KR100939243B1 - 포타슘 채널의 기능을 조절하는 아민 유도체, 그의제조방법 및 용도 - Google Patents

포타슘 채널의 기능을 조절하는 아민 유도체, 그의제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체, 광학 이성체, 약제학적 염, 아미드 또는 에스테르, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 심혈관 질환, 당뇨, 기관지 및 비뇨기 평활근 경련뿐 아니라 허혈 및 무산소 신경 손상의 예방 또는 치료용 약물을 제조하기 위한 상기 언급된 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 언급된 화합물은 고혈압, 횡경막염, 심근경색증, 울혈심부전증, 부정맥, 당뇨, 경련성 기관지 질환, 경련성 방광 또는 수뇨관 질환 및 우울증을 치료하기 위해 사용될 수 있다:
Figure 112007005669827-pct00071

Description

포타슘 채널의 기능을 조절하는 아민 유도체, 그의 제조방법 및 용도{Amine derivatives modulating the funcitons of potassium channels, the preparation methods and uses thereof}
본 발명은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료용 약물로서 유용한 아민 유도체, 그의 입체이성체, 약제학적 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유한 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 언급된 화합물의 고혈압, 부정맥, 횡경막 협심증, 울혈성 심부전 및 심근경색증과 같은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료용 약물로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관계 및 신경 세포와 췌장 세포에서, 포타슘 채널(potassium channel), 특히 아데노신 트리포스페이트(ATP)-민감성 포타슘 채널(즉 KATP)의 구조와 기능에 대한 연구용 툴(tool) 약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 허혈성 및 저산소증 신경 손상의 치료에서 이 화합물의 용도를 포함한다.
포타슘 채널은 포유류의 중요한 이온 채널 중 하나이며 흥분 세포의 멤브레 인 포텐셜(membrane potential)과 조직구(histiocyte)의 정상적인 생리적 기능을 유지하는데 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다. 포타슘 채널의 기능을 조절하는 화합물은 통상 만연하고 다발성인 고혈압, 횡경막 협심증, 부정맥, 울혈성 심부전 등과 같은 심혈관 질환, 당뇨병, 및 기관지, 방광 및 수뇨관의 평활근 경련에 의해 야기된 질환을 치료하기 위한 임상에 사용될 수 있다.
포타슘 채널은 주로 2 그룹으로 분류된다: 하나는 전압-조절 포타슘 채널이고, 다른 하나는 화학-조절 포타슘 채널이다. 각 그룹은 추가로 많은 종류의 서브타입으로 분리될 수 있다. 약리적 방법을 이용하여 신규 화합물의 작용 특성을 연구하는 일은 포타슘 채널과 이들의 서브타입의 약리적 특성을 명시하고, 임상 치료를 위해 산규하고 매우 효과적인 약물을 검색하는데 매우 중요한 역할을 수행한다.
KATP는 화학-조절 포타슘 채널의 하나이다. 이것은 심혈관계, 신경 및 분비기관에 널리 분포되어 있다. 국소빈혈 또는 저산소증과 같은 병리학적 조건하에, KATP는 중요한 병리적 또는 생리적 기능을 매개한다. 이것은 고혈압, 횡경막 협심증, 부정맥, 울혈성 심부전, 당뇨병 및 기관지, 방광 및 수뇨관에서 평활근에 의해 야기된 몇가지 질환의 치료 평가를 위한 중요한 표적이다.
포타슘 채널을 조절하는 약물은 포타슘 채널 오프너(opener)(PCO) 또는 포타슘 채널 액티베이터(KCA)로서 지칭된다. 이들은 이들의 생리적 활성을 기초로 하여 세가지 형태로 분류된다. 타입-1은 피나시딜, 레브크로마칼림, YM-934 및 아프리칼림, 등을 비롯하여, ATP 및 뉴클레오시드 디포스페이트(NDP) 둘 다에 독립적인 전이 서브-유니트(transition sub-unit)에 직접 작용하고; 타입-2는 ATP 결합을 억제하는 부위 또는 이들의 관련 부위에 작용하고, ER-001533, HOE234, 등을 비롯하여, ATP에 의존적이며; 타입-3은 NDP 결합 부위에 작용하며 NDP, 이를테면 니코란딜에 의존적이다. 화학 구조에 기초하여, 이들은 다음 그룹에 속할 수 있다: 치환된 시아노구아니딘 또는 티오우레아(예, 피나시딜, ER-001533, U-94968, BRL-49074, 등), 치환된 아릴아미드 및 이들의 유도체(예 니코란딜, KRN-239, Ki-1769, 등), 치환된 벤조피란 및 이들의 변형체(예, 레브크로마칼림, YM-934, Ro-31-6930, SDZ-PCO-400, UR8225, 등), 치환된 사이클로알킬티오포름아미드(예, 아프리칼림, 등), 치환된 3급 알코올, 디하이드로피리딘 및 이들의 변형체, 벤조티아디아진, 피리미딘 및 다른 헤테로환. 지금까지, 2차 아민이 포타슘 채널을 조절할 수 있다는 보고는 없다. KATP의 안타고니스트는 글리부라이드와 글루디피자이드와 같은 설포닐우레아이다. 이들은 KCA의 심혈관 활성을 상쇄한다. 보고된 KCA의 주요 단점은 조직 특이성의 결핍이며 반사성 빈맥증, 부종, 심장통, 홍조 및 심비대, 등과 같은 심각한 부작용을 갖고 있다. 따라서, 보다 높은 조직 특이성을 가진 신규 의약품을 개발하는 일은 중요하다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 심혈관 질환의 예방 또는 치료용, 특히 포타슘 채널의 조절에 관련된 질환의 예방 또는 치료용 신규 약물을 검색하고 개발하는 것이다.
[발명의 간단한 설명]
포괄적이고 심오한 연구를 통해, 본 발명자들은 포타슘 채널을 조절하는 강력한 활성을 갖고 있으며 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)로 표시된 아민 유도체를 개발하였다. 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)로 표시된 아민 유도체의 심혈관 활성(예, 혈압, 심박동수, 심장 수축 및 확장에 영향이 있음)이 KATP의 안타고니스트인 글리부라이드에 의해 상쇄될 수 있다. 추가 연구는 본 발명에 포함된 아민 유도체와 무기산 또는 유기산의 조합으로부터 얻어진 염도 포타슘 채널을 조절하는 강력한 활성을 가지며 이들은 선택적 항고혈압, 심장의 산소 소비 감소, 혈관확장, 심장의 리듬 조절 활성을 가지고 있다. 본 발명은 이들 지견을 기초로 한다.
일예에서, 본 발명은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용한 약물의 제조에서 화학식 (I)로 표시된 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체, 그의 약제학적 산부가염, 아미드 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003026324510-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 지방족 C1-20, C3-20 사이클로알킬, 치환된 C3-20 사이클로알킬, C5-20 아릴, 치환된 C5-20 아릴, C5-20 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-20 헤테로사이클로알킬, α-하이드록시 C2-20 알킬, α-C1-10 알킬카복시 C1-10 알킬, α-C6-14 아릴카복시 C1-10 알킬, α-치환된 C6-14 아릴카복시 C1-10 알킬, α-C1-10 알콕시 C1-10 알킬, α-치환된 C5-10 아릴옥시 C1-10 알킬, α-아미노 C1-20 알킬, α-C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, α-C5-14 아릴아미노 C1-10 알킬, α-치환된 C5-14 아릴아미노 C1-10 알킬, α-C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, α-C6-14 아릴아미도 C1-10 알킬, α-치환된 C6-14 아릴아미도 C1-10 알킬을 나타내며;
R4는 수소, 치환된 C1-20 지방족 알킬, C5-20 아릴, 치환된 C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, 치환된 C3-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, C3-20 헤테로사이클로, 치환된 C3-20 헤테로사이클로, 직쇄 C1-20 지방 아실, 측쇄 C4-20 지방 아실을 나타내거나; R1, R2, 및 R3와 함께 C3-20사이클로하이드로카르빌 또는 C3-20 헤테로사이클로를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로는 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성된 단독 또는 축합된 헤테로사이클로를 나타내고,
상기 언급된 그룹의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알 킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 할로겐 하나, 둘 또는 세 개로 치환된 C1-6 알킬, 아미노, C1-10 하이드로카르빌아미노, C1-10 하이드로카르빌아실옥시, C6-10 아릴아실옥시, 또는 C1-10 아미도로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 심혈관계, 신경 및 췌장 세포에서 포타슘 채널, 특히 아데노신 트리포스페이트(ATP), 즉 KATP에 민감한 포타슘 채널의 구조와 기능을 연구하기 위한 툴 약물로서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
제 2의 일예에서, 본 발명은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는, 화학식 (Ia)로 표시된 신규의 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체, 약제학적 산부가염, 그의 아미드 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112003026324510-pct00002
상기 식에서,
(1) R'1이 이소프로필이고 R'2와 R'3 각각이 메틸을 나타낼 때, R'4 는 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필메틸, 알릴, 디메틸아미노에틸, 디이소프로필아미노에틸을 나타내거나;
(2) R'1과 R'2 각각이 메틸을 나타낼 때, R'3-C-NH-R'4는 다음 화학식 (I'a)로 표시된 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학적 이성체일 수 있으며,
Figure 112003026324510-pct00003
여기서 R과 R'은 각각 C1-5 하이드로카르빌을 나타내며, n은 1 내지 8의 정수를 나타내거나;
(3) R'1이 페닐을 나타내고, R'2가 메틸을 나타낼 때, R'3는 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타낼 수 있고, R'4는 프로필 또는 메톡시카보닐 메틸을 나타낼 수 있거나;
(4) R'1이 H2NC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R' 3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 이소프로필을 나타내거나,
