JPH0633247B2 - ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 - Google Patents
３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
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- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は３−アミノプロポキシフェニル誘導体および
その製法ならびにその用途に関するものである。
その製法ならびにその用途に関するものである。
この発明によると、式（Ｉ） ［式中、Ｘはテトラヒドロピラニル、Ａaは炭素原子数
２ないし５のアルキレン、Ｒは水素またはアシル、▲Ｒ
a 1▼は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、炭素原子数１
ないし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、
シアノ、カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケ
ニル、２重結合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原
子数２ないし５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原子数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｒaはヒドロキシ、アシルオキシ、または
基−Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼（式中、Ｙは酸素原
子であり、Ｚは酸素原子でnは２もしくは３であるか、
またはＺは結合でnは１、２もしくは３であり、▲Ｒa 2
▼は水素、アシル、炭素原子数１ないし５のアルキル、
２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし７のシ
クロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３な
いし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシク
ロアルキルアルキル、またはフェニル、炭素原子数７な
いし１０のフェニルアルキル、または２重結合がＹに隣
接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ないし１１の
フェニルアルケニルであり、最後の３種の置換基はフェ
ニル環が非置換であるか、または炭素原子数１ないし４
のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしく
は原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独
立にジ置換または独立にトリ置換されている）を意味す
る］ で示される化合物の遊離体または塩が提供される。
２ないし５のアルキレン、Ｒは水素またはアシル、▲Ｒ
a 1▼は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、炭素原子数１
ないし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、
シアノ、カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケ
ニル、２重結合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原
子数２ないし５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原子数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｒaはヒドロキシ、アシルオキシ、または
基−Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼（式中、Ｙは酸素原
子であり、Ｚは酸素原子でnは２もしくは３であるか、
またはＺは結合でnは１、２もしくは３であり、▲Ｒa 2
▼は水素、アシル、炭素原子数１ないし５のアルキル、
２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし７のシ
クロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３な
いし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシク
ロアルキルアルキル、またはフェニル、炭素原子数７な
いし１０のフェニルアルキル、または２重結合がＹに隣
接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ないし１１の
フェニルアルケニルであり、最後の３種の置換基はフェ
ニル環が非置換であるか、または炭素原子数１ないし４
のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしく
は原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独
立にジ置換または独立にトリ置換されている）を意味す
る］ で示される化合物の遊離体または塩が提供される。
本明細書において「生理的に加水分解され得る」エステ
ル形とは、生理的条件下において加水分解され、対応す
る非エステル化ヒドロキシ基に開裂し得るエステル基を
持った化合物を言う。式（Ｉ）の化合物のエステル形の
典型的な一例は、式(Ia) （式中、Ｒa、▲Ｒa 1▼、ＡaおよびＸは前記の意味、Ｒ
ｅは炭素原子数１ないし１２のアルキル、炭素原子数３
ないし７のシクロアルキル、フェニル、炭素原子数７な
いし１２のフェニルアルキル、またはフェニルまた炭素
原子数７ないし１２のフェニルアルキルであって、後二
者のフェニル環は炭素原子数１ないし４のアルキルでモ
ノ置換されるか、原子番号９ないし３５のハロゲンでモ
ノ置換もしくは独立にジ置換されるか、または炭素原子
数１ないし４のアルコシキでモノ置換もしくは独立にジ
置換もしくは独立にトリ置換されていてもよい基を意味
する） の化合物である。
ル形とは、生理的条件下において加水分解され、対応す
る非エステル化ヒドロキシ基に開裂し得るエステル基を
持った化合物を言う。式（Ｉ）の化合物のエステル形の
典型的な一例は、式(Ia) （式中、Ｒa、▲Ｒa 1▼、ＡaおよびＸは前記の意味、Ｒ
ｅは炭素原子数１ないし１２のアルキル、炭素原子数３
ないし７のシクロアルキル、フェニル、炭素原子数７な
いし１２のフェニルアルキル、またはフェニルまた炭素
原子数７ないし１２のフェニルアルキルであって、後二
者のフェニル環は炭素原子数１ないし４のアルキルでモ
ノ置換されるか、原子番号９ないし３５のハロゲンでモ
ノ置換もしくは独立にジ置換されるか、または炭素原子
数１ないし４のアルコシキでモノ置換もしくは独立にジ
置換もしくは独立にトリ置換されていてもよい基を意味
する） の化合物である。
他の一例は上記の式(Ia)におけるＲaが−ＯＣＯＲ
ｅ（Ｒｅは前記の意味）である化合物であり、更に他の
一例は上記の式(Ia)においてＲaが−Ｚ−（ＣＨ2)nＯＣ
ＯＲｅ（Ｚ，ｎおよびＲｅは前記の意味）である化合物
であり、更に他の一例は上記の式(Ia)においてＲ▲Ｒa 1
▼が−ＯＣＯＲｅ（Ｒｅは前記の意味）である化合物で
ある。
ｅ（Ｒｅは前記の意味）である化合物であり、更に他の
一例は上記の式(Ia)においてＲaが−Ｚ−（ＣＨ2)nＯＣ
ＯＲｅ（Ｚ，ｎおよびＲｅは前記の意味）である化合物
であり、更に他の一例は上記の式(Ia)においてＲ▲Ｒa 1
▼が−ＯＣＯＲｅ（Ｒｅは前記の意味）である化合物で
ある。
この発明の好適な化合物は、ヒドロキシ基がエステル化
されていない形のものである。
されていない形のものである。
置換基中または置換基としてのモノ置換フェニル環とし
ては、パラ位が置換されたものが好ましい。ジ置換フェ
ニル環としては、メタおよびパラ位が置換されたものが
好ましい。トリ置換フェニル環としては、メタ、メタ、
パラ位が置換されたものが好ましい。フェニル環として
は、非置換、モノ置換またはジ置換のものが好ましい。
