FI73198C - Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73198C FI73198C FI811672A FI811672A FI73198C FI 73198 C FI73198 C FI 73198C FI 811672 A FI811672 A FI 811672A FI 811672 A FI811672 A FI 811672A FI 73198 C FI73198 C FI 73198C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- och
- compound
- color
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
731 98
Menetelmä uusien substituoitujen 3-fenoksi-1-alkoksikarbo-nyyli-alkyyliamino-propanoli-2-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on β-reseptoreja salpaavia ominaisuuksia
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisten uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on arvokkaita ominaisuuksia käsiteltäessä akuuttista sydänlihasinfarktia ja potilaita, joille suoritetaan erilaisia leikkauskäsittelyjä haluttaessa aikaansaada β-reseptorien estoaktiivisuus.
Keksinnön päämääränä on aikaansaada uusia yhdisteitä, joilla on β-adrenoseptorien salpausaktiivisuus ja sellainen lyhyt biologinen puoliintumisaika, että B-adre-noseptorien salpausastetta voidaan helposti valvoa pa-renteraalisen annostusnopeuden avulla. Tällaisia yhdisteitä voidaan sitten käyttää akuuttisen sydänlihas-infarktin kriittisen vaiheen aikana tarkoituksella pienentää infarktin suuruutta ja estää myös arytmia.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää myös antiarytmisina aineina erilaisten kirurgisten käsittelyjen yhteydessä.
Yleisesti ottaen voidaan näitä uusia yhdisteitä käyttää kaikkien sellaisten indikaatioiden käsittelyyn, joissa β-reseptorien salpausaineita käytetään, sillä rajoituksella, että niitä voidaan käyttää ainoastaan intrave-nööttistä ja pinnallista annostustapaa käyttäen.
Yhdisteillä, joilla on yleinen kaava V — O-CH-CHOHCH-NHR2
VT
<R >n 2 73198 jossa kaavassa n on kokonaisluku 1-3 ja on mikä hyvänsä substituentti, joka kuuluu ryhmään alkyyli, alkenyyli, alkinyyli, alkoksi, alkenyylioksi, alkinyy- lioksi, halogeeni, nitro, syano, alkoksialkyyli, alkoksi- alkoksi, aminoalkyyliamino, joka on mahdollisesti subs- tituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, amino- karbonyyliaminoalkyyli, joka mahdollisesti on substi- tuoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, aryyli, 2 aralkyyli, aralkoksi ja aroyyli, ja R on suora tai haarautunut alkyyli tai hydroksialkyyli, sykloalkyyli tai fenyylialkyyli, tai fenoksialkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, alkoksilla, hydroksil-la, syanolla, syanometyylillä, hydroksimetyylillä tai trifluorimetyylillä, tiedetään olevan β-adrenoseptorien salpausaktiivisuus, jonka ohella niitä on käytetty käsiteltäessä angina pectorista, sydämen arytmiaa, ylijännitystä ja glaukomaa.
Lisäksi on olemassa useita viitteitä siitä, että käsittely β-adrenoseptoreita salpaavilla aineilla akuuttisen sydänlihasinfarktin aikaisessa vaiheessa, voi pienentää infarktin suuruutta (vert. Waagstein ym. 1977; Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Ischaemia. A.Hjalmarsson ja L. Wilhelmsen. Lindgren Soner AB, Molndal, s. 346-357) ja ne estävät mahdollisesti myös arytmiaa.
Kuitenkin siitä asti, kun noin 15 vuotta sitten suoritettiin ensimmäinen koe käyttää β-adrenoseptorien salpaus-aineita akuuttisessa sydänlihasinfarktissa, on tähän käsittelyyn kohdistettu määrättyjä epäilyksiä johtuen ilmoituksista hälyyttävistä sivuvaikutuksista (vert. Snow P.J; Effects of propranolol in myocardial infarction, Lancet 2, 551-553, 1965), ja on ilmeistä, että käsittely β-adrenoseptoreita salpaavilla aineilla voi olla haitallinen muutamille potilaille, joilla esiintyy alhainen sydämen toiminta, huomattavia sydänvaurioita ja veren 73198 virtaushäiriöitä. Tämän johdosta nykyisin valitaan erittäin tarkasti ne potilaat, joita käsitellään 3-adre-noseptoreiden salpausaineilla sydänlihasinfarktin akuut-tisen faasin aikana. Tällöinkään eivät muutamat potilaat, joilla on sydänlihasinfarkti, siedä käsittelyä 3-adrenoseptoreiden salpausaineilla.
Huomattavia etuja tässä suhteessa saavutettaisiin käytettäessä erittäin lyhytaikaista 3-adrenoseptorien salpaus-ainetta, jota voidaan antaa jatkuvana intravenööttisenä infuusiona.
3-salpauksen astetta voitaisiin tällöin helposti valvoa infuusion nopeutta muuttamalla.. Lisäksi silloin, jos potilas ei siedä 3-salpausta, voidaan infuusio lopettaa ja vaikutus häviää muutamassa minuutissa johtuen lääkkeen lyhyestä puoliintumisajasta.
On myös huomattava etu, mikäli anestesiologiassa ja teho-osastoilla olisi käytettävissä lyhytaikaisesti vaikuttava 3-adrenoseptorien salpausaine. Esimerkiksi rytmihäiriöt ovat yleisiä intubaation ja laryngoskopian yhteydessä.
On tunnettua, että tällaisia rytmihäiriöitä voidaan käsitellä 3-adrenoseptorien salpausaineilla. Nykyisin käytössä olevat β-salpausaineet ovat kuitenkin pitkäaikaisesti vaikuttavia ja salpaus säilyy tarvittavaa aikaa pidemmän ajan.
Keksinnön mukaiset substituoidut 3-fenoksi-l-alkoksikarbonyyli-alkyyliamino-propanoli-2-yhdisteet ovat kaikki erittäin lyhyen aikaa vaikuttavia voimakkaita 3^-selektiivisiä salpausaineita, joita voidaan käyttää edellä esitetyissä tapauksissa. Nämä yhdisteet on infusoitava intravenööttisesti infuusionopeuden ollessa 0,1-10 ^,umoolia/kg ruumiinpainoa x minuutti.
4 73198
Nyt on todettu, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava I
0CH_CH0HCHoNHCHo(CH0) CO.R3 ib 2 2 2 2*1 2 liH5 (I) f'
R
3 jossa R on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli, n on kokonais- 4 5 luku 0, 1 tai 2 ja R ja R ovat kumpikin erikseen vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai syano, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat, ovat lyhytaikaisesti vaikuttavia voimakkaita g^-selektiivisiä adrenoseptoreita salpaavia aineita.
3
Alkyyli R on sellainen alkyyli, jossa 1-7 hiiliatomia, edullisesti 1-5 hiiliatomia, joka alkyyliryhmä voi olla suora tai haaraantunut. Täten voi alkyyli R olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai n-pentyyli.
4 5
Alkyylit R ja R ovat alkyylejä, joissa on 1-4 hiiliatomia.
4 5
Alkyylit R ja R ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai tert.butyyli.
4 5
Alkenyylit R ja R ovat alkenyylejä, joissa on 1-4 hiili- 4 5 atomia. Alkenyyli R ja R voi olla esimerkiksi allyyli.
4 5
Alkoksit R ja R ovat alkokseja, joissa on 1-4 hiiliatomia.
4 . 5
Alkoksit R ja R ovat esimerkiksi metoksi, etoksi tai iso-propoksi.
Spesifisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 1 . Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli17~3-aminopropanoaatti 5 73198 2 . Etyyli-N-/3- (3-syanofenoksi) -2-hydroksipropyyli_/-3-aminopropanoaatti 3 . Etyyli-N-/3- (3-metyylifenoksi) -2-hydroksipropyyl_i/- 3-axninopropanoaatti 4. Etyyli-N-/3-(2-syano-4-metoksifenoksi)-2-hydroksipro-pyyli7~ 3-aminopropanoaatt i 5. Etyyli-N-/3-(3-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyl:L/- 3-aminopropanoaatti 6. Etyyli-N-/3-(2,3-dimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyy-li_7-3-aminopropanoaatti 7. Propyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatti 8. Pentyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatti.
Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää käsiteltäessä akuut-tisia sydänlihasinfarkteja ja arytmiaa.