R'1이 HOC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)2CH(CH3)-을 나타내거나,
R'1이 1-하이드록시사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이 (CH3)2C(ONO2)-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 -(CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00004
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내며, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00005
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00006
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)2CH(CH3)-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112003026324510-pct00007
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CCH(CH3)-를 나타내거나,
(5) R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00008
를 나타낼 수 있거나,
R'1이 사이클로펜틸을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00009
를 나타낼 수 있거나,
R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00010
,
Figure 112003026324510-pct00011
를 나타낼 수 있거나,
(6) R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Val-, Trp-, Ile-, Leu-, Phe-, O2N-Arg-, Pro-, Leu-Val-, Trp-Trp-Trp- 또는 (CH3)2CH-SO2-를 나타낼 수 있거나, R'4는 토실, 니토티닐, 4-클로로벤조일, 모르폴리노아세틸, 3-티에닐아세틸 또는 3-인돌릴아세틸을 나타낼 수 있거나,
R'1이 사이클로프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경우, R'4는 Val-을 나타내거나,
R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Pro-을 나타내거나,
R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경 우, R'4는 Pro- 또는 니코티닐을 나타낸다.
제 3의 일예에서, 본 발명은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용한 화학식 (I)로 표시된 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체, 그의 약제학적 산부가염, 아미드 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112003026324510-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 포화 또는 불포화 직쇄 또는 측쇄 C1-20 지방족 그룹, C3-20 사이클로알킬, 치환된 C3-20 사이클로알킬, C5-20 아릴, 치환된 C5-20 아릴, C5-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, 치환된 C5-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, α-하이드록시 C2-20 알킬, α-C1-10 알킬카복시 C1-10 알킬, α-C6-14 아릴카복시 C1-10 알킬, α-치환된 C6-14 아릴카복시 C1-10 알킬, α-C1-10 알콕시 C1-10 알킬, α-치환된 C5-10 아릴옥시 C1-10 알킬, α-아미노 C1-20 알킬, α-C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, α-C5-14 아릴아미노 C1-10 알킬, α-치환된 C5-14 아릴아미노 C 1-10 알킬, α-C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, α-C6-14 아릴아미도 C1-10 알킬, α-치환된 C 6-14 아릴아미도 C1-10 알킬을 나타내며;
R4는 수소, 치환된 C1-20 지방족 알킬, C5-20 아릴, 치환된 C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, 치환된 C3-20 헤테로사이클로하이드로카르빌, C3-20 헤테로사이클로, 치환된 C3-20 헤테로사이클로, 직쇄 C1-20 지방 아실, 측쇄 C4-20 지방 아실을 나타내거나; R1, R2, 또는 R3와 함께 C3-20 사이클로하이드로카르빌 또는 C3-20 헤테로사이클로를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로는 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성된 단독 또는 축합된 헤테로사이클로를 나타내고,
상기 언급된 그룹의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 할로겐 하나, 둘 또는 세 개로 치환된 C1-6 알킬, 아미노, C1-10 하이드로카르빌아미노, C1-10 하이드로카르빌아실옥시, C6-10 아릴아실옥시, 또는 C1-10 아미도로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
다른 일예에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (I)로 표시된 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학적 이성체 또는 그의 약제학적 산부가염 적어도 하나, 및 약제학적 담체 또는 부형제로 구성되는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 화학식 (I)로 표시된 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학적 이성체의 치료 유효량을 고혈압, 부정맥, 횡경막 협심증, 울혈성 심부전 또는 심근경색증과 같은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 또는 방광 평활근의 경련에 걸린 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 부정맥, 횡경막 협심증, 울혈성 심부전 및 심근경색증과 같은 심혈관 질환, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련의 예방 또는 치료를 위한 신규 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1차 아민 R'1R'2R'3CNH2와 R'4X를 유기 용매에 용해시키고 50-300 ℃로 가열하고/하거나 0.1-20 밀리온 파스칼로 가압하는 것을 포함하는 상기에 언급된 화학식 (Ia)로 표시된 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 여기서 R'1, R'2, R'3 및 R'4는 상기에 정의된 바와 같고, X는 할로겐과 설포닐옥시와 같은 이탈 그룹을 나타낸다. 반응은 산 흡수제 및/또는 상전이 촉매일 수 있는 촉매의 존재하에 수행되며, 여기서 산 흡수제는 3차 아민 또는 무기 염기를 비롯한 루이스 염기이며, 상전이 촉매는 글리콜 또는 폴리글리콜이고, 유기 용매는 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린이다. 1차 아민 R'1R'2R'3CNH2는 진한 황산과 유기산의 존재하에 20-200℃에서 R'1R'2R'3C의 알켄 또는 알코올 또는 이들의 혼합물과 우레아의 반응에 의해 제조되는 하이드로카르빌우레아 R'1R'2R'3CNHCONH2의 가수분해에 의해 제조되며, 여기서 유기산은 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 1차 아민 R'1R'2R'3CNH2 및 R'4의 알데히드 또는 케톤의 혼합물을 30-300℃로 가열하고/하거나 이것을 유기 용매의 존재 또는 부존재하에 0.1-20 밀리온 파스칼로 가압하는 것을 포함하는, 화학식 (Ia)로 표시된 화합물의 또다른 제조방법을 제공하며, 여기서 R'1, R'2, R'3 및 R'4는 상기에 정의한 바와 같고, 유기 용매는 과량의 R'4 알데히드 또는 케톤, 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 메탄올 또는 에탄올이다. 반응은 팔라듐 카본, 라니 니켈, 산화 백금 및 니켈-구리와 같은 촉매의 존재하에 수행된다.
본 발명은 또한 R'1R'2CNHR'4의 엔아민 또는 쉬프 염기 또는 니트론을 유기금속 화합물 R'3M과 반응시키거나 R'1R'2R'3CNR'4의 엔아민 또는 쉬프 염기를 환원시키거나 촉매 수소화반응시키는 것을 포함하는 화학식 (Ia)로 표시된 화합물의 또다른 제조방법을 제공하며, 여기서 M은 리튬, 소듐, 마그네슘, 알루미늄 및 아연으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
상기에 언급된 방법은 또한 비대칭 반응 또는 분해를 통해 상기에 언급된 생성물의 이성체 화합물 또는 광학 이성체를 제조하는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한 상기에 언급된 생성물을 무기 또는 유기산에 첨가함으로써 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계를 포함한다. 산부가염의 예는 염산, 황산, 인산 및 브롬산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 옥살산, 시트르산, 글루콘산, 숙신산, 타르타르산, 토실산, 메탄설폰산, 벤조산, 락트산 및 말레산과 같은 유기산과의 염이다.
도 1은 [3H]P1075로 표지된 래트(rat) 대동맥 스트립(strip)에서의 결합 위치와, P1075, 피나시딜, 실시예 1의 화합물(이후 "화합물 1"이라 칭함) 및 글리벤클아미드의 상호작용을 도시한다.
도 2는 래트로부터 유래된 동맥 평활근 세포내에서 화합물 1에 의한 포타슘 전류의 효과를 나타낸다(n=8).
도 3은 래트로부터 유래된 동맥 평활근 세포내에서 화합물 1에 의한 포타슘 전류의 효과를 나타낸다. X±SE, n=8, 대조군에 대한 **P<0.01.
도 4는 뇌허혈에 의한 몽골리안 게르빌루스 쥐의 등쪽 해마 CA1 영역의 정상적인 피라밋 신경사에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다.
도 5는 뇌허혈에 의한 몽골리안 게르빌루스 쥐의 등쪽 해마 CA1 영역의 정상적인 피라밋 신경세포의 자멸에 대한 화합물 1의 효과를 도시한다.
도 6은 뇌졸중후 신경에서 증상의 등급 값에 대한 화합물 1의 영향을 도시한다.
도 7은 저수준의 산소 및 글루코스에 의해 유도된 피질 신경세포의 자멸 및 화합물 1의 효과를 도시한다(전자현미경하에 관찰).
도 8은 저수준의 산소 및 글루코스에 의해 유도된 피질 신경세포의 자멸을 도시한다(플로우 세포계산기로 관찰).
도면을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 1은 [3H]P1075로 표지된 래트 대동맥 스트립에서의 결합 위치와, P1075, 피나시딜, 화합물 1 및 글리벤클아미드의 상호작용을 도시한다. 도면에서, 도시된 데이터는 4회의 개별 측정치의 평균이다.
