-propanol-2. Smp. 110°C.
. Eksempel 18
l-isopropylamino-3-/5-(2-metylkarbamoylaminoetyl)-fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt av l-isopr;opylamino-3-/5-(2-
aminoetyl)-fenoksy7-propa.nol-2. smp. H8°c.
Eksempel 19
1-i sopropylamino-3-/5-(2-i sopropylkarbamoylamino etyl)-fenoksy7-propanol-2 fremstilles fra 1,2-epoksy-3-/5-(2-isopro-pylkarbamoylaminoetyl)-fenoksy7-propan og isopropylamino ifølge eksempel 1. Smp. 132°C (base). Farmakologiske data for denne forbindelse fremgår av tabellen.
Farmakologisk undersøkelse
Forbindelser fremstilt ifølge eks. 1-18 ble undersøkt for intrinsik aktivitet og blokkerende effekt på hjertegraden og periferal vasodilator-respons på isoprenalin på katt. Alprenolol ble brukt som referansestoff.
Katter som veide rundt 18 kg ble anaestitert med 30 mg/kg pentobarbital natrium i.p. Kattene ble deretter for-behandlet med reserpin, 5 mg/kg i.m. i 18 timer før eksperi-mentet. Bilateral vagotomy ble dannet før starten av eksperi-mentet.
'Hjertegraden ble opptegnet på en Offner cardiotako-meter avfolt ; av EKG-kompleks. Hoved-intraarteriale blod-trykk ble opptegnet av carotide arterie. Periferalmotstand-en ble målt i ett av benene på katten på følgende måte: Femo-ral artery ble åpnet i inguinal-regionen og benet ble gjennom-strømmet av blod gjennom en sigma motorpumpe ved konstant has-tighet. Strømningsmotstanden (trykket) ble målt via en rett ventil transducer forbundet til kateter i avstand til pumpen. Foten ble unntatt fra sirkuleringen ved en tett bandasje
rundt ankelen. Intravenøst injisert isoprenalin øket hjertegraden og reduserte perfusjonstrykket. En isoprenalindose som gir 70 - 80% av maksimal kronotropisk respons ble bestemt.
Denne dose (vanligvis 0,1 ^ug/kg) ble deretter gjentatt med 20 minutters intervaller. 10 minutter før hver isoprenalin-injeksjon ble de undersøkte stoffer administrert intravenøst i 2 minutter, idet det startes med en dose på 0,01 mg/kg, øker for hver etterfølgende dose 4 ganger. Den intrinsike effekt av prøvestoffet ble bestemt. Dosen som bevirker 50% blokade av isoprenalin-respons ble evaluert fra den tegnede logdose pr. cent blokade-diagrammer.
Som det fremgår av tabellen var de syv"prbvestoffer 1-5 ganger mindre aktive enn alprenolol med hensyn til blokade av p-reseptoren av hjertet. Imidlertid, den perifere vaskulære p-blokkerende aktivitet av de syv prbvestoffer var 34 - 280 ganger lavere enn aktiviteten av alprenolol.
Resultatet viser at de syv prbvestoffer utvikler en relativt sterkere blokade av (3-reseptoren av hjertet enn reseptoren i den blote muskulatur. På grunn av dets cardioselek-tivitet kan prbvestoffene ventes å gi terapeutiske effekter ved hjertesykdommer uten å utvikle komplikasjoner som skyldes p-blokade i bronki og blodkar.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye^terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler med formel I
hvor f betyr karbamoylaminolaverealkyl, monolaverealkyl- karbamoylamino-laverealkyl, dilaverealkylkarba-; moylamino-laverealkyl, karbamoyloksy-laverealkyl, monolaverealkylkarbamoyloksy-laverealkyl, dilaverealkylkarbamoyloksy-laverealkyl, karbamoyloksylaverealkoksy, monolaverealkylkarbamoyloksy-laverealkoksy eller dilaverealkylkarbamoyloksy-laverealkoksy, hvor laverealkyl angir alkyl med 1-4 C-atomer og Rj betyr hydrogen, halogen,karakterisert ved at enten a) en forbindelse i henhold til formel II hvor R2 og Rj har samme betydning som ovenfor, X1 betyr en hydroksylgruppe og Z betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe, eller X1 og Z danner sammen en epoksygruppe, omsettes med isopropylamin . eller b) en forbindelse med formel III hvor R0 og R-, har samme betydning som ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel tydning som ovenfor, eller hvor Z har samme be- c) en forbindelse if<g>lge formel IV hvor R2 og R-j har samme betydning som ovenfor, omsettes med en forbindelse i henhold til formel V hvor Z og har samme betydning som ovenfor, eller d) i en forbindelse i henhold til formel I, hvor R2 og R^ har samme betydning som ovenfor, og som til et nitrogen-atom ved aminogruppen i propanolkjeden, har en avspaltbar benzylrest, avspaltes denne rest eller e) at en Schiffs-base ifblge formel VII eller VIII eller ifSlge formel VIII tilsvarende ring-tautomer ifblge formel IX hvor R 2 og Rj har samme betydning som ovenfor, og idet forbindelsen ifSlge formel VIII og IX kan foreligge samtidig, reduseres eller f) at i en forbindelse i henhold til formel XI hvor R^ har samme betydning som ovenfor og hvor X2 betyr en rest som kan oyerfiJres i en rest R2, overfdres X2 til R2, og hvis Bnsket, innfdres substituenter i de oppnådde forbindelser innen rammen for definisjonen av sluttproduktet, som er forandret eller avspaltet, eller oppnådde forbindelser over-fares i andre sluttprodukter, og/eller oppnådde isomerblandinger oppspaltes i rene isomere, og/eller oppnådde racemater oppspaltes i optiske antipoder\ og/eller dannede frie baser omdannes til sine salter, eller oppnådde salter omdannes til frie baser.
2. Fremgangsmåte ifblge krav 1, for fremstilling av isopropylamino-3-fenoksy-propanoler med formel I, karakterisert ved at det benyttes utgangsstoffer med formlene II, III, IV, VII, VIII eller IX, hvor R2 betyr isopropyl-karbamoylaminoetyl, betyr hydrogen og X-^ og Z har ovennevnte betydning, eller utgangsstoffer med formel XI, hvor R^ betyr hydrogen og X2 betyr en rest som kan overfb'res i isopropyl-karbamoylaminoetyl.
NO2771/73A 1972-07-06 1973-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler NO142033C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7208927A SE386892B (sv) 1972-07-06 1972-07-06 Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO142033B true NO142033B (no) 1980-03-10
NO142033C NO142033C (no) 1980-06-18