Suolan muodostavia happoja voidaan käyttää valmistettaessa näiden yhdisteiden terapeuttisesti sopivia suoloja. Tällaisia ovat halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksi- tai sulfoniha-pot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehapot, fenyyli-etikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydrok-sibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, emboni-happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksi-etaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibentsee-nisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftyylisulfonihappo tai sulfaniilihappo, metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
On tarkoitus, että näitä yhdisteitä annostellaan parente- raalisesti edellä mainittujen sydänverisuonisairauksien akuuttisessa ja kroonisessa käsittelyssä.
6 73198 Näiden uusien yhdisteiden biologisia vaikutuksia on kokeiltu ja suoritetut eri kokeet kuvataan jäljempänä.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä A-L.
A. Yhdiste, jolla on kaava II
rV~y ·1 C 7-OCH2CHCH2Z (II) R5 4 5 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, X on hydroksiryhmä, Z on reaktiokykyinen esteröity hyd-
roksiryhmä, tai X ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III
h2nch2(CH2)nC02R3 (III) 7 731 98 3 jossa kaavassa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä on erikoisesti sellainen hydroksiryhmä, joka on esteröity voimakkaalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, kuten kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapolla, tai edelleen rikkihapolla tai voimakkaalla orgaanisella sulfonihapolla, esimerkiksi bentsee-nisulfonihapolla, 4-bromibentseenisulfonihapolla tai 4-tolueenisulfonihapolla. Täten on Z edullisesti kloori, bromi tai jodi.
Tämä reaktio toteutetaan tavanomaisella tavalla. Käytettäessä lähtöaineena reaktiokykyistä esteriä tapahtuu valmistus edullisesti emäksisen kondensoimisaineen läsnäollessa ja/tai käyttäen ylimäärin amiinia. Sopivia emäksisiä kondensoimisaineita ovat esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alka-limetallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, ja alkali-metallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, kalium-etylaatti ja kalium-tert.-butylaatti.
Reaktio toteutetaan edullisesti alkanolissa, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuumentaen reagoivia aineita palautusjäähdyttäen tässä liuottimessa riittävän pitkän aikaa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tavallisesti 1-12 tuntia. Reaktio voidaan kuitenkin toteuttaa myös pelkästään amiiniylimäärän läsnäollessa. Reaktio voi myös tapahtua autoklaavissa.
B. Yhdiste, jolla on kaava IV R4 γ- och2chohch2nh2 (iv)
V
8 731 98
jossa kaavassa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
ZCH2(CH2,nC02R3 (V) jossa kaavassa Z ja R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio toteutetaan tavanomaisella tavalla, edullisesti emäksisen kondensoimisaineen ja/tai amiiniylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensoimisaineita ovat esimerkiksi alkalialkoholaatit, edullisesti natrium-tai kaliumalkoholaatti, tai myös alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.
Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti sellaisen alkanolin läsnäollessa, jossa on 1-3 hiiliatomia, kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5-15 tuntia.
4 5
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös saattaa reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava Va h2c=chco2r3 (Va) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Tämä reaktio ei vaadi emäksistä kondensoimisainetta tai yhdisteen Va ylimäärää.
C. Yhdiste, jolla on kaava VI
OH (VI) 9 73198 4 5 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
VI1 1 X
' 3 Z-CH2CHCH2-NHCH2(CH2)nC02R (VII) 3 . 1 jossa kaavassa R , n, Z ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio toteutetaan tavanomaisella tavalla. Sellaisissa tapauksissa, joissa reaktiokykyisiä estereitä käytetään lähtöaineena, voidaan kaavan VI mukaista yhdistettä käyttää sopivasti sen metallifenolaatin, kuten alkali-metallifenOlaatin, edullisesti natriumfenolaatin muodossa, tai työskennellään happoa sitovan aineen, edullisesti kon-densoimisaineen, läsnäollessa, joka voi muodostaa kaavan VI mukaisen yhdisteen suolan, kutan alkalimetallialkoho-laatin.
Tämä reaktio toteutetaan edullisesti alkanolissa, jossa on 1-3 hiiliatomia, autoklaavissa, kuumentamalla lämpötilaan 80-l00°C 1-15 tunnin kuluessa.
D. Yhdiste, jolla on kaava VI
V
(f - OH (VI) 4 . 5
jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
CH2--N -CH2(CH2)nC02R3 ί I (VIII)
CH -CH
i
OH
3 10 731 98 jossa kaavassa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio toteutetaan tavanomaisella tavalla. Niinpä reaktio toteutetaan alkaalisissa olosuhteissa sopivassa liuottimessa, kuten bentsyylialkoholissa, keittämällä reak-tioseosta muutamia tunteja. Tällöin fenoli muutetaan pääasiallisesti metallifenolaatikseen, kuten alkalimetalli-fenolaatiksi, ennen lisäämistä kaavan VIII mukaiseen asetidinoliin.
E. Jäännös lohkaistaan pois kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa aminoryhmän typpiatomiin ja/tai hydroksiryhmiin on kiinnittynyt poislohkaistava jäännös.
Tällaisia poislohkaistavia jäännöksiä ovat erikoisesti sellaiset, jotka voidaan lohkaista solvolyysin, pelkistämisen, pyrolyysin tai käymiskäsittelyn avulla.
Tällaisen jäännöksen lobkaisemiskäsittelyn aikana voidaan aminosubstituentti _CH (qh,.) -CO R3 muodostaa toisesta 2 2 n 2 2 substituentista X , joka sisältää yhden tai useamman tällaisissa olosuhteissa täten reagoivan funktionaalisen ryhmän. Tällaisissa funktionaalisissa ryhmissä esiintyy 4 5 hiili-hiilityydyttämättömyys. R ja/tai R voidaan muodostaa samanaikaisesti tällaisen poislohkaisemisen kanssa.
Sellaiset jäännökset, jotka voidaan lohkaista pois solvolyysin avulla, ovat edullisesti hydrolyysin tai ammono-lyysin avulla lohkaistavia jäännöksiä.
Sellaisia jäännöksiä, jotka ovat poislohkaistavissa hydrolyysin avulla, ovat esimerkiksi asyylijäännös, joka, kun sellainen on läsnä, voidaan myös funktionaalisesti muuttaa karboksiryhmiksi, esimerkiksi oksikarbonyylijäännök- 73198 siksi/ kuten alkoksikarbonyylijäännöksiksi, esim. tert.-butoksikarbonyylijäännökseksi tai etoksikarbonyylijäännökseksi/ aralkoksikarbonyylijäännöksiksi, kuten fenyyli-alempi alkoksikarbonyylijäännöksiksi, esim. karbobentsyy-lioksijäännökseksi, halogeenikarbonyylijäännökseksi, esim. kloorikarbonyylijäännökseksi ja karbamoyyliryhmäksi. Edelleen aryylisulfonyylijäännöksiksi, kuten tolueeni-sulfonyyli- tai bromibentseenisulfonyylijäännöksiksi, ja mahdollisesti halogenoiduiksi, kuten fluoratuiksi, alempi alkanoyylijäännöksiksi, formyyli-, asetyyli-tai trifluoriasetyylijäännöksiksi, tai bentsyylijäännökseksi tai syanoryhmäksi, tai silyylijäännöksiksi, kuten trimetyylisilyylijäännökseksi.
Muista edellä mainituista jäännöksistä, joita esiintyy hydroksiryhmässä, jotka jäännökset ovat poislohkaista-vissa hydrolyysin avulla, käytetään edullisesti oksi-karbonyylijäännöksiä ja alempi alkanoyylijäännöksiä, tai bentsoyylijäännöksiä.
Edellä mainittujen lisäksi voidaan myös käyttää sellaisia jäännöksiä, joissa on kaksoissidos ja jotka lohkeavat aminoryhmästä hydrolysoitaessa, ja joita ovat esimerkiksi alkylideeni- tai bentsylideenijäännös, tai fosfo-rylideeniryhmä, kuten trifenyylifosforylideeniryhmä, jolloin typpiatomi saa positiivisen varauksen.