도 2는 래트의 허파속 동맥에서 유래된 평활근 세포 내에서 화합물 1에 의한 포타슘 전류의 활성에 대한 글리벤클아미드의 길항작용을 도시한다. (x ± SD; 대조군, n= 5; 화합물 1 10 μmolㆍL-1, n= 5; 화합물 1 10 μmolㆍL-1 + 글리벤클리마이드 30 μmolㆍL-1, n= 7, t-테스트: *p < 0.05, **p < 0.01 대 대조군)
도 3은 전체 뇌경색을 앓는 몽골리안 게르빌루스 쥐(jird)의 등쪽 해마의 CA1 피라밋 신경세포(pyramidal neuron)의 퇴행에 대한, 7일 동안 화합물 1의 반복 투여의 효과를 도시한다. A: 겉보기 수술한 몽골리안 게르빌루스 쥐; B: 허혈성 몽골리안 게르빌루스 쥐; 허혈성 몽골리안 게르빌루스 쥐는 0.5(C), 1.0(D), 2.0(E) 및 4.0(F) mg/kg ip 투여량으로 화합물 1로 투여 (x 600, 헤마톡실린 에오신 염색)
도 4는 전체 뇌경색을 앓는 몽골리안 게르빌루스 쥐의 등쪽 해마의 CA1 피라밋 신경세포의 TUNEL-염색에 대한, 7일 동안 화합물 1의 반복 투여의 효과를 도시한다. A: 겉보기 수술한 몽골리안 게르빌루스 쥐; B: 허혈성 몽골리안 게르빌루스 쥐; 허혈성 몽골리안 게르빌루스 쥐는 0.5(C), 1.0(D), 2.0(E) 및 4.0(F) mg/kg ip 투여량으로 화합물 1로 투여 (x 600, TUNEL-염색)
도 5는 중풍-경향(stroke-prone) 자연발생 고혈압 쥐(SHRsp)에서 중풍의 발 병 후 신경 결함의 수에 대한 화합물 1의 영향을 도시한다.
도 6은 저산소증-저혈당증에 의해 유발된 피질 신경세포 자멸의 초구조적 특징 및 세포자멸에 대한 화합물 1의 영향을 도시한다. A: 정상적인 신경세포, 핵 염색질이 균일하게 분포되어 있었다; B: 저농도 산소 및 글루코스 처리 그룹내에서 세포는 핵막 아래 염색질 응축을 보여주었다. C: 저 농도 산소 및 글루코스 처리 그룹내에서 염색질은 심각하게 응축하였다; D: 저농도 산소 및 글루코스 처리 그룹내에서 염색질은 분절되었다; E: 화합물 1 10 μmol.L-1 처리된 그룹내에서 염색질은 덜 응축하였으며, 세포막은 통합성을 유지하였다(x8800)
도 7은 래트 피질로부터 유래된 1차 배양 신경세포의 세포자멸에 대한 화합물 1의 영향을 도시한다. *P<0.05, **P<0.01 대 정상; #P<0.05, ##P<0.01 대 대조군.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따르면, 본 발명에서 용어 "심혈관 질환"은 예를 들어 고혈압, 횡경막염, 심근경색증, 울혈심부전증, 부정맥 등에 대한 것이다.
본 발명에 따르면, 용어 "허혈성 및 무산소 신경 손상"은 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 뇌경색, 척추-뇌바닥 동맥 부족, 외혈관 치매, 고혈압 뇌병증, 뇌부종 및 뇌외상과 같은 증상에 기인한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 바람직하게는 삼급 부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 이소펜틸 또는 이소부틸을 나타내거나, R1은 α-치환된 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 이소헥실, 이소펜틸, 이소부틸 또는 이소프로필을 나타내며, 여기에서 치환체는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 10의 하이드로카빌아미노, 탄소수 1 내지 6의 하이드로카빌옥시, 탄소수 1 내지 10의 하이드로카빌아실옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴아실옥시 및 탄소수 1 내지 10의 아미도일 수 있고,
R2 또는 R3는 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 12의 사슬 탄화수소 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 탄화수소이며,
R4는 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 20의 포화 지방족 알킬, 탄소수 3 내지 20의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 10의 아실, C1-10 하이드로카빌아미노 C1-10 알킬, 탄소수 1 내지 20의 설폭시딜, 아미노산 잔기 및 그의 저 분자량 폴리펩타이드, β-니트로비닐, β-시아노비닐, 치환된 카보이미도, 탄소수 3 내지 20의 헤테로사이클 또는 탄소수 4 내지 20의 헤테로사이클로아실이다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하게, R2 및 R3는 각각 메틸, 에틸, 프로필이거나, R2 및 R3는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타낸다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 상기 언급된 R1은 이소프로필을 나타내고, R2 및 R3는 각각 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된다:
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-프로필-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-(2-메틸프로필)-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-사이클로프로필메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-알릴-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-{2-[디(1-메틸에틸)아미노]에틸}-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-부틸-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-프로필-α-메틸페닐프로필아민;
N-프로필-α,β-디메틸페닐프로필아민;
N-(3-피리딜)포름아실-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-발릴-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-트립토파닐-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-(N-니트로)아르기닐-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-페닐알라닐-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-류실-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-이소류실-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-토실-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-3-하이드록시-2-부틸아민;
N-신나모일-N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민;
N-(1-메틸에틸)-N-(2,4,5-트리클로로페녹시아세틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 산 부가염 형태일 수 있다. 산 부가염의 예로 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과의 염 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 시트르산, 글루콘산, 숙신산, 타르타르산, 토실산, 메탄설폰산, 벤조산, 락트산 및 말레산과의 염, 예를 들어 N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 하이드로클로라이드 및 N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 토실레이트가 있다.
본 발명은 또한 심혈관 질환, 당뇨, 기관지 및 비뇨기 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 신규 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체 및 약제학적 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112003026324510-pct00013
상기 식에서,
(1) R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필메틸, 알릴, 디메틸아미노에틸 또는 디이소프로필아미노에틸을 나타낼 수 있거나,
(2) R'1 및 R'2가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'3-C-NH-R'4는 하기 식 (I'a)로 표시되는 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체일 수 있으며:
Figure 112003026324510-pct00014
여기에서,
R 및 R'는 각각 탄소수 1 내지 5의 하이드로카빌 그룹을 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수를 나타내거나,
(3) R'1이 페닐을 나타내고, R'2가 메틸을 나타내며, R'3가 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내는 경우, R'4는 프로필 또는 메톡시카보닐 메틸을 나타내거나,
(4) R'1이 H2NC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R' 3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 이소프로필을 나타내거나,
R'1이 HOC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)2CH(CH3)-을 나타내거나,
R'1이 1-하이드록시사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이 (ONO2)C(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 -(CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00015
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00016
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112007005669827-pct00017
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)2CH(CH3)-를 나타내거나,
R'1이
Figure 112003026324510-pct00018
를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CCH(CH3)-를 나타내거나,
(5) R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경 우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00019
를 나타낼 수 있거나,
R'1이 사이클로펜틸을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00020
를 나타낼 수 있거나,
R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는
Figure 112003026324510-pct00021
,
Figure 112003026324510-pct00022
를 나타낼 수 있거나,
