HU184859B - Process for producing new 1-figure bracket-square bracket-bracket-alkoxy-carbonyl-bracket closed-alkyl-square bracket closed-amino-figure bracket closed-3-bracket-substituted phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives - Google Patents
Process for producing new 1-figure bracket-square bracket-bracket-alkoxy-carbonyl-bracket closed-alkyl-square bracket closed-amino-figure bracket closed-3-bracket-substituted phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184859B HU184859B HU811623A HU162381A HU184859B HU 184859 B HU184859 B HU 184859B HU 811623 A HU811623 A HU 811623A HU 162381 A HU162381 A HU 162381A HU 184859 B HU184859 B HU 184859B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- formula
- bracket
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás heveny szívizominfarktus és különböző fajta műtéteken áteső páciensek kezelésében értékes tulajdonságokkal rendelkező, béta receptor blokkoló hatású új vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállítására, amelyek béta adrenoceptor blokkoló hatással és olyan rövid biológiai felezési idővel rendelkeznek, hogy a béta adrenoceptor blokád foka a parenterális beadási sebességgel könnyen szabályozható. Az ilyen vegyületek használhatók akut szívizominfarktus sebezhető fázisában az infarktus mértékének csökkentésére és szabálytalan szívverés megakadályozására. A vegyületek használhatók még szabálytalan szívverés ellen különböző műtéti eljárások során.
Általában az új vegyületek minden olyan kezelés esetén használhatók, ahol béta-receptor blokkolókat használnak, azzal a korlátozással, hogy csak intravénásán és helyi beadással alkalmazhatók.
Az [A] általános képlettel összefoglalt vegyül etek ről — amely képletben n jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám;
R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-alkil-, alkoxi-alkoxi-csoport, adott esetben egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituált amino-alkil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált [(amino-karboníl)-amino]-alkilcsoport, aril-, aralkil-, aralkoxi- és aroil-csoport; és
R2 jelentése egyenes láncú vagy elágazó láncú alkil- vagy hidroxi-alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil- vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, hidroxi-, ciano-, ciano-metil-, hidroxi-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenoxi-alkil-csoport — ismeretes, hogy béta adrenoceptor blokkoló hatást képesek kifejteni, ezért angina pectoris, szabálytalan szívverés, hipertenzió és glaukóma kezelésére használatosak. (3 998 790, 3 793 365, 4014 920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 1 358 803,
260 848, 1 492 647, 673 413 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások, 2 736 106 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás.)
Továbbá különböző javallatok vannak arra, hogy béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelés heveny szívizominfarktus korai fázisában csökkentheti az infarktus méretét [lásd Waagstein et al. (1977): Szívizom vérellátási zavarok heveny és hosszú időtartamú orvosi kezelése. Kiadó: Á. Hjalmarsson és L. Wilhelmsen. Lindgren Soner AB, Mölndal, 346—357. old.] és képes szabálytalan szívverés megelőzésére is.
Jóllehet az első próbálkozás béta adrenoceptor blokkolók használatára heveny szívizominfarktus kezelésében körülbelül 15 évvel ezelőtt volt, a kezelés azonban számos kétséget támasztott a mellékhatások riasztó jelzései miatt [lásd P. J. Snow: Propanolol hatásai szívizominfarktusban. Láncét 2, 551—553 (1965)], és nyilvánvaló, hogy a béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelés veszélyes lehet néhány páciensre, akiknek kicsi a szív-perctérfogata, súlyos szívelégtelenségben és ingerületvezetési zavarokban szenvednek. Jelenleg ezért nagyon szigorú követelményeket kell támasztani a páciensek kiválasztásánál a szívizominfarktus heveny szakaszában béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelésére.
Még így is néhány szívizominfarktusos páciens nem viseli el a béta adrenoceptor blokkolót.
Ezzel kapcsolatban nagy haladás lenne, ha olyan nagyon rövid hatású béta adrenoceptor blokkolót használnánk, amely folyamatos intravénás infúzióban lenne adható. '
A béta blokád foka Így könnyen szabályozható az infúziós sebesség változtatásával. Továbbá, ha a páciens nem viseli el a béta blokádot, az infúzió leállítható, és a hatás néhány percen belül megszűnik a gyógyszer rövid felezési ideje miatt.
Nagy haladás lenne, ha olyan rövid hatástartalmú béta adrenoceptor blokkoló lenne, amely alkalmazható érzéstelenítésben és intenzív kezelő egységekben is. Például a szabálytalan szívverés általában kapcsolatos az altatócső gégébe való bevezetésével és hörgőtükrözéssel. Ismeretes, hogy az ilyen szabálytalan szívverések béta adrenoceptor blokkolókkal kezelhetők. A jelenleg hozzáférhető béta adrenoceptor blokkolók azonban hoszszantiirtó hatásúak, és a blokád a szükségesnél tovább fennmarad.
A jelen találmány szerinti l-{[(alkoxi-karbonil)-alkil]-amino }-3-(para-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok mind nagyon rövid hatású béta,-szelektív blokkolók, amelyek a fent említett javallatokban használhatók. Ezek a vegyületek intravénásán 0,1—10 μιηοΐ/ testsúiykilogramm x perc infúziós sebességgel adhatók be.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek — amely képletben
R3 jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport;
R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, olyan —(O)n(CH2)m. .CONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és m jelentése 1, 2 vagy 3, vagy olyan —(CH2)mCONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 és m jelentése az előbb megadottakkal azonos — és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói rövid ideig ható, hatásos, béta,-szelektív adrenoceptor blokkolók.