ポリ置換フェニル環の置換基としては、同一の置換基で
置換されたものが好ましい。
ては、パラ位が置換されたものが好ましい。ジ置換フェ
ニル環としては、メタおよびパラ位が置換されたものが
好ましい。トリ置換フェニル環としては、メタ、メタ、
パラ位が置換されたものが好ましい。フェニル環として
は、非置換、モノ置換またはジ置換のものが好ましい。
ポリ置換フェニル環の置換基としては、同一の置換基で
置換されたものが好ましい。
炭素原子数１ないし４のアルキルおよび／または炭素原
子数１ないし４のアルコキシおよび／または炭素原子数
１ないし４のアルキルチオとしては、炭素原子数１また
は２のもの、特に炭素原子数１のものが好ましい。炭素
原子数１ないし５のアルキルとしては、炭素原子数３ま
たは４のもの、特に炭素原子数３のものが好ましい。好
適なものはプロピルである。原子番号９ないし３５また
は９ないし５３のハロゲンとしては、塩素または臭素、
特に臭素が好ましい。炭素原子数３ないし７のシクロア
ルキルとしては、炭素原子数３、５または６、特に炭素
原子数５または６のものが好ましい。炭素原子数５ない
し７のシクロアルキルとしては、炭素原子数５または
６、特に炭素原子数６のものが好ましい。炭素原子数２
ないし５のアルケニルとしては、炭素原子数２または３
のもの、特にアリルが好ましい。炭素原子数３ないし５
のアルケニルとしては、炭素原子数３のもの、特にアリ
ルが好ましい。炭素原子数３ないし５のアルケニルオキ
シとしては、炭素原子数３または４のもの、特にアリル
オキシが好ましい。シクロアルキル部分の炭素原子数が
３ないし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４の
シクロアルキルアルキルとしては、特にシクロアルキル
部分の炭素原子数が３、５または６でアルキル部分の炭
素原子数が１または２のものがよく、シクロプロピルメ
チルが好ましい。炭素原子数７ないし１０のフェニルア
ルキルとしては、炭素原子数７または８のもの、特にベ
ンジルが好ましい。炭素原子数９ないし１１のフェニル
アルケニルとしては、炭素原子数９のもの、特にシンナ
ミルが好ましい。炭素原子数１ないし５のアルカノイル
アミノとしては、炭素原子数２または３のもの、特にア
セトアミドが好ましい。炭素原子数２ないし５のアルカ
ノイルとしては、炭素原子数２または３のもの、特にア
セチルが好ましい。アルコキシ部分の炭素原子数が１な
いし４のアルコキシカルボニルアミノとしては、アルコ
キシ部分の炭素原子数が１または２のもの、特にメトキ
シカルボニルアミノが好ましい。炭素原子数２ないし５
のアルキレンとしてはエチレンが好ましい。炭素原子数
が２より多い場合、トリメチレンまたは もしくは のようなα位が分枝したものが好ましい。
子数１ないし４のアルコキシおよび／または炭素原子数
１ないし４のアルキルチオとしては、炭素原子数１また
は２のもの、特に炭素原子数１のものが好ましい。炭素
原子数１ないし５のアルキルとしては、炭素原子数３ま
たは４のもの、特に炭素原子数３のものが好ましい。好
適なものはプロピルである。原子番号９ないし３５また
は９ないし５３のハロゲンとしては、塩素または臭素、
特に臭素が好ましい。炭素原子数３ないし７のシクロア
ルキルとしては、炭素原子数３、５または６、特に炭素
原子数５または６のものが好ましい。炭素原子数５ない
し７のシクロアルキルとしては、炭素原子数５または
６、特に炭素原子数６のものが好ましい。炭素原子数２
ないし５のアルケニルとしては、炭素原子数２または３
のもの、特にアリルが好ましい。炭素原子数３ないし５
のアルケニルとしては、炭素原子数３のもの、特にアリ
ルが好ましい。炭素原子数３ないし５のアルケニルオキ
シとしては、炭素原子数３または４のもの、特にアリル
オキシが好ましい。シクロアルキル部分の炭素原子数が
３ないし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４の
シクロアルキルアルキルとしては、特にシクロアルキル
部分の炭素原子数が３、５または６でアルキル部分の炭
素原子数が１または２のものがよく、シクロプロピルメ
チルが好ましい。炭素原子数７ないし１０のフェニルア
ルキルとしては、炭素原子数７または８のもの、特にベ
ンジルが好ましい。炭素原子数９ないし１１のフェニル
アルケニルとしては、炭素原子数９のもの、特にシンナ
ミルが好ましい。炭素原子数１ないし５のアルカノイル
アミノとしては、炭素原子数２または３のもの、特にア
セトアミドが好ましい。炭素原子数２ないし５のアルカ
ノイルとしては、炭素原子数２または３のもの、特にア
セチルが好ましい。アルコキシ部分の炭素原子数が１な
いし４のアルコキシカルボニルアミノとしては、アルコ
キシ部分の炭素原子数が１または２のもの、特にメトキ
シカルボニルアミノが好ましい。炭素原子数２ないし５
のアルキレンとしてはエチレンが好ましい。炭素原子数
が２より多い場合、トリメチレンまたは もしくは のようなα位が分枝したものが好ましい。
Ｒaとしては、基Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼が好まし
い。
い。
▲Ｒa 1▼としては、フェニル環において３−アミノプロ
ポキシ側鎖のオルト位に位置するものが好ましい。ま
た、水素、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、カル
バモイル、ハロゲン、アルケニルまたはアルケニルオキ
シ、特に水素、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲン、特
に水素またはハロゲン、なかんずく水素が好ましい。
ポキシ側鎖のオルト位に位置するものが好ましい。ま
た、水素、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、カル
バモイル、ハロゲン、アルケニルまたはアルケニルオキ
シ、特に水素、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲン、特
に水素またはハロゲン、なかんずく水素が好ましい。
▲Ｒa 2▼としては、アルキル、シクロアルキルアルキル
または所望により置換されたフェニルアルキル、特にア
ルキルまたはシクロアルキルアルキル、殊にシクロアル
キルアルキルが好ましい。所望により置換されたフェニ
ル、フェニルアルキルまたはフェニルアルケニルの場
合、非置換またはモノ置換のものが好ましい。フェニル
環が置換された場合、アルコキシ置換が好ましい。
または所望により置換されたフェニルアルキル、特にア
ルキルまたはシクロアルキルアルキル、殊にシクロアル
キルアルキルが好ましい。所望により置換されたフェニ
ル、フェニルアルキルまたはフェニルアルケニルの場
合、非置換またはモノ置換のものが好ましい。フェニル
環が置換された場合、アルコキシ置換が好ましい。
Ｘとして、テトラヒドロピラン−３−または−４−イ
ル、特に−４−イルが好まし。
ル、特に−４−イルが好まし。
Ｙとしては、酸素原子が好ましい。
Ｚとしては、酸素原子が好ましい。
ｎとしては、２が好ましい。
好ましい化合物の一例を挙げると、前記の式（Ｉ）にお
いて、▲Ｒa 1▼が水素、原子番号９ないし５３のハロゲ
ンまたはシアノ、▲Ｒa 2▼が炭素原子数１ないし５のア
ルキル、炭素原子数５ないし７のシクロアルキル、また
はシクロアルキル部分の炭素原子数が３ないし７でアル
キル部分の炭素原子数が１ないし４のシクロアルキルア
ルキルである化合物である。
いて、▲Ｒa 1▼が水素、原子番号９ないし５３のハロゲ
ンまたはシアノ、▲Ｒa 2▼が炭素原子数１ないし５のア
ルキル、炭素原子数５ないし７のシクロアルキル、また
はシクロアルキル部分の炭素原子数が３ないし７でアル
キル部分の炭素原子数が１ないし４のシクロアルキルア
ルキルである化合物である。
この発明に含まれる化合物の一群は、式（Ｉ′） （式中、Ａa、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、▲Ｒa 1▼および▲Ｒa 2
▼は前記の意味） の化合物（ただし、その中のヒドロキシ基は生理的に加
水分解されて遊離のヒドロキシ基となり得るエステルの
形で存在してもよい）の遊離体または塩である。
▼は前記の意味） の化合物（ただし、その中のヒドロキシ基は生理的に加
水分解されて遊離のヒドロキシ基となり得るエステルの
形で存在してもよい）の遊離体または塩である。
