KR850000872B1 - 3-페녹시-1-알콕시카르보닐알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
3-페녹시-1-알콕시카르보닐알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 급성 심근 경색증과 상이한 각종 수술을 받는 환자의 치료에 유용한 성질이 있고, 한편으로는 베타 섭수체 차단 활성을 나타내는 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 아드레날린 섭수체 차단 활성이 있고 아드레날린 섭수체 차단도를 경구 투여량에 의하여 쉽게 조절할 수 있는 짧은 생물학적 반감기를 가진 신규 화합물을 제조하고자 하는데 있다. 이들 화합물은 경색도를 경감시킴과 동시에 부정맥을 예방하기 위하여 급성 경색증을 취약 상태에 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 각종 수술시에 항부정맥제로 사용할 수도 있다.
일반적으로, 본발명에 의한 신규 화합물들은 베타-섭수체 차단제가 정맥내 투여 및 국부 투여로만 사용될 수 있는 모든 처방의 치료에 사용될 수 있다.
다음 구조식의 화합물들은 베타-아르레날린 섭수체 차단 활성을 지니는 것으로 알려져 있으므로, 이들 화합물은 협심증, 심근 경색증, 고혈압 및 녹내장 치료에 사용된다.
Figure kpo00001
위 식에서, n은 1내지 3의 정수이고, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬옥시알킬, 알콕시-알콕시, 한 개 또는 두 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노, 한개 또는 두개의 알킬기로 임의 치환된 아미노카르보닐아미노알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄콕시 및 아로일 중 임의의 치환기이며,
R2는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 히드록실알킬, 시아노알킬, 또는 페닐알킬, 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 시아노메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 페녹시알킬이다.
더우기, 심근 경색증의 초기에 베타-아드레날린 섭수체 차단제로 치료하면 경색도를 경감시킬 수 있으며 [바아크스타인과 그의 공동 연구자(Waagstein et al. )의 논문, "심근 동혈증의 구성 및 장기적인 의학적관리(Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Isohaemia)", 제346-357면, 1977년, Å Hjalmarsson and L Wilhelmsen, Lindgren Soner AB, Molndal발행], 부정맥이 역시 예방될 수 있다는 여러 가지 지적이 있다.
그러나, 약 15년 전 급성 심근 경색증에 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 사용하는 최초의 시도가 있은이래, 부작용을 경고하는 보고[피, 제이 스노우(Snow, P. J. )의 논문, 심근 경색증에 있어서의 프로프라놀톨의 효과(Effects of propranolol in myocardial infarction), Lancet 2 : 551-553, 1965]에 따라 몇가지 의문점이 검토되어 왔는데, 이것은 베타-아드레날린 섭수체 차단제에 의한 치료가 심박력이 낮고, 심기능부전이 심하며 조정 혼란성을 갖는 환자들에게는 해롭다는 사실을 입증하는 것이다. 그러므로. 현재로서는 심근 경색증이 급성으로 나타나는 동안에는 베타-아드레날린 섭수체를 치료하기 위한 환자의 선택에 극히 엄격한 제한이 따른다. 그러한 경우에도, 심근 경색증 환자는 베타-아드레날린 섭수체 차단제에 대한 내성을 나타내지 않는다.
이와 관련한 큰 장점은 연속적인 정맥내 투여로 투여될 수 있는 활성이 매우 짧은 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 사용하여야 한다는 점이다.
베타-차단도는 투여량을 변경시킴으로써 간단히 조절할 수 있다. 더구나, 환자가 베타-차단에 대한 내성을 나타내지 않고 투여를 중단하는 경우에는, 그 의약의 짧은 반감기로 인하여 그 효능이 수분내에 소실될 것이다.
마취학 및 집약 치료 장치에 활성이 짧은 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 이용하게 하는 것도 역시 큰 장점이 있다. 예를들면, 부정맥은 통상 삽관법 및 후두 검사법과 관련되어 있다. 이 부정맥은 베타-아드레날린 섭수체 차단제로 치료될 수 있다.그러나, 현재 시판중인 베타-차단제들은 활성이 긴 것들이며, 그 차단제는 필요한 기간보다 더 장기간 잔류한다.
본 발명의 방법에 의한 파라-치환 3-페녹시-1-알콕시 카르보닐알킬아미노-프로파놀-2의 화합물들을 모두가 활성이 짧고 역가가 높은 베타1-선택성 차단제들로서, 앞에서 언급한 바 있는 각종 처방에 사용될수 있다. 이들 화합물들은 0. 1-10μ몰/kg-체중 ×본의 투여량으로 하여 정맥내에 투여하여야 한다.
본 발명의 방법에 의하여, 상기 화합물은 다음 구조식( I )로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
위 식에서, R3은 탄소 원자 수가 최대 7개인 알킬이며, R4및 R5는 각각 수소, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알케닐, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알콕시, 시아노, -(O)n(CH2)mCONHR6(여기서, R6은 수소, 또는 탄소원자 수가 최대 7개인 저급 알킬이고, n은 0또는 1의 정수이며, m은 0, 1, 2또는 3의 정수이다)및 -(CH2)mNHCONHR6(여기서, R6및 m은 위에서 정의한 바와같다)로 이루어진 군 중에서 선택되는 기이다. 이들 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 산부가염들은 활성이 짧고 역가가 높은 베타1-선택성 아드레날린 섭수체 차단제들이다.