(6) R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Val-, Trp-, Ile-, Leu-, Phe-, O2N-Arg-, Pro-, Leu-Val-, Trp-Trp-Trp- 또는 (CH3)2CH-SO2-를 나타낼 수 있거나, R'4는 토실, 니토티닐, 4-클로로벤조일, 모르폴리노아세틸, 3-티에닐아세틸 또는 3-인돌릴아세틸을 나타낼 수 있거나,
R'1이 사이클로프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경우, R'4는 Val-을 나타내거나,
R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Pro-을 나타내거나,
R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 -(CH2) 2-를 나타내는 경우, R'4는 Pro- 또는 니코티닐을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ia)로 표시되는 아민 유도체, 그의 이성체, 라세미체 또는 광학 이성체 및 산 부가염은 또한 심혈관 질환, 당뇨, 기관지 및 비뇨기 평활근 경련의 예방 또는 치료에 유용하며, 여기에서 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과의 염 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 시트르산, 글루콘산, 숙신산, 타르타르산, 토실산, 메탄설폰산, 벤조산, 락트산, 말레산, 니코틴산, 신남산 또는 3-하이드록시-3-메틸글루타르산과의 염이다.
화학식 (Ia)로 표시되는 아민 유도체의 바람직한 염은 염산, 말레산, 토실산, 신남산 및 3-하이드록시-3-메틸글루타르산과의 염이다.
구체적으로, 본 발명에서 화학식 (I)로 표시되는 아민 유도체에 있어서, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 포화 또는 불포화된 탄소수 1 내지 20의 선형 또는 측쇄 지방족 하이드로카빌, C3-20 사이클로알킬, 치환된 C3-20 사이클로알킬, C5-20 아릴, 치환된 C5-20 아릴, C5-20 헤테로사이클로하이드로카빌, 치환된 C5-20 헤테로사이클로하이드로카빌, α-하이드록시 C2-20 알킬, α-C1-10 알킬카복시-C1-10 알킬, α-C6-14 아릴카복시-C1-10 알킬, α-치환된 C6-14 아릴카복시-C1-10 알킬, α-C1-10 알콕시 C1-10 알킬, α-치환된 C5-10 아릴옥시 C1-10 알킬, α-아미노 C1- 20 알킬, α-C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, α-C5-14 아릴아미노 C1-10 알킬, α-치환된 C5-14 아릴아미노 C1-10 알킬, α-C1-10 알킬아미도 C1-10 알킬, α-C6-14 아릴아미도 C1-10 알킬 또는 α-치환된 C6-14 아릴아미도 C1-10 알킬을 나타내고,
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 치환된 사이클로프로필, 치환된 사이클로부틸, 치환된 사이클로펜틸, 치환된 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, α-(1-프로페닐), 2-(1-부테닐), 3-(1-부테닐), 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐을 나타내며,
R4는 아릴 및 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 3,5-디니트로페닐 2,6-디니트로페닐; 헤테로사이클로 및 니트로페닐헤테로사이클로, 예를 들어 3-피리딜, 4-피리딜, 3-푸라닐, 3-티에닐, 3-피롤릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 디하이드로옥살졸릴, 디하이드로티아졸리닐, 디하이드로피라졸리닐, N-치환된 아실피라졸리닐, N-치환된 아실디하이드로옥사졸리닐, N-치환된 디하이드로피롤리닐, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴; α-치환된 아릴알킬, 예를 들어 α-치환된 아릴메틸, α-치환된 아릴에틸, α-치환된 아릴프로필, α-치환된 아릴부틸 및 α-치환된 아릴사이클로알킬을 나타내거나,
R4는 천연 또는 변성 아미노산 잔기, 치환된 천연 또는 변성 아미노산 잔기, 예를 들어 Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Asn, Glu, Trp, Tyr, Pro, Ser, Thr, Hyp, Cys, Met, Asp, Lys, Arg, His, O2N-Arg; 천연 또는 변성 아미노산 및 치환된 천연 또는 변성 아미노산로 구성된 소형 펩타이드 단편, 예를 들어 Cys-Cys, Arg-Arg-Arg, Pro-Arg-Asp 등을 나타내거나;
R4는 아로일, 치환된 아로일; 설피닐, 예를 들어 알킬설피닐, 아릴설피닐; 설포닐, 예를 들어 알킬설포닐 및 아릴설포닐; 치환된 비닐, 예를 들어 α-아릴아미노-β-니트로에테닐 및 α-아릴-β-시아노에테닐; 치환된 카보이미딜, 예를 들어 N-아릴-N'-니트로-카보이미딜 및 N-아릴-N'-니트로메틸-카보이미딜을 나타내거나;
R4는 알카노일, 예를 들어 프로피오닐, 부타노일 및 이소부타노일 등; 헤테로아로일, 예를 들어 4-피리딜포르밀, 3-피롤릴아세틸, 3-인돌릴포르밀, 3-인돌릴아세틸, 2-피롤릴포르밀 및 3-피롤릴아세틸 등; 치환된 헤테로아로일, 예를 들어 4-(2-니트로)피리딜포르밀, 3-(5-니트로)피리딜포르밀, 3-(5-하이드록시)-인돌릴포르밀 및 3-(5-메톡시)인돌릴아세틸 등; 알킬아미노-알카노일, 예를 들어 디메틸아미노아세틸, 디메틸아미노프로피오닐, 디에틸아미노아세틸, 디에틸아미노프로피오닐, 디-(이소프로필)아미노프로피오닐, 2-트로필포르밀, 2-트로페닐포르밀, 3-트로필포르밀, 3-트로페닐포르밀, N-피페라지닐포르밀, N-벤조일-1-피페라지닐포르밀, 1-테트라하이드로피롤릴포르밀, 1-테트라하이드로피롤릴아세틸, 1-테트라하이드로피롤릴프로피오닐, 1-헥사하이드로피리딜포르밀, 1-헥사하이드로피리딜아세틸, 1-테트라하이드로피리딜프로피오닐, 1-헥사하이드로피리딜포르밀, 1-헥사하이드로피리딜아세틸, 1-헥사하이드로피리딜프로피오닐, 디(사이클로헥실)-아미노아세틸, 디(사이클로헥실)아미노프로피오닐, 1-(4-하이드록시)헥사하이드로피리딜아세틸, 1-(4-하이드록시)헥사하이드로피리딜프로피오닐 등; 알킬설피닐, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐 및 N-모르폴리닐에틸설피닐 등; 알킬설퍼릴, 예를 들어 메틸설퍼릴, 에틸설퍼릴, 이소프로필설퍼릴 및 N-모르폴리닐에틸설퍼릴 등; 아릴설퍼릴, 예를 들어 페닐설퍼릴-3-피리딜설퍼릴, 4-피리딜에틸설퍼릴 및 p-톨릴설퍼릴 등; α-아릴아미노-β-니트로에테닐, 예를 들어 α-(3-피리딜)아미노-β-니트로에테닐, α-(4-피리딜)아미노-β-니트로에테닐, α-(6-아미노-3-피리딜)아미노-β-니트로에테닐, α-(3-니트로페닐)아미노-β-니트로에테닐, α-(3-카복시페닐)아미노-β-니트로에테닐, α-(3-시아노페닐)아미노-β-니트로에테닐, α-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-β-니트로에테닐 및 α-(3,4-디할로페닐)아미노-β-니트로에테닐 등; α-아릴아미노-β-시아노에테닐, 예를 들어 α-(3-피리딜)-아미노-β-시아노에테닐, α-(4-피리딜)아미노-β-시아노에테닐, α-(6-아미노-3-피리딜)아미노-β-시아노에테닐, α-(3-니트로페닐)아미노-β-시아노에테닐, α-(3-카복시페닐)아미노-β-시아노에테닐, α-(3-시아노페닐)아미노-β-시아노에테닐, α-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-β-시아노에테닐 및 α-(3,4-디할로페닐)아미노-β-시아노에테닐 등; N-아릴-N'-니트로카보이미딜, 예를 들어 N-(3-피리딜)-N'-니트로-N'-카보이미딜, N-(3-니트로페닐)-N'-니트로-N'-카보이미딜 및 N-(3-할로페닐)-N'-니트로-N'-카보이미딜 등; N-아릴-N'-니트로메틸카보이미딜, 예를 들어 N-(3-피리딜)-N'-니트로메틸-N'-카보이미딜, α-아릴-β-니트로에테닐, 예를 들어 α-(3-피리딜)-β-니트로에테닐, α-(4-피리딜)-β-니트로에테닐, α-(6-아미노-3-피리딜)-β-니트로에테닐, α-(4-니트로피리딜)-β-니트로에테닐, α-(3-시아노페닐)-β-니트로에테닐, α-(3,4-디할로페닐)-β-니트로에테닐 등; α-아릴-β-시아노에테닐, 예를 들어 α-(3-피리딜)-β-시아노에테닐, α-(4-피리딜)-β-시아노에테닐, α-(6-아미노-3-피리딜)-β-시아노에테닐, α-(3-니트로피리딜)-β-시아노에테닐, α-(3-시아노페닐)-β-시아노에테닐, α-(3-트리플루오로메틸페닐)-β-시아노에테닐 및 α-(3,4-디할로페닐)-β-시아노에테닐 등을 나타내거나;
R4는 α-헤테로사이클로-β-니트로에테닐 및 α-헤테로사이클로-β-시아노에테닐을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클로 치환체는 2 위치가 2,2-디메틸, 스피로펜틸 또는 스피로헥실에 의해 치환되거나, 3 및 4 위치가 탈수소화되거나 3-하이드록시이거나, 6 위치가 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 펜토플루오로에틸, 설파모일 또는 메틸설포닐 등에 의해 치환된 4-벤조푸라닐, 4-피리도피라닐 또는 4-티에노피라닐일 수 있다.
R1이 알킬, 사이클로알킬, α-아미노알킬, α-아미노사이클로알킬 또는 아릴이고, R2 및 R3는 각각 알킬 또는 알킬렌을 나타내며, R4는 알킬, 알킬아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알킬옥시카보닐 또는 아릴알킬을 나타내는 경우, 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물이 표 1에 예시된다.
표 1: 각각의 치환체가 하이드로카빌인 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화 합물
Figure 112003026324510-pct00023
Figure 112003026324510-pct00024
R1이 알킬, 사이클로알킬, α-아미노알킬 또는 α-아미도사이클로알킬이고, R2 및 R3는 각각 알킬 또는 알킬렌을 나타내며, R4는 아미노산 잔기, 소형 펩타이드, 설포닐, 아로일 또는 헤테로사이클로아실을 나타내는 경우, 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물이 표 2에 예시된다.
표 2: 아실 치환체가 화학식에 존재하는 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물
Figure 112003026324510-pct00025
Figure 112003026324510-pct00026
R2, R3 및 R4가 각각 알킬 또는 알킬렌을 나타내고, R1이 α-하이드록시알킬, α-하이드록시사이클로알킬 또는 그의 나이트레이트인 경우, 알콜 또는 그의 에스테르로 치환된 화학식 (I)의 바람직한 화합물이 표 3에 예시된다.
표 3: 치환체가 알콜 또는 그의 에스테르를 포함하는 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물
Figure 112003026324510-pct00027
Figure 112003026324510-pct00028
R1, R2 및 R3가 각각 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고, R4가 이미다졸리닐, 티아졸리닐 또는 치환된 이미다졸리닐을 나타내는 경우, R4가 헤테로사이클로인 화학식 (I)의 바람직한 화합물이 표 4에 예시된다.
표 4: R4가 헤테로사이클로인 화학식 (I)의 화합물
Figure 112003026324510-pct00029
