JPS62149649A - 非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤 - Google Patents
非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規化合物及びこれらの化合物を用いる薬剤に
関する。 〔従来の技術〕 モノアミンオキシダーゼ（ＭＡ Ｏ）阻害剤として知ら
れている化合物類は抑欝症の治療に２０年以上も精神病
学に使用されてきた。［グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）
及びギルマン（Ｇｉｌｍａｎ） 、Ｗ治療の薬理学的基
礎Ｊ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａ５ｉｓ ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）第６版、
マクミラン出版社、ニューヨーク、１９８０年、４２７
−４３０頁を参照］。 アメリカ合衆国で抑欝症治療に
現在使用されているＭＡＯ阻害剤はトラニルシブロミン
（ＰＡＲＮＡＴＥ２．５ＫＦ）、フエネルジン（ＮＡＲ
ＤＩＬ”、パークディビス）及びイソカルボキサシト（
ＭＡＲＰＬＡＮＲ、ロツシュ）である。 そのほか、別のＭＡＯ阻害剤のパルギリン（ＥＵＴＲＯ
ＮＮ 。 アボット）が高血圧の処置のため入手できる［ｒ医師卓
上参考書１ （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）第３４版、メディカル・エコノミ
ックス社、ニューシャーシー州オラデル、１９８０年、
＋３２７−１３２８頁（フエネルジン） 、 １４６６
−１４６８頁（イソカルボキサシト）、 ＋６２８−１
６３０頁（トラニルンブロミン）及び５２１−５２２頁
（パルギリン）を参！］ｇのことコ。 ＭＡＯ阻害剤は、うつ病の処置に使われるほか、恐怖不
安状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。 パーキンソン症候群は脳中のドーパミン低水準によって
特徴付けられる。この病気は外因性のドーパ（又は好ま
しくはし一ドーパ）の投与によって治療でき、これは血
濠脳間門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒ−ｒｉｅｒ
）を通過して脳に入り、ここでこれはドーパミンに変換
され、これが内因性のモノアミンを補給する。ドーパミ
ンはそれ自体面澄脳間門を通過して運ばれないのでそれ
自体はパーキンソン症候群の治療に効果的でない。末梢
的に活性な芳香族アミンカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）
阻害剤（例えばカルシドーパ）をし−ドーパと一緒に投
与することがし一ドーパの効果を強め、し−ドーパの低
投与量に於ける有効治療を与えることが知られている（
フイジシャンズディスクレファレンス、メディカルエコ
ノミツクカンパニー、ニューシャーシー州オラゾール、
１１９８ 〜１１９９頁参！！ｌｉり。し−ドーパの効果の増強は
ＡＡＩ）Ｃ阻害剤がＬ−ドーパの末梢デカルボキシレー
ションを阻害し、それによって脳中に吸収されるのに利
用されるＬ−ドーパの循環量を増加するからである。 ドーパの末梢デカルボキシレーションの防止は循環して
いるドーパミンの量も減少させ、これは望ましくない副
作用を生じる。ある種のＭＡＯ阻害剤く例えばし−デブ
レニル）をし−ドーパと一緒に投与することはＬ−ドー
パの効力を増強することが知られ、又し一ドーパの低投
与量に於ける有効治療を提供することが知られているが
、これはドーパミンがし一ドーパから生成したときにド
ーパミンの酸化的デアミネーションをＭＡＯ阻害剤が防
止するからである。 脳又は交感神経系で生物源の一つ又はそれ以上のモノア
ミンの濃度を高めることによりＭＡＯ阻害剤がうつ病の
ような精神障害を軽減するように働くものと考えられる
。モノアミンオキシダーゼ酵業（ＭＡＯ）は酸化的脱ア
ミノ化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する為、
モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果している。 ＭＡＯを阻害することにより、モノアミン類の分解が妨
げられ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高
まる。ＭＡＯの既知の基質である生理学的に活性なモノ
アミン類としては、（ａ）カテコールアミン類（例えば
ドーパミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）及び
インドールアミン類く例えばトリプタミンと５−ヒドロ
キントリプタミン）のような、いわゆる「神経伝達物質
」モノアミン、（ｂ）いわゆる「微量」アミン類（例え
ば０−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ−メチル
ヒスタミン）及び（ｃ）チラミンがある。 〔発明が解決しようとする問題点〕 ＭＡＯ阻害剤の投与がある食品又は薬品の生理学的作用
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有幼性には限界がある
。例えば、ＭＡＯ阻害剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品（チーズなと）の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、ＭＡＯ阻害剤は腸でのチラミン
の代謝的分解を阻止して、高いチラミン循環水準をつく
りだし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放出
されて最終的にひどい高血圧をもたらすためである。 チーズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、ＭＡＯ
阻害剤による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソ
ードは、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として
知られている。そのうえ従来のＭＡＯ療法を受けている
人には、それ自体ＭＡＯの基質であるような直接に作用
する交惑神経興奮薬（例えばドーパミン、エピネフリン
、ノルエピネフリン又はし−ＤＯＰＡ） 、あるいは間
接的に作用する交感神経興奮薬例えばアンフェタミン類
又は、血管収縮剤を含有するカゼ、枯革熱又は体重減少
用の製剤）を投与できない。間接作用する交感神経興奮
薬の昇圧効果の相乗化は、特に強い。これは、主に神経
末端でカテコールアミンを放出することによって、これ
らの薬剤が末梢的に作用するものであり、ＭＡＯ経由の
カテコールアミン類の代謝的分解が阻止されると、放出
カテコールアミン類の濃度が危険なまでに高まる為であ
る。 生化学及び薬理学的研究から、ＭＡＯ酵素はＡ型ＭＡＯ
（ＭＡＯ−Ａ）と８型ＭＡＯ（ＭＡＯ−８）の二つの型
で存在するのがわかっている。この二つの型は体内器官
における分布状態、基質の特異性及び阻害剤に対する感
受性が異なる。概してＭＡＯ−Ａはいわゆる「神経伝達
物質」モノアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン及
び５−ヒドロキシトリプタミン）を選択的に酸化させる
が、ＭＡＯ−８は「微量」モノアミン（０−チラミン、
フェネルチルアミン及びテレ−Ｎ−メチルヒスタミン）
を選択的に酸化させる。 ＭＡＯ−Ａ、 ＭＡＯ−Ｂと
もチラミントリプタミン、ドーパミンを酸化させる。し
かし、人間ではドーパミンがＭＡＯ−８にとって好まし
い基質であることがわかった。 上の二つの型は阻害に対する感受性でも違っている。従
って、これらは阻害剤の化学構造及び／または阻害剤と
酵素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ病
の治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているＭＡ
Ｏ阻害剤（トラニルシブロミン、フェネルジン、イソカ
ルボキサシト）は、Ｎへ〇に対する作用が選択的でない
。しかし、種々の化合物類がＭＡＯの選択的阻害剤であ
ることがこの技術で知られている。最も重要なものは、
クロルギリン、バリギリン及びし−デブレニルであり、
いずれも臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されてい
る。ＭＡＯ−Ａはクロルギリンにより優先的に阻害され
る一方、ＭＡＯ−８はバルギリンとし一デブレニルによ
り優先的に阻害される。このように、生体内でＭＡＯ−
Ａ又はＭＡＯ−８に対する阻害剤の選択性は投与量に依
存しており、用量が増えると選択性は失われる。クロル
ギリン、パルギリン及びし−デブレニルは低投与量で選
択的な阻害剤であるが、高投与量では選択性のより小さ
い阻害剤である。 ＭＡＯ−ＡとＭ 、Ａ Ｏ−８及びそれらの選択的阻害
に関する文献は、多数ある［例えば前掲グツドマン及び
ギルマン、２０４−２０５頁；ネフ（Ｎｅｆｆ）ら、い
ｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ１４巻２０６１頁（１９７４年
）；マーフィ（Ｍｕｒ−ｐｈｙ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７巻１８８９頁（
１９７８年）；ｒ薬剤としての酵素阻害剤Ｊ （Ｅｎｚ
ｙｍｅ １ｎｈｉｂｔｔｏｒｓａｓ Ｄｒｕｇｓ エ
ム・サンドラ−編、マクミラン出版社、ロンドン、１９
８０年）ノール（Ｋｎｏｌｌ）第１Ｏ章１５１−１７１
頁及びサンドラ−（５ａｎｄｌｅｒ） 第１１章＋７
３−１８１頁；リッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）ら、ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍ−ａｃｏｌｏｇｙ ６２巻 ＋２３頁（
１９７９年）；マン（Ｍａｎｎ） ら、Ｌｉｆｅ ５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ ２６巻 ８７７頁（１９８０年）；及び
ｒモノアミンオキシダーゼ、その構造、機能及び変更機
能Ｊ （ＭＨＨ＠１ｎｅＳＯｘｉｄａｓｅ： ５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ。 Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎｓティーΦシンガーら編、アカデミツクブレス
社、ニューヨーク、１９７９年〉中の種々の記事を参照
のことコ。 ＭＡＯの選択的阻害剤のうち、興味深いのはし一デブレ
ニルである。ＭＡＯ−８の優先的阻害が起こる低投与量
でも、これが「チーズ効果」を示さないからである［ノ
ール、ＴｌＮ５ ｌ１ｌ−１１３頁、１９７９年５月を
参照のこと］。この観察は予想外ではない。というのは
、腸粘膜が優先的にＭＡＯ−Ａを含有してこり、ＭＡＯ
−Ａが阻害されないことから、摂取チラミンの酸化と除
去が可能となるためである。し−デブレニルは、昇圧性
カテコールアミンの相乗化による高血圧のような末梢の
副作用を起こさずに、パーキンソン病用のＬ−ＤＯＰＡ
を相乗化できるが、この能力もし一デブレニルのＭＡＯ
−８に対する選択性によって説明できるかもしれない［
キース（Ｋｅｅｓ）ら、Ｌａｎｃｅｔ ７９１７９５頁
１９７７年ｌＯ月１５日及びパークマイヤー（Ｂｉｒｋ
−ｍｅｙｅｒ）、Ｌａｎｃｅｔ ４３９−４４３頁、１
９７７年２月２６日を参照コ 。 構造的にフェネチルアミン、セロトニン、カテコールア
ミン、及びインドールアミン、及びアリールアルキルヒ
ドラジン、プロパルギルアミン、フェニルシクロプロピ
ルアミン類及び−メチルトリプタミン等の痕跡アミン類
に似ている化合物中には強力なＭＡＯ阻害剤としてはア
リール部分の存在が必要であると以前は信じられていた
。出願人は天然モノアミン類に構造的に似ていない強力
なＭＡ○阻害剤の類を発見した。多くの場合これらの新
規な非芳香族ＭＡＯ阻害剤は選択的にＭＡＯ−Ｂを低投
与量で阻害する。 〔問題を解決する手段〕 式 ％式％ ［式中Ｒは水素又は０１〜Ｃ４アルキルであり、ｎ及び
ｍは各々０又はｌの何れかであり、Ａ及びＢは夫々 ｏ、Ｓ、及びＳＯ２から選ばれ、 ｘ＋ｙ＋２は０〜１６であるが、ｙはｎとｍが両方とも
ｌのときは０ではなく、ｙ！、ｔＡとＢが夫々０、Ｓ、
及びＳＯ２から選ばれるときには２よりも大きくなけれ
ばならず、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は夫々水素又はＣ１〜
Ｃ４アルキルである］のフルオロアリルアミン又は製薬
上受は入れられるその酸付加塩は強力なＭＡＯ阻害剤で
あってパーキンソン症候群及び関連する症候群及び抑欝
症の治療に有用である。 本明細書でアルキルと言う用語は直鎖又は分枝鎖のアル
キル基である。（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル基はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル及び第３ブチルである。 式１の化合物が１又はそれ以上の二重結合を含有するの
で幾何異性が可能であることが当業者に明らかである。 従って式１に於いてアリルアミン二重結合上の弗素原子
はシス位置又はトランス位置を向き得ることが理解され
るべきである。本明細書で式１の化合物を命名する場合
に、” （Ｅ ）”及び”（Ｚ）”の接頭語はアリルニ
重結合に於ける立体異性を示す慣用方法に於いて示され
る。立体化学指定が与えられない時は実質的に純粋な異
性体又はこれらの混合物の両方が意味される。 アリルアミンの第１級窒素は（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル基
で置換され得る。これらの第２級アミンは式１の未置換
第１級アミンと均等であると考えられる。置換された化
合物は慣用のＮ−アルキル化方法で製造できる。例えば
Ｎ−エチル誘導体は第１級アミンをベンズアルデヒドで
低級アルコール中（例えばエタノール中）で処理し、シ
ッフ塩基を形成し、シップ塩基をトリエチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレートで処理し、このようにして形
成した中間体を加水分解することによって造ることが出
来る。 製薬学的に受入れられる酸付加塩と言う表現は式１によ
って表される塩基化合物の任意の無毒性有機又は無機酸
付加塩に適用される意図がある。 適した塩を形成し得る例示的な無機酸には塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸、酸金属塩例えばオルト燐酸−水素ナ
トリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を
形成する有機酸の例には、モノ、ジ及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒｌζロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸
、サリチル酸、２−フェニルオキシ安息香酸、及びスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシ
ェタンスルホン酸である。そのような塩は水和した形又
は実質的に無水形のいずれかで存在しろる。一般にこれ
らの化合物の酸付加塩；よ水に及び種々の親水性有Ｉ溶
媒中に可溶の結晶物質であり、これらはそれらの有利塩