알킬기 R3은 탄소 원자 수가 최대 7개, 바람직하게는 최대 5개인 알킬기로서, 이 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수가 있다. 그러므로, 알킬기 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 n-펜틸 중의 어는 하나일 수가 있다.
알킬기 R4및 R5는 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알킬이다. 알킬기 R4및 R5는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
알케닐 R4및 R5는 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알케닐이다. 알케닐기 R4및 R5는 예컨대 알릴이다.
알콕시기 R4및 R5는 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알콕시기이다. 알케닐기R4및 R5는 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다.
알킬기 R6는 알킬기 R3과 동등하다.
본 발명의 방법에 의하여 제조되는 특정한 화합물들은 아래와 같다.
1. 에틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
2. 에틸 N-[3-(2-N'-메틸카르바모일메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
3. 에틸 N-[3-(3-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
4. 에틸 N-[3-4-(2-N'-이소프로필우레이도)에틸페녹시-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
5. 에틸 N-[3-(3-메틸페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
6. 에틸 N-[3-(2-알릴-4-카르바모일메틸페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
7. 에틸 N-[3-(2-시아노-4-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필)-3-아미노프로파노에이트
8. 에틸 N-[3-(3-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
9. 에틸 N-[3-(2, 3-디메틸페녹시)-2-히드록시프로필)-3-아미노프로파노에이트
10. 프로필 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
11. 펜틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트.
이들 신규의 화합물은 심근 경색증 및 부정맥증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 다른 융용한 제약 화합물의 제조시에 중간체로서도 사용될 수 있다.
그 화합물들의 치료학적으로 허용되는 염을 제조함에 있어서는 염을 형성하는 산들이 이용될 수 있다. 그러한 산으로서는, 염산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로환 카르복시산 또는 술폰산(예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 그리콜산, 락트산, 말산, 타트타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 또는 피로브산, 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, P-히드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산 또는 술파닐산), 메티오닌, 트리프로판, 리신 또는 아르기닌이 있다.
상기 화합물들은 전술한 심장 혈관 부전증의 금성 및 만성 치료를 위하여 비경구 투여하도록 시도된다.
이들 신규 화합물의 생물학적 효과들은 이미 시험된 바 있는데, 실시된 상이한 시험에 관해서는 뒤에 상세히 예시되고 설명될 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 따라. 다음 구조식( II )의 화합물을 다음 구조식( III )의 아민과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
H2NCH2-(CH2)nCO2R3(III)
위 각 식에서, R3, R4, R5및 n은 앞에서 정의한 의미와 같고,
X1은 히드록시기이며, Z는 반응성의 에스테르화된 히드록시기이고, 또는 X1및 Z는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하는 것이다.
반응성의 에스테르화된 히드록시기라고 함은 특히 강무기산 또는 유기산, 바람직하게는 염산, 브롬산, 또는 요오드산 등의 할로겐산, 황산, 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산, 또는 4-톨루엔술폰산 등의 강유기산을 이르는 것이다. 따라서, Z는 클로로, 브로모 또는 요오드인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르는 반응은 통상의 방법으로 수행한다. 출발 물질로 반응성 에스테르를 사용하는 경우에, 본 발명의 방법은 바람직하게는 염기성 축합제의 존재 및(또는) 과량의 아민 존재 아래 진행된다. 적당한 축합제의 예로서는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 그리고 메틸산 나트륨, 에틸산나트륨 및 tert-부틸산칼륨 등의 알칼리 금속 알코올산염이 있다.
본발명 방법에 의한 반응은 전술한 구조식( I )의 화합물을 얻는데 충분한 시간, 일반적으로 1내지 12시간 동안 탄소원자 수가 1내지 4개인 알카놀 중에서 반응 물질들을 환류시킴으로써 진행된다. 그러나, 그 반응은 과량의 아민 단독존재 아래 진행시킬 수 있다. 그 반응은 또한 고압 용기 중에서 진행시킬 수도 있다.
나아가, 전술한 구조식( I )의 화합물에 있어서 아미노기의 질소 원자 및(또는)히드록시기에 탈리 가능한 잔기가 결합된 경우에는 그 잔기를 분열시킬 수도 있다.
그러한 분해 가능한 잔기로서는 특히 가용매 분해, 환원, 열분해 또는 발효에 의하여 분해시킬 수 있는 것들이다. 잔기를 분해시키는 단계에 있어서, 파라-치환체인-(CH2)nCH2-CO2R4은 그 반응 조건에서 한개 이상의 반응성 기능기를 함유하는 또 하나의 치환체 X2로 부터 형성될 수 있다. 그러한 기능기의 예로서는, 벤질성 카르보닐, 히드록실 또는 할로겐 또는 탄소-탄소 불포화기가 있다.