Figure 112003026324510-pct00030
또한, R4는 R1, R2 및 R3와 함께 표 1, 2 및 3에서 보여진 화합물의 사이클릭 유사체와 같은 사이클릭 화합물을 형성할 수 있다. 바람직한 것은 2,2,3,5-테트라메틸테트라하이드로피롤, 2,2,3,6-테트라메틸피페리딘, 및 2,2,3,7-테트라메틸락사사이클로헵탄이다.
또한, 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물은 유기산과 함께 아미드 또는 에스터 유도체를 형성할 수 있으며, 여기서 유기산이란 바람직하게는 니코틴산, 신남산, 말레산, 2,4,5-트리클로로페녹시아세트산 및 3-하이드록시-3-메틸글루타르산이다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물을 제조하는 일반적인 하나의 방법은 다음과 같다: 적절한 1급 아민 R'1R'2R'3CNH2 및 R'4X를 용매의 부존재하에서 또는 유기 용매의 존재하에서 반응기내에서 가열하고/가열하거나 가압시킨다. 여기서 유기용매는 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 듀오데칸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 니트로벤젠, 글리콜, 프로판디올, 프로판트리올 등과 같은 카르보하이드론, 방향족 용매 또는 알콜이고; 유기 용매가 사용되는 경우에 있어서, 촉매는 존재 또는 부존재할 수 있다. 촉매는 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 피리딘, 글리콜, 프로판디올, 프로판트리올, 저분자량 폴리글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 염기 또는 알콜일 수 있고; 반응온도의 범위는 50 내지 400 ℃이고, 바람직하게는 110 내지 250 ℃이고; 반응압력은 사용하는 용매와 온도에 의존하고, 일반적으로 10만 내지 2,000만 파스칼, 바람직하게는 5만 내지 1,500만 파스칼이다. 반응온도는 또한 질소, 헬륨, 및 아르곤 등을 충전하여 얻을 수 있다. 생성물은 일반적인 재결정 및/또는 크로마토그래피로 분리하고 정제한다. 적절한 약제학적 염은 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 생성할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물을 제조하는 두번째 방법은 다음과 같다: 1급 아민 R'1R'2R'3CNH2, R'4의 알데히드 또는 케톤 및 촉매를 30-300℃까지 가열하고/가열하거나 유기용매의 존재 또는 부존재하에서 수소첨가를 위하여 0.1-20 MPa까지 가압한다. 여기서, R'1, R'2, R'3, 및 R'4는 상기에서 정의한 바와 같고, 촉매는 팔라듐 카본, 래니 니켈, 플라티늄 옥사이드 및 니켈-구리일 수 있고, 언급한 유기용매는 R'4의 알데히드 또는 케톤, 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 메탄올 및 에탄올의 과량일 수 있다.
상기에서 언급한 제조방법에서, 1급 아민은 20-200℃에서 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산과 같은 유기산의 존재하에서, 우레아를 R'1R'2R'3C의 알켄 또는 알콜 또는 양자의 혼합물 및 농축된 황산과 반응시켜 제조한 하이드로카빌우레아 R'1R'2R'3CNHCONH2의 가수분해를 통하여 제조한다.
상기 언급한 제조방법에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 2차 알킬아민, 2차 아미드 또는 2차 설폰아미드일 경우, 이는 당업계에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 참조 M.S. Dunn, B.M. Smart., Org. Synth., 1963. Coll. Vol. Ⅳ: 55; Houben-Weyl., XI/2:482; J.B. Hendrickson, R.Bergeron, Tetrahedron Lett.,1973: 3839.
이것은 또한 환원 또는 촉매 수소첨가반응에 이어서 이민 또는 쉬프 염기(Schiff base)을 형성함으로써 제조될 수 있다. 참조 D.M. Balcom, C.R. Noller, Org. Synth., 1963, Coll. Vol. Ⅳ; 603; Cesare Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese", Stuttgart, 1978, p.85. 2차 아민을 제조하는 특별한 방법, 예를 들어, 쉬프 염기 또는 이민과 그리그나드 시약(Grignard agent)과 반응시켜 치환된 2차 아민을 생성하는 방법이 있다. 참조 Klusener P.A.A, Tipl and Brandsma, Tetaheddron, 1991, 2041; Klusener P.A.A, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 1677.
화학식 (I)로 표시되는 2차 아민이 하이드록시나 아미노의 α-치환체를 갖는 경우, 이는 에폭시 화합물 또는 아지리딘 유도체를 1급 아민과 반응시켜 생산할 수 있다. 참조 O.C. Dermer, G.E. Ham. "Ethylenimine and other Aziridines", Academic Press, New York, 1969, L.B. Clapp, J. Amer. Chem.Soc.,1948, 70:184
화학식 (I)의 R4가 아미노산 잔기 또는 그로 구성된 작은 펩티드를 나타내는 경우에, 화합물은 보호-농축-탈보호로 명명된 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 참조 Ming Zhao, Chin. J. Med. Chem., 1995, 5(2): 91; Gu Mingdi, Peng Shipi, Yu Xuemin, J. Chin. Pharm. Sci., 1993, 2(2): 102.
화학식 (I)의 R4가 수소를 나타내는 경우에, 화합물(즉, 1급 아민)은 리터(Ritter) 반응을 통해 생산된 해당하는 아미드의 가수분해로 제조될 수 있다. 미국 특허 제 3,673,249호 공보(1972년) 참조. 나아가 본 발명은 20 내지 200℃의 온도범위에서 유기산의 존재하에서, 우레아를 해당하는 알켄 또는 알콜 또는 양자의 혼합물 및 농축된 황산과 반응시키고 나서, 산, 염기 등과 같은 촉매에 의한 하이드로카빌우레아의 가수분해를 포함하는 1급 아민의 제조방법을 제공한다. 여기서 유기산은 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 화합물은 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 키랄 중심은 S- 또는 R-의 배위에 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 모든 가능한 입체이성질체 및 어떤 원하는 부분에서 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물과 같은 둘 또는 그 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 순수한 레보-거울상이성질체 또는 덱스트로-거울상이성질체, 및 어떠한 부분 또는 라세미에서의 양 형태의 혼합물과 같은 거울상이성질체와 관련된다. 만일 시스-/트랜스- 이성질체가 있다면, 본 발명은 또한 시스-형태 및 트랜스-형태 및 양 형태의 혼합물에 관련된다. 만일 필요하다면, 원하는 순수한 입체이성질체는 혼합물의 일반적인 분해 또는 입체특이성의 합성에 의하여 제조할 수 있다. 만일 이동 가능한 수소원자가 존재한다면, 본 발명은 또한 토토머와도 관련된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 입체이성질체는 고혈압, 부정맥, 횡경막 협심증, 울혈성 심부전, 및 심근경색, 당뇨병, 기관지 및 방광 평활근 경련 등과 같은 심혈관계 질병의 예방과 치료에 탁월한 효과를 나타낸다. 따라서, 이들은 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 인간의 심혈관계 질병의 예방과 치료에 대한 약물로 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 화합물의 유효량 또는 그의 약제학적 염 및/또는 그의 입체이성질체, 및 일반적인 첨가제와 보조약을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다. 일반적으로 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 생리학적 허용 가능한 염의 0.1 내지 90 퍼센트 중량부를 포함한다. 약제학적 조성물은 이 분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제로서 사용하기 위하여, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체는, 필요하다면 하나 또는 그 이상의 고체 또는 액체의 첨가제 및/또는 보조제와 조합하여 인간에게 투여하기 적당한 형태 또는 용량으로 제제될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 비강, 구강점막, 복막 또는 직장 투여와 같은 소화관내 또는 비경구 루트를 통하여 단일 용량 형태로 투여할 수 있다. 이러한 약제는 정제, 캡슐, 드롭, 에어졸, 환제, 파우더, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 과립, 리포좀, 패치, 버칼정제, 좌제, 주사를 위한 동결건조한 파우더 등으로 제제될 수 있다. 이는 통상의 제제, 서방제, 조절 방출 제제, 및 다양한 마이크로입자 전달 시스템으로 제제될 수 있다. 약제의 단일 용량을 정제화하기 위하여, 잘 알려진 담체가 광범위하게 사용된다. 담체의 예는 다음과 같다: 스타치, 덱스트린, 칼슘 설페이트, 락토즈, 만니톨, 수크로즈, 소듐클로라이드, 글루코오스, 우레아, 칼슘 카보네이트, 카올린, 아비셀, 알루미늄 실리케이트 등의 희석제 및 흡수제; 물, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 스타치 페이스트, 덱스트린, 시럽, 꿀, 글루코오스 용액, 아카시아 페스이트, 젤라틴 페이스트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 락, 메틸 셀룰로오스, 포타슘 포스페이트, 폴리비닐 피롤리돈 등의 습윤제 및 부착제; 건조한 스타치, 알지네이트, 아가 파우더, 라미나란, 소듐 하이드로카보네이트, 시트르산, 칼슘 카보네이트, 폴리옥시에틸렌소르볼 지방산 에스터, 소듐 도데실 설페이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등의 붕해제; 수크로오스, 글리세롤 트리스테아레이트, 코코아 오일, 수화된 오일 등의 붕해억제제; 4차 암모늄염, 소듐 라우릴 설페이트 등의 흡수 촉진제; 탈크, 실리카, 콘스타치, 스테아레이트, 붕산, 액상 왁스, 폴리글리콜 등의 윤활제이다. 정제는 당 코팅, 필름 코팅, 소화관내 용해 코팅, 또는 이중 층 정제 및 다층 정제와 같은 코팅된 정제로 제제될 수 있다. 약제의 단일 용량의 환제로 제제하기 위하여, 잘 알려진 담체가 광범위하게 사용된다. 이러한 담체의 예는 다음과 같다: 글루코오스, 락토오스, 스타치, 코코아 지방, 수화된 야채 오일, 폴리비닐 피롤리돈, 겔루사이어, 카올린, 탈크 등의 희석제 및 흡수제; 아카시아, 바소라 검, 젤라틴, 에탄올, 꿀, 액상 과당, 쌀 페이스트 또는 가루 페이스트 등의 부착제; 아가 파우더, 건조한 스타치, 알지네이트, 소듐 도데실 설페이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 붕해제이다. 약제의 단일 용량의 좌제로 제제하기 위하여, 잘 알려진 담체가 광범위하게 사용된다. 이러한 담체의 예는 다음과 같다: 폴리글리콜, 레시틴, 코코아 지방, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스터, 젤라틴, 세미-합성된 글리세리드 등이다. 약제의 단일 용량의 캡슐로 제제하기 위하여, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 활성 화합물 또는 그의 입체이성질체는 상기 언급한 담체와 혼합될 수 있고, 얻어진 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐내로 캡슐화된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 활성 화합물 또는 그의 입체이성질체는 또한 마이크로캡슐로 제제될 수 있다. 마이크로캡슐은 수성 용액에 현탁될 수 있고, 현탁제로 제제되거나, 경질 캡슐내로 캡슐화되거나, 주사가능한 제제로 제제될 수 있다. 용액제, 에멀젼, 주사를 위한 동결건조한 파우더 및 현탁액과 같은 주사가능한 제제를 생산하기 위해서, 당업계에서 일반적으로 사용되는 모든 희석제, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리글리콜, 1,3-프로판디올, 에톡시레이트 이소스테아롤, 폴리옥시다이즈드 이소스테아롤, 폴리옥시에틸렌 소르볼 지방산 에스터 등이 사용된다. 그 이외에도, 등삼투압의 용액제를 제조하기 위하여, 주사가능한 제제에 소듐 클로라이드, 글루코오스 또는 글리세롤의 적당한 양을 부가할 수 있다. 나아가, 이들에 일반적인 공동용매, 버퍼, pH 조절제 등을 또한 부가할 수 있다.