基形と比較すると一般により高い融点を示し、化学安定
性が高められている。 式１の化合物の例は ２−イソブチル−３−フルオロアリルアミン２−イソプ
ロピル−３−フルオロアリルアミン２−（９−オクタデ
セニル）−３−フルオロアリルアミン２−（３−メチル
−３−ブテニル）−３−フルオロアリルアミン ２−（４−メトキシ−２−ブテニル）−３−フルオロア
リルアミン ２−イソブチルスルホニルメチル−３−フルオロアリル
アミン ２−第二ブチル−３−フルオロアリルアミン２−ブチル
−３−フルオロアリルアミン２−へキシル−３−フルオ
ロアリルアミン２−ヘプチル−３−フルオロアリルアミ
ン２−エトキシメチル−３−フルオロアリルアミン及び
２−チオエトキシメチル−３−フルオロアリルアミンで
ある。 本発明の好ましい化合物はｎ及びｍが両方とも０である
か、又はｎ及び２が両方とも０で且っｍがｌでＢが酸素
又は硫黄である式１の化合物である。またｘ＋ｙ＋２が
０〜４である式１の化合物及びＲが水素又はメチルであ
る化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物は２−イ
ソブチル−３−フルオロアリルアミン、より好ましくは
その（Ｅ）異性体である。 式１の化合物は当業者に容易に明白である種々の手順に
よって製造できる。例えば２が０でない式１の化合物は
、米国特許４，４５４，１５８、又はマクドナルド等、
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ２８．１８６ （１９８
５）に記載されたのと類似の方法によって製造できる。 ２が０でＢが０、Ｓ、又はＳ０２である式１の化合物は
ヨーロッパ特許出願８５１０８４４３．４及び１．マク
ドナルド及びＰ６ベイ、Ｔｅｔ、 Ｌｅｔｔｅｒｓ ２
６ ３８０？ （１９８５）に記載された方法と類似の
方法で造ることが出来る。 実際には２が０でない本発明の化合物は先ず、式２ジエ
ステル ０２Ｒｂ
関する。 〔従来の技術〕 モノアミンオキシダーゼ（ＭＡ Ｏ）阻害剤として知ら
れている化合物類は抑欝症の治療に２０年以上も精神病
学に使用されてきた。［グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）
及びギルマン（Ｇｉｌｍａｎ） 、Ｗ治療の薬理学的基
礎Ｊ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａ５ｉｓ ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）第６版、
マクミラン出版社、ニューヨーク、１９８０年、４２７
−４３０頁を参照］。 アメリカ合衆国で抑欝症治療に
現在使用されているＭＡＯ阻害剤はトラニルシブロミン
（ＰＡＲＮＡＴＥ２．５ＫＦ）、フエネルジン（ＮＡＲ
ＤＩＬ”、パークディビス）及びイソカルボキサシト（
ＭＡＲＰＬＡＮＲ、ロツシュ）である。 そのほか、別のＭＡＯ阻害剤のパルギリン（ＥＵＴＲＯ
ＮＮ 。 アボット）が高血圧の処置のため入手できる［ｒ医師卓
上参考書１ （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）第３４版、メディカル・エコノミ
ックス社、ニューシャーシー州オラデル、１９８０年、
＋３２７−１３２８頁（フエネルジン） 、 １４６６
−１４６８頁（イソカルボキサシト）、 ＋６２８−１
６３０頁（トラニルンブロミン）及び５２１−５２２頁
（パルギリン）を参！］ｇのことコ。 ＭＡＯ阻害剤は、うつ病の処置に使われるほか、恐怖不
安状態の様な他の精神障害の処置に使用できる。 パーキンソン症候群は脳中のドーパミン低水準によって
特徴付けられる。この病気は外因性のドーパ（又は好ま
しくはし一ドーパ）の投与によって治療でき、これは血
濠脳間門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒ−ｒｉｅｒ
）を通過して脳に入り、ここでこれはドーパミンに変換
され、これが内因性のモノアミンを補給する。ドーパミ
ンはそれ自体面澄脳間門を通過して運ばれないのでそれ
自体はパーキンソン症候群の治療に効果的でない。末梢
的に活性な芳香族アミンカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）
阻害剤（例えばカルシドーパ）をし−ドーパと一緒に投
与することがし一ドーパの効果を強め、し−ドーパの低
投与量に於ける有効治療を与えることが知られている（
フイジシャンズディスクレファレンス、メディカルエコ
ノミツクカンパニー、ニューシャーシー州オラゾール、
１１９８ 〜１１９９頁参！！ｌｉり。し−ドーパの効果の増強は
ＡＡＩ）Ｃ阻害剤がＬ−ドーパの末梢デカルボキシレー
ションを阻害し、それによって脳中に吸収されるのに利
用されるＬ−ドーパの循環量を増加するからである。 ドーパの末梢デカルボキシレーションの防止は循環して
いるドーパミンの量も減少させ、これは望ましくない副
作用を生じる。ある種のＭＡＯ阻害剤く例えばし−デブ
レニル）をし−ドーパと一緒に投与することはＬ−ドー
パの効力を増強することが知られ、又し一ドーパの低投
与量に於ける有効治療を提供することが知られているが
、これはドーパミンがし一ドーパから生成したときにド
ーパミンの酸化的デアミネーションをＭＡＯ阻害剤が防
止するからである。 脳又は交感神経系で生物源の一つ又はそれ以上のモノア
ミンの濃度を高めることによりＭＡＯ阻害剤がうつ病の
ような精神障害を軽減するように働くものと考えられる
。モノアミンオキシダーゼ酵業（ＭＡＯ）は酸化的脱ア
ミノ化を通してモノアミン類の生物分解を触媒する為、
モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果している。 ＭＡＯを阻害することにより、モノアミン類の分解が妨
げられ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高
まる。ＭＡＯの既知の基質である生理学的に活性なモノ
アミン類としては、（ａ）カテコールアミン類（例えば
ドーパミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）及び
インドールアミン類く例えばトリプタミンと５−ヒドロ
キントリプタミン）のような、いわゆる「神経伝達物質
」モノアミン、（ｂ）いわゆる「微量」アミン類（例え
ば０−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ−メチル
ヒスタミン）及び（ｃ）チラミンがある。 〔発明が解決しようとする問題点〕 ＭＡＯ阻害剤の投与がある食品又は薬品の生理学的作用
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有幼性には限界がある
。例えば、ＭＡＯ阻害剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品（チーズなと）の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、ＭＡＯ阻害剤は腸でのチラミン
の代謝的分解を阻止して、高いチラミン循環水準をつく
りだし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放出
されて最終的にひどい高血圧をもたらすためである。 チーズの摂取から生ずるチラミンの昇圧効果の、ＭＡＯ
阻害剤による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エピソ
ードは、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」として
知られている。そのうえ従来のＭＡＯ療法を受けている
人には、それ自体ＭＡＯの基質であるような直接に作用
する交惑神経興奮薬（例えばドーパミン、エピネフリン
、ノルエピネフリン又はし−ＤＯＰＡ） 、あるいは間
接的に作用する交感神経興奮薬例えばアンフェタミン類
又は、血管収縮剤を含有するカゼ、枯革熱又は体重減少
用の製剤）を投与できない。間接作用する交感神経興奮
薬の昇圧効果の相乗化は、特に強い。これは、主に神経
末端でカテコールアミンを放出することによって、これ
らの薬剤が末梢的に作用するものであり、ＭＡＯ経由の
カテコールアミン類の代謝的分解が阻止されると、放出
カテコールアミン類の濃度が危険なまでに高まる為であ
る。 生化学及び薬理学的研究から、ＭＡＯ酵素はＡ型ＭＡＯ
（ＭＡＯ−Ａ）と８型ＭＡＯ（ＭＡＯ−８）の二つの型
で存在するのがわかっている。この二つの型は体内器官
における分布状態、基質の特異性及び阻害剤に対する感
受性が異なる。概してＭＡＯ−Ａはいわゆる「神経伝達
物質」モノアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン及
び５−ヒドロキシトリプタミン）を選択的に酸化させる
が、ＭＡＯ−８は「微量」モノアミン（０−チラミン、
フェネルチルアミン及びテレ−Ｎ−メチルヒスタミン）
を選択的に酸化させる。 ＭＡＯ−Ａ、 ＭＡＯ−Ｂと
もチラミントリプタミン、ドーパミンを酸化させる。し
かし、人間ではドーパミンがＭＡＯ−８にとって好まし
い基質であることがわかった。 上の二つの型は阻害に対する感受性でも違っている。従
って、これらは阻害剤の化学構造及び／または阻害剤と
酵素の相対濃度に応じて選択的に阻害され得る。うつ病
の治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されているＭＡ
Ｏ阻害剤（トラニルシブロミン、フェネルジン、イソカ
ルボキサシト）は、Ｎへ〇に対する作用が選択的でない
。しかし、種々の化合物類がＭＡＯの選択的阻害剤であ
ることがこの技術で知られている。最も重要なものは、
クロルギリン、バリギリン及びし−デブレニルであり、
いずれも臨床的に有効な抗うつ剤であると報告されてい
る。ＭＡＯ−Ａはクロルギリンにより優先的に阻害され
る一方、ＭＡＯ−８はバルギリンとし一デブレニルによ
り優先的に阻害される。このように、生体内でＭＡＯ−
Ａ又はＭＡＯ−８に対する阻害剤の選択性は投与量に依
存しており、用量が増えると選択性は失われる。クロル
ギリン、パルギリン及びし−デブレニルは低投与量で選
択的な阻害剤であるが、高投与量では選択性のより小さ
い阻害剤である。 ＭＡＯ−ＡとＭ 、Ａ Ｏ−８及びそれらの選択的阻害
に関する文献は、多数ある［例えば前掲グツドマン及び
ギルマン、２０４−２０５頁；ネフ（Ｎｅｆｆ）ら、い
ｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ１４巻２０６１頁（１９７４年
）；マーフィ（Ｍｕｒ−ｐｈｙ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７巻１８８９頁（
１９７８年）；ｒ薬剤としての酵素阻害剤Ｊ （Ｅｎｚ
ｙｍｅ １ｎｈｉｂｔｔｏｒｓａｓ Ｄｒｕｇｓ エ
ム・サンドラ−編、マクミラン出版社、ロンドン、１９
８０年）ノール（Ｋｎｏｌｌ）第１Ｏ章１５１−１７１
頁及びサンドラ−（５ａｎｄｌｅｒ） 第１１章＋７
３−１８１頁；リッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）ら、ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍ−ａｃｏｌｏｇｙ ６２巻 ＋２３頁（
１９７９年）；マン（Ｍａｎｎ） ら、Ｌｉｆｅ ５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ ２６巻 ８７７頁（１９８０年）；及び
ｒモノアミンオキシダーゼ、その構造、機能及び変更機
能Ｊ （ＭＨＨ＠１ｎｅＳＯｘｉｄａｓｅ： ５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ。 Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｅｄ Ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎｓティーΦシンガーら編、アカデミツクブレス
社、ニューヨーク、１９７９年〉中の種々の記事を参照
のことコ。 ＭＡＯの選択的阻害剤のうち、興味深いのはし一デブレ
ニルである。ＭＡＯ−８の優先的阻害が起こる低投与量
でも、これが「チーズ効果」を示さないからである［ノ
ール、ＴｌＮ５ ｌ１ｌ−１１３頁、１９７９年５月を
参照のこと］。この観察は予想外ではない。というのは
、腸粘膜が優先的にＭＡＯ−Ａを含有してこり、ＭＡＯ
−Ａが阻害されないことから、摂取チラミンの酸化と除
去が可能となるためである。し−デブレニルは、昇圧性
カテコールアミンの相乗化による高血圧のような末梢の
副作用を起こさずに、パーキンソン病用のＬ−ＤＯＰＡ
を相乗化できるが、この能力もし一デブレニルのＭＡＯ
−８に対する選択性によって説明できるかもしれない［
キース（Ｋｅｅｓ）ら、Ｌａｎｃｅｔ ７９１７９５頁
１９７７年ｌＯ月１５日及びパークマイヤー（Ｂｉｒｋ
−ｍｅｙｅｒ）、Ｌａｎｃｅｔ ４３９−４４３頁、１
９７７年２月２６日を参照コ 。 構造的にフェネチルアミン、セロトニン、カテコールア
ミン、及びインドールアミン、及びアリールアルキルヒ
ドラジン、プロパルギルアミン、フェニルシクロプロピ
ルアミン類及び−メチルトリプタミン等の痕跡アミン類
に似ている化合物中には強力なＭＡＯ阻害剤としてはア
リール部分の存在が必要であると以前は信じられていた
。出願人は天然モノアミン類に構造的に似ていない強力
なＭＡ○阻害剤の類を発見した。多くの場合これらの新
規な非芳香族ＭＡＯ阻害剤は選択的にＭＡＯ−Ｂを低投
与量で阻害する。 〔問題を解決する手段〕 式 ％式％ ［式中Ｒは水素又は０１〜Ｃ４アルキルであり、ｎ及び
ｍは各々０又はｌの何れかであり、Ａ及びＢは夫々 ｏ、Ｓ、及びＳＯ２から選ばれ、 ｘ＋ｙ＋２は０〜１６であるが、ｙはｎとｍが両方とも
ｌのときは０ではなく、ｙ！、ｔＡとＢが夫々０、Ｓ、
及びＳＯ２から選ばれるときには２よりも大きくなけれ
ばならず、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は夫々水素又はＣ１〜
Ｃ４アルキルである］のフルオロアリルアミン又は製薬
上受は入れられるその酸付加塩は強力なＭＡＯ阻害剤で
あってパーキンソン症候群及び関連する症候群及び抑欝
症の治療に有用である。 本明細書でアルキルと言う用語は直鎖又は分枝鎖のアル
キル基である。（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル基はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル及び第３ブチルである。 式１の化合物が１又はそれ以上の二重結合を含有するの
で幾何異性が可能であることが当業者に明らかである。 従って式１に於いてアリルアミン二重結合上の弗素原子
はシス位置又はトランス位置を向き得ることが理解され
るべきである。本明細書で式１の化合物を命名する場合
に、” （Ｅ ）”及び”（Ｚ）”の接頭語はアリルニ
重結合に於ける立体異性を示す慣用方法に於いて示され
る。立体化学指定が与えられない時は実質的に純粋な異
性体又はこれらの混合物の両方が意味される。 アリルアミンの第１級窒素は（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル基
で置換され得る。これらの第２級アミンは式１の未置換
第１級アミンと均等であると考えられる。置換された化
合物は慣用のＮ−アルキル化方法で製造できる。例えば
Ｎ−エチル誘導体は第１級アミンをベンズアルデヒドで
低級アルコール中（例えばエタノール中）で処理し、シ
ッフ塩基を形成し、シップ塩基をトリエチルオキソニウ
ムテトラフルオロボレートで処理し、このようにして形