가수 분해로 분해시킬 수 있는 존재하는 잔기들은 기능상 변형된 카르복실기일 수 있는 아실 잔기 ; tert-부톡시카르보닐 잔기나 에톡시카르보닐 잔기 등의 알콕시카르보닐 잔기와 같은 옥시카르보닐 잔기 ; 패닐저급 아랄콕시카르보닐 잔기와 같은 아랄콕시카르보닐 잔기 ; 카르보벤질옥시 잔기 ; 클로로카르보닐 잔기와 같은 할로겐카르보닐 잔기 ; 그리고 카르바모일기이다. 또한, 톨루엔술포닐 또는 브로모벤젠술포닐 잔기와 같은 아릴술포닐 잔기 및 할로겐화, 예컨대 플루오로화저급 알칼노일 잔기, 즉 트리플루오로포르밀 잔기, 트리플루오로아세틸 잔기, 또는 벤질 잔기 또는 시아노기, 또는 트리메틸실릴 잔기와 같은 실릴 잔기가 있다.
히드록시기에 존재하는 가수 분해로 분해시킬 수 있는 전술한 잔기들 중에서, 옥시카르보닐 잔기 및 저급알카노일 잔기 또는 벤조일 잔기가 바람직하게 사용된다.
전술한 것들 외에도, 가수 분해로 분해 가능한 이중결합 잔기, 예를들면 알킬리덴이나 벤질리덴, 또는 트리페닐포스포릴리덴기와 같은 포스포릴리덴기를 사용하면 질소 원자가 양하전을 띄게 된다.
가수 분해에 의하여 아미노기에서 분해시킬 수 있는 잔기들은 치환 메틸렌에서 보는 경우와 같이 이가(二價) 잔기이다. 메틸렌 잔기에 대한 치환체로서는 어떠한 유기 잔기를 사용해도 좋으므로, 메틸렌 잔기에 대한치환체인 그 화합물의 가수 분해에는 하등문제가 없다. 그러한 메틸렌 치환체의 예로서는, 앞에서 언급한 알킬, 페닐 또는 피리딜 등의 아릴과 같은 지방족 또는 방향족 잔기들이 있다. 가수 분해는 통상의 방법으로, 바람직하게는 염기성 매질 또는 산성 매질 내에서 진행된다.
가수 분해에 의하여 분해시킬 수 있는 잔기가 들어 있는 화합물의 예로서는 다음 구조식( IX )의 화합물이 있다.
Figure kpo00004
위 식에서, R3, R4, R5및 n은 앞에서 정의한 바와같고, Y는 카르보닐, 티오카르보닐 또는
Figure kpo00005
잔기인데, 여기서 A 및 B는 각각 수소, 알킬, 알킬아릴 또는 아릴이다.
가수분해는 유사한 방법으로, 예컨대, 묽은 무기산, 즉 황산아니 할로겐산 등의 산성 가수 분해제 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 등의 염기성 가수 분해제 존재하에 진행된다. 옥시카르보닐 잔기, 술포닐 잔기 및 시아노 잔기는 할로겐산 바람직하게는 브롬산 등의 산성 가수 분해제에 의하여 적절한 방법으로 분해시킬 수 있다. 분해 반응은 묽은 브롬산, 바람직하게는 아세트산과의 혼합물을 사용하여 진행시켜도 좋다. 시아노기는 소위 "브로모-시아노법"(V. Braun)에 따라 끊는 브로모산 중에서 고온에서 브로모산에 의하여 바람직하게 분해된다. 또한, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 잔기는 무수조건 아래 트리플루오로아세트산 등의 적당한 산으로 처리함으로써 분해될 수 있다. 화합물( IX )의 가수분해에는 산성 가수 분해제들을 사용하는 것이 좋다.
가암모니아 분해로 분해시킬 수 있는 잔기로서는 특히 할로겐 카르보닐 잔기, 예컨대 클로로카르보닐이 있다. 가암모니아 분해는 통상의 방법으로, 예를들면 질소 원자에 수소 원자가 최소한 한 개 결합되어 있는 아민, 즉 메틸아민이나 디메틸아민등의 모노 저급 알킬아민이나 디저급 알킬아민, 또는 특히 암모니아에 의하여 바람직하게는 고온에서 진행시킬 수 있다. 암모니아 대신에 헥사메틸렌테트라아민과 같이 암모니아를 발생하는 시약을 사용할 수도 있다.
환원에 의하여 분배시킬 수 있는 잔기의 예로서는, 벤질 잔기와 같은 아릴알킬 잔기 또는 벤질옥시카르보닐 잔기와 같은 아릴알킬 잔기 또는 벤질옥시카르보닐 잔기와 같은 α-아랄콕시카르보닐 잔기가 있는데, 이들은 통상의 방법에 의하여 라니 니켈 등의 수소 첨가 촉매 존재 아래 수소에 의한 것과 같이 촉매적으로 활성화된 수소에 의하여 분해될 수 있다. 또한, 수소 첨가 분해에 의하여 분해될 수 있는 잔기의 예로서는 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 잔기, 또는 2-요오드-에톡시카르보닐이나 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐 잔기와 같은 2-할로겐 알콕시카르보닐 잔기가 있는데, 이들은 통상의 방법에 따라 금속 환원법(소위 "발생기 수소"에 의하여 적절히 분해될 수 있다. 발생기 수소는 카르복시산, 알콜올 또는 물과 같이 수소를 발생하는 화합물 상에서 아말감인 금속 또는 금속 합금의 작용으로 얻을 수 있으므로, 아연이나 아연합금을 아세트산과 함께 사용할 수 있다. 2-할로겐알콕시카르보닐의 수소 첨가 분해는 염화크롬( II ) 또는 아세트산크롬( II )과 같은 크롬 또는 크롬( II ) 화합물을 사용하여 일으킬 수도 있다.