Az alkilcsoport jelentésű R3 szubsztituens legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 5 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport. Az R3 alkilcsoport lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy n-pentilcsoport.
Az alkilcsoport jelentésű R4 és R5 szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok. Az R4 és R5 alkilcsoportok például metil-, etil-, propil-, izopropilvagy terc-butil-csoportok.
Az alkenilcsoport jelentésű R4 és Rs szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomosak. Az R4 és R5 alkenilcsoportok például allil-csoportok.
Az alkoxi-csoport jelentésű R4 és R5 szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoportok. Az R4 és R5 alkoxicsoportok például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoportok.
Az alkilcsoport jelentésű R6 szubsztituensek az R3 jelentésénél megadott alkilcsoportok lehetnek.
A találmány szerinti különösen fontos vegyületek a következők:
-2184859
1. 3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etil-észter;
2. 3-[ {3-[2-(N-Metil-karbamoil-metoxi)-fenoxi]-2-hidrpxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter;
3. 3-{[3-(3-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter;
4. 3-[ {3-[4-(2'-N-Izopropil-ureido-etil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter;
5. 3-{[3-(3-Metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter;
6. 3-[ {3-[2-Allil-4-(karbamoil-metiI)-fenoxiJ-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter;
7. 3-{[3-(2-Ciano-4-metQxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter;
8. 3- {[3-(3-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etil-észter;
9. 3- {[3-(2,3-Dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-prop ionsa v-e ti 1 -és zter ;
10. 3-{[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-propil-észter;
11.3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-pentil-észter.
Ezek az új vegyületek heveny szívizominfarktus és szívritmuszavarok kezelésénél használhatók. Használhatók azonban még intermedierekként más értékes gyógyszerhatású vegyületek előállításánál is.
A vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállításánál sóképző savak használhatók. Ilyenek a következők : hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piröszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftolszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.
Az anyagokat parenterális beadásra szánjuk az előbb említett szívizomzavarok heveny és krónikus kezelésére.
Az új vegyületek biológiai hatásait is megvizsgáltuk, és a különböző elvégzett vizsgálatokat és eredményeiket alább soroljuk fel.
Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerek szerint állítjuk elő.
a) így egy II általános képletű vegyületet — amely képletben
R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
X* jelentése hidroxilcsoport;
Z jelentése valamilyen reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport ; vagy
X1 és Z együtt epoxi-csoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen valamilyen hidrogén-halogeniddel, például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval vagy valamilyen erős szerves szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, 4-bróm-benzolszulfonsavval vagy 4-toluolszulfonsawal észteresített hidroxilcsoport. így Z jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom.
A reakciót előnyösen szokásos módon végezzük. Ha valamilyen reakcióképes észtert használunk kiindulási anyagként, akkor az előállítást előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy amin-felesleg jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium- hidroxid, alkálifém-karbonátok, például kálium-karbonát és alkálifém-alkobolátok, például nátrium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-terc-butanolát.
A reakciót előnyösen valamilyen legfeljebb 1—4 szénatomos alkoholban végezzük a reagenseknek az említett oldószerben visszafolyató hűtő alatt az I általános képletű vegyület képződéséhez elegendő ideig, általában 1— 12 órán át végzett forralásával. A reakció végezhető azonban egyedül csak amin-felesleg jelenlétében is. A reakció autoklávban is végrehajtható.
b) Továbbá az I általános képletű vegyület egy IV általános képletű.vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy V általános képletű vegyület — amely képletben Z és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reakciójával is előállítható.
Ezt a reakciót szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázikus kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében. Alkalmas bázisos kondenzálószerek, például alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátriumvagy kálium-alkoholátok vagy alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát.
Ezt a reakciót általában valamilyen 1—3 szénatomos alkohol jelenlétében végezzük visszafolyató hűtő alatt
5—15 óráig végzett melegítéssel.
Egy IV általános képletű vegyület egy I általános képletű vegyület előállítása céljából reagáltatható egy Va általános képletű vegyülettel is — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Ez a reakció nem igényel bázisos kondenzálószert vagy felesleget az Va általános képletű vegyületből.
c) Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy VII általános képletű vegyület — amely képletben R3, Z és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatásával.
Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük. Olyan esetekben, amikor reakcióképes észtereket használunk kiindulási anyagként, a VI általános képletű vegyületet alkalmasan fém-fenolátja formájában, például alkálifém-fenolátként, előnyösen nátrium-fenolátként használjuk vagy valamilyen savmegkötőszer, előnyösen valamilyen olyan kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, amely sót képezhet a VI általános képletű vegyülettel: ilyen például valamilyen alkálifém-alkoholát.
A reakciót előnyösen valamilyen 1—3 szénatomos alkanolban végezzük, autoklávban 80—100 °C-ra melegítve 1—5 órán át.
d) Az I általános képletű vegyületek előállítása céljából továbbá reagáltatható egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy VIII általános képletű vegyülettel is — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük. így a reagáltatás lúgos körülmények között valamilyen alkalmas
-3184859 oldószerben, például benzil-alkoholban történik, a reakcióelegy néhány órán át tartó forralásával. Ekkor a fenolt elsődlegesen fém-fenolátjává, például alkálifém-fenolátjává alakítjuk, mielőtt hozzáadjuk a VIII általános képletű azetidinolhoz.
e) Továbbá egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben az aminocsoport nitrogénatomjához benzilcsoport kapcsolódik, debenzilezünk.