成した中間体を加水分解することによって造ることが出
来る。 製薬学的に受入れられる酸付加塩と言う表現は式１によ
って表される塩基化合物の任意の無毒性有機又は無機酸
付加塩に適用される意図がある。 適した塩を形成し得る例示的な無機酸には塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸、酸金属塩例えばオルト燐酸−水素ナ
トリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を
形成する有機酸の例には、モノ、ジ及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒｌζロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸
、サリチル酸、２−フェニルオキシ安息香酸、及びスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、及び２−ヒドロキシ
ェタンスルホン酸である。そのような塩は水和した形又
は実質的に無水形のいずれかで存在しろる。一般にこれ
らの化合物の酸付加塩；よ水に及び種々の親水性有Ｉ溶
媒中に可溶の結晶物質であり、これらはそれらの有利塩
基形と比較すると一般により高い融点を示し、化学安定
性が高められている。 式１の化合物の例は ２−イソブチル−３−フルオロアリルアミン２−イソプ
ロピル−３−フルオロアリルアミン２−（９−オクタデ
セニル）−３−フルオロアリルアミン２−（３−メチル
−３−ブテニル）−３−フルオロアリルアミン ２−（４−メトキシ−２−ブテニル）−３−フルオロア
リルアミン ２−イソブチルスルホニルメチル−３−フルオロアリル
アミン ２−第二ブチル−３−フルオロアリルアミン２−ブチル
−３−フルオロアリルアミン２−へキシル−３−フルオ
ロアリルアミン２−ヘプチル−３−フルオロアリルアミ
ン２−エトキシメチル−３−フルオロアリルアミン及び
２−チオエトキシメチル−３−フルオロアリルアミンで
ある。 本発明の好ましい化合物はｎ及びｍが両方とも０である
か、又はｎ及び２が両方とも０で且っｍがｌでＢが酸素
又は硫黄である式１の化合物である。またｘ＋ｙ＋２が
０〜４である式１の化合物及びＲが水素又はメチルであ
る化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物は２−イ
ソブチル−３−フルオロアリルアミン、より好ましくは
その（Ｅ）異性体である。 式１の化合物は当業者に容易に明白である種々の手順に
よって製造できる。例えば２が０でない式１の化合物は
、米国特許４，４５４，１５８、又はマクドナルド等、
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ２８．１８６ （１９８
５）に記載されたのと類似の方法によって製造できる。 ２が０でＢが０、Ｓ、又はＳ０２である式１の化合物は
ヨーロッパ特許出願８５１０８４４３．４及び１．マク
ドナルド及びＰ６ベイ、Ｔｅｔ、 Ｌｅｔｔｅｒｓ ２
６ ３８０？ （１９８５）に記載された方法と類似の
方法で造ることが出来る。 実際には２が０でない本発明の化合物は先ず、式２ジエ
ステル ０２Ｒｂ
【
Ｒ’−ＣＨ−ＣＯ２Ｒａ ２［式中Ｒ′
は Ｃ１１３−（ＣＨ２）ｘ−ＡｎＣ１１３−（ＣＨ２）ｘ
−Ａｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｂ又はその官能基均等物である
。Ｒａは第３級ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル又
はトリフェニルメチルである。Ｒｂ！ＩＣ＋〜Ｃ４アル
キル、ベンジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメ
チルである］を製造することによって製造する。ジエス
テルを次に強塩基で処理する。強塩基は非親核性のもの
てなければならず、カルボキシル基に隣接するメチン基
上のプロトンを除去するのに十分強くなければならない
。適当な塩基はこの技術で知られている。その例は（ａ
）アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム） 、
（ｂ）アリールリチウム（例えばフェニルリチウム）
、 （Ｃ）リチウムジアルキルアミド（例えばリチウ
ムシイツブａビルアミド）、（ｄ）ナトリウム又はリチ
ウムアミド、（ｅ）金属水素化物（水素化ナトリウム又
は水素化カリウム）、（ｆ）金属アルコレート（例えば
ナトリウム第三級ブトキシド、又はカリウム第三級ブト
キシド）、（ｇ）リチウム又はジリチウムアセチリドで
ある。 ジエステルと塩基の間の反応は中性有機溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）、ジメチルオキシエタン又はジオキサン又
はそれらの混合物）中で約０℃〜７０℃、好ましくは室
温に於いて、反応時間約５分〜２時間を用いて実施でき
る。カルバニオンを形成するのに好ましい塩基はジメト
キシエタン中の水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のカリウム
第三ブトキシド／Ｎ−ブチルリチウム、又はＴ）ＩＦ中
のナトリウム第三級ブトキシドである。 ｃ■３−（ＣＨ２）ｘ−Ａｎ−（ＣｕＩ２）ｙ−Ｂｍ−
（ＣｕＩ２）ｚ−Ｃ）ＩＲ−官能基均等物という用語は
ｘ、 ｙ、２、ｎ、 ｍ、 Ａ、又はＢの所望の価を有
する鎖に転換できる基を意味する。 官能基均等物は式１の化合物の任意のものを製造するの
に使用できるが、Ｘ、 ｙ、 ｚ、 ｎ、 ｍ、 Ａ、
又は８の所望の価がフルオロアリルアミン部分を構築す
るのに必要な種々の反応で干渉しない時に最も有利に使
用される。そのような官能基均等物の使用は当業者に明
白であって、以下に例示される。 式２のジエステルの陰イオンを次にＣｌＣｌＦ２、ＣＨ
ＢｒＦ２及びＣＨＦ２１等のハロメチル化剤で処理する
。 式２ジエステルのカルバニオンのハロメチル化はその場
で適当なハロメチル化剤をその陰イオンに約０〜７０℃
の範囲の温度で添加し、反応を約１〜２４時間、好まし
くは約１〜２４間進行させることによって実施できる。 反応体の反応性に依存してハロメチル化剤はより高い温
度（約４０℃）で導入出来、反応混合物を室温に冷却さ
せて反応を完結させるか、又はハロメチル化剤を室温で
導入することが出来る。 式３ ％式％ ［式中Ｒ’、Ｒａ及びＲｂは上に定義した通り］の生じ
る弗素化したジエステルを次に酸加水分Ｍ又は接触水素
化によって開裂し、エステル基（−Ｃ００Ｒａ又は−Ｃ
ＯＯＲｂ）の一方又は両方の何れかを遊離カルボン酸基
に転換する。一方のエステル基が開裂するか又は両方の
エステル基が開裂するかは各々のエステル基の性質及び
開裂反応に使用する条件に依存するであろう。一方のエ
ステル基のみの開裂を実施する為にはジエステルを混合
するのが好ましく、エステル基−ＣＯＯＲｂを開裂させ
ることなしにエステル基−ＣＯＯＲａが選択的に開裂さ
れるようにＲａ及びＲｂで定義される基が選ばれること
が好ましい。選択的に開裂できる特定のエステル基の選
択及び選択開裂を実施する為の方法の選択は当業者に明
らかである。ジエステルの選択開裂を達成する為にＲａ
が第三ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルであって、Ｒｂが直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、又はｎ−ブチル
）である混合ジエステルを用いるのが好ましい。 −ＣＯＯＲａによって定義されるエステル基は溶媒を加
えるか又は加えることなしに０〜２５℃の範囲の温度を
用いて反応時間１〜１０時間を用いて有機又は無機酸で
処理することによって選択的に加水分解できる。環境温
度が好ましい。加水分解為の酸の選択は臨界的でなく、
但し酸は加水分解段階後、容易に除去できるように選ば
れるべきである。トリフルオロ酢酸は低沸点で加水分解
生成物から容易に除去される為に好ましい。Ｒａがベン
ジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルであり
、Ｒｂが直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である時はエステル
基−ＣＯＯＲａは混合ジエステルを慣用の手順、例えば
触媒の存在下に於いて（例えばＰｄ／Ｃ）水素雰囲気下
で環境温度で１〜４８時間処理することなどを用いて接
触水素化にかけることによっても選択的に開裂すること
が出来る。当業者に明らかなように、エステル基は両方
の基が同時に酸加水分解又は接触水素添加によって開裂
できるように選択することが出来る。従って両方のエス
テル基を同時に開裂することが望まれる時はＲａ及びＲ
ｂの各々は第三級ブチル、ヘンシル、ジフェニル又はト
リフェニルメチル基であるべきである。 ジエステル（ジ酸又は混合酸エステルの何れか）の開裂
によって得られる生しる酸を塩基で処理しそれによって
酸が脱カルボキシル化を受け、ハライドイオンを除去し
て式４のアクリル酸又はアクリレートエステルを与える
。 ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、Ｒｃは水素又は０
１〜Ｃ４アルキルであるコ。生成物がエステル（Ｒｅが
直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）であるか又は酸（Ｒｅが水
素）であるかは最初の段階の開裂反応が選択的に行われ
るか又は非選択的に行われるかに依存する。反応は水性
又は非水性溶媒を用いて実施できる。強塩基例えは水酸
化ナトリウムなど、又は弱塩基例えばＩ・リエチルアミ
ン又は重炭酸ナトリウムを使用することが出来る。強塩
基では、二重結合との相互作用を裂ける為に過剰の塩基
を用いることを避けるように注章をほらねなければなら
ない。弱塩基（二重結合と相互作用をしない）は過剰で
使用できる。特定の塩基、反応溶媒、反応条件の選択は
当業者に明らかである。好ましい手順はテトラヒドロフ
ラン中の水性水酸化ナトリウムを環境温度で使用するこ
とである。一般に約０〜２５℃の範囲の温度及び１５分
〜２時間の反応時間を使用できる。 式４のアクリル酸又はアクリレートエステルを還元し、
式５のアリルアルコールを生成する。 ＨＦ １］ Ｒ’−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ５ ［式中Ｒ”は上に定義の通りである］。この転換に使用
する還元剤はエステル官能基又はカルボン酸官能基を対
応するカルビノールに二重結合の存在下で選択的に還元
することの出来るこの技術で知られた任意の試薬であり
うる。好ましい還元剤ましい手順に於いてはＴＨＦ中の
アクリレートメチルエステルの溶液を約０〜−７８℃に
冷却（好ましく ゛は−６０〜−７０℃）し、ヘキ
サン中に溶解した水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩ
ＤＡＬ−ＨＲ）を加え、そして混合物の温度を環境温度
に上昇させる。反応時間は約２〜２４時間でありうる。 式５のアリルアルコールを、アリル性の第１級アミノ基
によってアリル性のヒドロキシル基を置き換えるのに有
用であることがこの技術で知られている手順を用いて、
所望のアリル第１級アミンに転換できる。好ましい実験
方法は弐６のイミド誘導体の直接生成を含む。 式６０ ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、Ｗはである］。そ
してその後イミド基を開裂して第１級アミノ基を発生さ
せる。 式６のイミド基は式７のアリルアルコールを適当なイミ
ド（即ちフタルイミド、コハク酸イミド又はマレイミド
）で、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホ
スフィン）の存在下又はトリアルキルホスフィン及びジ
エチルアゾジカルボキシレートの存在下で中性有機溶媒
（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中において処理する
ことによって都合良く製造できる。反応は約０〜７０℃
の温度範囲を用いて反応時間は約１〜２４時間を用いて
実施することができる。環境温度が好ましい。 これに続いて構造８のイミド誘導体は開裂でき、好まし
くは、有機溶媒中、例えばアルカノール（例えばエタノ
ール）中で還元温度（５０〜１００℃）及び反応時間約
３０分〜１０時間でヒドラジンと反応させることによっ
て開裂することができる。酸（例えば塩酸）をヒドラジ
ン処理の後に添加し生成物を酸付加塩変換するのが好ま
しい。他の試薬もイミド官能基を開裂するのに使用する
ことができる。例えばイミドを強鉱酸（例えば塩酸又は
硫酸）又は塩酸と酢酸の混合物と共に加熱することがで
きる。臭化水素酸などの酸であフてオレフィンに対して
反応性であるものは通常は使用できない。構造式（１）
の最終生成物は慣用の精製方法を用いて酸付加塩として
都合良く精製及び単離される。 ＢがＯｌＳ又はＳ０２基である場合、及びＺが０である
場合にはＲ’はハロメチル基、例えばクロロメチル又は
ブロモメチルなどの官能基均等物であることが好ましい
。Ｒ’がハロメチル基である式６のイミド誘導体は、適
当なアルコキシド又はチオレートアニオンを形成し、そ
してこのアニオンを式６のＲ′がへロメチルである化合
物と反応させることによって、この段階てＸ＋ｙ、Ｚ＋
”＋ｎ＋Ａ及びＢの所望の価を有する所望の鎖に変換す
るのが有利である。ＢがＳＯ２の価を有することが望ま
れる時には対応するＢがイオウ原子である化合物の酸化
が別の製造方法である。 式５のアリルアルコールはまた、式７の反応性中間体の
生成を経てアリル第１級アミンに変換することもできる
。 ＣＨＦ ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、ｑは塩素、臭素、
ヨウ素、ベンゼンスルホニロキシ、ｐ−）ルエンスルホ
ロニロキシ（トシロキシ）、メチルスルホニロキシ（メ
シロキシ）または他の良好な脱離基てあり、ここでＯＨ
基は脱離基Ｑで置き換えられている］。適当な脱離基は
この技術で知られている。例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシロキシ又はメシロキシを使用することができる。脱
離基によってヒドロキシ基を置き換える方法はこの技術
で知られている。例えば、式５のアリルアルコールを三
ハロゲン化燐（例えばＰ ＣＩａまたはＰ Ｂ ｒｓ）
で有機溶媒中、例えばトルエン又はベンゼン中で処理し
てハロゲン（例えば塩素又は臭素）を導入する。アリル
アルコールはまたトシルハラニド又はメシルハラニド（
トシルクロライド又はメシルフロラニド）で塩基（例え
ばピリジン）の存在下で処理し、トシロキシまたはメシ
ロキシ基を導入することもてきる。式７の反応性中間体
を式７のアリル第１級アミンに既知の方法で脱離基Ｑを
直接アンモニアによって置き換えるか又は、親核基（Ｂ
）で置き換えてそれを次に開裂させて第１級アミノ基を
生しさせるかのいずれかて弐８のアリル第１級アミンに
転換することができる。第１級アミノ基を発生させるの
に使用することのできるＢで定義される基の例は、ヘキ
サメチレンテトラアンモニウム基、イミド基（例えばフ
タルイミド、コハク酸イミド、またはマレイミド基）又
は式％式％ ［式中Ｒｄは（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルである］のアルキ
ルカルボキシアミノ基である。 ヘキサメチレンテトラアンモニウム基は式７の反応性中
間体を有機溶媒（例えば０１〜Ｃ４アルカノール又はり
ｒ：Ｉコホルム）中で環境温度及び約３０〜２４時間の
反応時間を用いてヘキサメチレンテトラミンで処理する
ことによって導入できる。ヘキサメチレンテトラアンモ