환원에 의하여 분해시킬 수 있는 잔기로서는 톨루엔술포닐 기와 같은 아릴술포닐 잔기가 있는데, 이것은 암모니아수 내에서 리튬이나 나트륨 등의 알칼리 금속에 의하여 발생기 수소를 사용하는 환원에 의하여 분해될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자로부터 분해될 수 있다. 이 환원 반응을 진행시킴에 있어서, 다른 환원기들이 영향을 받지 않는다는 사실을 유의하여야 한다.
열분해에 의하여 분해될 수 있는 잔기, 특히 질소 원자로부터 분해될 수 있는 잔기로서는 치환된, 바람직하게는 치환되지 않은 카르바모일기일 경우에 해당한다. 적당한 치환기로서는 매틸 또는 벤질 등의 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 페닐등의 아릴을 들 수 있는데, 열분해는 통상의 방법으로 진행되므로, 열의 영향을 받기 쉬운 기의 취급에 유의하여야 한다.
발효로 분해시킬 수 있는 잔기, 특히 질소 원자로부터 분해시킬 수 있는 잔기는 치환된, 그러나 바람직하게는 치환되지 않은 카르바모일기일 경우에 해당한다. 적당한 치환체의 예로서는 메틸 또는 벤질 등의 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬, 또는 페닐 등의 아릴을 들 수 있다. 발효 반응은 통상의 방법으로, 예컨대 엔찜우레아제 또는 대두 추출액을 사용하여 약 20℃또는 약간 높은 온도에서 진행시킨다.
본 발명의 방법으로 제조된 다음 구조식(XIV)의 화합물에 있어서 X2를 소정의 잔기로 변화시킬 수 있다.
Figure kpo00006
위식에서, R4및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, X2는 다음의 잔기,
R3O2C(CH2)nCH2
으로 변환시켜야 할 잔기인데, 여기서 R3및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
그러므로, 위의 X2는 다음 구조식,
-CH2(CH2)nCOOH
의 잔기로 될 수 있는데, 여기서 n은 앞에서 정의한 바와 같으며, 상기 잔기 X2는 공지된 방법에 따라 에스테르화된다. 그러한 공지의 방법이란 촉매로서 강산을 사용하거나 임의 형태의 탈수법을 사용하는 통상의 에스테르화법을 말한다.
카르복실산 역시 이온쌍 기법을 사용하거나 사용하지 않는 통상의 카르복실산염의 알킬화에 의하여 에스테르화시킬 수 있다.
더 나아가, 이러한 조건에서 반응하는 다른 기능기, 예컨대 니트릴로부터의 에스테르화 반응에서 에스테르기가 생성될 수 있다.
잔기, R3O2C(CH2)nCH2-는 예컨대 탄소-탄소 불포화반응의 환원에 의하여 X2로부터 또는 케토기와 같은 다른 기능기로부터 얻을 수도 있다.
잔기, R3O2C(CH2)nCH2-는 함질소기 등의 기능기의 분해에 의하여 X2로부터 얻을 수도 있다. 위 잔기중, R3및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
잔기, X2는 또한 다음 구조식,
-CH2(CH2)nCOY
일 수도 있는데, 여기서 Y는 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르복시, 할로겐 등의 이탈기이다. 잔기,
R3O2C(CH2)nCH2-
으로의 변환은 상이한 경로, 즉 재에스테르화, 에스테르화등의 방법으로 일어난다.
따라서, 아래에 열거한 반응들은 X2가-CH2(CH2)nCOOR3변환되는 기일 때의 전술한 반응들의 예시에 관한 것이다.
아래 반응들에 있어서, R7은 다음의 기,
Figure kpo00007
를 의미하는데, 여기서 R4및 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00008
반응 조건 및 출발 물질에 따라, 최종 생성물은 유리 형태 또는 산부가염의 형태로 얻어지는데, 이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 그러므로 예컨대 염기성염, 중성염 또는 혼합염 외에도 헤미아미노염, 세스퀴염 또는 폴리수화물을 얻을 수 있다. 본 발명 화합물의 산부가염은 공지의 방법으로 알칼리와 같은 염기성 시약 또는 이온 교환기에 의하여 유리 화합물로 변환시킬 수 있다. 한편, 생성된 유리 염기는 유기산 또는 무기산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 산부가염을 제조함에 있어서는, 치료학적으로 허용되는 적합한 염을 생산하는 산을 사용한다. 이러한 산의 예로서는 할로겐산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 그리고 지방족, 치환족, 방향족 또는 헤테로환 카르복실산이나 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산 또는 피루브산, 페닐아세트산 벤조산, P-아미노벤조산, 인트라닐산, P-히드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산 또는 술파닐산, 메티오닌, 트립토판, 리신 또는 아르기닌 등이 있다.