A debenzilezést ismert módon, például redukcióval végezzük.
f) Előállítható az I általános képletű vegyület egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázis vagy a XI általános képletű vegyületnek megfelelő XII általános képletű ciklikus tautomer — amely képletekben R3, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és a XI és XII általános képletű vegyületek együtt is jelen lehetnek — redukciójával is.
Ezt a redukciót szokásos módon végezzük, például valamilyen kettős könnyűfém-hidridet, Így nátrium-borohidridet, lítium-alumínium-hidridet használva vagy olyan hidridet használva hangyasavval, mint a borán vagy katalitikus hidrogénezéssel, például hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében. A redukciónál figyelembe kell venni azt a tényt, hogy más csoportokat ne érintsen.
g) Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület úgy is, hogy egy XIII általános képletű vegyületben — amely képletben R3, R4 és Rs jelentése az előbb meg* adottakkal azonos — az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. A redukciót szokásos módon végezzük, főleg valamilyen kettős könnyűfém-hidridet használva az előbb említettek szerint, vagy a „Meerwein—Pondorf— Verley módszer” szerint vagy ennek valamilyen módosításával, alkalmasan valamilyen alkanolt, például izopropanolt használva reakciókomponensnek és oldószernek is, és valamilyen fém-alkanolátot, így valamilyen fém-izopropanolátot, például alumínium-izopropanolátot használva.
h) Előállíthatunk továbbá I általános képletű vegyületet úgy is, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos és X2 jelentése c) vagy d) általános képletű csoport, Y könnyen lehasítható csoport — észterezünk, illetve átészterezünk.
Az Y könnyen lehasítható csoport például alkoxicsoport, ariloxicsoport, halogénatom lehet.
Az eljárás például szokásos módon végzett észteresítés lehet katalizátorként erős savat használva és/vagy valamilyen vízeltávolítási formát alkalmazva.
A karboxilcsoport észteresíthető a karboxilát alkilezésével is szokásos módon ionpár-technika alkalmazásával vagy anélkül.
A redukciót a fentebb leírt módon végezzük komplex fémhidrideket, például borohidrideket használva.
Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad formában vagy savaddiciós sója formájában kapjuk, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, valamint hemi-, szeszkvi- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddiciós sói önmagában ismert módszerrel szabad vegyületekké alakíthatók, például bázisos ágensek, így lúgok vagy ioncserélők alkalmazásával. Másrészt a kapott szabad bázisok sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. A savaddiciós sók készítésénél előnyösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például hidrogén-halogén idek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szaiicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsavak, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsavak vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.
Az új vegyületek ezen vagy más sói, például pikrátjai szolgálnak tisztítási célokra is, vagy a kapott szabad bázisokat átalakítjuk sókká, ezeket tisztítjuk, és a bázisokat utána ismét szabaddá tesszük a sókból. Az új vegyületek szabad formái és sóformái közötti szoros összefüggés miatt magától értetődik, hogy az előbbiekben és a továbbiakban értelemszerűen ahol a szabad bázist tárgyaljuk, ott a megfelelő sók is értendők.
Alkalmasan olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezésére, amely anyagok az elsősorban kívánt és különösen előnyös végtermékekké alakulnak át.
A kiindulási anyagok ismertek vagy — ha újak is — a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A klinikai alkalmazásban a találmány szerinti vegyületeket rendesen injekcióban adják be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot vagy szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus savaddiciós sóként, például hidrokloridkénl, laktátként, acetátként, szulfamátként vagy hasonlóként tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
A találmány szerinti új vegyületek említése akár a szabad amin bázisra akár a szabad bázis savaddiciós sóira vonatkozik, akkor is, ha a vegyületekről általában vagy specifikusan írunk, feltéve, hogy a szöveg, amelyben a kifejezéseket használjuk, például a példákban, ennek a tágabb jelentésnek nem ellentmondó. A hordozó lehet valamilyen folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények szintén a jelen találmány tárgyát képezik. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény súlyának 0,1—99%-a, injekciós készítmények esetében 0,5—20 súly%-a között van.
Az injekcióval parenterális beadásra szánt készítményeket a hatóanyag valamilyen vízoldható gyógyszerészetileg elfogadható sójának előnyösen körülbelül 0,5 súly%-tól körülbelül 20 súly%-ig terjedő töménységű vizes oldataként készítjük. Ezek az oldatok ntég stabilizálószereket és/vagy pufferoló ágenseket is tartalmazhatnak és alkalmasan különböző adagolási egységű ampullákban készülhetnek.
A hatóanyag napi dózisa változik, és az elbírálástól függ, de általában 1—100 mg/perc hatóanyagot alkalmaznak intravénás beadásnál (átlagos súlyú embernél).
Λ következő példák a találmány lényegét és megvalósítását szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi köre csak ezekre korlátozódna.