Sellaisia jäännöksiä, jotka lohkeavat aminoryhmän kohdalla hydrolyysin vaikutuksesta, ovat edelleen kaksiarvoiset jäännökset, kuten mahdollisesti substituoitu metylee-ni. Substituentteina metyleenijäännöksissä voidaan käyttää mitä hyvänsä orgaanisia jäännöksiä, jolloin hydrolyy-sissä ei vaikuta se, mikä yhdiste on metyleenijäännöksen substituentti. Metyleenisubstituentteinä esimerkiksi alifaattisissa tai aromaattisissa jäännöksissä voidaan käyttää alkyyliä, kuten edellä on mainittu aryyliä, esimerkiksi fenyyliä tai pyridyyliä. Hydrolyysi voidaan 12 73198 toteuttaa tavanomaisella tavalla sopivasti emäksisessä tai edullisesti happamassa väliaineessa.
Sellaisia yhdisteitä, joissa on hydrolyysin avulla pois-lohkaistavia jäännöksiä, ovat myös yhdisteet, joilla on kaava IX
r4^c\ < ')— OCH-CH -CH0 (IX) \=K i i R5 0 N - CH0(CH„) C0oR3 a 2 n 2
^ Y
3 4 5 jossa kaavassa R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on karbonyyli, tiokarbonyyli tai \ /
C
/ \
A B
jäännös, jossa A ja B ovat kumpikin erikseen vety, alkyyli, alkyyliaryyli tai aryyli.
Hydrolyysi toteutetaan analogisella tavalla, esimerkiksi hydrolysoimisaineen läsnäollessa, esimerkiksi happaman aineen, kuten laimennettujen mineraalihappojen, esim. rikkihapon tai halogeenivetyhapon läsnäollessa, tai emäksisten aineiden, esimerkiksi alkalimetallihydroksidien, kuten natriumhydroksidin, läsnäollessa. Oksikarbonyyli-jäännökset, aryylisulfonyylijäännökset ja syanoryhmät voidaan lohkaista pois sopivalla tavalla happamien aineiden avulla, kuten käyttäen halogeenivetyhappoa, sopivasti bromivetyhappoa. Lohkaiseminen voi tapahtua sopivasti käyttäen laimeata bromivetyhappoa, mahdollisesti seoksena etikkahapon kanssa. Syanoryhmät lohkaistaan pois edullisesti bromivetyhapon avulla korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi kiehuvassa bromivetyhapossa, käyttäen "bromi-syano-menetelmää" (v. Braun). Edelleen voidaan esimerkiksi tert.-butoksikarbonyylijäännös lohkaista pois vedettömissä olosuhteissa käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten trifluorietikkahapolla. Kaavan IX mukaisten yhdisteiden hydrolyysissä käytetään edullisesti happamia aineita.
73198
Sellaisia jäännöksiä, jotka voidaan lohkaista pois ammo-nolyysin avulla, ovat erikoisesti halogeenikarbonyyli-jäännökset, kuten kloorikarbonyylijäännös. Ammonolyysi voidaan toteuttaa tavanomaisella tavalla esimerkiksi amiinin avulla, joka sisältää ainakin yhden vetyatomin, joka on sitoutunut typpiatomiin, esim. mono- tai dialempi alkyyliamiinin, kuten metyyliamiinin, tai dimetyyliamii-nin ja erikoisesti ammoniakin avulla, edullisesti korotetussa lämpötilassa. Ammoniakin sijasta voidaan käyttää sellaista ainetta, joka muodostaa ammoniakkia, kuten heksametyleenitetra-amiinia.
Sellaisia jäännöksiä, jotka ovat poislohkaistavissa pelkistyksen avulla, ovat esimerkiksi α-aryylialkyylijäännös, kuten bentsyylijäännös, tai ot-aralkoksikarbonyylijäännös, kuten bentsyylioksikarbonyylijäännös, joka voidaan lohkaista pois tavanomaisella tavalla vedyllä hajoittamalla, erikoisesti käyttäen katalyyttisesti aktivoitua vetyä, esim. vetyä hydrauskatalyytin, kuten Raney-nikkelin läsnäollessa. Muita jäännöksiä, jotka ovat poislohkaistavissa vedyllä hajoittamalla, ovat 2-halogeenialkoksikarbonyyli-jäännös, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylijäännös, tai 2-jodietoksi- tai 2,2,2-tri-bromietoksikarbonyylijäännös, joka voidaan lohkaista pois tavanomaisella tavalla sopivasti metallin avulla pelkistämällä (ns. juuri syntynyt vety). Tällaista juuri syntynyttä vetyä, voidaan saada metallin tai metalliseosten, kuten amalgaamin, vaikuttaessa yhdisteisiin, jotka muodostavat vetyä, kuten karbok-sihappoihin, alkoholeihin tai veteen, jolloin erikoisesti voidaan käyttää sinkkiä tai sinkkiseoksia yhdessä etikka-hapon kanssa. 2-halogeenialkoksikarbonyylijäännösten vedyllä hajoittaminen voi tapahtua lisäksi käyttäen kromi- tai kromi(II)-yhdisteitä, kuten kromi(II)kloridia tai kromi(II)asetaattia.
731 98 14
Sellainen jäännös, joka voidaan lohkaista pelkistämällä, voi olla myös aryylisulfonyyliryhmä, kuten tolueenisul-fonyyliryhmä, joka voidaan lohkaista pois tavanomaisella tavalla pelkistämällä käyttäen juuri syntynyttä vetyä, esimerkiksi käyttäen alkalimetallia, kuten litiumia tai natriumia, nestemäisessä ammoniakissa, ja lohkaisu tapahtuu sopivasti typpiatomista. Suoritettaessa pelkistys on otettava huomioon, ettei vaikuteta muihin pelkistyviin ryhmiin.
Jäännöksiä, jotka ovat lohkaistavissa pyrolyysin avulla, erikoisesti jäännöksiä, jotka voidaan lohkaista typpiatomista, ovat sopivassa tapauksessa substituoidut tai substituoitumattomat karbamoyyliryhmät. Sopivia substi-tuentteja ovat esimerkiksi alempi alkyyli tai aryyli-alempi alkyyli, kuten metyyli tai bentsyyli, tai aryyli, kuten fenyyli, ja pyrolyysi toteutetaan tavanomaisella tavalla, jolloin on otettava huomioon muut lämmölle alttiit ryhmät.
Jäännöksiä, jotka voidaan lohkaista pois käymisen avulla, erikoisesti jäännöksiä, jotka ovat lohkaistavissa typpiatomista, ovat mahdollisesti substituoidut, mutta kuitenkin sopivasti substituoimattomat karbamoyyliryhmät. Sopivia substituentteja ovat esimerkiksi alempi alkyyli tai aryyli-alempi alkyyli, kuten metyyli tai bentsyyli, tai aryyli, kuten fenyyli. Käyminen suoritetaan tavanomaisella tavalla esimerkiksi käyttäen entsyymiureaasia tai soijapapu-uutetta lämpötilassa noin 20°C tai hieman korotetussa lämpötilassa.
F. Pelkistetään Schiffin emästä, jolla on kaava X tai XI
O-"’"-”' R5 15 73198 - OH h ^ y—0CH2CH-CH2-N=C(CH2)nC02R3 (XI) R5
tai kaavan XI raukaisen yhdisteen syklistä tautomeeria, jolla on kaava XII
Vv < >— OCH-CH -CH„ \_L / 2| | 2 (XII)
R5 0 ^ NH
H/ ^ 3
(CH2»„C02R
3 4 5 .
jolloin R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jolloin yhdisteet, joilla on kaava XI ja XII, voivat esiintyä yhdessä.
Tämä pelkistäminen toteutetaan tavanomaisella tavalla esimerkiksi käyttäen di-kevytmetallihydridiä, kuten natrium-boorihydridiä, litiumaluminiumhydridiä, käyttäen, jotain hydridiä, esim. Boran-rauurahaishapon kanssa, tai katalyyttisen hydrauksen avulla, kuten käyttäen vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa. Pelkistettäessä on pidettävä huolta siitä, ettei vaikuteta muihin ryhmiin.
G. Pelkistetään oksoryhmä yhdisteessä, jolla on kaava XIII R4 0 ^—OCH2C-CH2NHCH2 (CH2)nC02R3 (XIII) R5 3 4 5 jossa kaavassa R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroksiryhmäksi. Tämä pelkistys toteutetaan tavanomaisella tavalla erikoisesti käyttäen di-kevytmetallihydridiä, kuten edellä mainittiin, tai 16 731 98 "Meerwein-Pondorf-Verley-menetelmällä" tai sen muunnosta, käyttäen sopivasti alkanolia, kuten reaktiokomponent-tia, liuottimena, esim. isopropanolia, ja käyttäen metal-lialkanolaattia, kuten metalli-isopropanolaattia, esim. aluminiumisopropanolaattia.