본 발명의 신규 화합물의 이들 염 또는 기타의 염들, 예컨대 피크르산염은 정제제로 작용하거나, 생성된 유리 염기를 염으로 변환시킨다. 이들을 염으로부터 분리하여 염기를 다시 유리 형태로 고정시킨다. 유리 형태 및 이들 염 형태의 신규 화합물들 사이의 밀접한 관계에 따라, 앞에서 설명되어 있고 후술하는 바에 의하여 가능하게는 유리 화합물에 대응하는 염이 포함된다는 사실을 이해하게 될 것이다.
본 발명은 또한 임의의 반응 공정에서 중간체로 얻은 임의의 화합물에서 출발하여 나머지 필요한 후속 공정을 진행시키거나, 임의 단계의 공정을 생량하거나, 또는 그 반응 조건 아래에서 출발 물질을 생성시키거나 그의 염 형태의 가능한 반응 성분을 제공하는 공정의 구체적 예시와도 관련되어 있다.
그러므로, 다음 구조식(XVI)의 알데히드를 전술한 바 있는 적당한 환원제 존재 아래 다음 구조식(XVII)의 아민과 반응시킬 수도 있다.
Figure kpo00009
위 각 식에서, R3, R4, R5, 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
이에 따라, 구조식(X)의 화합물이 중간체로서 생성되며, 이 중간체는 이어서 본발면의 방법에 의하여 환원된다.
또한, 전술한 구조식(IV)의 아민을 앞에서 예를 들었던 적당한 환원제 존재 아래 다음 구조식(XVIII)의 케톤과 반응시켜서, 본발명 방법으로 환원되는 중간체인 전술한 구조식(XI)또는(XII)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
위 식에서, R3및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 다음 구조식(XIX)의 화합물에 있어서, X3은 R4/R5로 전환된다.
Figure kpo00011
위 식에서, R3은 n은 앞에서 정의한 바와 같고, R8은 k가 1일때 R4또는 R5중의 어느 하나이고, k가 2일때 R8은 수소이며, X3은 R4/R5로 변환될 수 있는 잔기이다.
그러므로, X3은 수소 첨가되어 R4/R5로 되는 잔기를 함유하는 탄소-탄소 불포화잔기 또는 카르보닐일 수가 있다. 따라서, 알키닐기 또는 알키닐옥시기가 수소 첨가되면, 수소첨가 반응의 소요 시간에 따라 각각 알케닐기 또는 알케닐 옥시기, 또는 각각 알킬기 또는 알킬옥시기로 된다.
또한, X3은 예컨대 수소 첨가에 의하여 R4/R5로 되는 잔기, "T12" 로 될수도 있다.
나아가, X3은 공지의 에스테르화에 의하여 알킬옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐기 R4/R5로 되거나, 또는 알콕시알킬이나 알콕시알콕시로 되는 -OH, 알콕시 -OH 또는 알킬 -OH잔기일 수도 있다.
또한, X3은 수소일 수도 있고, 할로겐, 바람직하게는 클로로 및 브로모가 부가될 수 있는 R4/R5일 수도 있다.
따라서, 다음에 반응에 의한 화합물이 생성될 수도 있다.
Figure kpo00012
위 각 식에서, R3및 R4및 n은 앞에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐인데, R4X는 예컨대 tert-부틸하이포염산염이다.
본 발명의 신규 화합물은 출발물질 및 공정의 선택에 따라 광학 대장체 또는 광학 라세미체로서 존재하거나, 또는 최소한 두 개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에는 혼합 이성체(라세미체 혼합물)로서 존재한다.
생성된 혼합 이성체(라세미 이성체)는 그 성분들의 이화학적 성질의 차이에 따라 예컨대 크로마토그라피법 또는 분별 결정화법에 의하여 입체 이성질체(국부 대장체)의 순수한 라세미체로 분할시킬 수 있다.
생성된 라세미체는 공지의 방법, 예컨대 광학적 활성용매로부터의 재결정법, 미생물법 또는 그 화합물의 염을 생성하여 예를들면 그 국부 대장체에 있어서의 그 염의 용매도 차에 의하여 여기에서 적당한 시약을 작용시킴으로써 대장체를 유리시켜 염을 분리하는 광학적 활성산과의 반응에 의하여 분리시킬 수 있다. 유용한 광학적 활성산의 적합한 예로서는 타르타르산, 디-0-톨리타르타르산, 말산, 만델산, 캄퍼술폰산, 또는 차이난산의 L형 및 D형이 있다. 두가지 대장체 중에서 더 활성인 부분을 단리시키는 것이 바람직하다. 대응하는 케토 화합물의 비대칭 환원에 의하여 한가지 또는 두가지 대상체를 얻을 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해서는 일차적으로 특히 소망하는 부류의 최종 생성물 그리고 특히 바람직한 최종 생성물로 인도되는 그러한 출발 물질을 사용하는 것이 좋다. 출발물질들은 알려진 것들이거나, 또는 이들의 새로운 것이어야 할 때에는, 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
임상학적으로 사용함에 있어서, 본발명의 화합물은 일반적으로 제약 제제 형태로 하여 주사 투여되는데, 그 제제 중에는 제약 담체 [캐리어]와의 혼화물 형태로 유효성분 [활성 성분]이 유리염 또는 제약상 허용되는 비독성 산부가염, 예컨대 염산염, 락트산염, 아세트산염, 술팜산염 등으로 함유된다.