184855
1. példa
3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etil-észter előállítása [aj módszer]
15,36 g 3-amino-propionsav-etil-észter-hidrokloridot és 6,2 g kálium-hidroxidot 150 ml vízmentes etanolban addig kevertetünk, amíg a semlegesítési reakció végbemegy (körülbelül 1 óra). Visszafolyató hűtő alatt forralva hozzáadunk 8,7 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitrilt 125 ml vízmentes etanolban. Az elegyet 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd megszűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, kétszer mossuk vízzel és 25 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidroklorid kikristályosodik. Kitermelés: 5,75 g. Olvadáspont: 120 °C (HCI). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
2. példa
3-[{3-[2-(N-metil-karbamoil-metoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 14,1 g
3-amino-propionsav-etiI-észter, 3,68 g nátrium-hidroxid és 12 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenoxi-N-metil-acetamid felhasználásával izopropanol oldószerben. A nyers olajat diklór-metánban oldjuk, háromszor mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és 200 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 2 n sósavoldattal 5,0-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk cs pH-ját 2 n nátrium-hidroxid oldattal 9,0-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éter/dietil-éler (4: 1) eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. A kristályokat dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 1,3 g. Olvadáspont: 80 °C (bázis).
A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
3. példa
3-{[3-(3-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 15,36 g
3-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 8,7 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril és 4,0 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyers olajat 200 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer mossuk vízzel és 2 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 3-{[3-(3-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter kikristályosodik. Kitermelés 2 g. Olvadáspont: 95 °C (bázis). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrum segítségével határoztuk meg.
4. példa
3-{[3-{4-[2-(N'-Izopropil-ureido)-etil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter előállítása
A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 14,0 g
3-amino-propionsav-hidrokIorid, 11,2 g N-{2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-etil}-N'-izopropiI-karbamid és
3,2 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyers kristályokat vízzel mossuk és feloldjuk 500 ml víz és 25 ml 2 n sósavoldat elegyében. (Az oldatlan kristályokat kiszűrjük.) A 3-{[3-{4-[2-(N'-izopropil-ureido)-etil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter bázis a vizes fázis 25 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal való elegyítésekor kikristályosodik. A 3-{[3-{4-[2-(N'-izopropil-ureido)-etil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidrőkloridot acetonban oldva ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadásával állítjuk elő. Kitermelés: 2,8 g. Olvadáspont: 185 °C (HCI). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal határoztuk meg.
5. példa
3-{[3-(3-Metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}* -propionsav-etil-észter előállítása
A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 15,36 g
3-amino-propionsav-etil-észter, 8,2 g l,2-epoxi-3-(o-toliloxi)-propán és 4,0 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyersterméket 200 ml vízzel elegyítjük, és a pH-t 2 n sósavoldattal 3,0-ra állítjuk. Az oldatot dekán táljuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket diizopropil-éterből átkristályositjuk. Kitermelés 3,0 g. Olvadáspont: 57 °C (bázis), A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal határoztuk meg.
6. példa
3-[{3-[2-allil-4-(karbamoil-metil)-fenoxÍ]-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 10,8 g
3-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 11,6 g 3-allil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-acetamid és 2,84 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 1,7 g. Olvadáspont: 98 °C (bázis). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrum és egyenértéksúly alapján határoztuk meg.
7. példa
3-{[3-(2-Ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino)-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 6,9 g
3-amino-propionsav-etil-észter-hidrokiorid, 6,0 g 5-5184859
-metoxi-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril és 1,8 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyers olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, és a 3-{[3-(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-eti!-észter kikristályosodik. Kitermelés 0,9 g. Olvadáspont: 76 °C (bázis). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrum és egyenértéksúly alapján állapítottuk meg.
8. példa
3-{[3-(3-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 7,6 g
3-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 4,5 g 3-(3-metoxi-fenoxi)-l,2-epoxi-propán és 2,0 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyersterméket 150 ml vízzel mossuk, és 100 ml vfz és 10 ml 2 n sósavoldat elegyében oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 3-{[3-(3-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino}-propionsav-etil-észter megkristályosodik. Kitermelés 1,2 g. Olvadáspont: 72 °C (bázis). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrum alapján határoztuk meg.
9. példa
3-{[3-(2,3-Dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet a 8. példa szerint állítjuk elő 7,6 g 3-amino-propionsav-etil-észter-hidroklorid, 4,5 g 3-(2,3-dimetil-fenoxi)-l,2-epoxi-propán és 2,0 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A 3-{3-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propilj-aminoJ-propionsav-etil-észter-hidrokloridot a bázis etil-acetátban való oldásával és egy ekvivalensnyi mennyiségű hidrogén-klorid^ gáz bevezetésével állítjuk elő. Kitermelés: 2,6 g. Olvadáspont: 121 °C (HCl). A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiás analízissel állapítottuk meg.
10. példa [b) módszer]
9,0 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril 100 ml etanollal készült oldatát ammóniagázzal telítjük, és az elegyet autoklávban vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd hidrogén-klorid gázt vezetünk bele. A hidroklorid kiválik, kiszűrjük, és oldjuk 100 ml etanolban, amelyhez 7,0 g kálium-karbonátot és 10,0 g etil-akrilátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alatt, és szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. A 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hídroklorid egy ekvivalens hidrogén-klorid gáz bevezetésére kiválik. Olvadáspont: 120 °C.
11. példa [c) módszer]
1,2 g nátriumot oldunk 50 ml etanolban, majd 5,95 g
2-hidroxi-benzonitrilt és 10,4 g 3-[(3-klór-2-hidroxi-propil)-amino]-propionsav-etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük.
Utána szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot híg sósavoldatban oldva pH 3-ig savanyítjuk, és először dietil-éterrel, majd utána diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az így kapott
3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino}-propionsav-etil-észter-hidroklorid 120 °C-on olvad.