ニウム基は、水性酸（例えば塩酸）と還流下で処理する
ことによって第１級アミノ基を発生させるように開裂で
きる。二重結合に対し反応性である酸は使用できない。 イミド基を反応性の式７の中間体を適当なアルカリ金属
イミド（例えばフタルイミドナトリウム又はカリウム、
コハク酸イミド又はマレイミド）で有機溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＮＳ）又はジ
オキサン中で約０〜７０℃の温度範囲、好ましくは環境
温度そして約３０〜１２時間、好ましくは３時間の反応
時間を用いて処理することによフて導入することができ
る。式６の化合物の開裂に間して上に記載された方法を
用いて、イミド基を開裂し、弐８ ［式中Ｒ″は上に定義の通りである］の第１級アミノ化
合物を発生できる。 アルキルカルボニルアミノ基（−Ｎ ＨＣ０２Ｒｄ）は
反応性中間体をアルキル金属シアネート（例えばナトリ
ウム又はカリウムシアネート）及びＣ１〜Ｃ４アルカノ
ールで、約７０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃の温
度範囲、そして反応時間約１〜６時間、そして好ましく
は２時間を用いて処理することによって導入することが
出来る。アルキルカルボニルアミノ基はヨードトリメチ
ルシランて処理し、続いて加水分解することによって開
裂させて第１級アミノ基を発生できる。ヨードトリメチ
ルシランとの反応は有機溶媒（例えばクロロホルム）中
で約０〜１００℃、好ましくは５０℃、そして反応時間
約】〜２４時間、好ましくは１〜２時間を使用して実施
させる。 式３のジ酸又は混合酸エステル誘導体化合物から上記の
デカルホキシル化及びハライドイオン除去をする際に、
生じるアリル性炭素炭素二重結合の周りに幾何異性を有
する式４のアクリル酸又はエステルを与えることが明ら
かである。実質的に全ての生成物は二重結合上に位置す
る弗素がＲによって表される基に対してシスである幾何
異性のものである。他方の幾何異性が望まれる時は上記
の生成物を弗素及びＲ′基がお互にシスである式６イミ
ド誘導体を製造するのに上記の手順を使用し、その後二
重結合をハロゲン化し、続いて脱ハロゲン化して二重結
合を再導入するがここでは弗素及びＲ゛基がお互にトラ
ンスである。この異性体変換は例えばシス式６化合物を
塩化メチレン中光の非存在下で臭素で処理し、続いてア
セトン中のヨウ化カリウムを用いて脱ブロモ化すること
によって実施できる。生じるトランス弐６化合物は上記
のように所望の弐８化合物に転換てきる。 Ａ又はＢがオレフィン結合を含んでいる化合物では、こ
の結合がアリル部分のオレフィン結合がそうであるよう
に同時に異性化することが明らかである。ＡとＢがオレ
フィン結合を含有しており、アリルニ重結合が異性化さ
れるべき式１化合物に対する適当な反応性均等物Ｒ′は
、所望の化合物に対しオレフィン性二重結合が反対の立
体配置のＡ又はＢの価のものもである。従って結合の異
性化手順は両方の二重結合について同時に異性化を生じ
る。別の方法として反応性の均等物Ｒ’はＡ又はＢ基の
オレフィン性結合に対し官能基保護基を含有するもので
ある。オレフィン性官能基保護は当業者によく知られて
いる。 式２のジエステルは既知の化合物であるか又は既知の方
法又は自明な変更を用いて既知化合物から製造できる。 特にジエステルは適当な式９ａ又は９ｂの適当なカルボ
ン酸エステルをアシル化することによって造られる。 ０２Ｒｂ Ｒ”ＣＨ２−Ｃｏ２Ｒａ Ｒ’−ＣＨ２９ａ
９ｂ ［式Ｒ’、Ｒａ及びＲｈは上に定義した通りであるコ式
９ａ又は９ｂのエステルをアシル化する方法はこの技術
で知られている。一つの方法はエステルを非親核強塩基
で処理してカルバニオンを生成し、次にカルバニオンを
適当なアシル化剤で処理することである。適当な強塩基
はこの技術で知られおり、上の式２ジエステルのアニオ
ン形成に関して議論されている。好ましい塩基はリチウ
ムジイソプロピルアミドである。任意の慣用のアシル化
剤を使用することが出来る。好ましいアシル化剤は式１
０ａ及び１０ｂで示されるような蟻酸アルキルエステル
の反応性ハライドである。 Ｈａｌ−Ｃ０２Ｒｂ Ｈａｌ−Ｃ０２Ｒａ１０ａ
ＩＯｂ ［式中Ｒａ及びＲｂは上に定義の通りであり、Ｈａｔは
塩素又は臭素であるコ。好ましいアシル化手順に於いて
は式９ａ又は９ｂのエステルを塩基（例えばリチウムジ
イソプロピルアミド）で有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジメ
チルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、 ＤＭＳＯｌ
又はジオキサン）中で低温（例えは−３０℃〜−７８°
Ｃ１好ましくは一６５℃〜−７８°Ｃ〉に於いて処理す
る。反応は５分〜２時間、好ましくは約１時間道行され
る。アシル化反応はハロホルメートエステルをカルバニ
オンを含有している冷却された反応混合物に加え、混合
物を室温に温めることによって実施できる。アシル化は
約４〜２４時間好ましくは１６時間続けられる。 式２のジエステルは別の方法で造ることが出来る。この
方法では式１１ ％式％ ［式中Ｒａ及びＲｂは上に与えられたと同じ意味を有す
る］のマロン酸ジエステルが、式１２［式中Ｒ゛及びＱ
は上に与えられたと同じ意味を有する］のアルキル化剤
を用いてアルキル化される。アルキル化は２段階で実施
され、先ず、強塩基で処理されてカルバニオンを生成し
、次に第二にカルバニオンをアルキル化剤で処理する。 マロン酸エステルアルキル化を実施する方法は上に議論
され、この技術で知られている。 上記方法により製造される化合物はそのまま又はその酸
付加塩として単離される。生じる酸付加塩はたとえばこ
れをアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルキ
キシド、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は
炭酸水素塩、トリアルキルアミン、又は陰イオン交換樹
脂で処理することによって既知の方法に従って遊離化合
物に転換できる。 生じる酸付加塩は又既知方法に従って別の酸付加塩に転
換できる。例えばその中で生じる無機塩が不溶であり、
従って反応媒体から除去することの出来るような適当な
希釈剤中で酸のナトリウム、バリウム又は銀塩で処理す
ることが出来る。酸付加塩は又陰イオン交換調製で処理
することによって別の酸付加塩に転換できる。 式１の化合物は製薬学的に活性で、インビトロ（試験管
内＝ｉｎ ｖｉｔｏｒｏ）及びインビボ（生体内＝ｉｎ
ｖｉｖｏ）てＭＡＯを阻害することが出来る。これらは
精神病学的な病気の治療に有用で、特にＭＡＯ阻害療法
に応答することが知られている抑欝症に於いて有用であ
り、又パーキンソン治療症候群の治療に有用である。抑
欝症の治療に対しては化合物はフエネルジン及びトラニ
ルシブロミンなどの臨床的に活性な既知のＭＡＯ阻害剤
と類似の方法で使用することが出来る。 驚くべきことに式１の化合物の多くはインビボでＭＡＯ
のＢ−型を優先的に阻害する能力があり、適当なインビ
ボの低投与量に於いてはそのような化合物は実質的にＭ
ＡＯ−Ａを阻害することなく、ＭＡＯ−Ｂを阻害する。 そのような化合物がＭＡＯ−Ｂに対する選択的な効果を
行う投与水準に於いて化合物は顕著なチーズ効果を生し
ない。従って既知の選択ＭＡＯ−Ｂに阻害剤であるし一
デブレニルのように、そのような化合物類は抑欝症の治
療に対し適当な投与量で用いるか、又はパーキンソン症
候群の治療に於いてＬ−ドーパの相乗の為に使用するこ
とが出来、チーズ効果のような副作用を生じる危険性が
非常に少ない。 抑欝症を治療する為に使用される時には、式１の化合物
の有効投与量は使用される特定化合物、抑欝症のひどさ
、及び性質及び処理される特定対象によって変化する。 一般に有効な結果は化合物を、全身的に与えられる１日
約５ｍｇ〜約１００ｍｇの投与水準で投与することによ
って達成される。治療は低投与量において開始し、その
後投与１を所望効果が得られるまで増加させる。 上記の様に式１化合物は外因性のドーパ、特にＬ−ドー
パ及びカルビドーパなどの末梢で作用するデカルボキシ
ラーゼ阻害剤と組合せて投与した時に、パーキンソン症
候群の治療に対し有用である。 式１の化合物をし一ドーパと一緒に投与することはし一
ドーパの効果を強め、それによってＬ−ドーパの実質的
により低い投与量を用いてパーキンソン症候群の有効な
治療を提供し、副作用の減少を生じる。式１の化合物は
脳中のモノアミンオキシダーゼ酵素によるドーパミンの
酸化的な脱アミノ化を防止することによって、Ｌ−ドー
パと相乗効果を生じる。 パーキンソン症候群の治療におけるＬ−ドーパの治療効
果を相乗する為には式１の化合物はドーパミンの酸化を
中枢的に遮断するのに有効でなければならない。有効投
与量は使用される特定化合物、−緒に投与されるし一ド
ーパとの相対量、投与経路、治療されるべき症候群のひ
どさに従って変化する。 治療は投与量で開始し、投与量をその後Ｌ−ドーパの所
望効果が達成されるまで増加させる。 パーキンソン症候群のみの治療に使用される時Ｌ−ドー
パは毎日０．１〜１８の投与量で最初は投与され、その
後投与される量を３〜７日間にわたって徐々に増加させ
、毎日約８ｇ（分割投与で与えられる）の最大許容まで
増加する。式１の化合物をＬ−１” −パと一緒に投与
することによって、投与し一ドーパの投与量を、し−ド
ーパのみの投与に比較して、２〜ｌＯ倍減少することが
出来る。一般に式１の化合物の量を投与し一ドーパ量と
比べると約１：２〜ｌ：５００で変化する。 式１の化合物はし一ドーパと実質的に同時に又はＬ−ド
ーパの投与に先立ってのいずれかで一緒に投与できる。 事前に投与する時は化合物は投与経路及び使用される症
状に依存して４時間前までの間に与えることができる。 外因性のし一ドーパと組合せて使用する時には式１の化
合物は単一活性剤として又は化合物及びＬ−ドーパを活
性剤として含有する処方剤のいずれかで単位投与形で投
与できる。いずれの投与方法に置いても投与される式１
の化合物の投与量はし一ドーパの量と比較すると使用さ
れる化合物にもよるが１：１〜１：５００で変化する。 上記の投与水準に於いて式１の化合物は一般にＭＡＯの
両方の形態を阻害する。しかし低投与水準に於いて、こ
れらは優先的にＭＡＯ−Ｂを阻害し、チーズ効果を生じ
る危険性を少なくしている。 従って例えば２−イソブチル−３−フルオロアリルアミ
ン、２−ブチル−３−フルオロアリルアミン、２−へキ
シル−３−フルオロアリルアミンは約０．１ｍｇ〜約５
ｍｇ／日の全身的投与範囲に於いてＭＡＯ−Ｂを選択的
に阻害する。この投与範囲に於いて、チーズ効果からの
悪い反応は実質的に減少されているか除去されている。 本発明の活性化合物は所望効果を達成する為に種々の方
法で投与できる。化合物は単独で投与できるか又は製薬
上受入れられる担体又は希釈剤と組合せて投与出来、そ
の割合及び性質は遇ばれた化合物の溶解度及び化学的な
性質、選ばれた投与経路及び標準の製薬方法によって決
定される。化合物は固体投与形、例えばカプセル、錠剤
、粉末、又は液体形、例えば溶液又は懸濁液で経口によ
り投与できる。化合物はまた滅菌溶液又は懸濁液の形態
で非径口的に注射できる。固体経口形は慣用の賦形薬、
例えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類
及び類似の物質を含有することが出来る。液体経口形は
種々の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、可溶化剤又は
懸濁剤を含むことが出来る。非経口製剤はある種の種々
の保存剤、安定剤、緩衝剤、又は可溶化剤又は懸濁剤を
含むことが出来る滅菌水性又は非水性溶液又は懸濁液で
ある。望まれるならば塩水又はグルコースなどの添加物
を溶液を等張にする為に加えることが出来る。 投与される活性化合物の量は任意の有効量でありうる。 これらの化合物の単位投与形は例えば約５ｍｇ −１０
０ｍｇの化合物を含有出来、例えば必要に応じて毎日１
又はそれ以上の回数投与できる。 本明細書で使用する単位投与形と言う用語は希釈剤、担
体を混合又はそれ以外の方法で組合せである量の活性成
分を含有している単−又は複数投与形を意味し、上記の
量はｌ又はそれ以上の予め決められた単位が単一治療投
与に対し通常要求されるものであるようなものである。 複数投与形、例えば液体、又は刻み目つきの錠剤の場合
は、上記の予め決められた単位は、複数投与形、例えば
液体の５ｍ１（茶さじ一杯）量又は刻み目つき錠剤の半
分又は四分の−である。 本発明の組成物の面に於いては、製薬処方剤が提供され
、この形態で本発明の活性化合物は通常使用される。そ
のような処方剤は製薬技術でそれ自体良く知られた方法
で製造出来、通常少なくとも一つの本発明活性化合物を
製薬上受入れられるその担体又は希釈剤と混合又はそれ
以外の方法で組合せたものからなる。担体又は希釈剤は
固体、半固体又は液体物質であって、活性成分の賦形薬
（ビヒクル、エクシビエント）又は媒体として役立つ。 適当な希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。製
薬処方剤は経口又は非経口の使用に適合され、錠剤、カ
プセル、座薬、溶液、懸濁剤等の形態で患者に投与でき
る。 本発明は次の非限定実施例によって説明される。 調製例１ − し −
し第３級ブチルアセテート（５
３８ｍｌ）中の４−メチル吉草酸（２５ｇ）の溶液を過
塩素酸（２，７ｍ１）で処理し、次に、環境温度で１．
５時間攪拌した。これを次にＮａＯＨ（５０ｇ）を含有
する水（３５０ｍｌ）中に注ぎ、そして第３級ブチルエ
ステルをエーテル抽出で単離して薄黄色の油とした（２
４．９０ｇ、６８％収率）。 ＮＭｌｊ（ＣＤＣＩｓ） δ０．８８（ｄ、 Ｊ：６
）１２．６Ｈ）、 １．４５（ｍ、 １２Ｈ）、 ２．
２０（ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ２Ｎ）。 調製例２ リチウムジイソプロピルアミドの溶液をＴＨＦ（４５ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（２９，０２ｇ）及び１
．６Ｍｎ−ブチルリチウム（１８３，５ｍ１）から造っ
た。これを７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の４
−メチル吉草酸第３級ブチル（２４，６７ｇ）の溶液を
ゆっくりと加えた。 １時間後、Ｔ）ＩＦ（４５ｍｌ）中のクロル蟻酸エチル
（１５，５６ｇ）の溶液を加え、攪拌を環境温度で２４
時間続けた。混合物を次に水中に注ぎ、水性希ＨＣ＋で
中和し、生成物をエーテル抽出で単離した。この方法で
粗製マロネートをオレンジ色の油として得た（３５．５
７ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．８５〜１．７８（ｍ、
２１）１）、 ３．２７（ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、
１８）、 ４．１７（ｑ、 Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）。 調製例３ 固体のナトリウム第三級ブトキシド（２７，７３ｇ）を
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の粗製２−（第三級ブトキシカ
ルボニル）−４−メチル吉草酸エチル（３５，３５ｇ）
の溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、次に４５℃に
加熱し、この時にフレオン２２ （ＣＩ（ＪＩＦ２）ガ
スを急速に約１０分間加えた。攪拌を１時間フレオン２
２雰囲気下で続け、この間温度は環境温度に下がった。 反応混合物を水／塩水中に注ぎ、粗生成物をオレンジ色
の浦としてエーテル抽出によって単離した（３５．８９