下位群として、▲Ｒa 2▼が水素、炭素原子数１ないし４
のアルキル、２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５
ないし７のシクロアルキル、またはシクロアルキル部分
の炭素原子数が３ないし７でアルキル部分の炭素原子数
が１ないし４のシクロアルキルアルキルであるものが含
まれる。別の下位群として、▲Ｒa 1▼がヒドロキシのも
のがある。
のアルキル、２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５
ないし７のシクロアルキル、またはシクロアルキル部分
の炭素原子数が３ないし７でアルキル部分の炭素原子数
が１ないし４のシクロアルキルアルキルであるものが含
まれる。別の下位群として、▲Ｒa 1▼がヒドロキシのも
のがある。
この発明に含まれる化合物の他の一群は、式（Ｉ″） （式中、Ａa、▲Ｒa 1▼およびＸは前記の意味） の化合物（ただし、その中のヒドロキシ基は生理的に加
水分解されて遊離のヒドロキシ基となり得るエステルの
形で存在してもよい）の遊離形または塩である。
水分解されて遊離のヒドロキシ基となり得るエステルの
形で存在してもよい）の遊離形または塩である。
この発明によると、化合物（Ｉ）は式（IV） （式中、▲Ｒa 1▼およびＲaは前記の意味） で示される対応化合物、またはその前駆体を自体常套の
方法により３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル化する
ことによって製造することができる。適当な条件の選択
は、存在する置換基の反応性を考慮して行なわれる。
方法により３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル化する
ことによって製造することができる。適当な条件の選択
は、存在する置換基の反応性を考慮して行なわれる。
Ｒaが基−Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼の場合、前駆体
よりも式（IV）の化合物自体を用いる方が好ましい。
よりも式（IV）の化合物自体を用いる方が好ましい。
化合物（IV）の前駆体は、例えば適当なエーテル化、芳
香核置換および／または脱保護により、式（IV）の化合
物に変換できる化合物である。すなわち、Ｚが酸素の場
合、前駆体は例えば −Ｏ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼部分が−ＯＨ（所望に
より保護されていてもよい）で置換された対応化合物で
ある。▲Ｒa 2▼が水素以外の化合物では、前駆体は例え
ば−Ｙ▲Ｒa 2▼部分がヒドロキシまたはスルフヒドリル
（所望により保護されていてもよい）で置換された対応
化合物ある。▲Ｒa 2▼が水素の化合物では、前駆体は例
えば−ＹＨ部分が保護された化合物である。
香核置換および／または脱保護により、式（IV）の化合
物に変換できる化合物である。すなわち、Ｚが酸素の場
合、前駆体は例えば −Ｏ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼部分が−ＯＨ（所望に
より保護されていてもよい）で置換された対応化合物で
ある。▲Ｒa 2▼が水素以外の化合物では、前駆体は例え
ば−Ｙ▲Ｒa 2▼部分がヒドロキシまたはスルフヒドリル
（所望により保護されていてもよい）で置換された対応
化合物ある。▲Ｒa 2▼が水素の化合物では、前駆体は例
えば−ＹＨ部分が保護された化合物である。
したがって、この発明の方法は１つ以上の階段として実
施することができる。例えば、保護された形の化合物
（IV）を用いるか、または保護された形の３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピル部分を導入し、次いで、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル化の実施後に、存在する
保護基を脱離させることができる。例えばヒドロキシ置
換フェニル環の保護基の例としては、ベンジル、メチル
または２−テトラヒドロピラニルがあり、ベンジルが好
ましい。
施することができる。例えば、保護された形の化合物
（IV）を用いるか、または保護された形の３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピル部分を導入し、次いで、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル化の実施後に、存在する
保護基を脱離させることができる。例えばヒドロキシ置
換フェニル環の保護基の例としては、ベンジル、メチル
または２−テトラヒドロピラニルがあり、ベンジルが好
ましい。
この発明の方法の１形態では３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピル化を２工程で行なうことが出来る。
シプロピル化を２工程で行なうことが出来る。
すなわち、第１工程では、基−ＣＨ2−Ｒx（式中、Ｒx
は第１級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシ
エチル基を生成し得る基を意味する）をＯ−アルキル化
により式（IV）の化合物の１位に導入して式（II） （式中、Ｒx、▲Ｒa 1▼およびＲaは前記の意味） で示される対応化合物を得る。
は第１級アミンと反応して２−アミノ−１−ヒドロキシ
エチル基を生成し得る基を意味する）をＯ−アルキル化
により式（IV）の化合物の１位に導入して式（II） （式中、Ｒx、▲Ｒa 1▼およびＲaは前記の意味） で示される対応化合物を得る。
第２工程では、式（II）の化合物を式（III） Ｈ2Ｎ−Ａa−ＮＨＣＯ−Ｘ （III） （式中、ＡaおよびＸは前記の意味） で示される化合物でアミノ化し、必要に応じて生成する
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個のヒドロキシ基を適
当にエステル化する。
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個のヒドロキシ基を適
当にエステル化する。
第１工程のＯ−アルキル化工程は、常套のエーテル化手
段で行なうことができる。式（IV）の化合物は、アニオ
ンの形で反応させるのが好ましい。式（IV）において１
位のヒドロキシ基以外に存在し得るヒドロキシ基は保護
して用いることが推奨される。
段で行なうことができる。式（IV）の化合物は、アニオ
ンの形で反応させるのが好ましい。式（IV）において１
位のヒドロキシ基以外に存在し得るヒドロキシ基は保護
して用いることが推奨される。
第２工程のアミノ化は、同様な３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピルアリール化合物の製造に慣用される方法に
より行なうことができる。例えば、 Ｒxは式 の基またはその誘導体、例えば式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
2Ｌ（式中、Ｌは塩素、臭素または基Ｒy−ＳＯ２−Ｏ−
であり、ここでＲyはフェニル、トリルまたは低級アル
キルである）の基であり得る。Ｌとして特に塩素が好適
である。反応は、エタノール中またはジオキサンのよう
なエーテル中で行なうのが好ましい。所望により、過剰
のアミノを溶媒として用いることができる。別の方法と
して、溶融状態で反応を行なうこともできる。適当な反
応温度は約２０ないし約２００℃であり、溶媒が存在す
る場合、反応混合物の還流温度が好適である。
キシプロピルアリール化合物の製造に慣用される方法に
より行なうことができる。例えば、 Ｒxは式 の基またはその誘導体、例えば式−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
2Ｌ（式中、Ｌは塩素、臭素または基Ｒy−ＳＯ２−Ｏ−
であり、ここでＲyはフェニル、トリルまたは低級アル
キルである）の基であり得る。Ｌとして特に塩素が好適
である。反応は、エタノール中またはジオキサンのよう
なエーテル中で行なうのが好ましい。所望により、過剰
のアミノを溶媒として用いることができる。別の方法と
して、溶融状態で反応を行なうこともできる。適当な反
応温度は約２０ないし約２００℃であり、溶媒が存在す
る場合、反応混合物の還流温度が好適である。
生成する式（Ｉ）の化合物の所望によるエステル化は、