그러므로, 본발명에 의한 신규 화합물들에 관한 언급은 그 화합물들을 일반적으로 또는 특정하여 기술하는 경우라 할지라도, 유리 아민 염기 또는 그 유리 염기의 산부가염의 어느 하나에 관련된다. 다만, 그러한 표현이 사용되는 문맥, 예컨대 실시예가 이러한 넓은 의미와 관련하여 일치하지 않을 때에는 예외이다. 담체 [캐리어]는 액체 희석제 또는 캡슐일 수가 있다. 이들 제약 제제 역시 본발명의 범위에 속한다. 통상, 유효 성분의 양은 제제의 0.1-99중량%, 적합하게는 주사용 제제의 0.5-20중량%범위이다.
주사에 의한 비경구 투여용 용액제는 유효 성분의 제약상 허용되는 염의 수용액으로서 조제되는데, 그 유효성분의 농도는 약 0.5중량% 내지 20중량%로 하는 것이 바람직하다. 이들 용액제는 또한 안정제 및(또는 완충제를 함유할 수 있고, 또 상이한 투여 단위의 앰플제로 사용될 수도 있다.
유효 성분의 일일 투여량은 피투여체에 좌우되지만, 일반적 규칙적으로서는 정맥내 투여시(평균 체중의 사람), 유효 성분 1-100mg/분으로 한다.
아래 실시예는 본 발명의 원리와 그 사용을 예시하기 위한 것으로서, 본발명에 어떤 제한을 가하려는 것이 아니다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타내었다.
[실시예 1]
에틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-시히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
15.36g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염과 6.2g의 수산화칼륨을 중성으로 될때까지 150ml의 무수 에탄올에서 약 1시간동안 교반시켰다. 환류 조건 하에서 125ml의 무수 에탄올에 용해된 8.7g의 2-(2,3-에폭시프로폭시) 벤조니트릴을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 환류하고 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 물로 2번 세척한 후 25ml의 2-N염산으로 추출시켰다. 수성층은 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 메틸렌클로라이드층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시킨 후 증발 건고시켰다. 에틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염산염의 결정화가 일어났다. 수득량 : 5.75g, 융점 : 120℃(HCl), 구조는 NMR과 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 2]
에틸 N-[3-(2-N-메틸카르바모일메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트
14.1g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염과 이소프로판올에 용해된 12g의 2-(2,3-에폭시프로폭시)페녹시-N-메틸아세트아미드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 표제화합물을 제조하였다. 이 오일을 CH2CL에 용해시킨 후 물로 3번 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 200ml의 에틸아세테이트에 용해한 후 200ml의 물을 첨가하였다. 2-N 염산으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 이어서,수성층을 분리하고 2-N 수산화나트륨으로 pH 9로 조정한 후 에틸아세테이트로 추출하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 유상잔사를 디이소프로필 에테르/디에틸에테르(4 : 1)로 추출하여 결정화시켰다. 결정을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득량 : 1.3g, 융점 : 80℃(염기), 구조는 NMR에 의해 결정하였다.
[실시예 3]
에틸 N-[3-(3-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
15.36g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 하이드로클로 라이드, 8.7g의 3-(2,3-에폭시프로폭시) 벤조니트릴 및 4.0g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유상 물질을 200ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 2번 세척한 후 2-N염산으로 추출시켰다. 수성층은 pH를 9.5로 조정한 후 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층은 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 에틸 N-[3-(3-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 결정화가 일어났다. 수득량 : 2g, 융점 : 95℃(염기), 구조는 NMR에 의해 결정하였다.
[실시예 4]
에틸 N-[3-[4-(2-N'-이소프로필우레이도)에틸페녹시]-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
14.0g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 하이드로클로라이드, 11.2g의 N-[2-[4-(2,3-에폭시프로폭시)페닐]에틸]-N'-이소프로필우레아 및 3.2g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 결정체를 H2O로 세척한 후, 500ml의 H2O와 25ml의 2-N염산의 혼합물에 용해시켰다(용해되지 되지 않은 결정질은 여과하여 제거시켰다). 에틸 N-[3-[4-(2-N'-이소프로필우레이드)-에틸페녹시]-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염기를 25ml의 2-N 수산하나트륨으로 추출하여 결정화시켰다. 에틸 N-[3-[4-(2-N'-이소프로필 우레이도)에틸페녹시]-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염산염을 아세톤에 용해시킨 후 동량의 염산을 첨가하여 제조하였다.
수득량 : 2.8g, 융점 : 185℃(HCl), 구조는 NMR에 의해 결정한다.
[실시예 5]
에틸 N-[3-(3-메틸페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
15.36g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 8.2g의 1,2-에폭시-3-0-톨릴옥시프로판 및 4.0g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 200ml의 물로 처리한 후 2-N HCl로 pH 3.0으로 조정하였다. 용액을 경사 분리시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수성층을 NaHCO3로 추출한 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층은 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 생성물을 디이소프로필에테르로 결정화시켰다. 수득량 : 3.0g, 융점 : 57℃(염기). 구조는 NMR을 사용하여 결정하였다.