12. példa [d) eljárás]
0,12 mól 2-hidroxi-benzonitrilt összekeverünk 0,080 mól 3-(3-hidroxi-azaciklobutil)-propionsav-etilészterrel, 0,500 mól benzilalkohollal és 0,002 mól kálium-hidroxiddal. Az elegyet 6 óra hosszat 140 °C-on visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és n sósavval extraháljuk. A vizes fázist éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott
3- {[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etilészter-hidroklorid 120 °C-on olvad.
13. példa [f) módszer]
Az előbbi 10. példa szerint 2-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-benzonitrilt állítunk elő. 1,9 g ilyen vegyületet feloldunk 30 ml metanolban és 1,16 g 3-oxo-propion-sav-etil-észtert adunk hozzá, mire 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-imino}-propionsav-etil-észtert kapunk. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 3 g nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként, mire az imino-vegyület redukálódik. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 óra múlva 100 ml vizet adunk hozzá, és az egész elegyet extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Ily módon 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 120 °C.
14. példa X módszer] g 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-oxo-propil]-amino}-propionsav-etil-észtert feloldunk 30 ml metanolban, és az oldatot jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben apránként hozzáadunk 1 g nátrium-borohidridet, először 0 ’C-on 1 órát, majd szobahőmérsékleten 0,5 órát kevertetjük. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd 30 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A 3-{[3-(2-ciano-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidroklorid egy ekvivalensnyi mennyiségű hidrogén-klorid gáz bevezetésekor kristályosán kiválik. Olvadáspont: 120 °C.
15. példa [e)+h) módszer]
2,0 g 3-{N-benzil-[3-(2-ciano-fenoxí)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-vinil-észter-hidrokloridot oldunk 100 ml etanolban. Hozzáadunk 0,3 g 5%-os palládiumos szén katalizátort, és az elegyet addig hidrogénezzük, amíg 230 ml hidrogéngáz elnyelődik. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidroklorid 120 °C-on olvad.
-6184859
16. példa [h) módszer]
2,0 g 3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsavat oldunk 100 ml etanolban. Az oldatot hidrogén-klorid gázzal telítjük, és 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék kikristályosodik. A 3- {[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-etil-észter-hidroklorid 120 °C-on olvad.
17. példa [h) módszer]
2,0 g 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-metil-észtert feloldunk 100 ml etanolban. Az oldatot hidrogén-klorid gázzal telítjük, és éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az alkohol feleslegének ledesztillálása után a 3-{[3-(2-cíano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 120 °C.
18. példa
3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-propil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 6,8 g 3-amino-propionsav-propil-észter-hidrokIorid,
5,5 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril és 1,8 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyerstermék olajat dietil-éterrel elegyítjük, mire a 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsa v-propil-észter kikristályosodik. Kitermelés 1,5 g. Olvadáspont: 89 °C (HC1). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
19. példa
3- {[3-(2-Ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-pentil-észter előállítása
A vegyületet az 1. példa szerint állítottuk elő 6,9 g 3-amino-propionsav-pentil-észter-hidroklorid, 5,5 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril és 1,8 g nátrium-hidroxid felhasználásával. A nyers olajat dietil-éterrel elegyítjük, és a 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-pentil-észter kikristályosodik.
Kitermelés: 1,3 g. Olvadáspont: 91 °C (HC1).
A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrum és egyenértéksúly alapján határoztuk meg.
Biológiai hatások
A találmány szerinti béta-adrenoceptor blokkoló ágenseket megvizsgáltuk biológiai tulajdonságaik szempontjából. Minden vegyületet megvizsgáltunk két különböző kísérleti modellben, de ugyanazokkal a fajokkal, előzményekkel és készítményekkel. Macskákat (2,5—3,5 kg súlyú hímeket és nőstényeket) reserpinnel előkezeltünk (5 mg/testsúlykilogramm intraperitoneálisan beadva) a kísérletek előtt 16 órával. Az állatokat azért kezeltük reserpinnel, hogy megszüntessük a szívverés endogén szimpatikus kontrollját és a vascularis simaizom-tónust. A macskákat pentobarbitallal narkotizáltuk (30 mg/testsúlykilogramm adaggal intraperitoneálisan), és mesterségesen lélegeztettük. Bilaterális vagotomiát végeztünk a nyakon. A vérnyomást kandiáit artériából mértük, a szívverést kardiotachométerrel észleltük a vérnyomásban fellépő ingadozásokból. Az egyik hátsó láb combartériáját mindkét irányban kanüláltuk. A proximális részből vett vért állandó átfolyási sebességgel visszaszivattyúztuk az artéria distalis részébe egy görgős szivattyú (Watson-Marlow) segítségével. A perfúziós nyomást (PP) mértük. A perfúziós nyomásban jelentkező változások változásokat jeleznek a láb perifériális vascularis ellenállásában.
A) kísérlet
Az izoprenalinra fellépő maximális szívverést és vasodilator választ nagy izoprenalin dózis (2,0 pmol/kg) intravénás beadására határozzuk meg. Ezután olyan izoprenalin infúziós sebességet határozunk meg, amely olyan szívverés-választ ad (állandósult állapotnál), amely körülbelül 80%-a az izoprenalinra fellépő maximális szívverés válasznak. Általában ez az izoprenalindózis 0,25 μΐϊΐοΐ/kg x perc. Az ilyen izoprenalin-dózisra a vasodilator válasz is körülbelül a maximális 80%-a volt. Az izoprenalin-dózist utána 20 perces időtartamig adtuk infúzióban az egyes infúziós periódusok között 20 perces szüneteket tartva.