同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に
応じて、他の反応性基例えばヒドロキシまたはアミノが
存在する場合特別な選択条件を用いる。
同様なエステルの製造に公知の方法で行なわれ、必要に
応じて、他の反応性基例えばヒドロキシまたはアミノが
存在する場合特別な選択条件を用いる。
この発明の化合物は、遊離形、すなわち通常は塩基とし
て、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊
離形は、常法により塩、例えば酸付加塩の形に変換する
ことができ、その逆も可能である。酸付加塩の製造に適
当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸およびフマ
ール酸が含まれる。
て、または塩として存在し得る。この発明の化合物の遊
離形は、常法により塩、例えば酸付加塩の形に変換する
ことができ、その逆も可能である。酸付加塩の製造に適
当な酸としては、塩酸、マロン酸、こはく酸およびフマ
ール酸が含まれる。
この発明の化合物において、３−アミノプロポキシ側鎖
の２位の炭素原子は非対称に置換されている。したがっ
て、この化合物はラセミ形または個々の光学異性体形と
して存在し得る。好ましい光学異性体は、この３−アミ
ノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がＳ配置を有す
るものである。
の２位の炭素原子は非対称に置換されている。したがっ
て、この化合物はラセミ形または個々の光学異性体形と
して存在し得る。好ましい光学異性体は、この３−アミ
ノプロポキシ側鎖の非対称置換炭素原子がＳ配置を有す
るものである。
個々の光学異性体は、常法により、例えば光学活性の出
発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセ
ミ体塩の分別結晶化によって得ることができる。例えば
Ｘがテトラヒドロピラン−２−イルまたは−３−イルの
場合に存在し得るジアステレオマー混合物も、常法、例
えば分別結晶化により分離することができる。
発原料を用いるか、または光学活性の酸を使用したラセ
ミ体塩の分別結晶化によって得ることができる。例えば
Ｘがテトラヒドロピラン−２−イルまたは−３−イルの
場合に存在し得るジアステレオマー混合物も、常法、例
えば分別結晶化により分離することができる。
個々の出発原料の製造法を記載しない場合には、これら
の常法により製造できる。
の常法により製造できる。
以下の実施例において、温度は℃で示し未補正である。
実施例１ １−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−
［２−（テトラヒドロピラン−３−イルカルボニルアミ
ノ）エチルアミノ］−２−プロパノールの製造。
［２−（テトラヒドロピラン−３−イルカルボニルアミ
ノ）エチルアミノ］−２−プロパノールの製造。
１−（２，３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メト
キシエチル）ベンゼン５ｇおよびＮ−（２−アミノエチ
ル）テトラヒドロピラン−３−カルボキシアミド６ｇを
１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を放冷し、酢
酸エチルに溶解し、常法通り処理すると、標記化合物
（メタノール／酢酸エチルから再結晶し、ｍｐ１０７〜
１０８℃）を得る。
キシエチル）ベンゼン５ｇおよびＮ−（２−アミノエチ
ル）テトラヒドロピラン−３−カルボキシアミド６ｇを
１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を放冷し、酢
酸エチルに溶解し、常法通り処理すると、標記化合物
（メタノール／酢酸エチルから再結晶し、ｍｐ１０７〜
１０８℃）を得る。
出発原料は、４−（２−メトキシエチル）フェノールと
エピクロルヒドリンを触媒量のピペリジンの存在下に反
応させて得られる。
エピクロルヒドリンを触媒量のピペリジンの存在下に反
応させて得られる。
Ｒxが（表中で特にことわらない限り） である式（II）の適当な化合物と式（III）の適当な化
合物から、実施例１と同様にして下記式（Ｉ）の化合物
が得られる。
合物から、実施例１と同様にして下記式（Ｉ）の化合物
が得られる。
この発明の化合物は以下に示す標準試験により薬理効果
を有することが証明され、医薬として使用することがで
きる。
を有することが証明され、医薬として使用することがで
きる。
試験方法 分離組織標本 モルモットから切除した心房および気管について検討し
た。組織はすべて６０分間クレブスリンゲル生理食塩水
で平衡化させた。ミリモル／中の組成は、NaCl120、KC
l5.6,MgSO41.2、CaCl22.5、KH2PO41.4、NaHCO325、グルコー
ス11.2、EGTA0.0025ミリモル／であった。
た。組織はすべて６０分間クレブスリンゲル生理食塩水
で平衡化させた。ミリモル／中の組成は、NaCl120、KC
l5.6,MgSO41.2、CaCl22.5、KH2PO41.4、NaHCO325、グルコー
ス11.2、EGTA0.0025ミリモル／であった。
各標本について累積濃度−応答曲線をファン・ロッサム
の方法（アルシブ・インテルナシオナル・ド・ファルマ
コディナミー(Archives Int.Pharmacodyn.)第143巻299
〜329頁（1963年））に従って定め、これをサボロウス
キーら（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソ
ッド(J.Pharmacol.Meth.)第４巻第165〜178頁（1980
年））によるコンピューター分析にかけた。拮抗活性測
定のために、最初の対照濃度応答曲線後少なくとも４５
分後、適当な試剤を臓器浴に添加し、２０分間平衡化
し、次の濃度応答曲線を確立した。この曲線の右へのシ
フトをpA２値として測定した（マッケイ、ジャーナル・
オブ・ファーマシイ・アンド・ファーマコロジー(J.Pha
rm.Pharmacol.)第30巻312〜313頁（1978年））。
の方法（アルシブ・インテルナシオナル・ド・ファルマ
コディナミー(Archives Int.Pharmacodyn.)第143巻299
〜329頁（1963年））に従って定め、これをサボロウス
キーら（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソ
ッド(J.Pharmacol.Meth.)第４巻第165〜178頁（1980
年））によるコンピューター分析にかけた。拮抗活性測
定のために、最初の対照濃度応答曲線後少なくとも４５
分後、適当な試剤を臓器浴に添加し、２０分間平衡化
し、次の濃度応答曲線を確立した。この曲線の右へのシ
フトをpA２値として測定した（マッケイ、ジャーナル・
オブ・ファーマシイ・アンド・ファーマコロジー(J.Pha
rm.Pharmacol.)第30巻312〜313頁（1978年））。
モルモットと殺直後切開心房 心臓を成長モルモット（５００〜７００ｇ）から切除
し、Ｏ2中５％ＣＯ2を吹込みつつ、クレーブスリンゲル
溶液（pH７．４）中に静置した。心房を切断し、心室お
よびかぶさっている組織を除き、３７℃に維持した３０
ｍ浴中に静置し、等張変換器に接続した。２ｇの引っ
張りをかけた。変時性活性を増幅し、グラス記録形で記
録した。
し、Ｏ2中５％ＣＯ2を吹込みつつ、クレーブスリンゲル
溶液（pH７．４）中に静置した。心房を切断し、心室お
よびかぶさっている組織を除き、３７℃に維持した３０
ｍ浴中に静置し、等張変換器に接続した。２ｇの引っ
張りをかけた。変時性活性を増幅し、グラス記録形で記
録した。
モルモット気管切片 気管を成長モルモット（５００〜７００ｇ）から切開
し、切断し、かぶさっている組織を除き、横方向に幅約
３mmの切片に切断した。切片を３７℃に維持した３０ｍ
浴中に設定した。１マイクロモル／カルバコールの
投与（濃度応答曲線の１５分前）により一定の調子が確
立したらグラス記録計に接続した等張変換器により、イ
ソプロテレノールによる切片のゆるみを測定した。各組
織の引っ張りは１ｇであった。
し、切断し、かぶさっている組織を除き、横方向に幅約
３mmの切片に切断した。切片を３７℃に維持した３０ｍ
浴中に設定した。１マイクロモル／カルバコールの
投与（濃度応答曲線の１５分前）により一定の調子が確