더욱이, 약제에 또한 착색제, 방부제, 향료, 조미료, 감미제 또는 필요에 따라 다른 것들을 부가할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적 염 또는 그의 입체이성질체의 투여 용량은 예방되거나 치료되어야 할 질병의 성질과 정도, 성별, 나이, 몸무게 및 동물이나 환자의 개개인의 반응 정도, 사용된 특정한 화합물, 투여 경로 및 투여 시간 등을 포함하는 많은 인자들에 의존한다. 상기 언급한 용량은 단일 용량 형태 또는 2중, 3중 또는 4중 용량 형태와 같은 다중 투여 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본원 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이나 본원 발명에 대한 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
실시예 1
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 1)의 생산:
방법 1. 3.24 mL의 빙초산내의 7.6g(0.0745몰)의 2,3-디메틸-2-부탄올의 용액을 냉각시키고, -5 내지 -8 ℃에서 유지시키고, 그 후 7.3g(0.49몰)의 파우더 형태의 포타슘 시아나이드를 교반하에서 수차례 부가한다. 온도를 20℃ 이하로 유지하는 동안 32.4mL의 농축된 황산을 적가하고 그 후 반응 혼합물을 20℃이하에서 3.5시간 및 상온에서 6시간 동안 교반하고, 밤새 방치한다. 얼음물을 부은 후, 혼합물을 20%의 수성 수산화 나트륨 용액으로 pH 10으로 조절하고, 에테르로 추출한다(×4). 추출물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨다. 다음 날에 여과시킨 후에, 데시케이터를 제거하고, 여과물에서 에테르를 증발시키고, 진공하에서 증류하여 8.8g(수율 91.6%)의 N-[2-(2,3-디메틸부틸)]-포미드를 얻었다. 끓는 점 105-108℃/5mmHg.
7.7g(0.0597몰)의 N-[2-(2,3-디메틸부틸)]-포미드의 혼합물에 6.2mL 에탄올 및 51.6mL의 물, 17.4mL 의 농축된 염산을 부가한다. 반응 혼합물을 오일베스에서 4시간 동안 환류시키고, 진공하에서 에탄올을 증류시킨다. 잔류물을 40%의 수성 수산화나트륨으로 pH 12이상으로 조절하고 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조시킨다. 에테르를 회수하고, 잔류물을 대기압하에서 증류하여 3.75g(수율 62.2%)의 2,3-디메틸-2-부틸아민을 얻었다. 끓는 점 97 -104℃.
10.6g(0.15몰)의 2,3-디메틸-2-부틸아민의 혼합물, 6.45g(0.0524몰)의 2-브로모프로판, 3.0mL 글리콜 및 22.0mL 톨루엔을 오토클레이브에 가하고 170℃에서 17 시간 동안 교반하면서 가열하고, 그 후 유기 층을 분리하고 6N 염산(15mL×4)으로 추출한다. 추출물을 결합시키고, 톨루엔으로 한번 세척하고 얼음조에서 4%의 수성 수산화나트륨으로 pH 12-13으로 조절한다. 혼합물은 에테르로 추출하고 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조시킨다. 에테르를 회수한 후, 여과물을 증류하여 끓는 점 135 -145℃(수율 68.8%)의 분획을 수득한다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 228-230℃이다.(i-PrOH-Et2O).
Figure 112003026324510-pct00031
방법 2. 288mL의 빙초산에 412g(6.86몰)의 우레아 및 288g(3.43몰)의 2,3-디메틸-2-부텐의 혼합물에, 412mL의 농축 황산 및 412mL의 빙초산을 반응온도를 45 내지 50 ℃의 범위에서 유지시키면서 교반하에 적가하고, 그 후 50 내지 55 ℃의 온도에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 밤새 방치했다. 다음 날, 혼합물을 50 내지 55 ℃의 온도에서 7시간 동안 반응시켰고, 그 후 8L의 얼음 물내의 1200g(30몰)의 수산화나트륨 용액에 부었다. 얻어진 고체물을 여과시켰고, 물(200mL×5)로 세척하고 건조시켜 404g(수율 81.8%)의 백색 고체인 N-(2,3-디메틸-2-부틸)우레아를 수득하였다. 융점 (mp) 175-176℃.
Figure 112003026324510-pct00032
196g(1.36몰)의 N-(2,3-디메틸-2-부틸)우레아 및 392mL의 글리콜 또는 트리-(에탄올)아민의 혼합물에 118mL의 물 내의 118g(2.95몰)의 수산화나트륨 용액을 부가하였다. 반응 혼합물은 120℃온도에서 8시간 동안 오일베스내에서 가열하였고, 대기압하에서 증류하여 bp 95-102℃의 분획을 수집하였다. 이 분획에 75g의 무수 포타슘 카보네이트 및 40g의 수산화나트륨을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 증류하여 88.5g(수율 64.3%)의 무색의 액체인 2,3-디메틸-2-부틸아민 얻었다. 끓는 점 99-101℃
Figure 112003026324510-pct00033
50.0ml의 오토클레이브에 10.6g(0.15몰)의 2,3-디메틸-2-부틸아민, 6.45g(0.0524몰)의 2-브로모프로판, 3.0ml의 글리콜 및 22.0ml 톨루엔을 부가하였고, 170℃에서 17 시간 동안 교반하면서 가열하였고, 그 후 유기 층을 분리하고 6N 염산(15mL×4)으로 추출하였다. 추출물을 결합시키고, 톨루엔으로 한번 세척하고 얼음조에서 4%의 수성 수산화나트륨으로 pH 12-13으로 조절하였다. 혼합물은 에테르로 추출하고 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조시켰다. 에테르를 회수한 후, 여과물을 증류하여 끓는 점 135 -145℃(수율 68.8%)의 분획을 수득하였다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 228-230℃이다.(i-PrOH:Et2O).
Figure 112003026324510-pct00034
방법 3. 20mL의 헥산 내의 0.10몰의 엔아민(메틸 이소-프로필 케톤 및 이소-프로필아민을 농축하여 제조)용액을 질소로 충전시키고 얼음조에서 교반하면서 0.10몰의 리튬 메티드를 포함하는 용액에 적가하였다. 반응이 완전히 끝난 후에 혼합물을 500g의 빙수에 붓고, 교반하였다. 수층은 에테르로 추출하였다(×2). 생성된 유기층은 농축시켰다. 3N의 염산을 부가하여 pH<1으로 유기층을 산화하였다. 혼합물을 10분 간 유지시켰고 10%의 수산화나트륨으로 pH>11으로 조절하였고, 에테르로 추출하였다(×3). 추출물은 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물은 대기압하에서 증류하여 bp 140 -145℃의 분획을 수율 80%로 얻었다.
실시예 2
N-프로필-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 5)의 제조
25mL의 빙초산내의 8.25g(0.15몰)의 프로피오니트릴에 반응온도를 약 38℃로 조절하면서 15g의 농축된 황산을 적가하였고, 5.2g(0.051몰)의 2,3-디메틸-2-부탄올을 40℃이하의 온도에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 온도를 유지하면서 밤새 교반시켰고, 그 후 빙수에 부었고, 40%의 수산화나트륨으로 염기화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 결합시키고, 물로 한번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 에테르를 회수하고 난 후, 6.2g의 옅은 황색의 액체를 얻었고, 80mL의 무수 에테르 내에 용해시켰다. 생성된 용액을 80mL의 무수 에테르 내의 3.04(0.08몰)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 혼합물에 40%의 수성 수산화나트륨의 적당량을 적가시켰고 에테르의 상층을 주의하여 부어내었다. 고상의 하층은 에테르로 세척하였다(×3). 생성물을 세척하고 추출된 에테르를 결합시켰고, 무수 포타슘 카보네이트 상에서 건조시키고 여과시켰다. 냉각하에서 용액이 산화될때까지 여과물에 HCl-Et2O을 부가하였다. 고체는 여과에 의하여 수집하였고, 이소-프로판올 및 아세톤으로부터 3회에 걸쳐 재결정화하여 3.33g(수율 46.33%)의 백색의 라멜라 결정을 얻었다. 융점 (mp) 183-185℃.
Figure 112003026324510-pct00035
실시예 3
N-(1-메틸프로필)-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 13)의 제조
2,3-디메틸-2-부틸아민을 브로모이소부탄으로 실시예 1과 유사하게 처리하여 수율 17.1%로 화합물 13을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 203-204℃이다.
Figure 112003026324510-pct00036
실시예 4
N-사이클로메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 15)의 제조
2,3-디메틸-2-부틸아민을 브로모메틸사이클로프로판으로 실시예 1과 유사하게 처리하여 수율 27.6%로 화합물 15를 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 176-178℃이다.
Figure 112003026324510-pct00037
실시예 5
N-알릴-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 25)의 제조
알릴브로마이드로 2,3-디메틸-2-부틸아민을 실시예 1과 유사하게 처리하여 79.3%의 수율로 화합물 25를 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점(mp)은 173-175 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00038