A vizsgált vegyületet intravénás injekcióban adtuk az izoprenalin infúzió megkezdése után hét perccel. A vizsgált vegyület dózisát addig növeltük, amíg az izoprenalin válasz teljes blokádját értük el.
A vizsgált vegyület mindenegyes dózisára megállapítottuk az izoprenalin szívverés válasz csúcs csökkenését a blokád százalékában kifejezve a képlet szerint:
az izoprenalinnal kiváltott szívverés válasz csökkenése (ütés/perc)
100 x--— kontroll izoprenalin válasz (ütés/perc)
A százalékos blokádot (mindenegyes dózisra) utána a vizsgált vegyület lóg dózisának függvényében fejeztük ki. Az ED: 50 értéket (azaz a maximális blokád felét kiváltó dózist) interpoláltuk.
A plazma félértéket Levy módszerével [R. Nagashima, R. A. O’Reilly és G. Levy; Clin. Pharmacol. Ther., 10, 22 (1969] határoztuk meg. Az egyes dózisok csúcs inhibíciós hatásától az 50%-os válaszig eltelt időt meghatároztuk, és a vegyület lóg dózisának függvényében ábrázoltuk. A kapott vonal meredekségét lineáris összefüggéssel számítottuk. A meredekség 2,303/KE, ahol KE jelentése az elimináció sebességi állandója. A plazma felezési időt (t */2) utána a t ’/2=0,693/KE összefüggéssel számítottuk.
B) kísérlet
A maximális szívverés és vasodilator választ az izoprenalinra nagy adagban intravénásán injektált izoprenalinnal (2,0 μιηοΐ/kg) határoztuk meg. Ezután kipróbáltunk egy nagy izoprenalin adagot, amely körülbelül a maximális válasz 80%-ának megfelelő szívverésválaszt adott. Ez az izoprenalin dózis általában 0,4 μηιοΐ/kg volt.
Ezután intravénás infúzióban növekvő dózisokban adtuk be a vizsgált vegyületet. Mindenegyes dózist 12
-7184859 percig adtunk be, a dózisok között 12 perces szüneteket tartva.
Az izoprenalin kontroll dózist a vizsgált vegyület infúziójának kezdete után 10 perccel kezdtük beadni.
A vizsgált vegyület dózisát logaritmikusán növeltük, 5 amíg az izoprenalin válasz teljes blokádját értük el.
A vizsgált vegyület egyes dózisainak inhibíciós hatását százalékos blokádban kifejezve adjuk meg a következő képlet szerint:
izoprenalin előzetes izoprenalin válasz a teszt 10 anyag válasz — vegyület infúziója alatt
100 x---.
izoprenalin előzetes adag válasz
A százalékos blokádot utána a blokkoló lóg dózisa- 15 nak függvényében ábrázoltuk, és az ED—50 értéket interpoláltuk (lásd előbb). A szívverés blokádra kapott ED—50 értéket és a vasodilatatio blokádra kapott ED—50 értéket utána összehasonlítjuk, és megállapítjuk a vegyület szelektivitását. A belső szimpatomimeti- 20 kus aktivitást a teszt vegyület infúziója alatti maximális szívverés gyorsulásként értékeltük.
A kísérletek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetséges béta-adrenoceptor antagonisták, amelyek mind a szív béta-adrenoceptorok blokádja, mind a vasculáris béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából nagy hatással rendelkeznek. Továbbá a vegyületek mért plazma felezési idői tíz percnél rövidebbek.
20. példa g 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 20 ml etanolban. Az oldatot sterilen szűrjük és ampullákba töltjük. Felhasználás előtt vízzel fiziológiásán elfogadható oldattá hígíthatok.
21. példa g 3-{[3-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-aminoj-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 100 ml vízben, majd sterilen szűrjük. Az oldatot ampullákba töltjük, fagyasztva szárítjuk és sterilen lezárjuk. Az ampullák vízzel fiziológiásán elfogadható oldattá hígítva infúzióhoz alkalmazhatók.