立したらグラス記録計に接続した等張変換器により、イ
ソプロテレノールによる切片のゆるみを測定した。各組
織の引っ張りは１ｇであった。
脊髄切断ラット標本 体重約２００〜２５０ｇのラットをハロタンで麻酔し、
左けい動脈および左けい静脈にカニューレを挿入し、気
管を露出させ、カニューレを挿入した。人口的に再呼吸
させ、最終的に脊髄を切断した。血圧および心拍数を左
けい静脈で測定し、薬物は常法のヘパリン化した食塩水
に溶解し、左けい静脈から投与した。この条件下、脊髄
切断ラット標本を少なくとも４時間安定させた（ラン
ら、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロ
ジー（J.Authn.Pharmac.）第２巻217頁（1982年））。
左けい動脈および左けい静脈にカニューレを挿入し、気
管を露出させ、カニューレを挿入した。人口的に再呼吸
させ、最終的に脊髄を切断した。血圧および心拍数を左
けい静脈で測定し、薬物は常法のヘパリン化した食塩水
に溶解し、左けい静脈から投与した。この条件下、脊髄
切断ラット標本を少なくとも４時間安定させた（ラン
ら、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロ
ジー（J.Authn.Pharmac.）第２巻217頁（1982年））。
β−アドレノセプター活性の測定のために、イソプロテ
レノール0.1μg/Kgを最初に５分間間隔で３回投与し、
対照の心拍数応答を確立した。これらに再現性があると
きは、被験薬（拮抗剤）の最初の投与の５分後イソプロ
テレノール標準量を投与した。拮抗剤の投与量を順に高
くして、このプロトコルを１５分間隔で繰り返した。投
与量の範囲は対数により、0.1、0.3、1.0、3.０、１０、１
００および３００μg/Kgと１０００μg/Kgであった。
レノール0.1μg/Kgを最初に５分間間隔で３回投与し、
対照の心拍数応答を確立した。これらに再現性があると
きは、被験薬（拮抗剤）の最初の投与の５分後イソプロ
テレノール標準量を投与した。拮抗剤の投与量を順に高
くして、このプロトコルを１５分間隔で繰り返した。投
与量の範囲は対数により、0.1、0.3、1.0、3.０、１０、１
００および３００μg/Kgと１０００μg/Kgであった。
本発明化合物は標準試験によりβ−アドレノセプター遮
断作用を有することが示される。例えば、自発鼓動モル
モット心房（バーソレット等、Postgrad.Med.J.57追補
１（1981年）９〜17頁）において、上記化合物は約１０
-7ないし約１０-6モルの浴濃度のおいて正の変時性イソ
プロテレノール効果を阻害する。
断作用を有することが示される。例えば、自発鼓動モル
モット心房（バーソレット等、Postgrad.Med.J.57追補
１（1981年）９〜17頁）において、上記化合物は約１０
-7ないし約１０-6モルの浴濃度のおいて正の変時性イソ
プロテレノール効果を阻害する。
また、下記化合物は、モルモット心房および気管を使用
したβ−アドレノセプター拮抗作用に関するイン・ビト
ロの効力および選択性試験において、次に示すとおり、
優れた選択性をもって強力な作用を現わす。
したβ−アドレノセプター拮抗作用に関するイン・ビト
ロの効力および選択性試験において、次に示すとおり、
優れた選択性をもって強力な作用を現わす。
したがって、これらの化合物は、β−アドレノセプター
遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例
えば神経性心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激
過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の中間治
療、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用であ
る。また、これらの化合物の抗不整脈作用から見て、こ
れらは抗不整脈剤として心室性頻脈のような心拍障害の
治療に有用である。
遮断剤として、例えば狭心症のような冠状動脈疾患、例
えば神経性心障害、心筋梗塞、高血圧等の交感神経刺激
過剰を伴なう症状の予防および治療、偏頭痛の中間治
療、および緑内障および甲状腺中毒の治療に有用であ
る。また、これらの化合物の抗不整脈作用から見て、こ
れらは抗不整脈剤として心室性頻脈のような心拍障害の
治療に有用である。
１日指示用量は約１０mgないし約５００mgである。適当
な経口投与形態は一般に本発明化合物約2.5mgないし約
２５０mgと固体または液体担体および／または希釈剤と
を含むものである。用量範囲の例は約２０mgないし約２
００mgの範囲であり、約５０mgないし約１００mgが好ま
しい。
な経口投与形態は一般に本発明化合物約2.5mgないし約
２５０mgと固体または液体担体および／または希釈剤と
を含むものである。用量範囲の例は約２０mgないし約２
００mgの範囲であり、約５０mgないし約１００mgが好ま
しい。
本発明化合物は、このタイプの構造を有する化合物から
期待できるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質を有
する。特に、その性質は、同様な公知化合物から期待で
きるよりも大きな心臓選択性を有する。
期待できるより顕著かつ広範な医薬上の有用的性質を有
する。特に、その性質は、同様な公知化合物から期待で
きるよりも大きな心臓選択性を有する。
これは、気管筋の一部をイソプロテレノールの影響と既
知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標準方法にし
たがって調製したモルモット気管標準における試験管内
試験で示される。
知濃度の試験化合物の存在下に弛緩させる標準方法にし
たがって調製したモルモット気管標準における試験管内
試験で示される。
この系では、実施例１ないし１３および１５のものを用
いた気管支標本における効果は動脈における上記測定値
より小さかった。実施例６、１０および１１の場合１×
１０-4モルの高濃度、実施例１の場合２×１０-5モルの
濃度でも気管に対して効果がないことが判明した。比較
例では、プロプラノロールはこの標本で１×１０-8モル
の濃度で効果を示した。
いた気管支標本における効果は動脈における上記測定値
より小さかった。実施例６、１０および１１の場合１×
１０-4モルの高濃度、実施例１の場合２×１０-5モルの
濃度でも気管に対して効果がないことが判明した。比較
例では、プロプラノロールはこの標本で１×１０-8モル
の濃度で効果を示した。
脊髄切開ラット標本では、これらの化合物は0.1μg/Kg
の静注用量で投与したイソプロテレノールの心拍速度に
対する効果を１００％阻止するが、通常イソプロテレノ
ールに対する血圧の応答には作用を示さない。イソプロ
テレノール頻脈を５０％阻止するに要する用量は３μg/
Kgないし３００μg/Kg静注である。
の静注用量で投与したイソプロテレノールの心拍速度に
対する効果を１００％阻止するが、通常イソプロテレノ
ールに対する血圧の応答には作用を示さない。イソプロ
テレノール頻脈を５０％阻止するに要する用量は３μg/
Kgないし３００μg/Kg静注である。
意識のある犬では、イソプロテレノール用量0.1μg/Kg
静注によるイソプロテレノール誘発頻脈に対して、実施
例６および１１の化合物の最大阻止効果は、プロプラノ
ロールのような非選択性薬剤で得られる値の５０ないし
６０％である。犬における完全遮断の欠如は高いβ1−
心臓選択性化合物で遮断されない著しい数のβ2−心臓
レセプターに対する上記製剤の作用に反映している。
静注によるイソプロテレノール誘発頻脈に対して、実施
例６および１１の化合物の最大阻止効果は、プロプラノ
ロールのような非選択性薬剤で得られる値の５０ないし
６０％である。犬における完全遮断の欠如は高いβ1−
心臓選択性化合物で遮断されない著しい数のβ2−心臓
レセプターに対する上記製剤の作用に反映している。
これらの化合物の高い選択性を有する遮断は、現在市販
されている化合物で喘息状態の悪化が促進される高血圧
の治療において、極めて重要である。
されている化合物で喘息状態の悪化が促進される高血圧
の治療において、極めて重要である。
本発明化合物はまた、かなりの固有交感神経興奮活性を
有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり、心
筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少を助ける。ま
たこれらは、一般にこのタイプの構造の化合物から期待
されるよりすぐれた経口吸収性を有する。
有し、この性質は不都合な徐脈の防止に有用であり、心
筋疾患を有する患者の心臓麻痺発生の減少を助ける。ま
たこれらは、一般にこのタイプの構造の化合物から期待
されるよりすぐれた経口吸収性を有する。
３−アミノプロポキシ側鎖のパラ位にヒドロキシ置換基
を有する本発明化合物は、標準試験によると、β−アド
レナリン作動性遮断作用に加えて、心臓性β−レセプタ
ーに対する顕著な刺激活性を有する。例えば、第２頸椎
レベルで脊髄麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では、左心室
に縫いつけたストレイン・ゲージ・アーチで測定する
と、約２０ないし約２５００μg/Kgの静注用量で心臓の
収縮力増強を示す。この効果はまた、摘出自発鼓動モル
モット心房に対する濃度依存性刺激作用としても測定で
きる。刺激の大きさは、イソプロテレノールのような標
準β−刺激剤で得られる刺激値の約４０ないし５０％で
ある。
を有する本発明化合物は、標準試験によると、β−アド
レナリン作動性遮断作用に加えて、心臓性β−レセプタ
ーに対する顕著な刺激活性を有する。例えば、第２頸椎
レベルで脊髄麻酔した麻酔迷走神経緊張猫では、左心室
に縫いつけたストレイン・ゲージ・アーチで測定する
と、約２０ないし約２５００μg/Kgの静注用量で心臓の
収縮力増強を示す。この効果はまた、摘出自発鼓動モル
モット心房に対する濃度依存性刺激作用としても測定で
きる。刺激の大きさは、イソプロテレノールのような標
準β−刺激剤で得られる刺激値の約４０ないし５０％で
ある。
したがって、これらの化合物はβ−作動剤および選択的
β−拮抗剤としての性質を有する。これらは、例えば心
不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を得よ
うとする場合に強心剤として有用である。作用活性と拮
抗活性のバランスの存在は、特にこれらの化合物におい
て有利である。作用は強心活性に寄与し、拮抗は不整脈
をもたらす過度の収縮力増加を防ぐ。
β−拮抗剤としての性質を有する。これらは、例えば心
不全の治療、特に血圧を上昇させずに筋収縮効果を得よ
うとする場合に強心剤として有用である。作用活性と拮
抗活性のバランスの存在は、特にこれらの化合物におい
て有利である。作用は強心活性に寄与し、拮抗は不整脈
をもたらす過度の収縮力増加を防ぐ。
この強心剤としての用途では、１日用量は約１mgないし
約５００mgである。適当な経口投与形態は、一般に化合
物約0.25mgないし約２５０mgと固体または液体の担体お
よび／または希釈剤を含むものである。
約５００mgである。適当な経口投与形態は、一般に化合
物約0.25mgないし約２５０mgと固体または液体の担体お
よび／または希釈剤を含むものである。
光学活性な本発明化合物では、３−アミノプロポキシ側
鎖の２位炭素原子が(S)−配置をもつものが、対応する
(R)−エナンチオマーより薬理活性が高い。
鎖の２位炭素原子が(S)−配置をもつものが、対応する
(R)−エナンチオマーより薬理活性が高い。
本発明化合物の好ましい用途は、冠状動脈疾患および高
血圧に対するものである。好ましい化合物は、実施例６
および１１、特に実施例１１のものである。
血圧に対するものである。好ましい化合物は、実施例６
および１１、特に実施例１１のものである。
この発明の化合物の毒性を示すと、次の通りである。
毒性 代表的な化合物（実施例６、７および１５）の静脈内投
与後の体重１８０〜２６０ｇのラット（ウィスター）に
おけるＬＤ50を測定した。雄および雌ラットの同数群を
用いた。ＬＤ50は４０〜８０mg/Kgの範囲であった。無
症候性投与量は２０〜３０mg/Kgであった。ラット（ウ
ィスター）における多量急性経口投与を澱粉懸濁液（２
％トラガント）で行った。なんらかの明らかな症状を示
したものはなく、毒性投与７日後も正常であった。
与後の体重１８０〜２６０ｇのラット（ウィスター）に
おけるＬＤ50を測定した。雄および雌ラットの同数群を
用いた。ＬＤ50は４０〜８０mg/Kgの範囲であった。無
症候性投与量は２０〜３０mg/Kgであった。ラット（ウ
ィスター）における多量急性経口投与を澱粉懸濁液（２
％トラガント）で行った。なんらかの明らかな症状を示
したものはなく、毒性投与７日後も正常であった。
本発明化合物の遊離体またはその医薬上許容される塩
は、単独または適当な投与形態として投与することがで
きる。この発明はまた、この発明の化合物の遊離体また
は塩。好ましくは酸付加塩と医薬用担体または希釈剤か
らなる医薬組成物を提供するものである。このような形
態、例えば溶液または錠剤は、公知の方法により製造す
ることができる。
は、単独または適当な投与形態として投与することがで
きる。この発明はまた、この発明の化合物の遊離体また
は塩。好ましくは酸付加塩と医薬用担体または希釈剤か
らなる医薬組成物を提供するものである。このような形
態、例えば溶液または錠剤は、公知の方法により製造す
ることができる。
なお、本発明化合物は上記したところから理解出来るよ
うに、優れた選択性をもってβ−アドレノセプター遮断
作用を示すが、このような特異な薬理効果は式（Ｉ）で
示される化学構造、特にその一方の端に存在するテトラ
ヒドロピラニル基と他方の端に存在するベンゼン環上の
パラ位置換に起因するものと考えられる。このことは、
たとえば前記のモルモット心房および気管を使用したイ
ン・ビトロ試験結果を示す次の対比から明らかであろ
う。
うに、優れた選択性をもってβ−アドレノセプター遮断
作用を示すが、このような特異な薬理効果は式（Ｉ）で
示される化学構造、特にその一方の端に存在するテトラ
ヒドロピラニル基と他方の端に存在するベンゼン環上の
パラ位置換に起因するものと考えられる。このことは、
たとえば前記のモルモット心房および気管を使用したイ
ン・ビトロ試験結果を示す次の対比から明らかであろ
う。
すなわち、既知のβ−アドレノセプター遮断剤であるベ
タキソロールは選択性が２９であるのに対し、ベタキソ
ロールの側鎖末端のイソプロピル基がテトラヒドロピラ
ニル基で置換されている点を除いては類似構造を有する
本発明化合物（実施例１１）は４００以上の高い選択性
を示す。事実、１０-4Ｍの濃度でもβ2アドレノセプタ
ー気管試料に対する活性を検出することは出来ず、その
選択性は絶対的なものと理解出来る。他方、この本発明
化合物からベンゼン環パラ位の置換基を除いた参考例Ａ
の化合物はβ１受容体における効力が殆ど認められず、
β２受容体における効力が相当に上昇するところから、
選択性は低下し、僅かに１３に過ぎない。
タキソロールは選択性が２９であるのに対し、ベタキソ
ロールの側鎖末端のイソプロピル基がテトラヒドロピラ
ニル基で置換されている点を除いては類似構造を有する
本発明化合物（実施例１１）は４００以上の高い選択性
を示す。事実、１０-4Ｍの濃度でもβ2アドレノセプタ
ー気管試料に対する活性を検出することは出来ず、その
選択性は絶対的なものと理解出来る。他方、この本発明
化合物からベンゼン環パラ位の置換基を除いた参考例Ａ
の化合物はβ１受容体における効力が殆ど認められず、
β２受容体における効力が相当に上昇するところから、
選択性は低下し、僅かに１３に過ぎない。
また、本発明化合物の範囲には、式（Ｉ）で表わされる
光学構造中の任意のヒドロキシ基がエステル化されてお
り、生理的に加水分解されるものも包含されるが、その
ようなエステルのβ−アドレノセプター遮断効果は本質
的に対応する遊離形のものと同等であり、例えば脊髄切
断ラット標本を使用した実験において、実施例１７の化
合物のイソプロテレノール誘導心拍阻止活性はＩＤ50＝
２５μg/Kgであるが、その側鎖上のヒドロキシ基がアセ
トキシ基やピバロイルオキシ基に変化したものもＩＤ50
＝２５〜２６μg/Kgであって、いずれも血圧を低下させ
るイソプロテレノール活性を同程度に上昇させる効果が
あり、このことはエステル化されている後者化合物が血
漿や肝臓中で遊離形の前者化合物に変換させられたうえ
で効果を発揮するものと考えてよい。
光学構造中の任意のヒドロキシ基がエステル化されてお
り、生理的に加水分解されるものも包含されるが、その
ようなエステルのβ−アドレノセプター遮断効果は本質
的に対応する遊離形のものと同等であり、例えば脊髄切
断ラット標本を使用した実験において、実施例１７の化