H. Yhdisteessä, jolla on kaava XIV
V.....
jossa kaavassa R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä 2 ja X on jäännös, joka voidaan muuttaa jäännökseksi 3 · ·} R C^C (CH2) ' 3©ssa RJ ja n tarkoittavat samaa 2 kuin edellä, muutetaan ryhmä X täksi jäännökseksi.
X2 voi täten olla jäännös, jolla on kaava -CI^ (Cl·^)nCOOH, jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä, joka jäännös X^ esteröidään sinänsä tunnetulla menetelmällä. Tällaisia tavallisia esteröimismenetelmiä ovat esimerkiksi esteröiminen käyttäen voimakasta happoa katalyyttinä ja/tai käyttäen jotain vedenpoistotapaa.
Karboksyylihappo voidaan myös esteröidä alkyloimalla karboksylaatti tavanomaisella tavalla käyttäen tai käyttämättä ioniparitekniikkaa.
Edelleen voidaan esteriryhmä muodostaa esteröimisreaktion aikana jostain muusta funktionaalisesta ryhmästä, esimerkiksi nitriilistä, suorittamalla reaktio sopivissa olosuhteissa.
17 731 98 3 9
Jäännös R 02C(CH2)η°Η2“ voidaan myös saada ryhmästä X
esimerkiksi pelkistämällä hiili-hiilityydyttämättömyys, ja/tai jostain muusta funktionaalisesta ryhmästä, kuten ketoryhmästä.
3 2
Jäännös R 02C (CH2) n<-H2- voidaan myös saada ryhmästä X
lohkaisemalla pois funktionaalinen ryhmä, kuten ryhmä, joka sisältää typpiatomin jne. r3 ja n tarkoit tavat samaa kuin edellä.
2 Jäännöksellä X voi myös olla kaava -CH (CH~) COY, jossa 2 * n kaavassa Y on poistuva ryhmä, kuten alkoksi, aryylioksi, alkyylikarboksi, halogeeni jne. Muuttaminen yhdisteeksi 3 R 02C(CH2) V01 tapahtua sitten eri tavoin, esim.
käyttämällä uudelleenesteröimistä, esteröimistä jne.
Täten seuraavat reaktiot voivat tapahtua esimerkkeinä 2 edellä mainituista reaktioista, joissa ryhmä X <?n sel- 3 lainen ryhmä, joka on muutettavissa ryhmäksi -CH2(CH^)nCOOR .
Seuraavassa ryhmä R? on ryhmä R5
(f J— OCH2CHOHCH2NH-r4^\-=zJ
jossa kaavassa R^ ja r5 tarkoittavat samaa kuin edellä: R7-CH„(CH0) COOH+R3OH H > R7-CH_(CH_) COOR3 + H„0 22 n 2 2 n 2 18 731 98 r7-ch_(ch9) coo" + r3x -> R7-CH_(CH0) - coor3 + x~ 2 2 n 2 2 n (X" on esim. Cl-Br~, l“) R7-CH,(CH,) CN + r3oh —-> r7-ch_(CH_) coor3 2 2 n 2 2 n 7 /H-7 7 R -CH2C=C-COOCH=CH2 -> R -CH2CH2CH2COOCH2CH3 7 ' 3 ZH—7 7 3
R -C=CHCOORJ -> R -CH2CH2COOR
r7~CH2 (CH2) nCOOC2H5 + C3H7OH kitily^> ^2^2^^3^ + + c2h5oh 3 R7-CH_ (CH_) -C-O-C-R" —5—23-> R7-CH0(CHn) COOR3 2 2 n „ 2 2 n 0 0 I. Pelkistetään oksoryhmä sellaisessa yhdisteessä, jolla on kaava λ ° 3 (Γ -0CHoCH0HCNHCH_(CH,,) CO„R (XV) \ / u 2 2 n 2 \_φτ/ R5 3 4 5 jossa kaavassa R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistäminen voidaan suorittaa edellä kuvatulla tavalla käyttäen kompleksi-metallihydridejä, esimerkiksi boori-hydridejä.
L. Hydrataan katalyyttisesti sellainen keksinnön mukainen yhdiste, jonka aromaattisessa renkaassa on yksi tai useampi sellainen substituentti, joka voidaan lohkaista pois katalyyttisen hydrauksen avulla. Tällaisia substituentteja ovat F, Br, Cl ja I. Lohkaisu voidaan myös suorittaa edellä mainittujen menetelmien yhteydessä.
19 73198
Riippuen käsittelyolosuhteista ja lähtöaineesta saadaan lopputuote joko vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan-sa muodossa, jonka valmistus myös kuuluu keksinnön piiriin. Täten esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai sekoitettuja suoloja voidaan saada, samoin kuin hemiamino-, seskvi- tai polyhydraatteja. Näiden uusien yhdisteiden happoadditio-suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi käyttäen esimerkiksi emäksisiä aineita, kuten alkalia, tai ioninvaihtajaa. Toiselta puolen voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditiosuoloja valmistettaessa käytetään edullisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksi- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, 20 731 98 glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo, fenyy-lietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksi-etaanisulfoni- ja etyleenisulfonihapot, halogeenibentsee-nisulfoni-, tolueenisulfoni- ja naftyylisulfonihapot, tai sulfaniliinihappo, metioniini, tryptofaanilysiini tai arginiini.
Näiden uusien yhdisteiden nämä ja muut suolat, esimerkiksi pikraatit, voivat toimia puhdistusaineena, tai saadut vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista jälleen. Johtuen näiden uusien vapaassa muodossa olevien yhdisteiden ja niiden suolojen välisistä läheisistä suhteista on ymmärrettävää, että mikäli mahdollista vastaavat suolat sisältyvät vapaaseen yhdisteeseen.
Keksintö koskee myös käsittelyn jokaista sellaista toteuttamismuotoa, jossa lähdetään mistä hyvänsä jossain käsittelyvaiheessa saadusta välituotteesta ja suoritetaan puuttuva käsittelyvaihe, tai menetelmä keskeytetään missä hyvänsä vaiheessa, tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai reaktiokomponentti on läsnä mahdollisesti suolansa muodossa.
Niinpä voidaan aldehydi, jolla on kaava XVI o4 ( >—OCH2CHOHCHO (XVI) R5
jossa kaavassa ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan sellaisen amiinin kanssa, jolla on kaava XVII
21 73198 H2NCH2(CH2)nC02R3 (XVII) 3 jossa kaavassa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan pelkistysaineen, esimerkiksi jonkin edellä mainitun läsnäollessa. Tällöin saadaan välituotteena kaavan X mukainen yhdiste, joka pelkistetään keksinnön mukaisesti .
Edelleen voidaan amiini, jolla on kaava IV, saattaa reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaisen aldehydin kanssa, jolla on kaava XVIII
/ H
0=C ^ (XVIII) (CH2)nC02R3 3 jossa kaavassa R 3a n tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivan pelkistysaineen, esimerkiksi jonkin edellä mainitun, läsnäollessa, jolloin saadaan välituotteena kaavan XI ja XII mukainen yhdiste, joka pelkistetään sitten keksinnön mukaisesti.
K. Yhdisteessä, jolla on kaava XIX
(x\
jossa kaavassa R ja n tarkoittavat samaa kuin edelsi Λ C Q
lä ja R on joko R tai R kun k on 1, ja R on vety kun , 3 k on 2, 3a X on jäännös, joka on muutettavissa ryhmäksi 4/5 3 45 R /R , ryhmä X muutetaan ryhmäksi R /R .
X3 voi täten olla hiili-hiilityydyttämätön jäännös ja/tai karbonyylipitoinen jäännös, jotka jäännökset hydrataan, 4 5 jolloin saadaan jäännös R /R . Täten alkynyyli- tai alky- 22 73198 nyylioksiryhmä voidaan hydrata, jolloin saadaan alkenyyli-ryhmä tai alkenyylioksiryhmä tai vastaavasti alkyyliryh-mä tai alkoksiryhmä riippuen siitä, kuinka pitkälle hydra-us suoritetaan.