| Vegyület példa száma | „A” kísérlet | „B” kísérlet | ||||
| Izoprenalinnal kiváltott hatások blokádja | Számított plazma felezési idő 11/2 (perc) | Izoprenalinnal kiváltott hatások blokádja | Belső szimpatomimetikus aktivitás ISA verés/perc (%) | |||
| Szívverés ED—50 pmól/kg | Vasodilatatio ED—50 jxmol/kg | Szívverés ED—50 pmol/kgXperc | Vasodilatatio ED—50 μπιοΐ/kgxpcrc | |||
| 1. példa | 1,4 | 0,5 | 2,8 | 0,13 | * 1,7 | +7 (9) |
| 2. példa | 0,1 | 0,15 | 7.2 | 0,16 | 0,8 | + 0 |
| 3. példa | 0,47 | 1,3 | — | 0,17 | 14,0 | +32 (36) |
| 4. példa | — | — | — | ’ 0,44 | >6,4 | ±0 |
| 5. példa | 1,2 | 1,1 | 2,9 | 0,7 | 1.4 | ±0 |
| 6. példa | 0,08 | 1,2 | 6,0 | 0,32 | 1,1 | ±0 |
| 7. példa | 6,0 | — | 2,2 | 1,9 | >6,4 | ±0 |
| 8. példa | 2,3 | 0,48 | 2,7 | * | * | * |
| 9. példa | 5,3 | 3,5 | — | * | * | * |
| 18. példa | * | * | * | * | * | * |
| 19. példa | * | * | * | * | * | * |
* nem vizsgáltuk, — nem lehet számolni.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű l-{[(alkoxi-karbonil)-alkil]-amino }-3-(szubsztituáIt fenoxi)-2-propanol-származékok — amely képletbenR3 jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport:R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, olyan — (O)n(CH2)mCONHR6 általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot vagy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 és m értéke 1, 2 vagy 3, vagy olyan — (CH2)mNHCONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 és m jelentése az előbb megadottakkal azonos —, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy II általános képletű vegyületet — amely képletbenR4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos; X1 jelentése hidroxilcsoport; és Z jelentése valamilyen reakcióképes észterezett hidroxilcsoport ; vagyX1 és Z együtt epoxicsoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy b, egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy V vagy Va általános képletű vegyülettel — amely képletben R3 és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy-8184859c) egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VII általános képletű vegyülettel — amely képletben R3, Z és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos —; vagyd) egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VIII általános képletű vegyülettel — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos —; vagye) egy olyan I általános képletű vegyületet — amely képletben R3, R4és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és amely vegyületben lehasítható benzilcsoport van az aminocsoport nitrogénatomján — debenzilezünk; vagyf) egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázist vagy a XI általános képletű vegyületnek megfelelő XII általános képletű ciklikus tautomert — amely képletekben R3, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és a XI és XII általános képletű vegyületek egyidejűleg egymás mellett létezhetnek — redukálunk, előnyösen nátrium-bórhidriddel; vagyg) egy XIII általános képletű vegyületben — amely képletben R3, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, előnyösen nátrium-bórhidriddel; vagyh) egy XIV általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos, X2 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, utóbbi csoportban Y könnyen lehasítható csoport, előnyösen kevés szénatomos alkoxicsoport — észterezünk, illetve átésztergzünk;és kívánt esetben egy kapott szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává, illetve egy kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-aminoj-propionsav-etílészter és gyógyászatiíag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3[{[3-[2-(N-metil-karbamoil-metoxi)fenoxi]-2-hidroxi-propil}-amino]-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {[3-(3-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3-{[3-{3-[2-(N'-izopropil-ureido)-etil]-fenoxi}-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.5
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {[3-(3-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino }-propionsav-etilészter és gyógyászatiíag elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket rea10 gáltatunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3-[ (3-[2-allil-4-(karbamoil-metil)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-aminol]-propionsav-etilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal15 jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {[3-(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter és gyógyászatiíag el20 fogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {[3-(3-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}25 -propionsav-etilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási30 módja 3-{[3-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.35
- 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-amino}-propionsav-propilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket rea40 gáltatunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino }-propionsav-pentilészter és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy45 megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 13. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 1 -{[(alkoxi-karbonil)-alkil]-amino }-3-(szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékot — R3, R4 és RJ az 1. igénypont50 bán megadott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-,55 töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt feldolgozzuk.4 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004088A SE8004088L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ... |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184859B true HU184859B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=20341102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811623A HU184859B (en) | 1980-06-02 | 1981-06-01 | Process for producing new 1-figure bracket-square bracket-bracket-alkoxy-carbonyl-bracket closed-alkyl-square bracket closed-amino-figure bracket closed-3-bracket-substituted phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051446A (hu) |
| EP (1) | EP0041492B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5724334A (hu) |
| KR (1) | KR850000872B1 (hu) |
| AT (1) | ATE12223T1 (hu) |
| AU (1) | AU549890B2 (hu) |
| CA (1) | CA1167465A (hu) |
| CS (1) | CS404681A2 (hu) |
| DD (1) | DD159329A5 (hu) |
| DE (1) | DE3169348D1 (hu) |
| DK (1) | DK152490C (hu) |
| ES (1) | ES502654A0 (hu) |
| FI (1) | FI73198C (hu) |
| GR (1) | GR75683B (hu) |
| HU (1) | HU184859B (hu) |
| IE (1) | IE52300B1 (hu) |
| MY (1) | MY8600651A (hu) |
| NO (1) | NO162283C (hu) |
| NZ (1) | NZ197238A (hu) |
| PH (1) | PH16848A (hu) |
| PT (1) | PT73112B (hu) |