실시예 6
N-{2-[디-(1-메틸에틸)아미노]에틸}-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 27)의 제조
2-(디이소프로필아민)-에틸브로마이드로 2,3-디메틸-2-부틸아민을 실시예 1과 유사하게 처리하여 31.8%의 수율로 화합물 27을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점(mp)은 176-178 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00039

실시예 7
N-부틸-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 6)의 제조
실시예 2의 방법에 따라서, 부티로니트릴 및 2,3-디메틸-2-부탄올의 리터(Ritter) 반응은 아미드 중간체를 제공하였으며, 그 후 아미드 중간체는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 수율 21.6%로 화합물 6을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 140-142 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00040

실시예 8
N-프로필-α-메틸-페닐프로필아민 (화합물 21)의 제조
2-페닐-2-부탄올을 사용하여 프로피오니트릴을 실시예 2와 유사하게 처리하여 화합물 21을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 159-161 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00041

실시예 9
N-프로필-α,β-디메틸-페닐프로필아민 (화합물 19)의 제조
2-페닐-3-메틸-2-부탄올로 프로피오니트릴을 실시예 2와 유사하게 처리하여 화합물 19를 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 190-192 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00042

실시예 10
N-(3-피리딜)메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 39)의 제조
2,3-디메틸-2-부텐으로 3-시아노피리딘을 실시예 2와 유사하게 처리하여 화합물 39를 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 166-168 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00043

실시예 11
N-발릴-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 37)의 제조
고체가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 2.5 ml 무수 테트라하이드로푸란 (THF) 중의 0.434 g (2 mmole) Boc-Val의 용액에 2,3-디메틸-2-부틸아민 0.200 g(2 mmole) 및 HOBt 0.135 g(1 mmole)을 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 2.5 ml THF 중의 0.412 g(2 mmol) DCC의 용액을 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후 밤새도록 정치시키고, 진공하에 용매를 증류 제거하여 백색고체를 얻었다. 고체를 7.5 ml 에틸 아세테이트에 완전히 용해시키고, 교대로 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회, 포화 시트르산 수용액으로 2회 및 물로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 7 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 5 ml HCl-Et2O 를 가하였다. 흔든 후에, 다시 4회 흔들면서 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 정치시킨 다음, 실온에서 에테르를 증류 제거하고 진공하 온수조에서 에틸 아세테이트를 증류 제거하여 백색 층상 고체를 얻었다. 10 ml 무수 에테르를 가하고 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 증류시켜 에테르를 제거하였다. 0.324 g의 고체를 수득하였다. 이 고체를 무수 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 0.165 g(수율 35%)의 생성물을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점은 240-241 ℃이었다.
Figure 112003026324510-pct00044

실시예 12
N-트립토파닐-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 40)의 제조
2,3-디메틸-2-부틸아민 및 DCC로 Trp-Boc를 실시예 11과 유사하게 처리하여 수율 17.5 %로서 화합물 40을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 135-137 ℃ (EtOH-EtAc-Et2O)이었다. MS (m/z) 287 (M+).
실시예 13
N-(N-니트로아르기닐)-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 44)의 제조
2,3-디메틸-2-부틸아민 및 DCC로 Boc-Arg (NO2)를 실시예 11과 유사하게 처리하여 수율 36.4 %로서 화합물 44를 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 175 ℃ (EtOH-EtAc)이었다. MS (m/z) 302 (M+).
실시예 14
N-페닐알라닐-2,3-디메틸-2-부틸아민 (화합물 43)의 제조
2,3-디메틸-2-부틸아민 및 DCC로 Boc-Pha를 실시예 11과 유사하게 처리하여 수율 21.8 %로서 화합물 43을 얻었다. 하이드로클로라이드의 융점 (mp)은 232-233 ℃ (EtOH-Et2O)이었다. MS (m/z) 248 (M+).
실시예 15
N-로이실-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 42)의 제조
실시예 11과 같이 DCC 및 2,3-디메틸-2-부틸아민과 Boc-Leu를 유사하게 처리하여 화합물 42를 제공하였다. 염산염의 융점(mp)은 250∼252 ℃(EtOH-Et2O). MS(m/z) 214(M+)
실시예 16
N-이소로이실-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 41)의 제조
실시예 11과 같이 DCC 및 2,3-디메틸-2-부틸아민과 Boc-Ile를 유사하게 처리하여 화합물 41을 제공하였다. 염산염의 융점(mp)은 246∼248 ℃(EtOH-Et2O). MS(m/z) 214(M+)
실시예 17
N-토실-2,3-디메틸-2-부틸아민(화합물 38)의 제조
20 ㎖의 피리딘중 2,3-디메틸-2-부틸아민 1.2 g(0.012 몰) 용액에 20 ㎖ 피리딘중 토실클로라이드 1.9 g(0.010 몰) 용액을 빙수 배쓰에서 적가하고 이 배쓰에서 3 시간 및 실온에서 1 시간 교반한 다음 95-100 ℃의 온도에서 배쓰에서 2 시간 가열하였다. 용매를 진공하에 증류시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가한 다음 진공하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 톨루엔으로 추출하였다(x4). 톨루엔 추출물을 물로 한번 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액으로부터 용매를 증류시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점 80∼89 ℃의 무색 주상결정 1.1 g을 제공하고, 이소프로판올로부터 다시 한번 재결정화시켜 융점 88∼89 ℃의 백색 결정 0.8 g을 제공하였다.
Figure 112003026324510-pct00045

실시예 18
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-3-하이드록시-2-부틸아민(화합물 58)의 제조
오토클레이브에 2,3-디메틸-2,3-에폭시에탄 41.8 g(0.418 몰), 2-프로필아민 20.0 g(0.33 몰) 및 톨루엔 50 ㎖를 가했다. 이 혼합물을 170 ℃에서 48 시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 6N 수성 염산으로 추출하였다(35 ㎖x3). 산 추출물을 모아 알맞은 양의 톨루엔으로 세척한 다음 40% 수성 수산화나트륨으로 pH 12가 되도록 조정하고 에테르로 추출하였다(50 ㎖x3). 에테르 추출물을 모아 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과하였다. 여액으로부터 에테르를 증류시킨 다음 진공에서 증류시켜 비점 60∼65/10 mmHg의 2-(N-2-메틸에틸)-3-하이드록시-2,3-디메틸부틸아민을 제공하였다. 염산염의 융점은 156∼158 ℃이었다(EtOH-Et2O).
Figure 112003026324510-pct00046

실시예 19
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 토실레이트의 제조
무수 토실산 : 토실산 수화물을 물이 증발되지 않을 때까지 110 ℃의 온도에서 가열하여 결정수를 제거한 후 다음 단계에서 사용하기 위해 데시케이터에서 냉각시켰다.
무수 토실산 0.60 g(3.5 밀리몰)을 가능한 한 적은 양의 에탄올에 용해시켰다. 그 후, 10 ㎖의 무수 에테르중의 N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 0.55 g(0.38 밀리몰) 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 방치한 다음 용매를 증류시켰다. 잔류물을 무수 에탄올로 철저히 세척하여 융점 119∼120 ℃의 무색 고체 1.07 g을 제공하였다.
Figure 112003026324510-pct00047

실시예 20
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 하이드로클로라이드의 제조
200 ㎖ 에탄올중의 N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 100.0 g의 용액에 진탕하고 빙수 배쓰에서 냉각하면서 100 ㎖의 염산을 첨가하였다. 용매를 진공하에 증류시켜 건조시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시킨 다음 진공하에 증류시켜 건조시키고 1:1 i-PrOH-c-Hex-H로부터 결정화시켜 융점 228∼230 ℃(i-PrOH:Et2O)의 고체 130.5 g(95.5 %)을 제공하였다.
Figure 112003026324510-pct00048

실시예 21
N-(1-메틸에틸)-N-(2,4,5-트리클로로페녹시-아세틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민의 제조
2,4,5-트리클로로페녹시아세트산 51.3 g 및 티오닐 클로라이드 18 ㎖의 혼합물을 2.5 시간동안 교반하면서 환류시켰다. 그후, 소량의 무수 벤젠을 첨가하고 진공중에서 과량의 티오닐 클로라이드 및 벤젠을 증류시켰다. 잔류물을 냉각시켜 2,4,5-트리클로로페녹시아세틸 클로라이드인 백색 고체를 결정화시켰다.
N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민 하이드로클로라이드 1.81 g, 트리에틸아민 3.30 g, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 톨루엔 50 ㎖의 혼합물에 톨루엔 20 ㎖중의 2,4,5-트리클로로페녹시아세틸 클로라이드 5.50 g의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 80 ℃의 온도에서 오일 배쓰에서 14 시간동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 여액 및 세척 톨루엔을 모아 물 50 ㎖, 1N NaOH (50 ㎖x2), 물 50 ㎖, 1N HCl(50 ㎖x2) 및 물 50 ㎖로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 갈색의 걸쭉한 페이스트를 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 반고체로서 화합물 3.30 g(수율 86.8%)을 제공하였다.
Figure 112003026324510-pct00049