3
Edelleen X voi olla jäännös -C-CH0CH_, joka hydrataan, h Z 6 o 4 5 jolloin saadaan alkyyli R /R .
3
Edelleen X voi olla jäännös -OH, joka eetteröidään tunne- 4 5 tulla tavalla alkoksiryhmän R /R saamiseksi.
Edelleen X3 voi olla vety, jolloin reaktio tapahtuu seuraavasti : OCH„CHOHCH,NHCH-(CHn) CO.R3 + R4X -> \ 2. 2. 2. z n 2 Ö OCH2CHOIKH2NHCH2(CH2) C02R3 Ö-' 3 4 joissa kaavoissa R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni.
Nämä uudet yhdisteet voivat riippuen lähtöaineiden ja prosessin valinnasta olla läsnä optisina antipodeina tai rasemaatteina, tai jos ne sisältävät ainakin kaksi 731 98 23 asymmetristä hiiliatomia, isomeeriseoksena (rasemaatti-seos).
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan, riippuen komponentin fysikaalis-kemiallisista eroavaisuuksista, erottaa molemmiksi stereoisomeerisesti (diastereomeerisesti) puhtaiksi rasemaateiksi esimerkiksi kromatograafisesti ja/tai fraktiokiteytystä käyttäen.
Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla tai reaktion avulla optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat yhdisteen suoloja, ja erottamalla täten saadut suolat esimerkiksi niiden erilaisen liukoisuuden perusteella diastereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa jonkin sopivan aineen avulla. Sopivia käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi viinihapon L- ja D-muodot, di-o-tolyyliviinihappo, omenahappo, mantelihappo, kamferisulfonihappo ja kiinan-happo. Edullisesti erotetaan näiden kahden antipodin aktiivisempi osa. Edelleen nämä kaksi enantiomeeriä voidaan saada vastaavan ketoyhdisteen asymmetrisen pelkistyksen avulla.
Näitä lähtöaineita käytetään edullisesti keksinnön mukaisten reaktioiden toteuttamiseen, joka materiaali johtaa lopputuotteiden sellaisiin ryhmiin, jotka ovat pääasiallisesti ja erikoisesti haluttuja, ja erikoisesti kuvattuihin edullisimpiin lopputuotteisiin.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kliinisessä käytössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä injektoimalla farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisältää aktiivisen aineosan joko vapaana emäksenä 24 73198 tai farmaseuttisesti sopivina myrkyttöminä happoadditio-suoloina, esimerkiksi hydrokloridina, laktaattina, ase-taattina, sulfamaattina yms. yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa.
Täten kysymyksen ollessa keksinnön mukaisista uusista yhdisteistä tarkoitetaan joko vapaata amiiniemästä tai vapaan emäksen happoadditiosuoloja silloinkin, kun yhdisteitä kuvataan yleisesti tai spesifisesti, edellyttäen, että se yhteys, jossa tällaista ilmausta käytetään, esimerkiksi esimerkeissä, soveltuu tähän laajaan tulkintaan. Kantaja voi olla nestemäinen laimennusaine tai kapseli. Aktiivisen yhdisteen määrä on tavallisesti välillä 0,1-99 paino-% valmisteesta, sopivasti 0,5-20 paino-% injektioon tarkoitetusta valmisteesta.
Liuoksia, jotka ovat tarkoitetut parenteraaliseen annosteluun injektoimalla, voidaan valmistaa aktiivisen yhdisteen farmaseuttisesti sopivan suolan vesiliuoksena edullisesti väkevyydessä noin 0,5-20 paino-%. Nämä liuokset voivat sisältää stabiloimisaineita ja/tai pusku-riaineita ja niitä voidaan sopivasti pitää saatavissa eri suuruisina annosyksikköinä.
Aktiivisen aineen päivittäinen annos vaihtelee ja riippuu olosuhteista, mutta on yleensä 1-100 mg/minuutti aktiivista ainetta intravenööttisenä annosteluna (keskikokoiselle potilaalle).
Seuraavassa kuvataan keksinnön periaatteita ja sovellutuksia. Lämpötila on esitetty Celsius-asteina.
25 73198
Esimerkki 1
Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7”3- aminopropanoaatin valmistus (menetelmä a)_ 15,36 g etyyli-3-aminopropanoäatin hydrokloridia ja 6,2 g kaliumhydroksidia sekoitettiin 150 mltssa abs. etanolia neutraaliin reaktioon saakka noin 1 h. Samalla palautus-jäähdyttäen lisättiin 8,7 g 2-(2,3-epoksipropoksi)-bentso-nitriiliä 125 mlrssa abs. etanolia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 h, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin kahdesti vedellä ja uutettiin 25 ml :11a 2-n kloorivetyhappoa. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi kuivattiin Na2SO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin . Etyyli-N-Ai-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyl_i7- 3-aminopropanoaatin hydrokloridi kiteytyi. Saanto 5,75 g. Sp. 120°C (HC1). Rakenne määrättiin käyttäen NMR-spektriä ja ekvivalenttipainoa.
Esimerkki 2
Etyyli-N-/3- (2-syanofenoksi) -2-hydroksipropyyl_i7-3- aminopropanoaatin valmistus_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 15,36 g etyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 8,7 g 3-(2,3-epoksipropoksi)-bentsonitriiliä ja 4,0 g NaOH. Raaka öljy liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin kahdesti vedellä ja uutettiin 2-n HClrllä. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 9,5 ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin. Etyyli-N-/3-(3-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7-3-aminopropanoaatti kiteytyi. Saanto 2 g. Sp. 95°C (emäs). Rakenne määrättiin NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 3
Etyyli-N-/3- (3-metyyli f enoksi) -2-hydroksipropyylji7-3- aminopropanoaatin valmistus___ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 731 98 26 15,36 g etyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 8,2 g 1,2-epoksi-3-o-tolyylioksipropaania ja 4,0 g NaOH. Raa-katuotetta käsiteltiin 200 ml:11a vettä ja pH säädettiin arvoon 3,0 2-n HClillä. Liuos dekantoitiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasia käsiteltiin NaHCO^lla ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-faasi kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä.
Saanto 3,0 g. Sp. 57°C (emäs). Rakenne määrättiin NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 4
Etyyli-N-/3- (2-syano-4-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyLi7~ 3-aminopropanoaatin valmistus_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 6,9 g etyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 6,0 g 5-metoksi-2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriiliä ja 1,8 g NaOH. Raakaa Öljyä käsiteltiin eetterillä ja etyyli-N-/3- (2-syano-4-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyliL7~3-aminopropanoaatti kiteytyi. Saanto 0,9 g. Sp. 76°C (emäs). Rakenne määrättiin käyttäen NMR-spektriä ja ekvivalentti-painoa.
Esimerkki 5
Etyyli-N-/3-(3-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyll7-3- aminopropanoaatin valmistus_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 27 73198 7.6 g etyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 4,5 g 3-(3-metoksifenoksi)-1,2-epoksipropaania ja 2,0 g NaOH. Raakatuote pestiin 150 ml :11a vettä ja liuotettiin 100 ml:aan vettä ja 10 ml:aan 2-n HC1. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla, sitä käsiteltiin NaHCO^illa ja uutettiin CH2Cl2:Ha. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Etyyli-N-/3-(2-syano-4-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli)-3-amino-propanoaatti kiteytyi. Saanto 1,2 g. Sp. 72°C (emäs). Rakenne määrättiin NMR-spektrin avulla.
Esimerkki 6
Etyyli-N-/3-(2,3-dimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-3- aminopropanoaatin valmistus__ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti käyttäen 7.6 g etyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 4,5 g 3- (2,3-dimetyyHienoksi) -1,2-epoksipropaania ja 2,0 g NaOH. Etyyli-N-/3- (2,3-dimetyylifenoksi)-2-hydroksi-propyyli/-3-aminopropanoaatin hydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs etyyliasetaattiin ja lisäämällä ekvivalentti määrä kloorivetykaasua. Saanto 2,6 g. Sp. 121°C (HC1). Rakenne määrättiin NMR-analyysin avulla.
Esimerkki 7 (menetelmä b) 9,0 g 2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriiliä 100 ml:ssa etanolia kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla, ja seosta kuumennettiin autoklaavissa vesikylvyllä 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja johdettiin HCl-kaasua. Hydrokloridi saostui, se erotettiin suodattamalla ja liuotettiin 100 ml:aan etanolia, johon oli lisätty 7,0 g K2C03 ja 10,0 g etyylipropano-aattia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja suodatettiin, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyLi/-3-aminopropanoaatin hydrokloridi saostettiin lisäämällä ekvivalenttinen määrä kloorivetykaasua. Sp. 120°C.