| SE (1) | SE8004088L (hu) |
| SU (1) | SU1082317A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA812983B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0053434B1 (en) * | 1980-11-28 | 1986-08-27 | American Hospital Supply Corporation | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| ATE39245T1 (de) * | 1983-02-03 | 1988-12-15 | Univ California | Beta-adrenergisch antagonistische verbindungen und derivate von beta-adrenergischen antagonisten. |
| US4687873A (en) * | 1983-02-03 | 1987-08-18 | The Regents Of The University Of California | Derivatives of β-adrenergic antagonists |
| JPS63162660A (ja) * | 1986-12-26 | 1988-07-06 | Toray Ind Inc | 感光性化合物の製造方法 |
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| JP3807573B2 (ja) | 1997-11-20 | 2006-08-09 | 住友電気工業株式会社 | ディスクブレーキ用パッド |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| DK129447B (da) * | 1967-12-18 | 1974-10-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 1-phenoxy-2-hydroxy-3-sek.-alkylaminopropaner eller syreadditionssalte heraf. |
| DE1922003C3 (de) * | 1969-04-30 | 1979-10-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz |
| SE354851B (hu) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (hu) * | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| DE2324584A1 (de) * | 1972-06-08 | 1974-01-10 | Ciba Geigy Ag | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
| SE388849B (sv) * | 1974-02-14 | 1976-10-18 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
| PT66890B (fr) * | 1976-08-21 | 1979-01-25 | Hexachimie | Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2 |
| US4450173A (en) * | 1980-11-28 | 1984-05-22 | American Hospital Supply Corporation | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004088A patent/SE8004088L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812983A patent/ZA812983B/xx unknown
- 1981-05-08 CA CA000377144A patent/CA1167465A/en not_active Expired
- 1981-05-27 DE DE8181850096T patent/DE3169348D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 NO NO811798A patent/NO162283C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 EP EP81850096A patent/EP0041492B1/en not_active Expired
- 1981-05-27 AT AT81850096T patent/ATE12223T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-28 PH PH25684A patent/PH16848A/en unknown
- 1981-05-29 FI FI811672A patent/FI73198C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 AU AU71167/81A patent/AU549890B2/en not_active Ceased
- 1981-05-29 NZ NZ197238A patent/NZ197238A/en unknown
- 1981-05-29 IE IE1207/81A patent/IE52300B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-30 KR KR1019810001932A patent/KR850000872B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CS CS814046A patent/CS404681A2/cs unknown
- 1981-06-01 DK DK239481A patent/DK152490C/da active
- 1981-06-01 HU HU811623A patent/HU184859B/hu unknown
- 1981-06-01 GR GR65115A patent/GR75683B/el unknown
- 1981-06-01 ES ES502654A patent/ES502654A0/es active Granted
- 1981-06-01 SU SU813289352A patent/SU1082317A3/ru active
- 1981-06-01 PT PT73112A patent/PT73112B/pt unknown
- 1981-06-01 DD DD81230465A patent/DD159329A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-02 JP JP8390481A patent/JPS5724334A/ja active Granted
-
1986
- 1986-12-30 MY MY651/86A patent/MY8600651A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-13 US US07/323,194 patent/US5051446A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300085A1 (es) | 1982-10-01 |
| EP0041492B1 (en) | 1985-03-20 |
| DD159329A5 (de) | 1983-03-02 |
| SE8004088L (sv) | 1981-12-03 |
| FI73198C (fi) | 1987-09-10 |
| DK152490C (da) | 1988-08-15 |
| FI811672L (fi) | 1981-12-03 |
| SU1082317A3 (ru) | 1984-03-23 |
| GR75683B (hu) | 1984-08-02 |
| JPS5724334A (en) | 1982-02-08 |
| NO162283B (no) | 1989-08-28 |
| PT73112A (en) | 1981-07-01 |
| EP0041492A1 (en) | 1981-12-09 |
| KR850000872B1 (ko) | 1985-06-22 |
| FI73198B (fi) | 1987-05-29 |
| PH16848A (en) | 1984-03-19 |
| NO811798L (no) | 1981-12-03 |
| PT73112B (en) | 1983-05-11 |
| CA1167465A (en) | 1984-05-15 |
| ZA812983B (en) | 1982-05-26 |
| AU7116781A (en) | 1981-12-10 |
| NZ197238A (en) | 1984-12-14 |
| DE3169348D1 (en) | 1985-04-25 |
| DK152490B (da) | 1988-03-07 |
| IE52300B1 (en) | 1987-09-02 |
| CS404681A2 (en) | 1990-10-12 |
| DK239481A (da) | 1981-12-03 |
| MY8600651A (en) | 1986-12-31 |
| AU549890B2 (en) | 1986-02-20 |
| NO162283C (no) | 1989-12-06 |
| ATE12223T1 (de) | 1985-04-15 |
| IE811207L (en) | 1981-12-02 |
| KR830006181A (ko) | 1983-09-20 |
| ES502654A0 (es) | 1982-10-01 |
| JPH0260657B2 (hu) | 1990-12-17 |
| US5051446A (en) | 1991-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184860B (en) | Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives | |
| KR102372201B1 (ko) | 면역 조절용 화합물, 이의 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| HU184859B (en) | Process for producing new 1-figure bracket-square bracket-bracket-alkoxy-carbonyl-bracket closed-alkyl-square bracket closed-amino-figure bracket closed-3-bracket-substituted phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| NZ202228A (en) | 2-hydroxypropylamine aryl ester derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0221958B1 (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0065963B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JPH0633247B2 (ja) | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
| JPS60500288A (ja) | ３−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−置換−１・２・５−チアゾ−ル誘導体のエステル | |
| US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| US4044150A (en) | Antihypertensive 4'-[1-hydroxy-2-[(1-phenoxy ethyl)-amino]ethyl]methanesulfonanilide and salts thereof and therapeutic use | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| JP4241926B2 (ja) | ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１） | |
| JPS6059230B2 (ja) | 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 | |
| US4057644A (en) | Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use | |
| JPH0318607B2 (hu) | ||
| TW202426428A (zh) | 二苯基吡嗪類衍生物、其製備方法及應用 | |
| CA1296727C (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76319C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade 3-fenoxi-1-alkoxikarbonyl-alkylamino-propanol-2 -foereningar med -receptor haemmande verkan. | |
| NO161736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1-alkylamin-3(4(p-alkyloksybenzamid)fenoksy)-2-propanol med beta-sympatolytisk aktivitet. | |
| JP2009040769A (ja) | ３−アミノ−プロポキシフェニル誘導体（ｉ） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY, US |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: OHMEDA (FORMERLY KNOWN AS BOC HEALTH), WINDLESHAM, |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC., US |