[실시예 6]
에틸 N-[3-(2-알릴-4-카르바모일메틸페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
10.8g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 11.6g의 3-알릴-4-(2, 3-에폭시프로폭시)페닐아세트아미드 및 2.84g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 그 결과 얻은 생성물을 에틸아세테이트로 결정화시켰다. 수득량 : 1.7g, 융점 : 98℃(염기). 구조는 NMR 및 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 7]
에틸 N-[3-(2-시아노-4-에톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
6.9g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 6.0g의 5-메톡시-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤조니트릴 및 1.8g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성되는 유상물질을 에테르로 처리하여 에틸 N-[3-(2-시아노-4-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트 결정을 얻었다. 수득량 : 0.9g, 융점 : 76℃(염기). 구조는 NMR 및 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 8]
에틸 N-[3-(3-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
7.6g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 4.5g의 3-(3-메톡시페녹시)-1, 2-에폭시프로판 및 2.0g의 수산화나트륨을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 150ml의 물로 세척한 후 100ml의 물과 10ml의 2-N HCl에 용해시켰다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, NaHCO3로 처리한 후 CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 분리한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 에틸 N-[3-(2-시아노-4-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 결정화가 일어났다. 수득량 : 1.2g. 융점 : 72℃(염기). 구조는 NMR에 의해 결정한다.
[실시예 9]
에틸 N-[3-(2,3-디메틸페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
7.6g의 에틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 4.5g의 3-(2,3-디메틸페녹시)-1,2-에폭시프로판 및 2.0g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 N-[3-(2,3-디메톡페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염산염은 상기 염기를 에틸아세테이트에 용해한 후 동량의 염화수소 가스를 주입하여 생성시켰다. 수득량 : 2.6g. 융점 : 121℃(HCl) 구조는 NMR분석에 의해 결정하였다.
[실시예 10]
2.9g의 비닐 N-벤질-N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트 염산염을 100ml의 에탄올에 용해한 후 0.3g의 Pd/C (5%)촉매를 가하고, 이 혼합물을 230ml의 수소가 흡착될 때까지 수소첨가시켰다. 촉매를 여과로 제거한 후 용매를 증발시켰다. 에틸 N-[3-(2-시아노 페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염산염의 융점은 120℃이다.
[실시예 11]
2.0g의 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로판산을 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 생성된 용액을 HCl가스로 포화시킨 후 6시간 동안 환류시켰다. 과량의 에탄올을 진공에서 증발시킨 후 잔사를 결정화시켰다. 에틸 N-[3-(2-시아노페녹시-2-히드록시프로필]-3-아미노 프로파노에이트의 염산염의 융점은 120℃이다.
[실시예 12]
2.0g의 메틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시 프로필]-3-아미노프로파노에이트를 100ml의 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 HCl가스로 처리한 후 하룻밤 동안 환류시켰다. 과량의 알카놀을 증발시켜 에틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 염산염을 얻었다. 융점 : 120℃
[실시예 13]
프로필 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
6.8g의 프로필 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 5.5g의 2-(2,3-에폭시프로폭시) 벤조니트릴 및 1.8g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 유상 물질을 에테르로 처리하여 프로필 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 결정을 얻었다. 수득량 : 1.5g. 융점 : 89℃ (HCl). 구조는 NMR및 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 14]
프로필 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 제조
6.9g의 펜틸 3-아미노프로파노에이트의 염산염, 5.5g의 2-(2, 3-에폭시프로폭시)벤조니트릴 및 1.8g의 수산화나트륨을 사용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성된 유상 물질을 에테르로 처리하여 부틸 N-[3-(2-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3-아미노프로파노에이트의 결정을 얻었다. 수득량 : 1.3g. 융점 : 91℃ (HCl). 구조는 NMR 및 당량을 사용하여 결정하였다.
[실시예 15]
3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸아미노]-3-0-메틸페녹시 프로판올-2 염산염(1g), 염화나트륨(0.8g)및 아스코르브산을 충분한 양의 증류수에 용해하여 100ml의 용액을 얻었다. ml당 10mg의 활성물질이 함유된 용액을 무군의 앰플에 충진시켰다.
[생물학적 효과]
본 발명의 베타-아드레날린 섭수체 차단제를 그의 생물학적 특성에 관하여 시험하였다. 따라서, 모든 화합물은 두 가지의 다른 실험 모델로 시험하였으나, 동일종, 동일 치료 및 제제를 사용하였다. 고양이(체중 2.5-3.5kg의 암컷 및 수컷)를 시험 전 약 16시간 동안 레세르핀(5mg/kg-체중의 양으로 복강내 투여)으로 예비처리하였다. 상기 동물은 심장 박동 속도와 맥관평활근 장력과의 내인성(內因性)의 교감 신경성 억제를 없애기 위하여 레세르핀으로 예비처리하였다. 고양이는 펜토 바비탈(30mg/kg-체중으로 복강내 투여)로 마취시키고 실내 공기를 인공 순환시켰다. 양측의 미주신경 절단술은 목에서 행하였다. 혈압은 캐눌레를 삽입한(cannulated)경동맥에서 측정하고, 심장 박동 속도는 혈압 중의 진동에 의하여 트리거된 장기 심박계로 측정하였다. 뒷다리의 대퇴동맥은 양방향에서 캐눌레시켰다. 근위부에서 채취한 혈액은 균일한 유속으로 로울러 펌프(와슨-말로우)에 의하여 동맥 말단부에 복저 압송시켰다. 관류 압력(PP : perfusion pressure)을 기록하였다. 관류 압력(PP)의 변화는 다리의 말초관 저항의 변화를 나타내었다.