ｇ）・ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．８３〜２．００（ｍ
、２１Ｈ）、４．２３（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、：２Ｈ）、６
．２３（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、 ＩＨ）。 調製例４ 一エ ルフー ゝ ルー３− ル ロ ｌし＝Ｊ− トリフルオロ酢酸（２４３ｍｌ）中の２−（第三ブトキ
シカルボニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチ
ル吉草酸エチル（３５，６８ｇ）の溶液を１時間攪拌し
、次に過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発によって除去した
。残留油（３０，８９ｇ）をＴ）ＩＦ（４００ｍｌ）中
に溶解し、団Ｎａ０）１ （１２１ｍｌ）でゆっくりと
処理し、ｐ）Ｉが７．０２より上がらないようにした。 添加の完了後、溶液を更に１５分間攪拌し、生成物をエ
ーテル中に抽出した。大気圧に於ける注意深い蒸留、そ
して２４ｍｍに於ける蒸留によって本質的に純粋な表題
アクリレートが無水の油として分離した（５．７２ｇ）
。沸点７０〜７２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．９０（ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
２，６Ｈ）、 １．２７（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ３Ｈ）
、 １．３７〜２．３０（ｍ、 ３Ｈ）、 ４．＋８（
ｑ、 Ｊ＝７）１２゜］１）、 ？、５７（ｄ、 Ｊ＝
８３）１ｚ、 Ｉ）Ｉ）。 調製例５ −− １ レー −し 口 １ し
レコ −ル 一１０℃に冷却したヘキサン（１７２ｍｌ）中の上記ア
クリレ−） （５，６０ｇ）の溶液をヘキサン中の水素
化ジイソブチルアルミニュウムの溶液（１Ｍ溶液、９６
．５ｍ１）でゆっくりと処理した。溶液を環境温度で９
０分間攪拌し、次に１０℃に冷却し、連続的にＣ１１３
０Ｈ（９６，５ｍ１）及び６Ｍ水性ＨＣＩ （１３８ｍ
ｌ）で処理した。水を加え、生成物をエーテル抽出で単
離し、続いて溶媒を注意深く蒸留し、殆ど純粋な表題ア
ルコール（７，０ｇ）の幾らかの残留ヘキサンで汚染さ
れたものを残した。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、 ６Ｈ）、 １．４５〜２．１７（ｍ、 ３）１）、
２．０３（ｓ、 ＩＨ）、 ３．９８＜ｄ、Ｊ＝４Ｈ
２，２Ｈ）、 ６．６７（ｄ、 Ｊ＝８５Ｈｚ、 Ｉ）
Ｉ）。 調製例６ ＴＨＦ（２００＋ｎｌ）中の粗製アルコール（７，０ｇ
）、上記フタルイミドカリ（４，４１ｇ）、及びトリフ
ェニルホスフィン（７，８０ｇ）の溶液を０℃に冷却し
、ＴＨＦ（Ｔｏｎ ＋ ）中のジエチルアゾジ力ルポキ
シレー） （５，２２ｇ）の溶液でゆフくりと処理した
。攪拌を環境温度で一夜続け、続いて溶液を蒸発させて
オレンジ色のペースト（１５ｇ）を残した。シリカ上の
クロマトグラフィ（溶離剤としての石油エーテル中の２
０％エーテル）で純粋なフタルイミド（４，２５ｇ）が
分離出来た。 融点５７〜６０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８０．９２（ｍ、 ６Ｈ）、 １
．９５（ｍ、 ３Ｂ）、 ４．＋３（ｄ、ｄ、 Ｊ＝３
．５Ｈｚ、 １．ＯＨｚ、 ２）１）、 ６．７８（ｔ
、Ｊ＝８４Ｈｚ、ＩＨ）。 ７．８０（ｍ、 ４１１）。 実施例１ −− ゝ レー −ル ロ １ ル
で ゛エタノール（２５０ｍｌ）中の上記フタルイミド
（３，７５ｇ）及びヒドラジン水和物（１，０８ｇ）の
混合物を２．５時間還流した。６Ｎ水性ＨＣＩ （１２
，５ｍ１）を加え、混合物を蒸発乾固させた。残留物を
水（５０ｍ ｌ ）中に溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ３で
８に調整し、次にクロロホルム（５００ｍｌ）中の第３
級プチルジカルボネー） （４，６８ｇ）の溶液を加え
た。混合物を２．５時間還流し、次に粗製Ｎ−ＢＯＣ誘
導体をＣ１１ＣＩ３抽出で単離した。精製をシリカクロ
マトグラフィ（石油エーテル中の４（Ｈ塩化メチレン）
によって達成し、それによって純粋な物ｉｔ （１，２
０ｇ）を殆ど舞色の油として得た。これを塩化水素飽和
工・−チル（２５ｍｌ）中に溶解し、−夜装置し、次に
濾過して（Ｅ１２−イソブチル−３−フルオロアリルア
ミン（０，４６ｇ）の塩酸塩を無色のプレートとして得
た。融点１７９℃。 Ｃ７８１４Ｆ Ｎ、ＨＣｌに対する分析実測値 Ｃ５
０，３４Ｈ８，８７Ｎ ８．３５％計算値 Ｃ５０，
１５Ｈ９，旧 Ｎ ８．３５％ＮＭＲ（０２０） δ
０．８０（ｄ、 Ｊ＝７Ｈ２，６Ｎ）、 １．５０〜２
．１０（ｍ、 ３）１）、 ３．４４（広がったｓ、
２）１）、 ６．８０（ｄ、 、ｌ”８３１−１ｚ。 ＩＮ）。 実施例２〜に の手順に従って次の化合物を製造した。各々の場合アリ
ルアミンをその塩酸塩として報告した。 実施例２ イソ吉草酸から調製の住ｌｕｘ王ユ１玉°ル
−３− ル ロ 【 し 々 ゛
。 実施例３３−メチル吉草酸から調製の化とににルー−ル
ロ Ｉル ミ゛。融点２３６℃。 Ｃ７Ｈ＋ａＦ Ｎ 、ＨＣｌに対する分析実測値 Ｃ
４９，６５Ｈ８，７２Ｎ ８．６４％要求値 Ｃ５０
，１５Ｈ９，０１Ｎ ８．３５％実施例４ ヘキサン酸
から調製したｍ≦し二乙ｊ乙Ｊヒー−ル ロ Ｉル ミ
゛。融点＋４１’Ｃ６ＣｖＨ目ＦＮ、ＨＣｌに対する分
析 実測値 Ｃ５０，＋７ Ｈ８，７８Ｎ ８．３１％
要求値 Ｃ５０゜１５ ８９．０１ Ｎ ８．３５
％実施例５ オクタン酸から調製した■とｌｉまｌレー
−し ロ １ ル （゛。融点１４１℃。 Ｃ９Ｈ１８Ｆ Ｎ 、ＨＣＩに対する分析実測値 Ｃ
５５，２４Ｈ９，００Ｎ ７．０８％要求値 Ｃ５５
，２３Ｈ９，２７Ｎ ７．１５％実施例６ ノナン酸か
ら製造した ｍ−へ し−−し ロ １
し 々 ゛ 。 融点１２９℃。 ＣＩ［ｌＨ２［ＩＦ Ｎ、ＨＣｌに対する分析実測値
Ｃ５７，１１Ｈ９，７ＯＮ ７．１１％要求値 Ｃ
５７，２７Ｈ１０，０９Ｎ ６．６７％調製例７ Ｔ）ＩＦ（１５０ｍｌ）中のペンタン洗浄水素化ナトリ
ウム（４，３６ｇの５０ｇ油分散液）及び第３級プチル
エチルマロネー） （１８，８３ｇ）の懸濁液を環境温
度で１５分間攪拌し、次に水塩浴中で冷却した。ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中のウンデシルブロマイド（２３，５２ｇ
）の溶液を加えて攪拌を冷却中で１時間続け、次に環境
温度で１夜続けた。エーテル抽出に続いて、残っている
出発物質の蒸留をすると残留物が所望のマロネートと少
量のジアルキル化物質であることがわかった。 実施例７ −２− ゝ−ぐルー−し ロ １ル ミゝエチル２−（
第三ブトキシカルボニル）トリデカノエートを調製例３
．４．５．６゛及び実施例７の手順に従ってアリルアミ
ンに転換した。融点１４０°Ｃ０ Ｃｌ４Ｈ２８Ｆ Ｎ 、’ＨＣｌに対する分析実測値
Ｃ６３，１７Ｈ１０，７５Ｎ ５．２５％要求値
Ｃ６３，２５Ｈ１１，００Ｎ ５．２７％ＮＭＲ（［１
２０） ０．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｍ、１８Ｂ
）、２．２０（ｍ。 ２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ：３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３
（ｄ、Ｊ＝８２Ｈｚ、Ｉ）り。 実施例８ 固体の１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイ
ミドプロパン（０，６０ｇ）をイソプロパツール（０，
１２ｇ）とジメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）中の水素
化ナトリウム分散液（９６ｍｇの５５〜６０％油状分散
液）との予めｌｉ製しておいた混合物に室温で加えた。 攪拌を３時間続け、次に塩水を加えて生成物をエーテル
抽出で単離させた。この生成物をエタノール（２０ｍｌ
）中のヒドラジン水和物（０，１３ｇ）で還流下で３時
間処理した。水性希塩酸を加え生じる混合物を酢酸エチ
ルで洗い、次に水相を約５ｍｌに濃縮した。残留溶液を
ジ′Ｉ４！、３級プチルジカルボネー） （０，４４ｇ
）、塩化ナトリウム（１８）及びクロロホルム（２０ｍ
ｌ）で処理し、次に十分な重炭酸ナトリウムを加えて水
相のｐＨを約８に調整した。混合物を１．５時間還流さ
せ、粗製Ｎ −ＢＯＣ誘導体を抽出的なワークアップに
よって単離した。精製はエーテル／石油エーテルを溶離
剤として使用するシリカクロマトグラフィによって達成
した。ＢＯＣ保護基のくエーテル中の無水塩化水素）開
裂はその塩酸塩として（Ｚ）−２−イソプロポキシメチ
ル−３−フルオロアリルアミンを与えた。 実施例９ 実施例８の手順に従うが、イソプロパツールを１−プロ
パンチオールを置き換えて、（Ｚ）−２−チオプロポキ
シメチル−３−フルオロアリルアミンを塩酸塩として得
た。 実施例１〇 一ゝ口 構造式１の化合物のＭＡＯを阻害する能力はニー、クリ
ストマス等、Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ４
５．４９０（＋９７２）の方法によって、基質として１
４ＣＯ−チラミン、又は＋４（フェネチルアミン及びＮ
Ｃ５−ＨＴを使用して鼠の脳中からの部分的に精製した
ミトコンドリア中でインビトロで決定できる。化合物の
ＭＡＯ阻害活性は、ｌｃ５．値として表現され、これは
酵素の５０％阻害を造り出すのに要求されろモル濃度で
ある。構造式１のある化合物のｌｃ５［＋値は上記の方
法を用いて決定し、表１に結果が示される。 ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂを阻害することに関する構造
式１の化合物の選択性は燐酸緩衝液（０，１モル、ｐＨ
７，２）中の均質化によってラットの脳からのミトコン
ドリアを調製し、続いてディファレンシャル遠心（ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｎｔｕｒｉｆｕｇａｔｉｏ
ｎ）によって決定することが出来る。ミトコンドリアを
同じ緩衝液に懸濁し、試験化合物を所望濃度で添加し、
系を培養する。異なる時間間隔に於いて、一部分を取り
出し、１４Ｃ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、
好ましいＭＡＯ−Ａの基質〉又はＮＯフェネチルアミン
（ＰＥＡ、 ＭＡ Ｏ−Ｂの好ましい基質）を基質とし
て用いてＭＡＯ−活性を測定した。選択性はＭＡＯ−Ａ
の阻害活性に対するＭＡＯ−Ｂの阻害活性の比として表
現した（ゼレイカ、マクドナルド、ペイ、パルフレイマ
ン、Ｊ、 ）１ｅｕｒｏｃｈｅｍ。 ４３、４４８−４５４ （１９８４））。表１に示され
るデータは試験された化合物がＭＡＯの強力な非可逆的
阻害剤であって、多くの化合物がＭＡＯ−Ｂに対し高度
に選択的であることを示している。 表１ 試験化合物 １ｃ５０ （Ｍ） ＭＡ
ＯＢ」ツ ｆｌｉｕは （Ｅ）−２−イソフ“チト ３−フルオロアリルアミン ３ｘ１０−８ ２
．３ｘｌＯ−６７７（Ｅ）−２−フーチト３− 刀エオロ７リルアミン ２ｘｌＯ−９＋、Ｉ
ｘｌＯ−７５５（Ｅ）−２−へ４：Ｊｌｌ−３− フレイ０１リル？ミン ７ｘ１０−９ １
．７ｘｌＯ−７２４（Ｅ１２−へ）０チト３− フレイ０１す１１７ミン ４．５ｘｌＯ１６
ＸＩＯ−８１３（Ｅ）−２−イソフ０ロヒ”１１ −３−フルオロ７す１１？ミン ２．５ｘｌＯ−６
１，７ＸＩｏ−４６８（Ｅ）−２−第２フ゛チｎ− ３−フルオロ７リルアミン ７ｘｌＯ−６１，７
ｘｌＯ−’ ２４（ε）−２−ウンテ゛シト
３ 一フレオ０７リル７ミン ５ｘｌＯ−７７，５
ｘｌＯ−７１，５実施例１１ 次の手順によってＭＡＯを阻害する式１の化合物の能力
を生体外で決定できる。 試験化合物を経口りｐＯ）からラットに投与し、動物を
処置後の種々の時間に於いて殺した。脳を除去し、実施
例１０に記載されたミトコンドリアフラクションをｇＡ
ｉ！ｔ、、た。ＭＡＯ−活性はＨＣｐ−チラミンを基質
として決定した。選択性は１４０５−ヒドロキシトリプ
タミン（ＭＡＯ−Ａに対する）又は１４ｃ フェネチ
ルアミン（ＭＡＯ−Ｂに対する）のいずれかを阻害％を
測定する為の基質として使用して上記の試験を繰り返す
ことによって決定できる。 （Ｅ）−２−イソブチル−３−フルオロアリルアミンを
この方法で試験した時、ＥＤ５ＧはＭＡＯ−Ｂに対し０
゜０５ｍｇ／ｋｇで、ＭＡＯ−Ａ阻害に対し０．８ｍｇ
／ｋｇであった。 製剤例１ 硬質ゼラチンの例示的組成は以下の通りである。 （ａ）活性成分 ５ ｍｇ （ｂ）滑石 ５ ｍｇ（ｃ）乳糖
９０ｍｇ処方は乾燥粉末（ａ）及び
（ｂ）を細かいメツシュスクリーンを通過させ、これら
をよく混合することによって製造する。粉末を次に硬質
ゼラチンカプセルに正味充ｔＪＩ １００ｍｇ／カプセ
ルで充填する。 製剤例２ 錠剤に対する例示組成は次の通りである。 （ａ）活性成分 ５１１１ｇ（ｂ）澱
粉 ４５ｍｇ（ｃ）乳糖
４８ｍｇ（ｄ）ステアリン酸マグネシ
ウム ２ｍｇ乳糖を化合物（ａ）及び澱粉の一部ととも
に乳糖を混合し、澱粉ペーストを顆粒化して得た顆粒を
Ｐ乾燥し、篩にかけステアリン酸マグネシウムと混
合した。混合物は各々１００ｍｇ重量の錠剤に圧縮した
。 製剤例３ 注射可能な懸濁液の例示組成は次の筋肉内注射用のｌｉ
ｔアンプルである。 重量％ （ａ）活性成分 ０．５（ｂ）ポリビ
ニルピロリドン ０．５（ｃ）レシチン
０．２５（ｄ）注射用水 １０
０．００ｍ１にする量（ａ）〜（ｄ）の物質を混合し、
均質化し、１ｍｌアンプルに充填し、これを密封し、２
０分間１２１’Ｃのオートクレーブにかける。各アンプ
ルは活性化合物をミリットル当り５ｍｇを含有する。 出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド ：埋入 弁理士 佐々井弥太部 （外１名）
は Ｃ１１３−（ＣＨ２）ｘ−ＡｎＣ１１３−（ＣＨ２）ｘ
−Ａｎ−（ＣＨ２）ｙ−Ｂ又はその官能基均等物である
。Ｒａは第３級ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル又
はトリフェニルメチルである。Ｒｂ！ＩＣ＋〜Ｃ４アル
キル、ベンジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメ
チルである］を製造することによって製造する。ジエス
テルを次に強塩基で処理する。強塩基は非親核性のもの
てなければならず、カルボキシル基に隣接するメチン基
上のプロトンを除去するのに十分強くなければならない
。適当な塩基はこの技術で知られている。その例は（ａ
）アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム） 、
（ｂ）アリールリチウム（例えばフェニルリチウム）
、 （Ｃ）リチウムジアルキルアミド（例えばリチウ
ムシイツブａビルアミド）、（ｄ）ナトリウム又はリチ
ウムアミド、（ｅ）金属水素化物（水素化ナトリウム又
は水素化カリウム）、（ｆ）金属アルコレート（例えば
ナトリウム第三級ブトキシド、又はカリウム第三級ブト
キシド）、（ｇ）リチウム又はジリチウムアセチリドで
ある。 ジエステルと塩基の間の反応は中性有機溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）、ジメチルオキシエタン又はジオキサン又
はそれらの混合物）中で約０℃〜７０℃、好ましくは室