合物のイソプロテレノール誘導心拍阻止活性はＩＤ50＝
２５μg/Kgであるが、その側鎖上のヒドロキシ基がアセ
トキシ基やピバロイルオキシ基に変化したものもＩＤ50
＝２５〜２６μg/Kgであって、いずれも血圧を低下させ
るイソプロテレノール活性を同程度に上昇させる効果が
あり、このことはエステル化されている後者化合物が血
漿や肝臓中で遊離形の前者化合物に変換させられたうえ
で効果を発揮するものと考えてよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＢＵ ＡＤＱ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７ 8829−4Ｃ
Claims (6)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ｘはテトラヒドロピラニル、Ａaは炭素原子数
２ないし５のアルキレン、Ｒは水素またはアシル、▲Ｒ
a 1▼は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、炭素原子数１
ないし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、
シアノ、カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケ
ニル、２重結合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原
子数２ないし５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原子数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｒaはヒドロキシ、アシルオキシ、または
基−Ｚ−（ＣＨ2)nーＹ−▲Ｒa 2▼（式中、Ｙは酸素原
子であり、Ｚは酸素原子でnは２もしくは３であるか、
またはＺは結合でnは１、２もしくは３であり、▲Ｒa 2
▼は水素、アシル、炭素原子数１ないし５のアルキル、
２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし７のシ
クロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３な
いし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシク
ロアルキルアルキル、またはフェニル、炭素原子数７な
いし１０のフェニルアルキル、または２重結合がＹに隣
接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ないし１１の
フェニルアルケニルであり、最後の３種の置換基はフェ
ニル環が非置換であるか、または炭素原子数１ないし４
のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしく
は原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独
立にジ置換または独立にトリ置換されている）を意味す
る］ で示される化合物の遊離体または塩。 - 【請求項２】▲Ｒa 1▼が水素、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、またはシアノ、▲Ｒa 2▼が炭素原子数１ない
し５のアルキル、炭素原子数５ないし７のシクロアルキ
ル、またはシクロアルキル部分の炭素原子数が３ないし
７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシクロア
ルキルアルキルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物の遊離体または塩。 - 【請求項３】式（IV） （式中、Ｒaおよび▲Ｒa 1▼は後記の意味） で示される化合物、またはその▲Ｒa 1▼およびＲaの少
なくとも一方のヒドロキシが保護形である前駆体と、エ
ピクロルヒドリンとを反応させて 式（II） （式中、▲Ｒa 1▼およびＲaは後記の意味、Ｒxは を意味する） で示される化合物を得、次いでこの式（II）の化合物を
式（III） Ｈ２Ｎ−Ａa−ＮＨＣＯ−Ｘ （III） （式中、ＡaおよびＸは後記の意味） で示される化合物と反応させ、必要に応じて生成する式
（Ｉ）の化合物中の少なくとも１個のヒドロキシ基をエ
ステル化し、または▲Ｒa 1▼およびＲaの少なくとも一
方のヒドロキシが保護形の場合その保護基を脱離させる
ことからなる、 式（Ｉ） ［式中、Ｘはテトラヒドロピラニル、Ａaは炭素原子数
２ないし５のアルキレン、Ｒは水素またはアシル、▲Ｒ
a 1▼は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、炭素原子数１
ないし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、
シアノ、カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケ
ニル、２重結合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原
子数２ないし５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原子数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｒaはヒドロキシ、アシルオキシ、または
基−Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼（式中、Ｙは酸素原
子であり、Ｚは酸素原子でnは２もしくは３であるか、
またはＺは結合でnは１、２もしくは３であり、▲Ｒa 2
▼は水素、炭素原子数１ないし５のアルキル、アシル、
２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし７のシ
クロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３な
いし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシク
ロアルキルアルキル、またはフェニル、炭素原子数７な
いし１０のフェニルアルキル、または２重結合がＹに隣
接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ないし１１の
フェニルアルケニルであり、最後の３種の置換基はフェ
ニル環が非置換であるか、または炭素原子数１ないし４
のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしく
は原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独
立にジ置換または独立にトリ置換されている）を意味す
る］ で示される化合物の遊離体または塩の製法。 - 【請求項４】式（II）の化合物を、そのＲxが式ＣＨＯ
ＨＣＨ2Ｌ（式中、Ｌは塩基、臭素または基ＲyＳＯ2Ｏ
であり、ここでＲyはフェニル、トリルまたは低級アル
キルである）で示される対応化合物に変換し、これを式
（III）の化合物と反応させる、特許請求の範囲第３項
記載の製法。 - 【請求項５】式（Ｉ） ［式中、Ｘはテトラヒドロピラニル、Ａaは炭素原子数
２ないし５のアルキレン、Ｒは水素またはアシル、▲Ｒ
a 1▼は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、炭素原子数１
ないし４のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ、炭素原子数１ないし４のアルキルチオ、炭素原子数
３ないし７のシクロアルキル、原子番号９ないし５３の
ハロゲン、トリフルオロメチル、ピロール−１−イル、
シアノ、カルバモイル、炭素原子数２ないし５のアルケ
ニル、２重結合が酸素原子に隣接する炭素原子に結合し
ない炭素原子数３ないし５のアルケニルオキシ、炭素原
子数２ないし５のアルカノイル、ニトロ、アミノ、炭素
原子数１ないし５のアルカノイルアミノ、またはアルコ
キシ部分の炭素原子数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアミノ、Ｒaはヒドロキシ、アシルオキシ、または