73198 28
Esimerkki 8 (menetelmä c) 1,2 g Na liuotettiin 50 ml:aan etanolia, jonka jälkeen lisättiin 5,95 g 2-hydroksibentsonitriiliä ja 10,4 g etyyli-N-(3-kloori-2-hydroksipropyyli)-3-aminopropanoaat-tia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Tämän jälkeen se suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 käyttäen laimeata HCl:ää ja uutettiin ensin eetterillä ja tämän jälkeen metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi kuivattiin MgSO^rllä ja suodatettiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saostui etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatin hydrokloridi. Sp. 120°C.
Esimerkki 9 (menetelmä d) 0,12 moolia 2-hydroksibentsonitriiliä sekoitettiin 0,080 moolin kanssa etyyli-3-(3-hydroksiatsasyklobutyyli)-propanoaattia, 0,500 moolin kanssa bentsyylialkoholia ja 0,002 moolin kanssa KOH. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen samalla sekoittaen 6 tuntia lämpötilassa 140°C ja se jäähdytettiin sitten ja uutettiin IN HClrllä. Vesipitoinen faasi uutettiin eetterillä ja tämän jälkeen metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin. Täten saatu etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyl.i/-3-aminopropanoaatin hydrokloridin sp. oli 120°C.
Esimerkki 10 (menetelmä f) 2-(3-amino-2-hydroksipropoksi)bentsonitriiliä valmistettiin edellä olevan esimerkin 7 mukaisesti. 1,9 g tätä yhdistettä liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja lisättiin 1,16 g etyyli-3-oksopropanoaattia, jolloin saatiin etyyli-N-/3- (2-syanofenoksi) !-2-hydroksipropyyli/-3-iminopropanoaat-tia. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja tässä lämpötilassa lisättiin vähitellen 3 g natriumboorihydridiä, jolloin iminoyhdiste pelkistyi. Lämpötilan annettiin sitten nousta ympäristön lämpötilaan ja 1 tunnin kuluttua 29 731 98 lisättiin 100 ml H20 ja koko seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin MgSO^sllä ja suodatettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridikseen. Täten saatiin etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksi- propyyli/“3-aminopropanoaattihydrokloridia. gp, 120°C.
Esimerkki 11 (menetelmä g) 1 g etyyli-N-^3-(2-syanofenoksi)-2-oksopropyyli/-3-aminopropanoaattia liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C jääkylvyn avulla. Sitten lisättiin vähitellen 1,0 g NaBH^ samalla sekoittaen ensin lämpötilassa 0°C 1 tunnin kuluessa ja sitten ympäristön lämpötilassa 0,5 tunnin kuluessa. Täten saatu liuos haihdutettiin, jonka jälkeen lisättiin 50 ml 1^0. Vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaa-tin hydrokloridi saostettiin lisäämällä ekvivalenttinen määrä kloorivetykaasua. Sp. 120°C.
Esimerkki 12 (menetelmät c + h) 2.0 g vinyyli-N-bentsyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7~3-aminopropanoaatti-hydrokloridia liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Sitten lisättiin 0,3 g Pd/C (5 %)-katalyyttiä ja seosta hydrattiin siksi, kunnes 230 ml vetyä oli absorboitunut. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi) -2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatin hydro-kloridin sp. oli 120°C.
Esimerkki 13 (menetelmä h) 2.0 g N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-amino-propaanihappoa liuotettiin 100 ml saan etanolia. Liuos kyllästettiin kaasumaisella HClsllä ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Ylimääräinen etanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin. Etyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatin hydrokloridin sp. oli 120°C.
73198 30
Esimerkki 14 (menetelmä h) 2,0 g metyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7~ 3-aminopropanoaattia liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Liuosta käsiteltiin kaasumaisella HCl:llä ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Alkanoliylimäärän poishaihduttamisen jälkeen saatiin etyyli-N-^3-(2-syanofenoksi) -2-hydroksipropyyli/-3-aminopropanoaatin hydro-kloridia. Sp. 120°C.
Esimerkki 15
Propyyli-N-/!-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3- aminopropanoaatin valmistus_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 6.8 g propyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 5,5 g 2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriiliä ja 1,8 g NaOH.
Raakaa öljyä käsiteltiin eetterillä ja propyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7~3-aminopropanoaatti kiteytyi tällöin. Saanto 1,5 g. Sp. 89°C (HC1). Rakenne määrättiin käyttäen NMR-spektriä ja ekvivalenttipainoa.
Esimerkki 16
Pentyyli-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli/-3- aminopropanoaatin valmistus___ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 6.9 g pentyyli-3-aminopropanoaatin hydrokloridia, 5,5 g 2-(2,3-epoksipropoksi)bentsonitriiliä ja 1,8 g NaOH. Raakaa öljyä käsiteltiin eetterillä ja tällöin saostui butyy-li-N-/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7-3-aminopro-panoaattia. Saanto 1,3 g. Sp. 91°C (HC1). Rakenne määrättiin käyttäen NMR-spektriä ja ekvivalenttipainoa.
31 73198
Biologiset vaikutukset
Keksinnön mukaiset B-adrenoseptori-salpausaineet kokeiltiin niiden biologisten ominaisuuksien suhteen. Kaikki yhdisteet kokeiltiin tällöin käyttäen kahta erilaista koemallia, mutta käyttäen samoja lajeja esilääkitystä ja preparointia. Kissoja (uros- ja naaraspuolisia, paino 2,5-3,5 kg) esikäsiteltiin reserpiinillä (5 mg/kg ruumiinpainoa annosteltuna intraperitoneaalisesti) noin 16 tuntia ennen kokeiden suorittamista.
Eläimet esikäsiteltiin reserpiinillä tarkoituksella eliminoida sydämen lyöntinopeuden endogeeninen sympateetti-nen valvonta ja verisuonten sileiden lihasten vaikutus. Kissat anestetoitiin pentobarbitaalilla (30 mg/kg ruumiinpainoa annosteltuna ip) ja yhdistettiin hengityslaittee-seen huoneilmaa käyttäen. Bilateraalinen kiertäjähermon katkaisu suoritettiin kaulassa. Verenpaine saatiin kanu-loidusta päänvaltimosta ja sydämen lyöntinopeus merkittiin muistiin kardiotakometrin avulla, joka toimii verenpaineen vaihtelujen perusteella. Toisen takaraajan reisivaltimo kanuloitiin kumpaankin suuntaan. Verta, joka otettiin tästä lähempänä olevasta osasta, pumpattiin vakiovirtausnopeudella takaisin valtimon kauempana olevaan osaan pyörivän pumpun (Watson-Marlow) avulla. Perfuu-siopaine (PP) merkittiin muistiin. Muutokset PP-arvosta osoittivat muutoksia raajan pintaverisuonten vastuksessa.
Koe A
Sydämen maksimaalinen lyöntinopeus ja verisuonten laajeneminen isoprenaliinin johdosta todettiin injektoimalla suuri prenaliiniannos i.v. (2,0 ^umoolia/kg). Tällöin käytettiin sellaista isoprenaliini-infuusionopeutta, joka aikaansai sydämen lyöntinopeuden (vakiotilassa), jonka suuruus oli noin 80 % isoprenaliinilla aikaansaatavasta maksimaalisesta sydämen lyöntinopeudesta. Tämä isoprenaliiniannos oli tavallisesti 0,25 ^umoolia/kg x min. Verisuonten laajeneminen tätä isoprenaliiniannos-tusta käytettäessä oli suunnilleen 80 % maksimaalisesta.
73198 32
Isoprenaliiniannos infusoitiin sitten 20 minuutin kuluessa ja käytettiin 20 minuutin pituista väliaikaa infuusio-jaksojen välillä.
Koeyhdiste annosteltiin intravenööttisenä injektiona 7 minuuttia kunkin isoprenaliini-infuusion alkamisen jälkeen. Koeyhdisteen annosta lisättiin siksi, kunnes aikaansaatiin isoprenaliinin vaikutuksen täydellinen estyminen.