温に於いて、反応時間約５分〜２時間を用いて実施でき
る。カルバニオンを形成するのに好ましい塩基はジメト
キシエタン中の水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のカリウム
第三ブトキシド／Ｎ−ブチルリチウム、又はＴ）ＩＦ中
のナトリウム第三級ブトキシドである。 ｃ■３−（ＣＨ２）ｘ−Ａｎ−（ＣｕＩ２）ｙ−Ｂｍ−
（ＣｕＩ２）ｚ−Ｃ）ＩＲ−官能基均等物という用語は
ｘ、 ｙ、２、ｎ、 ｍ、 Ａ、又はＢの所望の価を有
する鎖に転換できる基を意味する。 官能基均等物は式１の化合物の任意のものを製造するの
に使用できるが、Ｘ、 ｙ、 ｚ、 ｎ、 ｍ、 Ａ、
又は８の所望の価がフルオロアリルアミン部分を構築す
るのに必要な種々の反応で干渉しない時に最も有利に使
用される。そのような官能基均等物の使用は当業者に明
白であって、以下に例示される。 式２のジエステルの陰イオンを次にＣｌＣｌＦ２、ＣＨ
ＢｒＦ２及びＣＨＦ２１等のハロメチル化剤で処理する
。 式２ジエステルのカルバニオンのハロメチル化はその場
で適当なハロメチル化剤をその陰イオンに約０〜７０℃
の範囲の温度で添加し、反応を約１〜２４時間、好まし
くは約１〜２４間進行させることによって実施できる。 反応体の反応性に依存してハロメチル化剤はより高い温
度（約４０℃）で導入出来、反応混合物を室温に冷却さ
せて反応を完結させるか、又はハロメチル化剤を室温で
導入することが出来る。 式３ ％式％ ［式中Ｒ’、Ｒａ及びＲｂは上に定義した通り］の生じ
る弗素化したジエステルを次に酸加水分Ｍ又は接触水素
化によって開裂し、エステル基（−Ｃ００Ｒａ又は−Ｃ
ＯＯＲｂ）の一方又は両方の何れかを遊離カルボン酸基
に転換する。一方のエステル基が開裂するか又は両方の
エステル基が開裂するかは各々のエステル基の性質及び
開裂反応に使用する条件に依存するであろう。一方のエ
ステル基のみの開裂を実施する為にはジエステルを混合
するのが好ましく、エステル基−ＣＯＯＲｂを開裂させ
ることなしにエステル基−ＣＯＯＲａが選択的に開裂さ
れるようにＲａ及びＲｂで定義される基が選ばれること
が好ましい。選択的に開裂できる特定のエステル基の選
択及び選択開裂を実施する為の方法の選択は当業者に明
らかである。ジエステルの選択開裂を達成する為にＲａ
が第三ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル又はトリフ
ェニルメチルであって、Ｒｂが直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、又はｎ−ブチル
）である混合ジエステルを用いるのが好ましい。 −ＣＯＯＲａによって定義されるエステル基は溶媒を加
えるか又は加えることなしに０〜２５℃の範囲の温度を
用いて反応時間１〜１０時間を用いて有機又は無機酸で
処理することによって選択的に加水分解できる。環境温
度が好ましい。加水分解為の酸の選択は臨界的でなく、
但し酸は加水分解段階後、容易に除去できるように選ば
れるべきである。トリフルオロ酢酸は低沸点で加水分解
生成物から容易に除去される為に好ましい。Ｒａがベン
ジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルであり
、Ｒｂが直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である時はエステル
基−ＣＯＯＲａは混合ジエステルを慣用の手順、例えば
触媒の存在下に於いて（例えばＰｄ／Ｃ）水素雰囲気下
で環境温度で１〜４８時間処理することなどを用いて接
触水素化にかけることによっても選択的に開裂すること
が出来る。当業者に明らかなように、エステル基は両方
の基が同時に酸加水分解又は接触水素添加によって開裂
できるように選択することが出来る。従って両方のエス
テル基を同時に開裂することが望まれる時はＲａ及びＲ
ｂの各々は第三級ブチル、ヘンシル、ジフェニル又はト
リフェニルメチル基であるべきである。 ジエステル（ジ酸又は混合酸エステルの何れか）の開裂
によって得られる生しる酸を塩基で処理しそれによって
酸が脱カルボキシル化を受け、ハライドイオンを除去し
て式４のアクリル酸又はアクリレートエステルを与える
。 ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、Ｒｃは水素又は０
１〜Ｃ４アルキルであるコ。生成物がエステル（Ｒｅが
直鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル基）であるか又は酸（Ｒｅが水
素）であるかは最初の段階の開裂反応が選択的に行われ
るか又は非選択的に行われるかに依存する。反応は水性
又は非水性溶媒を用いて実施できる。強塩基例えは水酸
化ナトリウムなど、又は弱塩基例えばＩ・リエチルアミ
ン又は重炭酸ナトリウムを使用することが出来る。強塩
基では、二重結合との相互作用を裂ける為に過剰の塩基
を用いることを避けるように注章をほらねなければなら
ない。弱塩基（二重結合と相互作用をしない）は過剰で
使用できる。特定の塩基、反応溶媒、反応条件の選択は
当業者に明らかである。好ましい手順はテトラヒドロフ
ラン中の水性水酸化ナトリウムを環境温度で使用するこ
とである。一般に約０〜２５℃の範囲の温度及び１５分
〜２時間の反応時間を使用できる。 式４のアクリル酸又はアクリレートエステルを還元し、
式５のアリルアルコールを生成する。 ＨＦ １］ Ｒ’−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ５ ［式中Ｒ”は上に定義の通りである］。この転換に使用
する還元剤はエステル官能基又はカルボン酸官能基を対
応するカルビノールに二重結合の存在下で選択的に還元
することの出来るこの技術で知られた任意の試薬であり
うる。好ましい還元剤ましい手順に於いてはＴＨＦ中の
アクリレートメチルエステルの溶液を約０〜−７８℃に
冷却（好ましく ゛は−６０〜−７０℃）し、ヘキ
サン中に溶解した水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩ
ＤＡＬ−ＨＲ）を加え、そして混合物の温度を環境温度
に上昇させる。反応時間は約２〜２４時間でありうる。 式５のアリルアルコールを、アリル性の第１級アミノ基
によってアリル性のヒドロキシル基を置き換えるのに有
用であることがこの技術で知られている手順を用いて、
所望のアリル第１級アミンに転換できる。好ましい実験
方法は弐６のイミド誘導体の直接生成を含む。 式６０ ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、Ｗはである］。そ
してその後イミド基を開裂して第１級アミノ基を発生さ
せる。 式６のイミド基は式７のアリルアルコールを適当なイミ
ド（即ちフタルイミド、コハク酸イミド又はマレイミド
）で、トリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホ
スフィン）の存在下又はトリアルキルホスフィン及びジ
エチルアゾジカルボキシレートの存在下で中性有機溶媒
（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中において処理する
ことによって都合良く製造できる。反応は約０〜７０℃
の温度範囲を用いて反応時間は約１〜２４時間を用いて
実施することができる。環境温度が好ましい。 これに続いて構造８のイミド誘導体は開裂でき、好まし
くは、有機溶媒中、例えばアルカノール（例えばエタノ
ール）中で還元温度（５０〜１００℃）及び反応時間約
３０分〜１０時間でヒドラジンと反応させることによっ
て開裂することができる。酸（例えば塩酸）をヒドラジ
ン処理の後に添加し生成物を酸付加塩変換するのが好ま
しい。他の試薬もイミド官能基を開裂するのに使用する
ことができる。例えばイミドを強鉱酸（例えば塩酸又は
硫酸）又は塩酸と酢酸の混合物と共に加熱することがで
きる。臭化水素酸などの酸であフてオレフィンに対して
反応性であるものは通常は使用できない。構造式（１）
の最終生成物は慣用の精製方法を用いて酸付加塩として
都合良く精製及び単離される。 ＢがＯｌＳ又はＳ０２基である場合、及びＺが０である
場合にはＲ’はハロメチル基、例えばクロロメチル又は
ブロモメチルなどの官能基均等物であることが好ましい
。Ｒ’がハロメチル基である式６のイミド誘導体は、適
当なアルコキシド又はチオレートアニオンを形成し、そ
してこのアニオンを式６のＲ′がへロメチルである化合
物と反応させることによって、この段階てＸ＋ｙ、Ｚ＋
”＋ｎ＋Ａ及びＢの所望の価を有する所望の鎖に変換す
るのが有利である。ＢがＳＯ２の価を有することが望ま
れる時には対応するＢがイオウ原子である化合物の酸化
が別の製造方法である。 式５のアリルアルコールはまた、式７の反応性中間体の
生成を経てアリル第１級アミンに変換することもできる
。 ＣＨＦ ［式中Ｒ′は上に定義の通りであり、ｑは塩素、臭素、
ヨウ素、ベンゼンスルホニロキシ、ｐ−）ルエンスルホ
ロニロキシ（トシロキシ）、メチルスルホニロキシ（メ
シロキシ）または他の良好な脱離基てあり、ここでＯＨ
基は脱離基Ｑで置き換えられている］。適当な脱離基は
この技術で知られている。例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシロキシ又はメシロキシを使用することができる。脱
離基によってヒドロキシ基を置き換える方法はこの技術
で知られている。例えば、式５のアリルアルコールを三
ハロゲン化燐（例えばＰ ＣＩａまたはＰ Ｂ ｒｓ）
で有機溶媒中、例えばトルエン又はベンゼン中で処理し
てハロゲン（例えば塩素又は臭素）を導入する。アリル
アルコールはまたトシルハラニド又はメシルハラニド（
トシルクロライド又はメシルフロラニド）で塩基（例え
ばピリジン）の存在下で処理し、トシロキシまたはメシ
ロキシ基を導入することもてきる。式７の反応性中間体
を式７のアリル第１級アミンに既知の方法で脱離基Ｑを
直接アンモニアによって置き換えるか又は、親核基（Ｂ
）で置き換えてそれを次に開裂させて第１級アミノ基を
生しさせるかのいずれかて弐８のアリル第１級アミンに
転換することができる。第１級アミノ基を発生させるの
に使用することのできるＢで定義される基の例は、ヘキ
サメチレンテトラアンモニウム基、イミド基（例えばフ
タルイミド、コハク酸イミド、またはマレイミド基）又
は式％式％ ［式中Ｒｄは（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルである］のアルキ
ルカルボキシアミノ基である。 ヘキサメチレンテトラアンモニウム基は式７の反応性中
間体を有機溶媒（例えば０１〜Ｃ４アルカノール又はり
ｒ：Ｉコホルム）中で環境温度及び約３０〜２４時間の
反応時間を用いてヘキサメチレンテトラミンで処理する
ことによって導入できる。ヘキサメチレンテトラアンモ
ニウム基は、水性酸（例えば塩酸）と還流下で処理する
ことによって第１級アミノ基を発生させるように開裂で
きる。二重結合に対し反応性である酸は使用できない。 イミド基を反応性の式７の中間体を適当なアルカリ金属
イミド（例えばフタルイミドナトリウム又はカリウム、
コハク酸イミド又はマレイミド）で有機溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＮＳ）又はジ
オキサン中で約０〜７０℃の温度範囲、好ましくは環境
温度そして約３０〜１２時間、好ましくは３時間の反応
時間を用いて処理することによフて導入することができ
る。式６の化合物の開裂に間して上に記載された方法を
用いて、イミド基を開裂し、弐８ ［式中Ｒ″は上に定義の通りである］の第１級アミノ化
合物を発生できる。 アルキルカルボニルアミノ基（−Ｎ ＨＣ０２Ｒｄ）は
反応性中間体をアルキル金属シアネート（例えばナトリ
ウム又はカリウムシアネート）及びＣ１〜Ｃ４アルカノ
ールで、約７０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃の温
度範囲、そして反応時間約１〜６時間、そして好ましく
は２時間を用いて処理することによって導入することが
出来る。アルキルカルボニルアミノ基はヨードトリメチ
ルシランて処理し、続いて加水分解することによって開
裂させて第１級アミノ基を発生できる。ヨードトリメチ
ルシランとの反応は有機溶媒（例えばクロロホルム）中
で約０〜１００℃、好ましくは５０℃、そして反応時間
約】〜２４時間、好ましくは１〜２時間を使用して実施
させる。 式３のジ酸又は混合酸エステル誘導体化合物から上記の
デカルホキシル化及びハライドイオン除去をする際に、
生じるアリル性炭素炭素二重結合の周りに幾何異性を有
する式４のアクリル酸又はエステルを与えることが明ら
かである。実質的に全ての生成物は二重結合上に位置す
る弗素がＲによって表される基に対してシスである幾何
異性のものである。他方の幾何異性が望まれる時は上記
の生成物を弗素及びＲ′基がお互にシスである式６イミ
ド誘導体を製造するのに上記の手順を使用し、その後二
重結合をハロゲン化し、続いて脱ハロゲン化して二重結
合を再導入するがここでは弗素及びＲ゛基がお互にトラ
ンスである。この異性体変換は例えばシス式６化合物を
塩化メチレン中光の非存在下で臭素で処理し、続いてア
セトン中のヨウ化カリウムを用いて脱ブロモ化すること
によって実施できる。生じるトランス弐６化合物は上記
のように所望の弐８化合物に転換てきる。 Ａ又はＢがオレフィン結合を含んでいる化合物では、こ
の結合がアリル部分のオレフィン結合がそうであるよう
に同時に異性化することが明らかである。ＡとＢがオレ
フィン結合を含有しており、アリルニ重結合が異性化さ
れるべき式１化合物に対する適当な反応性均等物Ｒ′は
、所望の化合物に対しオレフィン性二重結合が反対の立
体配置のＡ又はＢの価のものもである。従って結合の異
性化手順は両方の二重結合について同時に異性化を生じ
る。別の方法として反応性の均等物Ｒ’はＡ又はＢ基の
オレフィン性結合に対し官能基保護基を含有するもので
ある。オレフィン性官能基保護は当業者によく知られて
いる。 式２のジエステルは既知の化合物であるか又は既知の方
法又は自明な変更を用いて既知化合物から製造できる。 特にジエステルは適当な式９ａ又は９ｂの適当なカルボ
ン酸エステルをアシル化することによって造られる。 ０２Ｒｂ Ｒ”ＣＨ２−Ｃｏ２Ｒａ Ｒ’−ＣＨ２９ａ
９ｂ ［式Ｒ’、Ｒａ及びＲｈは上に定義した通りであるコ式
９ａ又は９ｂのエステルをアシル化する方法はこの技術
で知られている。一つの方法はエステルを非親核強塩基
で処理してカルバニオンを生成し、次にカルバニオンを
適当なアシル化剤で処理することである。適当な強塩基
はこの技術で知られおり、上の式２ジエステルのアニオ
ン形成に関して議論されている。好ましい塩基はリチウ
ムジイソプロピルアミドである。任意の慣用のアシル化
剤を使用することが出来る。好ましいアシル化剤は式１
０ａ及び１０ｂで示されるような蟻酸アルキルエステル
の反応性ハライドである。 Ｈａｌ−Ｃ０２Ｒｂ Ｈａｌ−Ｃ０２Ｒａ１０ａ
ＩＯｂ ［式中Ｒａ及びＲｂは上に定義の通りであり、Ｈａｔは
塩素又は臭素であるコ。好ましいアシル化手順に於いて
は式９ａ又は９ｂのエステルを塩基（例えばリチウムジ
イソプロピルアミド）で有機溶媒（例えばＴＨＦ、ジメ
チルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、 ＤＭＳＯｌ
又はジオキサン）中で低温（例えは−３０℃〜−７８°
Ｃ１好ましくは一６５℃〜−７８°Ｃ〉に於いて処理す
る。反応は５分〜２時間、好ましくは約１時間道行され
る。アシル化反応はハロホルメートエステルをカルバニ
オンを含有している冷却された反応混合物に加え、混合
物を室温に温めることによって実施できる。アシル化は
約４〜２４時間好ましくは１６時間続けられる。 式２のジエステルは別の方法で造ることが出来る。この