基−Ｚ−（ＣＨ2)n−Ｙ−▲Ｒa 2▼（式中、Ｙは酸素原
子であり、Ｚは酸素原子でnは２もしくは３であるか、
またはＺは結合でnは１、２もしくは３であり、▲Ｒa 2
▼は水素、アシル、炭素原子数１ないし５のアルキル、
２重結合がＹに隣接する炭素原子に結合しない炭素原子
数３ないし５のアルケニル、炭素原子数５ないし７のシ
クロアルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３な
いし７でアルキル部分の炭素原子数が１ないし４のシク
ロアルキルアルキル、またはフェニル、炭素原子数７な
いし１０のフェニルアルキル、または２重結合がＹに隣
接する炭素原子に結合しない炭素原子数９ないし１１の
フェニルアルケニルであり、最後の３種の置換基はフェ
ニル環が非置換であるか、または炭素原子数１ないし４
のアルキル、炭素原子数１ないし４のアルコキシもしく
は原子番号９ないし３５のハロゲンでモノ置換または独
立にジ置換または独立にトリ置換されている）を意味す
る］ で示される化合物の遊離体または塩を有効成分とするβ
−遮断剤。 - 【請求項６】 冠状動脈疾患もしくは交感神経刺激過剰、心筋梗塞、高
血圧、偏頭痛、緑内障、甲状腺中毒、心拍障害、または
心不全を伴う状態の治療に使用するためのものである、
特許請求の範囲第５項記載の剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH576182 | 1982-09-30 | ||
| CH5761/82 | 1982-09-30 | ||
| CH575882 | 1982-09-30 | ||
| CH5758/82 | 1982-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5982378A JPS5982378A (ja) | 1984-05-12 |
| JPH0633247B2 true JPH0633247B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=25698334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58182954A Expired - Lifetime JPH0633247B2 (ja) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661513A (ja) |
| EP (1) | EP0105838B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0633247B2 (ja) |
| AU (1) | AU581614B2 (ja) |
| DE (1) | DE3380093D1 (ja) |
| IE (1) | IE56397B1 (ja) |
| IL (1) | IL69845A (ja) |
| NZ (1) | NZ205782A (ja) |
| PH (1) | PH25524A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242943A (en) * | 1984-03-28 | 1993-09-07 | William J. Louis | 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ211573A (en) * | 1984-03-28 | 1988-11-29 | Louis William John | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions |
| WO1986006717A1 (en) * | 1985-05-14 | 1986-11-20 | William John Louis | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4966914A (en) * | 1988-12-15 | 1990-10-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Oculoselective beta-blockers as antiglaucoma agents |
| US4897417A (en) * | 1988-12-15 | 1990-01-30 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Prodrugs of 3,4-hydroxy benzoyloxypropanolamines |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5536749A (en) * | 1994-10-13 | 1996-07-16 | Sl Pharmaceuticals, Inc. | Method for attenuation of sympathetic nervous system activity or onset of migraine by selectively metabolized beta-blocking agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| FI76551C (fi) * | 1980-11-06 | 1988-11-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat. |
| DE3270905D1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-06-05 | Haessle Ab | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
-
1983
- 1983-09-21 EP EP83810416A patent/EP0105838B1/en not_active Expired
- 1983-09-21 DE DE8383810416T patent/DE3380093D1/de not_active Expired
- 1983-09-28 NZ NZ205782A patent/NZ205782A/en unknown
- 1983-09-28 IL IL69845A patent/IL69845A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 IE IE2291/83A patent/IE56397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 JP JP58182954A patent/JPH0633247B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-29 US US06/537,348 patent/US4661513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-30 AU AU19836/83A patent/AU581614B2/en not_active Ceased
- 1983-09-30 PH PH29638A patent/PH25524A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE832291L (en) | 1984-03-30 |
| IL69845A (en) | 1987-09-16 |
| PH25524A (en) | 1991-07-24 |
| AU581614B2 (en) | 1989-03-02 |
| AU1983683A (en) | 1984-04-05 |
| US4661513A (en) | 1987-04-28 |
| JPS5982378A (ja) | 1984-05-12 |
| EP0105838A1 (en) | 1984-04-18 |
| IE56397B1 (en) | 1991-07-17 |
| DE3380093D1 (en) | 1989-07-27 |
| EP0105838B1 (en) | 1989-06-21 |
| NZ205782A (en) | 1987-05-29 |
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