Kutakin koeyhdisteen annosta käytettäessä ilmaistiin isoprenaliinin aiheuttaman sydämen lyöntinopeuden alenemis-huippu pienenemis-%:na seuraavan kaavan mukaisesti:
Isoprenaliinin aiheuttaman sydämen lyönti-100 x nopeuden kasvun pieneneminen (lyöntiä/mi n)
Isoprenaliinin avulla aikaansaatu vertailu-vaikutus (lyöntiä/min)
Estymisprosentti (kutakin annosta varten) esitettiin sitten koeyhdisteen log-annoksen funktiona. ED.50-arvo (so. annos, joka aikaansai puolet maksimiestymisestä) interpo-loitiin sitten.
Plasman puoliintumisaika määrättiin Levy'n menetelmällä (Nagshima R, O'Reilly R.A ja Levy G. Clin. Pharmacol.
Ther., 10 (1969) 22). Määrättiin aika kunkin annoksen estovaikutuksen huipusta 50 %:n palautumiseen ja esitettiin yhdisteen log-annoksen funktiona. Saadun käyrän kaltevuus laskettiin lineaarisena alenemisena. Kaltevuus vastaa arvoa 2,303/K.., jossa K^ on eliminoitumisen h# hi vakionopeus. Plasman puoliintumisaika (t 1/2) laskettiin sitten yhtälöstä t 1/2 = 0,693/K„.
L·
Koe B
Sydämen maksimilyöntinopeus ja verisuonten laajenemisvai-kutus isoprenaliinin johdosta määrättiin injektoimalla suuri isoprenaliiniannos i.v. (2,0 ^,umoolia/kg) . Isoprenaliiniannos, joka aikaansai noin 80 %:n suuruisen sydämen lyöntinopeuden maksiminopeudesta, määrättiin sitten.
33 73198 Tämä isoprenaliiniannos oli tavallisesti 0,4 yumoolia/kg. Tämän isoprenaliiniannoksen verisuonia laajentava vaikutus oli myös suunnilleen 80 % maksimiarvosta.
Koeyhdistettä infusoitiin sitten intravenööttisesti kasvavin annoksin. Kutakin annosta annettiin 12 minuutin ajan, annosten väliajan ollessa 18 minuuttia.
Isoprenaliinin vertailuannos injektoitiin 10 minuuttia koeyhdisteen kunkin infuusion aloittamisen jälkeen. Koe-yhdisteen annosta lisättiin logaritmisesti siksi, kunnes oli aikaansaatu isoprenaliinin vaikutuksen täydellinen estyminen.
Koeyhdisteen kunkin annoksen estovaikutus ilmaistiin es-tymisprosenttina seuraavan kaavan mukaisesti
Isoprenaliinin esilääki- - Isoprenaliinin vaikutus tyksen vaikutus koeyhdisteen infuusion 100 x--:-aikana-
Isoprenaliini-esilääkityksen vaikutus
Estoprosentti laskettiin sitten estoaineen logaritmisen annoksen funktiona ja ED:50-arvo interpoloitiin (katso edellä). Sydämen lyöntinopeuden estymisen ED:50-arvoa ja verisuonten laajenemisen estymisen ED:50-arvoa voitiin sitten verrata keskenään ja määrätä yhdisteen selektiivi-syys. Sympatomimeettinen ominaisaktiivisuus määrättiin sydämen lyöntinopeuden maksimikasvuna koeyhdisteen infuusion aikana.
Kokeet osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita β-adrenoseptorien estoaineita ja että niillä on voimakkaampi vaikutus salpaamaan sydämen β-adrenoseptorei-ta kuin verisuonten β-adrenoseptoreita. Lisäksi ovat näiden yhdisteiden arvioidut puoliintumisajät plasmassa lyhyemmät kuin 10 minuuttia.
34 Λ* _ 73198 μ -μ «#> ^ -μ χ -- νο 0 1 0. d •3 H g r-» (ν ο ο || -5| + ? +ι +ι * * * *
|c M :S
dg‘2 £ 1 s f ι
-μ 3 IShb r« O
PC M 8 " O * - K K X *:
11 S 3 H H
CQ || >H ^ Φ c tn * il fc 2 I m1 j? sl glsf| «n μ p S & .. h g h r—i r* σ\ g*| |.PBx O d d M x x X x
H > W +J
i m
Il .g 3.2 S § +) g I»M CO «Ti «N f''
-pg(fl\ >· | - - I X K
O) +J E H (N «N (N (N
f 3 a* 4h & .8 S | &.
φ 1 Q S Q ra 00 0+J 3 g in ·η tn ro h * 3 8 Sää3 d h d 1 d d x x
11 g sj H I
c W
H (U
S c c S
gl § * I
asH« < A
δ -P G P Q ra r* CC Sj a) in -h ^ rr «n o «o «o ra li O Q Q Ή o Ή to (N lii K >! .m
a»i3aS
x g § 11 $ μ ·η -h S S I -S 2 ^ o, CO ^ tn VO - £ 11 "
5 M Φ AI C K I
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av en ny terapeutiskt aktiv aminförening med formeln I och2chohch2nhch2(ch2)nco2R3 P-' R 3 väri R betecknar alkyl med 1-7 kolatomer, n betecknar ett 4 5 heltal 0, 1 eller 2 och R och R betecknar envar var för sig väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller cyano, eller ett terapeutiskt acceptabelt sait av en sadan förening, kännetecknat av att a) en förening med formeln II R4 1 λ f di) /y m-och2chch2z R5 4 5 1 väri R och R har ovan angiven betydelse och X är en hyd- roxigrupp och Z är en reaktiv förestrad hydroxigrupp, eller 1 X och Z bildar tillsammans en epoxigrupp, omsätts med en amin med formeln H2NCH2(CH2)nC02R3 (III) 3 väri R och n har ovan angiven betydelse, 42 73198 b) en förening med formeln IV R4 ΧΛ Γ )-OCH2CHOHCH2NH2 (IV) R5 väri R4 och R^ har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln V eller Va ZCH~(CH-) C0oR3 (V) 2. n
2 H2C=CHC02R3 (Va) 3 i vilka formler R , n och Z har ovan angiven betydelse, eller c) en förening med formeln VI R4 V- OH <VI> R5 4 5 väri R och R har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln VII X1 I
3 Z-CH2CHCH2NHCH2(CH2)nC02R (VII) 3 1 väri R , n och X har ovan angiven betydelse, eller d) en förening med formeln VI R4 _ Λ OH (VI) T R 43 731 98 4 5 , väri R och R har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln VIII CH2 - N--CH2 (CH2)nC02R3 (VIII) CH - CH2 OH väri R och n har ovan angiven betydelse, e) frän en förening med formeln I, väri R3, R4, R5 och n har ovan angiven betydelse och vilken förening uppvisar en avspaltbar rest vid kväveatomen i aminogruppen och/eller uppvisar en avspaltbar rest vid hydroxigrupperna, avspaltas denna rest, eller f) en Schiffs bas med formeln X eller XI R3 R4 y—OCH2CHOHCH2N=cC^ (XI) X(CH2)nC02R3 R5 eller en cyklisk tautomer med formeln XII som motsvarar förening med formeln XI 731 98 44 R4 OCH2CH-CH2 (XII) T °x /NH /C \ 3 H (CH„) CO_RJ η 2 3 4 5 väri R , R , R och n har ovan angiven betydelse, varvid föreningarna XI och XII kan vara närvarande samtidigt, eller g) i en förening med formeln XIII R*_ 0 ii 3 V y—OCH2CCH2NHCH2 (CH2) nC02R·3 (XIII) R5 3 4 5 väri R , R , R och n har ovan angiven betydelse, reduceras oxogruppen till en hydroxigrupp, h) i en förening med formeln XIV R5 4 5 2 väri R och R har ovan angiven betydelse, X är en rest, 3 3 som kan överföras till resten R 0~C(CHo) CH0-, väri R och 2. n 2 2 n har ovan angiven betydelse, överförs X till resten R302C(CH2)nCH2-, eller i) en förening med formeln XV 731 98 45 Fyra,c,J„o,,c,,W> ™ R5 3 4 5 väri R , R , R och n har ovan angiven betydelse, reduceras, eller k) i en förening med formeln XIX (X3)k 3 3 väri R och n har ovan angiven betydelse och X är en rest 4 5 8 som kan överföras till resten R /R , och R är den ena av 4 5 8 grupperna R och R , da k är 1, och R är väte, da k är 2, 3 4 5 överförs X tili resten R /R , l) en förening med formeln OCH0CHOHCH0NHCH0(CH„) CO-R3 I Z l Z Z n Z *-0-1x4,1 R5 3 4 väri R och n har ovan angiven betydelse och X är en av- spaltbar rest och 1 är ett heltal 1-3, hydreras för avspalt- 4 ning av gruppen X , och om sä önskas införs, avspaltas eller reageras substituenter i föreningar, vilka ingär i slutpro-dukten, eller erhällna föreningar överförs tili andra slut-produkter, och/eller erhällna isomerblandningar separeras i rena isomerer, och/eller erhällna racemat separeras i optiska antipoder, och/eller erhällna fria baser överförs tili terapeutiskt acceptabla salter därav, eller erhällna
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI864107A FI76319C (fi) | 1980-06-02 | 1986-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2 -foereningar med -receptor haemmande verkan. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004088 | 1980-06-02 | ||
| SE8004088A SE8004088L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ... |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811672L FI811672L (fi) | 1981-12-03 |