方法では式１１ ％式％ ［式中Ｒａ及びＲｂは上に与えられたと同じ意味を有す
る］のマロン酸ジエステルが、式１２［式中Ｒ゛及びＱ
は上に与えられたと同じ意味を有する］のアルキル化剤
を用いてアルキル化される。アルキル化は２段階で実施
され、先ず、強塩基で処理されてカルバニオンを生成し
、次に第二にカルバニオンをアルキル化剤で処理する。 マロン酸エステルアルキル化を実施する方法は上に議論
され、この技術で知られている。 上記方法により製造される化合物はそのまま又はその酸
付加塩として単離される。生じる酸付加塩はたとえばこ
れをアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルキ
キシド、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は
炭酸水素塩、トリアルキルアミン、又は陰イオン交換樹
脂で処理することによって既知の方法に従って遊離化合
物に転換できる。 生じる酸付加塩は又既知方法に従って別の酸付加塩に転
換できる。例えばその中で生じる無機塩が不溶であり、
従って反応媒体から除去することの出来るような適当な
希釈剤中で酸のナトリウム、バリウム又は銀塩で処理す
ることが出来る。酸付加塩は又陰イオン交換調製で処理
することによって別の酸付加塩に転換できる。 式１の化合物は製薬学的に活性で、インビトロ（試験管
内＝ｉｎ ｖｉｔｏｒｏ）及びインビボ（生体内＝ｉｎ
ｖｉｖｏ）てＭＡＯを阻害することが出来る。これらは
精神病学的な病気の治療に有用で、特にＭＡＯ阻害療法
に応答することが知られている抑欝症に於いて有用であ
り、又パーキンソン治療症候群の治療に有用である。抑
欝症の治療に対しては化合物はフエネルジン及びトラニ
ルシブロミンなどの臨床的に活性な既知のＭＡＯ阻害剤
と類似の方法で使用することが出来る。 驚くべきことに式１の化合物の多くはインビボでＭＡＯ
のＢ−型を優先的に阻害する能力があり、適当なインビ
ボの低投与量に於いてはそのような化合物は実質的にＭ
ＡＯ−Ａを阻害することなく、ＭＡＯ−Ｂを阻害する。 そのような化合物がＭＡＯ−Ｂに対する選択的な効果を
行う投与水準に於いて化合物は顕著なチーズ効果を生し
ない。従って既知の選択ＭＡＯ−Ｂに阻害剤であるし一
デブレニルのように、そのような化合物類は抑欝症の治
療に対し適当な投与量で用いるか、又はパーキンソン症
候群の治療に於いてＬ−ドーパの相乗の為に使用するこ
とが出来、チーズ効果のような副作用を生じる危険性が
非常に少ない。 抑欝症を治療する為に使用される時には、式１の化合物
の有効投与量は使用される特定化合物、抑欝症のひどさ
、及び性質及び処理される特定対象によって変化する。 一般に有効な結果は化合物を、全身的に与えられる１日
約５ｍｇ〜約１００ｍｇの投与水準で投与することによ
って達成される。治療は低投与量において開始し、その
後投与１を所望効果が得られるまで増加させる。 上記の様に式１化合物は外因性のドーパ、特にＬ−ドー
パ及びカルビドーパなどの末梢で作用するデカルボキシ
ラーゼ阻害剤と組合せて投与した時に、パーキンソン症
候群の治療に対し有用である。 式１の化合物をし一ドーパと一緒に投与することはし一
ドーパの効果を強め、それによってＬ−ドーパの実質的
により低い投与量を用いてパーキンソン症候群の有効な
治療を提供し、副作用の減少を生じる。式１の化合物は
脳中のモノアミンオキシダーゼ酵素によるドーパミンの
酸化的な脱アミノ化を防止することによって、Ｌ−ドー
パと相乗効果を生じる。 パーキンソン症候群の治療におけるＬ−ドーパの治療効
果を相乗する為には式１の化合物はドーパミンの酸化を
中枢的に遮断するのに有効でなければならない。有効投
与量は使用される特定化合物、−緒に投与されるし一ド
ーパとの相対量、投与経路、治療されるべき症候群のひ
どさに従って変化する。 治療は投与量で開始し、投与量をその後Ｌ−ドーパの所
望効果が達成されるまで増加させる。 パーキンソン症候群のみの治療に使用される時Ｌ−ドー
パは毎日０．１〜１８の投与量で最初は投与され、その
後投与される量を３〜７日間にわたって徐々に増加させ
、毎日約８ｇ（分割投与で与えられる）の最大許容まで
増加する。式１の化合物をＬ−１” −パと一緒に投与
することによって、投与し一ドーパの投与量を、し−ド
ーパのみの投与に比較して、２〜ｌＯ倍減少することが
出来る。一般に式１の化合物の量を投与し一ドーパ量と
比べると約１：２〜ｌ：５００で変化する。 式１の化合物はし一ドーパと実質的に同時に又はＬ−ド
ーパの投与に先立ってのいずれかで一緒に投与できる。 事前に投与する時は化合物は投与経路及び使用される症
状に依存して４時間前までの間に与えることができる。 外因性のし一ドーパと組合せて使用する時には式１の化
合物は単一活性剤として又は化合物及びＬ−ドーパを活
性剤として含有する処方剤のいずれかで単位投与形で投
与できる。いずれの投与方法に置いても投与される式１
の化合物の投与量はし一ドーパの量と比較すると使用さ
れる化合物にもよるが１：１〜１：５００で変化する。 上記の投与水準に於いて式１の化合物は一般にＭＡＯの
両方の形態を阻害する。しかし低投与水準に於いて、こ
れらは優先的にＭＡＯ−Ｂを阻害し、チーズ効果を生じ
る危険性を少なくしている。 従って例えば２−イソブチル−３−フルオロアリルアミ
ン、２−ブチル−３−フルオロアリルアミン、２−へキ
シル−３−フルオロアリルアミンは約０．１ｍｇ〜約５
ｍｇ／日の全身的投与範囲に於いてＭＡＯ−Ｂを選択的
に阻害する。この投与範囲に於いて、チーズ効果からの
悪い反応は実質的に減少されているか除去されている。 本発明の活性化合物は所望効果を達成する為に種々の方
法で投与できる。化合物は単独で投与できるか又は製薬
上受入れられる担体又は希釈剤と組合せて投与出来、そ
の割合及び性質は遇ばれた化合物の溶解度及び化学的な
性質、選ばれた投与経路及び標準の製薬方法によって決
定される。化合物は固体投与形、例えばカプセル、錠剤
、粉末、又は液体形、例えば溶液又は懸濁液で経口によ
り投与できる。化合物はまた滅菌溶液又は懸濁液の形態
で非径口的に注射できる。固体経口形は慣用の賦形薬、
例えば乳糖、庶糖、ステアリン酸マグネシウム、樹脂類
及び類似の物質を含有することが出来る。液体経口形は
種々の香味剤、着色剤、保存剤、安定剤、可溶化剤又は
懸濁剤を含むことが出来る。非経口製剤はある種の種々
の保存剤、安定剤、緩衝剤、又は可溶化剤又は懸濁剤を
含むことが出来る滅菌水性又は非水性溶液又は懸濁液で
ある。望まれるならば塩水又はグルコースなどの添加物
を溶液を等張にする為に加えることが出来る。 投与される活性化合物の量は任意の有効量でありうる。 これらの化合物の単位投与形は例えば約５ｍｇ −１０
０ｍｇの化合物を含有出来、例えば必要に応じて毎日１
又はそれ以上の回数投与できる。 本明細書で使用する単位投与形と言う用語は希釈剤、担
体を混合又はそれ以外の方法で組合せである量の活性成
分を含有している単−又は複数投与形を意味し、上記の
量はｌ又はそれ以上の予め決められた単位が単一治療投
与に対し通常要求されるものであるようなものである。 複数投与形、例えば液体、又は刻み目つきの錠剤の場合
は、上記の予め決められた単位は、複数投与形、例えば
液体の５ｍ１（茶さじ一杯）量又は刻み目つき錠剤の半
分又は四分の−である。 本発明の組成物の面に於いては、製薬処方剤が提供され
、この形態で本発明の活性化合物は通常使用される。そ
のような処方剤は製薬技術でそれ自体良く知られた方法
で製造出来、通常少なくとも一つの本発明活性化合物を
製薬上受入れられるその担体又は希釈剤と混合又はそれ
以外の方法で組合せたものからなる。担体又は希釈剤は
固体、半固体又は液体物質であって、活性成分の賦形薬
（ビヒクル、エクシビエント）又は媒体として役立つ。 適当な希釈剤又は担体はそれ自体良く知られている。製
薬処方剤は経口又は非経口の使用に適合され、錠剤、カ
プセル、座薬、溶液、懸濁剤等の形態で患者に投与でき
る。 本発明は次の非限定実施例によって説明される。 調製例１ − し −
し第３級ブチルアセテート（５
３８ｍｌ）中の４−メチル吉草酸（２５ｇ）の溶液を過
塩素酸（２，７ｍ１）で処理し、次に、環境温度で１．
５時間攪拌した。これを次にＮａＯＨ（５０ｇ）を含有
する水（３５０ｍｌ）中に注ぎ、そして第３級ブチルエ
ステルをエーテル抽出で単離して薄黄色の油とした（２
４．９０ｇ、６８％収率）。 ＮＭｌｊ（ＣＤＣＩｓ） δ０．８８（ｄ、 Ｊ：６
）１２．６Ｈ）、 １．４５（ｍ、 １２Ｈ）、 ２．
２０（ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ２Ｎ）。 調製例２ リチウムジイソプロピルアミドの溶液をＴＨＦ（４５ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（２９，０２ｇ）及び１
．６Ｍｎ−ブチルリチウム（１８３，５ｍ１）から造っ
た。これを７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の４
−メチル吉草酸第３級ブチル（２４，６７ｇ）の溶液を
ゆっくりと加えた。 １時間後、Ｔ）ＩＦ（４５ｍｌ）中のクロル蟻酸エチル
（１５，５６ｇ）の溶液を加え、攪拌を環境温度で２４
時間続けた。混合物を次に水中に注ぎ、水性希ＨＣ＋で
中和し、生成物をエーテル抽出で単離した。この方法で
粗製マロネートをオレンジ色の油として得た（３５．５
７ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．８５〜１．７８（ｍ、
２１）１）、 ３．２７（ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、
１８）、 ４．１７（ｑ、 Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）。 調製例３ 固体のナトリウム第三級ブトキシド（２７，７３ｇ）を
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の粗製２−（第三級ブトキシカ
ルボニル）−４−メチル吉草酸エチル（３５，３５ｇ）
の溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、次に４５℃に
加熱し、この時にフレオン２２ （ＣＩ（ＪＩＦ２）ガ
スを急速に約１０分間加えた。攪拌を１時間フレオン２
２雰囲気下で続け、この間温度は環境温度に下がった。 反応混合物を水／塩水中に注ぎ、粗生成物をオレンジ色
の浦としてエーテル抽出によって単離した（３５．８９
ｇ）・ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．８３〜２．００（ｍ
、２１Ｈ）、４．２３（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、：２Ｈ）、６
．２３（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、 ＩＨ）。 調製例４ 一エ ルフー ゝ ルー３− ル ロ ｌし＝Ｊ− トリフルオロ酢酸（２４３ｍｌ）中の２−（第三ブトキ
シカルボニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチ
ル吉草酸エチル（３５，６８ｇ）の溶液を１時間攪拌し
、次に過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発によって除去した
。残留油（３０，８９ｇ）をＴ）ＩＦ（４００ｍｌ）中
に溶解し、団Ｎａ０）１ （１２１ｍｌ）でゆっくりと
処理し、ｐ）Ｉが７．０２より上がらないようにした。 添加の完了後、溶液を更に１５分間攪拌し、生成物をエ
ーテル中に抽出した。大気圧に於ける注意深い蒸留、そ
して２４ｍｍに於ける蒸留によって本質的に純粋な表題
アクリレートが無水の油として分離した（５．７２ｇ）
。沸点７０〜７２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ８０．９０（ｄ、 Ｊ＝６Ｈ
２，６Ｈ）、 １．２７（ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ、 ３Ｈ）
、 １．３７〜２．３０（ｍ、 ３Ｈ）、 ４．＋８（
ｑ、 Ｊ＝７）１２゜］１）、 ？、５７（ｄ、 Ｊ＝
８３）１ｚ、 Ｉ）Ｉ）。 調製例５ −− １ レー −し 口 １ し
レコ −ル 一１０℃に冷却したヘキサン（１７２ｍｌ）中の上記ア
クリレ−） （５，６０ｇ）の溶液をヘキサン中の水素
化ジイソブチルアルミニュウムの溶液（１Ｍ溶液、９６
．５ｍ１）でゆっくりと処理した。溶液を環境温度で９
０分間攪拌し、次に１０℃に冷却し、連続的にＣ１１３
０Ｈ（９６，５ｍ１）及び６Ｍ水性ＨＣＩ （１３８ｍ
ｌ）で処理した。水を加え、生成物をエーテル抽出で単
離し、続いて溶媒を注意深く蒸留し、殆ど純粋な表題ア
ルコール（７，０ｇ）の幾らかの残留ヘキサンで汚染さ
れたものを残した。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、 ６Ｈ）、 １．４５〜２．１７（ｍ、 ３）１）、
２．０３（ｓ、 ＩＨ）、 ３．９８＜ｄ、Ｊ＝４Ｈ
２，２Ｈ）、 ６．６７（ｄ、 Ｊ＝８５Ｈｚ、 Ｉ）
Ｉ）。 調製例６ ＴＨＦ（２００＋ｎｌ）中の粗製アルコール（７，０ｇ
）、上記フタルイミドカリ（４，４１ｇ）、及びトリフ
ェニルホスフィン（７，８０ｇ）の溶液を０℃に冷却し
、ＴＨＦ（Ｔｏｎ ＋ ）中のジエチルアゾジ力ルポキ
シレー） （５，２２ｇ）の溶液でゆフくりと処理した
。攪拌を環境温度で一夜続け、続いて溶液を蒸発させて
オレンジ色のペースト（１５ｇ）を残した。シリカ上の
クロマトグラフィ（溶離剤としての石油エーテル中の２
０％エーテル）で純粋なフタルイミド（４，２５ｇ）が
分離出来た。 融点５７〜６０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８０．９２（ｍ、 ６Ｈ）、 １
．９５（ｍ、 ３Ｂ）、 ４．＋３（ｄ、ｄ、 Ｊ＝３
．５Ｈｚ、 １．ＯＨｚ、 ２）１）、 ６．７８（ｔ
、Ｊ＝８４Ｈｚ、ＩＨ）。 ７．８０（ｍ、 ４１１）。 実施例１ −− ゝ レー −ル ロ １ ル
で ゛エタノール（２５０ｍｌ）中の上記フタルイミド
（３，７５ｇ）及びヒドラジン水和物（１，０８ｇ）の
混合物を２．５時間還流した。６Ｎ水性ＨＣＩ （１２
，５ｍ１）を加え、混合物を蒸発乾固させた。残留物を
水（５０ｍ ｌ ）中に溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ３で
８に調整し、次にクロロホルム（５００ｍｌ）中の第３
級プチルジカルボネー） （４，６８ｇ）の溶液を加え
た。混合物を２．５時間還流し、次に粗製Ｎ−ＢＯＣ誘
導体をＣ１１ＣＩ３抽出で単離した。精製をシリカクロ
マトグラフィ（石油エーテル中の４（Ｈ塩化メチレン）
によって達成し、それによって純粋な物ｉｔ （１，２
０ｇ）を殆ど舞色の油として得た。これを塩化水素飽和
工・−チル（２５ｍｌ）中に溶解し、−夜装置し、次に
濾過して（Ｅ１２−イソブチル−３−フルオロアリルア
ミン（０，４６ｇ）の塩酸塩を無色のプレートとして得
た。融点１７９℃。 Ｃ７８１４Ｆ Ｎ、ＨＣｌに対する分析実測値 Ｃ５
０，３４Ｈ８，８７Ｎ ８．３５％計算値 Ｃ５０，
１５Ｈ９，旧 Ｎ ８．３５％ＮＭＲ（０２０） δ
０．８０（ｄ、 Ｊ＝７Ｈ２，６Ｎ）、 １．５０〜２
．１０（ｍ、 ３）１）、 ３．４４（広がったｓ、
２）１）、 ６．８０（ｄ、 、ｌ”８３１−１ｚ。 ＩＮ）。 実施例２〜に の手順に従って次の化合物を製造した。各々の場合アリ
ルアミンをその塩酸塩として報告した。 実施例２ イソ吉草酸から調製の住ｌｕｘ王ユ１玉°ル
−３− ル ロ 【 し 々 ゛
。 実施例３３−メチル吉草酸から調製の化とににルー−ル