Family

ID=20275385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2771/73A NO142033C (no) 1972-07-06 1973-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3930016A (no)
JP (2) JPS5544740B2 (no)
AR (2) AR205611A1 (no)
AT (1) AT347475B (no)
BE (1) BE801650A (no)
CA (1) CA1088557A (no)
CH (3) CH599136A5 (no)
DE (1) DE2332837C2 (no)
DK (1) DK137234B (no)
ES (3) ES416605A1 (no)
FI (1) FI63745C (no)
FR (1) FR2191899B1 (no)
GB (1) GB1436173A (no)
HK (1) HK53679A (no)
IE (1) IE38060B1 (no)
IT (1) IT7950873A0 (no)
MY (1) MY8000088A (no)
NL (1) NL7309473A (no)
NO (1) NO142033C (no)
SE (1) SE386892B (no)
SU (2) SU559642A3 (no)
ZA (1) ZA733757B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038313A (en) * 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
SE7402096L (no) * 1974-02-18 1975-08-19 United Aircraft Corp
US4145363A (en) * 1975-02-05 1979-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4219561A (en) * 1977-09-22 1980-08-26 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
US4243681A (en) * 1977-10-11 1981-01-06 Mead Johnson & Company Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
US4147805A (en) * 1978-07-28 1979-04-03 Mead Johnson & Company Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
IT1147311B (it) * 1980-02-13 1986-11-19 Stabil Bioterapico Farmachim Eteri basici di 4-idrossi-benzofenoni con attivita' quali agenti betabloccanti e relativi procedimento di preparazione
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
US4470965A (en) * 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma
US4665094A (en) * 1985-08-29 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure
US4945182A (en) * 1985-12-24 1990-07-31 Merck & Co., Inc. Oculoselective beta-blockers
EP0252007A3 (en) * 1986-06-28 1989-07-05 Ciba-Geigy Ag 2-propanol derivatives as corrosion inhibitors
SE8801518D0 (sv) * 1988-04-22 1988-04-22 Astra Pharma Prod A novel process

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (no) * 1962-12-11
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
SE372762B (no) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab

Also Published As

Publication number Publication date
DE2332837C2 (de) 1982-04-08
US3930016A (en) 1975-12-30
ES416605A1 (es) 1976-06-16
FR2191899B1 (no) 1977-08-19
SU559642A3 (ru) 1977-05-25
ES440954A1 (es) 1977-07-01
NO142033C (no) 1980-06-18
SE386892B (sv) 1976-08-23
JPS5630342B2 (no) 1981-07-14
SU841581A3 (ru) 1981-06-23
DK137234B (da) 1978-02-06
ATA588973A (de) 1976-08-15
ZA733757B (en) 1974-08-28
CH598205A5 (no) 1978-04-28
JPS4951232A (no) 1974-05-18
DK137234C (no) 1978-07-10
GB1436173A (en) 1976-05-19
IE38060B1 (en) 1977-12-21
AU5758473A (en) 1975-01-09
HK53679A (en) 1979-08-10
NL7309473A (no) 1974-01-08
CH605698A5 (no) 1978-10-13
FR2191899A1 (no) 1974-02-08
IT7950873A0 (it) 1979-11-21
AR206214A1 (es) 1976-07-07
CH599136A5 (no) 1978-05-12
MY8000088A (en) 1980-12-31
AT347475B (de) 1978-12-27
AR205611A1 (es) 1976-05-21
IE38060L (en) 1974-01-06
JPS54117437A (en) 1979-09-12
ES440955A1 (es) 1977-07-01
JPS5544740B2 (no) 1980-11-13
FI63745B (fi) 1983-04-29
BE801650A (fr) 1973-10-15
CA1088557A (en) 1980-10-28
FI63745C (fi) 1983-08-10
DE2332837A1 (de) 1974-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO142033B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
EP0041491B1 (en) New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
EP1593671A1 (en) DPP-IV inhibitors
CA1129421A (en) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation
US20080300290A1 (en) Novel Beta-Agonists, Process for Their Preparation and Their Use as Medicaments
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO159791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer.
CA1052387A (en) Heart active compounds
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n&#39;-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US7754756B2 (en) Indol-containing beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2504213A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
NO139167B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive aminer
FI73198C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan.
NO129792B (no)
CA2111967A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
US3949088A (en) Substituted phenoxy propanol amines used for treating cardiovascular diseases
NO144773B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
US20040127733A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP0085286B1 (en) Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties
FR2707981A1 (fr) Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP6360569B2 (ja) Ｇｐｒ１２０のアゴニストとして有用な二環式ピロール誘導体
JPH03209364A (ja) １―（４―アミノフェニル）―２―ピペリジノプロパノン誘導体、製造方法、および治療学における用途