[실 험 A]
이소프레날린에 대한 최대 심장 박동 속도와 혈관 확장 응답은 이소프레날린을 거환 투여량(2.0μ몰/kg)으로 정맥내에 주사하여 설정하였다. 이소프레날린의 주입 속도는 이소프레날린에 대한 최대 심장 박동 속도 응답의 약 80%에 해당하는 심장 박동 속도 응답을 얻도록 아드레날린 주입량을 설정한다. 일반적으로, 이소프레날린의 투여량은 0.25μ몰 kg×분이다. 상기 투여량에서의 이소프레날린에 대한 혈관 확장 응답은 최대값의 약 80%이었다. 다음 이소프레날린을 20분 간격으로 20분 동안 투여하였다.
피검 화합물은 이소프레날린을 처음 주입 후 7분 경과후에 정맥내의 거환 주사로 투여하였다. 피검 화합물의 투여량을 이소프레날린 응답의 전체가 차단이 달성될 때까지 증가시켰다.
피검 화합물의 각 추여량에 대하여, 이소프레날린 심장 박동 속도 응답의 피이크 감소는 다음 식에서와 같이 차단를 (%)로 표시된다.
Figure kpo00013
차단률(각 투여에 대한)은 피검 화합물의 대수 함수 투여량에 대하여 도표를 작성하였다. ED : 50값(즉, 최대 차단류의 절반이 나타날 때의 투여량)은 내삽시켰다.
플라스마 반감기는 레비(Levy)의 방법에 의해 평가하였다. (Nagashima, R., O'Reilly, R.A.and Levy, G., Clin. Pharmacho. Ther., 10(1969) 22). 50%회복이 있을 때까지의 각 투여량에 대한 피이크 억제 효과로부터의 시간을 측정하여 피검 화합물의 대수 함수 투여량에 대하여 도표를 작성하였다. 이 도표에서 얻은 선의 기울기는 직선 회귀법에 의해 결정하였다. 기울기는 KE가 제거의 속도 상수일 때, 2.303/KE값과 동일한 값이다. 플라즈마 반감기(t1/2)는 t1/2=0.693/KE의 관계식에 따라 산출하였다.
[실 험 B]
이소프레날린에 대한 최대 심장 박동 속도와 혈관확장 응답은 이소프레날린의 거환 투여량(2.0μ몰/kg)을 정맥내에 주사하여 설정하였다. 최대 응답의 약 80%에 해당하는 심장 박동 속도 응답이 생기는 양으로 이소프레날린을 투여하여 시험하였다. 일반적으로, 이소프레날린의 양은 0.4μ몰/kg 이었다. 이소프레날린의 이 투여량에 대한 혈관 확장 응답은 최대값의 약 80%이었다.
이어서, 피검 화합물의 투여량을 증가시키면서 피검 화합물을 정맥내에 주입하였다. 각 투여시에는, 18분 간격을 두면서 12분동안 투여하였다.
이소프레날린의 대조 투여량은 피검 화합물을 처음 주입하여 10분이 경과한 다음 주입하였다. 피검 화합물의 투여량은 이소프레날린의 응답에 대한 차단이 달성될 때까지 대수 함수적으로 증가시켰다.
피검 화합물의 각 투여량에 대한 억제 효과는 다음 식에 따라 차단률(%)로 나타내었다.
Figure kpo00014
차단률은 차단제의 대수 함수 투여량에 대하여 도표를 작성하고, ED : 50값은 내삽법에 의해 측정하였다 심장 박동 속도 차단에 대한 ED : 50값과 혈관 확장 차단에 대한 ED : 50값을 비교하여 화합물에 대한 선택성을 평가하였다. 고유의 교감 신경 흥분 활성은 피검 화합물의 주입시에 최대 심장 박동 속도 상승으로서 평가하였다.
이들 실험은 본 발명의 화합물은 혈관 베타-아드레날린 섭수체의 차단보다는 심장 베타-아드날린 섭수체의 차단에 대하여 더 역가가 높은 베타-아드레날린섭수체 길항제라는 사실을 보여주고 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 평가된 플라즈마 반감기는 10분 이하이다.
Figure kpo00015
*=측정하지 않았음.
-=계산 불가능.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식(III)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 치환된 3-페녹시-1-알콕시카르보닐 알킬아미노프로판올-2 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00016
    위 각 식에서, R3은 탄소 원자 수소 최대 7개인 알킬이며, R4및 R5는 각각 수소, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알케닐, 탄소 원자 수가 최대 4개인 저급 알콕시, 시아노, -(O)n(CH2)mCONHR6(여기서, R6은 수소, 또는 탄소 원자 수가 최대 7개인 저급 알킬이고, n은 0또는 1의 정수이며, m은 0,1,2또는 3의 정수이다) 및 -(CH2)mNHCONHR6(여기서, R6및 m은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 군 중에서 선택되는 기이고, X1은 히드록시기이며, Z는 반응성의 에스텔화된 히드록시기이고, 또는 X1및 Z는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하며, n은 1내지 3의 정수이다.
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