| FI73198B FI73198B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73198C true FI73198C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=20341102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811672A FI73198C (fi) | 1980-06-02 | 1981-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051446A (fi) |
| EP (1) | EP0041492B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5724334A (fi) |
| KR (1) | KR850000872B1 (fi) |
| AT (1) | ATE12223T1 (fi) |
| AU (1) | AU549890B2 (fi) |
| CA (1) | CA1167465A (fi) |
| CS (1) | CS404681A2 (fi) |
| DD (1) | DD159329A5 (fi) |
| DE (1) | DE3169348D1 (fi) |
| DK (1) | DK152490C (fi) |
| ES (1) | ES502654A0 (fi) |
| FI (1) | FI73198C (fi) |
| GR (1) | GR75683B (fi) |
| HU (1) | HU184859B (fi) |
| IE (1) | IE52300B1 (fi) |
| MY (1) | MY8600651A (fi) |
| NO (1) | NO162283C (fi) |
| NZ (1) | NZ197238A (fi) |
| PH (1) | PH16848A (fi) |
| PT (1) | PT73112B (fi) |
| SE (1) | SE8004088L (fi) |
| SU (1) | SU1082317A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA812983B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0053434B1 (en) * | 1980-11-28 | 1986-08-27 | American Hospital Supply Corporation | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| ATE39245T1 (de) * | 1983-02-03 | 1988-12-15 | Univ California | Beta-adrenergisch antagonistische verbindungen und derivate von beta-adrenergischen antagonisten. |
| US4687873A (en) * | 1983-02-03 | 1987-08-18 | The Regents Of The University Of California | Derivatives of β-adrenergic antagonists |
| JPS63162660A (ja) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Toray Ind Inc | 感光性化合物の製造方法 |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| JP3807573B2 (ja) | 1997-11-20 | 2006-08-09 | 住友電気工業株式会社 | ディスクブレーキ用パッド |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| DK129447B (da) * | 1967-12-18 | 1974-10-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 1-phenoxy-2-hydroxy-3-sek.-alkylaminopropaner eller syreadditionssalte heraf. |
| DE1922003C3 (de) * | 1969-04-30 | 1979-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz |
| SE354851B (fi) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (fi) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| DE2324584A1 (de) * | 1972-06-08 | 1974-01-10 | Ciba Geigy Ag | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
| SE388849B (sv) * | 1974-02-14 | 1976-10-18 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
| PT66890B (fr) * | 1976-08-21 | 1979-01-25 | Hexachimie | Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2 |
| US4450173A (en) * | 1980-11-28 | 1984-05-22 | American Hospital Supply Corporation | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004088A patent/SE8004088L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812983A patent/ZA812983B/xx unknown
- 1981-05-08 CA CA000377144A patent/CA1167465A/en not_active Expired
- 1981-05-27 DE DE8181850096T patent/DE3169348D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 NO NO811798A patent/NO162283C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 EP EP81850096A patent/EP0041492B1/en not_active Expired
- 1981-05-27 AT AT81850096T patent/ATE12223T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-28 PH PH25684A patent/PH16848A/en unknown
- 1981-05-29 FI FI811672A patent/FI73198C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 AU AU71167/81A patent/AU549890B2/en not_active Ceased
- 1981-05-29 NZ NZ197238A patent/NZ197238A/en unknown
- 1981-05-29 IE IE1207/81A patent/IE52300B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-30 KR KR1019810001932A patent/KR850000872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CS CS814046A patent/CS404681A2/cs unknown
- 1981-06-01 DK DK239481A patent/DK152490C/da active
- 1981-06-01 HU HU811623A patent/HU184859B/hu unknown
- 1981-06-01 GR GR65115A patent/GR75683B/el unknown
- 1981-06-01 ES ES502654A patent/ES502654A0/es active Granted
- 1981-06-01 SU SU813289352A patent/SU1082317A3/ru active
- 1981-06-01 PT PT73112A patent/PT73112B/pt unknown
- 1981-06-01 DD DD81230465A patent/DD159329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-02 JP JP8390481A patent/JPS5724334A/ja active Granted
-
1986
- 1986-12-30 MY MY651/86A patent/MY8600651A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-13 US US07/323,194 patent/US5051446A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300085A1 (es) | 1982-10-01 |
| EP0041492B1 (en) | 1985-03-20 |
| DD159329A5 (de) | 1983-03-02 |
| SE8004088L (sv) | 1981-12-03 |
| DK152490C (da) | 1988-08-15 |
| FI811672L (fi) | 1981-12-03 |
| SU1082317A3 (ru) | 1984-03-23 |
| GR75683B (fi) | 1984-08-02 |
| JPS5724334A (en) | 1982-02-08 |
| NO162283B (no) | 1989-08-28 |
| PT73112A (en) | 1981-07-01 |
| EP0041492A1 (en) | 1981-12-09 |
| KR850000872B1 (ko) | 1985-06-22 |
| FI73198B (fi) | 1987-05-29 |
| PH16848A (en) | 1984-03-19 |
| NO811798L (no) | 1981-12-03 |
| PT73112B (en) | 1983-05-11 |
| CA1167465A (en) | 1984-05-15 |
| ZA812983B (en) | 1982-05-26 |
| HU184859B (en) | 1984-10-29 |
| AU7116781A (en) | 1981-12-10 |
| NZ197238A (en) | 1984-12-14 |
| DE3169348D1 (en) | 1985-04-25 |
| DK152490B (da) | 1988-03-07 |
| IE52300B1 (en) | 1987-09-02 |
| CS404681A2 (en) | 1990-10-12 |
| DK239481A (da) | 1981-12-03 |
| MY8600651A (en) | 1986-12-31 |
| AU549890B2 (en) | 1986-02-20 |
| NO162283C (no) | 1989-12-06 |
| ATE12223T1 (de) | 1985-04-15 |
| IE811207L (en) | 1981-12-02 |
| KR830006181A (ko) | 1983-09-20 |
| ES502654A0 (es) | 1982-10-01 |
| JPH0260657B2 (fi) | 1990-12-17 |
| US5051446A (en) | 1991-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71725C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| FI73198C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2-foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| JPH06509820A (ja) | 選択的ホスホジエステラーゼ■阻害剤としての三置換フェニル誘導体 | |
| US20090259061A1 (en) | Ppar activity regulators | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| DK164660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme | |
| BG60835B2 (bg) | Епинен естер, метод за получаването му и лекарства | |
| EP0092459A2 (fr) | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO142033B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler | |
| RU2196130C2 (ru) | Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни | |
| US6696489B1 (en) | 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| EP1691804B1 (en) | Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs | |
| EP0065963B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JPS60500288A (ja) | ３−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−置換−１・２・５−チアゾ−ル誘導体のエステル | |
| EP0143711A2 (fr) | Dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine, utilisation notamment en thérapeutique et procédé de préparation | |
| NO145436B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| JP4241926B2 (ja) | ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１） | |
| FI76319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2 -foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| EP0155888A1 (fr) | Dérivés de (quinol yl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procédés pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2505328A1 (fr) | N-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide et procede pour sa preparation | |
| FR2792316A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylindole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE565261A (fi) | ||
| FR2792313A1 (fr) | Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: OHMEDA |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC. |