ロ Ｉル ミ゛。融点２３６℃。 Ｃ７Ｈ＋ａＦ Ｎ 、ＨＣｌに対する分析実測値 Ｃ
４９，６５Ｈ８，７２Ｎ ８．６４％要求値 Ｃ５０
，１５Ｈ９，０１Ｎ ８．３５％実施例４ ヘキサン酸
から調製したｍ≦し二乙ｊ乙Ｊヒー−ル ロ Ｉル ミ
゛。融点＋４１’Ｃ６ＣｖＨ目ＦＮ、ＨＣｌに対する分
析 実測値 Ｃ５０，＋７ Ｈ８，７８Ｎ ８．３１％
要求値 Ｃ５０゜１５ ８９．０１ Ｎ ８．３５
％実施例５ オクタン酸から調製した■とｌｉまｌレー
−し ロ １ ル （゛。融点１４１℃。 Ｃ９Ｈ１８Ｆ Ｎ 、ＨＣＩに対する分析実測値 Ｃ
５５，２４Ｈ９，００Ｎ ７．０８％要求値 Ｃ５５
，２３Ｈ９，２７Ｎ ７．１５％実施例６ ノナン酸か
ら製造した ｍ−へ し−−し ロ １
し 々 ゛ 。 融点１２９℃。 ＣＩ［ｌＨ２［ＩＦ Ｎ、ＨＣｌに対する分析実測値
Ｃ５７，１１Ｈ９，７ＯＮ ７．１１％要求値 Ｃ
５７，２７Ｈ１０，０９Ｎ ６．６７％調製例７ Ｔ）ＩＦ（１５０ｍｌ）中のペンタン洗浄水素化ナトリ
ウム（４，３６ｇの５０ｇ油分散液）及び第３級プチル
エチルマロネー） （１８，８３ｇ）の懸濁液を環境温
度で１５分間攪拌し、次に水塩浴中で冷却した。ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中のウンデシルブロマイド（２３，５２ｇ
）の溶液を加えて攪拌を冷却中で１時間続け、次に環境
温度で１夜続けた。エーテル抽出に続いて、残っている
出発物質の蒸留をすると残留物が所望のマロネートと少
量のジアルキル化物質であることがわかった。 実施例７ −２− ゝ−ぐルー−し ロ １ル ミゝエチル２−（
第三ブトキシカルボニル）トリデカノエートを調製例３
．４．５．６゛及び実施例７の手順に従ってアリルアミ
ンに転換した。融点１４０°Ｃ０ Ｃｌ４Ｈ２８Ｆ Ｎ 、’ＨＣｌに対する分析実測値
Ｃ６３，１７Ｈ１０，７５Ｎ ５．２５％要求値
Ｃ６３，２５Ｈ１１，００Ｎ ５．２７％ＮＭＲ（［１
２０） ０．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｍ、１８Ｂ
）、２．２０（ｍ。 ２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ：３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３
（ｄ、Ｊ＝８２Ｈｚ、Ｉ）り。 実施例８ 固体の１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイ
ミドプロパン（０，６０ｇ）をイソプロパツール（０，
１２ｇ）とジメチルホルムアミド（ｌｏｍｌ）中の水素
化ナトリウム分散液（９６ｍｇの５５〜６０％油状分散
液）との予めｌｉ製しておいた混合物に室温で加えた。 攪拌を３時間続け、次に塩水を加えて生成物をエーテル
抽出で単離させた。この生成物をエタノール（２０ｍｌ
）中のヒドラジン水和物（０，１３ｇ）で還流下で３時
間処理した。水性希塩酸を加え生じる混合物を酢酸エチ
ルで洗い、次に水相を約５ｍｌに濃縮した。残留溶液を
ジ′Ｉ４！、３級プチルジカルボネー） （０，４４ｇ
）、塩化ナトリウム（１８）及びクロロホルム（２０ｍ
ｌ）で処理し、次に十分な重炭酸ナトリウムを加えて水
相のｐＨを約８に調整した。混合物を１．５時間還流さ
せ、粗製Ｎ −ＢＯＣ誘導体を抽出的なワークアップに
よって単離した。精製はエーテル／石油エーテルを溶離
剤として使用するシリカクロマトグラフィによって達成
した。ＢＯＣ保護基のくエーテル中の無水塩化水素）開
裂はその塩酸塩として（Ｚ）−２−イソプロポキシメチ
ル−３−フルオロアリルアミンを与えた。 実施例９ 実施例８の手順に従うが、イソプロパツールを１−プロ
パンチオールを置き換えて、（Ｚ）−２−チオプロポキ
シメチル−３−フルオロアリルアミンを塩酸塩として得
た。 実施例１〇 一ゝ口 構造式１の化合物のＭＡＯを阻害する能力はニー、クリ
ストマス等、Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ４
５．４９０（＋９７２）の方法によって、基質として１
４ＣＯ−チラミン、又は＋４（フェネチルアミン及びＮ
Ｃ５−ＨＴを使用して鼠の脳中からの部分的に精製した
ミトコンドリア中でインビトロで決定できる。化合物の
ＭＡＯ阻害活性は、ｌｃ５．値として表現され、これは
酵素の５０％阻害を造り出すのに要求されろモル濃度で
ある。構造式１のある化合物のｌｃ５［＋値は上記の方
法を用いて決定し、表１に結果が示される。 ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂを阻害することに関する構造
式１の化合物の選択性は燐酸緩衝液（０，１モル、ｐＨ
７，２）中の均質化によってラットの脳からのミトコン
ドリアを調製し、続いてディファレンシャル遠心（ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｎｔｕｒｉｆｕｇａｔｉｏ
ｎ）によって決定することが出来る。ミトコンドリアを
同じ緩衝液に懸濁し、試験化合物を所望濃度で添加し、
系を培養する。異なる時間間隔に於いて、一部分を取り
出し、１４Ｃ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、
好ましいＭＡＯ−Ａの基質〉又はＮＯフェネチルアミン
（ＰＥＡ、 ＭＡ Ｏ−Ｂの好ましい基質）を基質とし
て用いてＭＡＯ−活性を測定した。選択性はＭＡＯ−Ａ
の阻害活性に対するＭＡＯ−Ｂの阻害活性の比として表
現した（ゼレイカ、マクドナルド、ペイ、パルフレイマ
ン、Ｊ、 ）１ｅｕｒｏｃｈｅｍ。 ４３、４４８−４５４ （１９８４））。表１に示され
るデータは試験された化合物がＭＡＯの強力な非可逆的
阻害剤であって、多くの化合物がＭＡＯ−Ｂに対し高度
に選択的であることを示している。 表１ 試験化合物 １ｃ５０ （Ｍ） ＭＡ
ＯＢ」ツ ｆｌｉｕは （Ｅ）−２−イソフ“チト ３−フルオロアリルアミン ３ｘ１０−８ ２
．３ｘｌＯ−６７７（Ｅ）−２−フーチト３− 刀エオロ７リルアミン ２ｘｌＯ−９＋、Ｉ
ｘｌＯ−７５５（Ｅ）−２−へ４：Ｊｌｌ−３− フレイ０１リル？ミン ７ｘ１０−９ １
．７ｘｌＯ−７２４（Ｅ１２−へ）０チト３− フレイ０１す１１７ミン ４．５ｘｌＯ１６
ＸＩＯ−８１３（Ｅ）−２−イソフ０ロヒ”１１ −３−フルオロ７す１１？ミン ２．５ｘｌＯ−６
１，７ＸＩｏ−４６８（Ｅ）−２−第２フ゛チｎ− ３−フルオロ７リルアミン ７ｘｌＯ−６１，７
ｘｌＯ−’ ２４（ε）−２−ウンテ゛シト
３ 一フレオ０７リル７ミン ５ｘｌＯ−７７，５
ｘｌＯ−７１，５実施例１１ 次の手順によってＭＡＯを阻害する式１の化合物の能力
を生体外で決定できる。 試験化合物を経口りｐＯ）からラットに投与し、動物を
処置後の種々の時間に於いて殺した。脳を除去し、実施
例１０に記載されたミトコンドリアフラクションをｇＡ
ｉ！ｔ、、た。ＭＡＯ−活性はＨＣｐ−チラミンを基質
として決定した。選択性は１４０５−ヒドロキシトリプ
タミン（ＭＡＯ−Ａに対する）又は１４ｃ フェネチ
ルアミン（ＭＡＯ−Ｂに対する）のいずれかを阻害％を
測定する為の基質として使用して上記の試験を繰り返す
ことによって決定できる。 （Ｅ）−２−イソブチル−３−フルオロアリルアミンを
この方法で試験した時、ＥＤ５ＧはＭＡＯ−Ｂに対し０
゜０５ｍｇ／ｋｇで、ＭＡＯ−Ａ阻害に対し０．８ｍｇ
／ｋｇであった。 製剤例１ 硬質ゼラチンの例示的組成は以下の通りである。 （ａ）活性成分 ５ ｍｇ （ｂ）滑石 ５ ｍｇ（ｃ）乳糖
９０ｍｇ処方は乾燥粉末（ａ）及び
（ｂ）を細かいメツシュスクリーンを通過させ、これら
をよく混合することによって製造する。粉末を次に硬質
ゼラチンカプセルに正味充ｔＪＩ １００ｍｇ／カプセ
ルで充填する。 製剤例２ 錠剤に対する例示組成は次の通りである。 （ａ）活性成分 ５１１１ｇ（ｂ）澱
粉 ４５ｍｇ（ｃ）乳糖
４８ｍｇ（ｄ）ステアリン酸マグネシ
ウム ２ｍｇ乳糖を化合物（ａ）及び澱粉の一部ととも
に乳糖を混合し、澱粉ペーストを顆粒化して得た顆粒を
Ｐ乾燥し、篩にかけステアリン酸マグネシウムと混
合した。混合物は各々１００ｍｇ重量の錠剤に圧縮した
。 製剤例３ 注射可能な懸濁液の例示組成は次の筋肉内注射用のｌｉ
ｔアンプルである。 重量％ （ａ）活性成分 ０．５（ｂ）ポリビ
ニルピロリドン ０．５（ｃ）レシチン
０．２５（ｄ）注射用水 １０
０．００ｍ１にする量（ａ）〜（ｄ）の物質を混合し、
均質化し、１ｍｌアンプルに充填し、これを密封し、２
０分間１２１’Ｃのオートクレーブにかける。各アンプ
ルは活性化合物をミリットル当り５ｍｇを含有する。 出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド ：埋入 弁理士 佐々井弥太部 （外１名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、ｎ
及びｍは各々０又は１の何れかであり、 Ａ及びＢは夫々 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ（Ｒ＿２）＝
Ｃ（Ｒ＿３）−、▲数式、化学式、表等があります▼、
Ｏ、Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれ、 ｘ＋ｙ＋ｚは０〜１６であるが、ｙはＡとＢが夫々Ｏ、
Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれるときには２よりも大きく
なければならず、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は夫々水素
又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである］のフルオロアリル
アミン又は製薬上受け入れられるその酸付加塩。 ２、ｎ及びｍが両方とも０である特許請求の範囲第１項
に記載のフルオロアリルアミン。 ３、Ａ又はＢが▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項に記載のフルオロアリルア
ミン。 ４、ｘ＋ｙ＋ｚは０〜４である特許請求の範囲第２項に
記載のフルオロアリルアミン。 ５、Ｒが水素又はメチルである特許請求の範囲第４項に
記載のフルオロアリルアミン。 ６、Ｒが水素、ｎが１、ｍが０、Ａが▲数式、化学式、
表等があります▼、ｘ＋ｙ＋ｚが０、Ｒ＿１がメチル、
即ち化合物２−イソブチル−３−フルオロアリルアミン
である特許請求の範囲第１項に記載のフルオロアリルア
ミン。 ７、（￥Ｅ￥）−２−イソブチル−３−フルオロアリル
アミンである特許請求の範囲第６項に記載のフルオロア
リルアミン。 ８、ｎ及びｚが０であり、Ｒが水素、ＢがＯ又はＳ、そ
してｘ＋ｙ＝０〜４である特許請求の範囲第１項に記載
のフルオロアリルアミン。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、
ｎ及びｍは各々０又は１の何れかであり、 Ａ及びＢは夫々 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ（Ｒ＿２）＝
Ｃ（Ｒ＿３）−、▲数式、化学式、表等があります▼、
Ｏ、Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれ、 ｘ＋ｙ＋ｚは０〜１６であるが、ｙはＡとＢが夫々Ｏ、
Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれるときには２よりも大きく
なければならず、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は夫々水素
又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである］のフルオロアリル
アミン又は製薬上受け入れられるその酸付加塩の有効量
を含む抑欝剤。 １０、ｎ及びｍが両方とも０である特許請求の範囲第９
項に記載の抑欝剤。 １１、Ａ又はＢが▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第９項に記載の抑欝剤。 １２、ｘ＋ｙ＋ｚは０〜４である特許請求の範囲第１０
項に記載の抑欝剤。 １３、Ｒが水素又はメチルである特許請求の範囲第１２
項に記載の抑欝剤。 １４、Ｒが水素、ｎが１、ｍが０、Ａが▲数式、化学式
、表等があります▼、ｘ＋ｙ＋ｚが０、Ｒ＿１がメチル
、即ち化合物２−イソブチル−３−フルオロアリルアミ
ンである特許請求の範囲第９項に記載の抑欝剤。 １５、フルオロアリルアミンが（￥Ｅ￥）−２−イソブ
チル−３−フルオロアリルアミンである特許請求の範囲
第１４項に記載の抑欝剤。 １６、ｎ及びｚが０であり、Ｒが水素、Ｂが０又はＳ、
そしてｘ＋ｙ＝０〜４である特許請求の範囲第９項に記
載の抑欝剤。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、ｎ
及びｍは各々０又は１の何れかであり、 Ａ及びＢは夫々 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ（Ｒ＿２）＝
Ｃ（Ｒ＿３）−、▲数式、化学式、表等があります▼、
Ｏ、Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれ、 ｘ＋ｙ＋ｚは０〜１６であるが、ｙはＡとＢが夫々０、
Ｓ、及びＳＯ＿２から選ばれるときには２よりも大きく
なければならず、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は夫々水素
又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである］のフルオロアリル
アミン又は製薬上受け入れられるその酸付加塩の有効量
を含むパーキンソン症候群用薬剤。 １８、ｎ及びｍが両方とも０である特許請求の範囲第１
７項に記載の薬剤。 １９、Ａ又はＢが▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。 ２０、ｘ＋ｙ＋ｚは０〜４である特許請求の範囲第１８
項に記載の薬剤。 ２１、Ｒが水素又はメチルである特許請求の範囲第２０
に記載の薬剤。 ２２、Ｒが水素、ｎが１、ｍが０、Ａが▲数式、化学式
、表等があります▼、ｘ＋ｙ＋ｚが０、Ｒ＿１がメチル
、即ち化合物２−イソブチル−３−フルオロアリルアミ
ンである特許請求の範囲第１７項に記載の薬剤。 ２３、フルオロアリルアミンが（￥Ｅ￥）−２−イソブ
チル−３−フルオロアリルアミンである特許請求の範囲
第２２項に記載の薬剤。 ２４、ｎ及びｚが０であり、Ｒが水素、ＢがＯ又はＳ、
そしてｘ＋ｙ＝０〜４である特許請求の範囲第１７項に
記載の薬剤。 ２５、末梢に作用するデカルボキシラーゼ阻害剤を追加
的に含む特許請求の範囲第１７〜２４項に記載の薬剤。 ２６、デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドーパである
特許請求の範囲第２５項に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (4)
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| JP61290300A Expired - Lifetime JPH0660132B2 (ja) | 1985-12-05 | 1986-12-04 | 非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤 |
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Family Cites Families (3)
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