본 발명을 설명하기 위해 하기 생물활성 실험예를 열거하였다.
생물활성 실험예 1. 펜토바비탈 나트륨으로 마취시킨 래트의 혈압, 심박수, 심장 수축 및 확장에 대한 16 개의 화학식 (I)의 화합물의 효과
표 5. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 구조 및 심혈관 생물활성
Figure 112003026324510-pct00050
주: 화합물은 대퇴정맥을 통해 주입하였다.
투여량(㎎/㎏): 1#(0.5), 2#(10), 3#(5), 4#(5), 5#(5), 6#(5), 7#(5), 8#(10), 9#(5), 10#(5), 11#(5), 12#(10), 40#(5), 41# (5), 42#(5), 43#(5), 44#(5), SBP:수축기 혈압; DBP:확장기 혈압; MBP:평균 혈압; HR:심박수; LVSP:좌심실압; - dp/dtmax:좌심실압의 최대 감소율; Vpm:수축요소 단축의 생리학적 속도. 데이터는 n=3∼5의 평균으로서 나타내었다. "+"는 투여후 증가를 의미하고 나머지 모두는 투여후 감소를 의미한다.
화합물 2∼12는 혈압을 떨어뜨리거나 심박수를 감소시킬 수 있고 심장 수축 및 확장을 억제할 수 있음을 시사하였다. 이들 화합물이 고혈압, 혈압, 빈맥, 협심증 및 심근허혈 질환의 치료에 사용될 수 있음을 시사하는 것은 합당하다. 화합물 40∼44는 혈압 및 심박수를 증가시키고 심장 수축 및 확장을 증진시킬 수 있었다. 또한, 이들 화합물이 쇼크, 서맥 및 울혈성 심부전의 치료 및 고혈압에 사용될 수 있음을 시사하는 것은 합당하다.
생물활성 실험예 1의 방법은 다음과 같다: 체중 280±30 g의 수컷 위스타 래트를 아카데미 오브 밀리터리 메디칼 사이언스(Academy of Military Medical Sciences)의 실험 동물 센터로부터 구입하였다. 래트를 복막 주사에 의해 펜토바비탈 나트륨(45 ㎎/㎏)으로 마취시켰다. PE50 폴리에틸렌 카테터를 심장기능 측정을 위해 압력 에너지 교환기를 사용하여 우측 경동맥을 통해 좌심실내로 삽입하였고, 여기서 시그널은 SMUP-PC 바이오시그널 처리 시스템에 적용된다. HR, LVSP, +dp/dtmax, -dp/dtmax 및 Vpm과 같은 심장 기능 파라미터를 기록하였다. 다른 두 개의 PE50 폴리에틸렌 카테터를 압력 측정을 위해 우측 대퇴부 동맥 및 정맥에 각각 삽입하였고, 여기서 정맥 카테터는 SBP, DBP 및 MBP를 기록하는 MPU-0.5A형 압력 에너지 교환기를 통해 4 개 채널의 생리 레코더(physiology recorder, RM-6000)에 연결하였고, 반면에 정맥 카테터는 화합물 투여에 사용하였다. 이 방법은 리우 웨이(Liu Wei) 등에 의해 설명되었다[Liu Wei, Wang Hai, Xiao Wen-Bin. Effects of pinacidil and nifedipine on cardiac functions in rats. Bull Acad Mil Med Sci 1996; 20(4): 245∼248].
생물활성 실험예 2. 의식이 있는 자연발증 고혈압 래트에 대한 화합물 1의 급성 혈압강하 효과
표 6. 자연발증 고혈압 래트의 수축기 혈압에 대한 화합물 1의 효과
Figure 112007005669827-pct00080
데이터를 9∼13 마리의 래트에 대한 평균±SD로서 나타내었다. 셀프-콘트롤 티 텍스트(self-control t text)를 사용한 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군.
표 7. 자연발증 고혈압 래트의 심박수에 대한 화합물 1의 효과
Figure 112007005669827-pct00081
데이터를 9∼13 마리의 래트에 대한 평균±SD로서 나타내었다. 셀프-콘트롤 티 텍스트(self-control t text)를 사용한 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군.
결과는 화합물 1의 경구 투여가 혈압강하 작용을 유도할 수 있음을 시사하였다. 혈압강하 작용은 9 시간 지속되었다. 동일한 혈압강화 작용을 생성하는 동등량의 투여량에서, 화합물 1은 ATP-민감성 칼륨 채널 오프너(opener)인 피나시딜, 칼슘 길항제인 니페디핀, β-블록커(blocker)인 비소프롤롤 및 안지오텐신 전환효소 억제제인 캅토프릴에 비해 심박수에 영향을 덜 미쳤고, 더 오랫동안 혈압강하 효과를 나타내었다.
생물활성 실험예 2의 방법은 롱 챠오-리앙(Long Chao-Liang) 등에 의해 설명되었다[Long Chao-Liang, Wang Hai, Xiao Wen-Bin. Effects of pinacidil on hypertensive vascular remodeling. Chin J Pharmacol Toxicol 1997; 11(1): 42∼46].
생물활성 실험예 3.
본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물 1의 심혈관 효과에 대한 선택적 ATP-민감성 칼륨 채널 블록커 글리벤클라미드의 길항작용
표 8. 화합물 1의 심혈관 효과에 대한 글리벤클라미드의 길항작용
Figure 112003026324510-pct00053
B: 투여전; A: 투여후
피나시딜(1.0 ㎎/㎏), 니페디핀(1.0 ㎎/㎏) 및 화합물 1(0.5 ㎎/㎏)을 iv에 의해 투여하였다. 글리벤클라미드(20 ㎎/㎏)를 10 분동안 iv에 의해 전처리하였다. 표 8중 파라미터를 각각 피나시딜 투여후 30 분, 니페디핀 투여후 10 분 및 화합물 1 투여후 15 분에 측정하였다. 데이터를 평균±SE로서 나타내었다. 투여 전후의 통계학적 유의성을 셀프-콘트롤 티 테스트, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001에 의해 평가하였다.
결과는 혈압, 심박수 및 심장 수축 및 확장에 대한 화합물 1의 효과가 선택적 ATP-민감성 칼륨 채널 블록커 글리벤클라미드에 의해 길항될 수 있음을 시사하였다. 동일한 실험 조건하에서, 글리벤클라미드는 또한 피나시딜의 심혈관 효과를 차단할 수 있었지만 칼슘 채널 블록커인 니페디핀에 영향을 미치지 않았다. 따라서, 화합물 1이 ATP-민감성 칼륨 채널 활성제의 약리학적 성질을 가짐이 밝혀졌다.
생물활성 실험예 3의 방법은 생물활성 실험예 1에 기술된 방법과 동일하다.
생물활성 실험예 4. 혈관 평활근에서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 신규 화합물의 알로스테릭 제어(allosteric regulation)
표 9. 혈관 평활근에서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 결합하는 [3H]글리벤클라미드의 연합(association) 및 해리(dissociation) 동태(kinetic)에 대한 화합물 1의 효과
Figure 112003026324510-pct00054
데이터는 n=4∼10의 평균±SD로서 나타내었다. 데이터간 차이의 통계학적 유의성을 ANOVA 이어 두넷(Dunnet) 시험에 의해 평가하였다. *p<0.05, **p<0.01.
표 10. 혈관 평활근에서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 결합하는 [3H]P1075의 연 합 동태에 대한 화합물 1의 효과
Figure 112003026324510-pct00055
데이터는 n=4∼10의 평균±SD로서 나타내었다. 데이터간 차이의 통계학적 유의성 *p<0.05 대 대조군을 그룹-티 시험에 의해 평가하였다.
혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널의 설포우레아 수용체에 대한 길항제 및 작용제의 결합 부위를 각각 [3H]글리벤클라미드 및 [3H]P1075로 표지하였다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 1(100 마이크로몰·L-1), 피나시딜(100 마이크로몰·L-1), ADP(1 밀리몰·L-1) 및 Ade(1 밀리몰·L-1)는 혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널과 결합하는 [3H]글리벤클라미드의 연합을 억제하고 해리를 가속시킬 수 있다. ATP(10 밀리몰·L-1)는 혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널과 결합하는 [3H]글리벤클라미드의 연합 동태 과정을 가속하고 해리 동태를 지체시킬 수 있다. 이들 결과는 화합물 1이 혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 길항제의 결합 부위에 알로스테릭 영향을 미쳤음을 시사하였다. 따라서, 화합물 1은 피나시딜과 동일한 활성을 가지지만 ATP의 활성과는 정반대이다. 표 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 1(100 마이크로몰·L-1), 글리벤클라미드(10 마이크로몰·L-1), ATP(10 밀리몰·L-1), ADP(1 밀리몰·L-1) 및 Ade(1 밀리몰·L-1)는 모두 ATP-민감성 칼륨 채널과 결합하는 [3H]P1075의 연합 동태 과정을 억제한 반면, UDP는 연합 동태 과정을 가속시켰다. 이들 결과는 화합물 1이 또한 혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 작용제의 결합 부위에 알로스테릭 영향을 미쳤음을 시사하였다. 이것은 글리벤클라미드, ATP, A에 및 Ade와 동일한 활성을 가지지만 UDP의 활성과는 정반대이다.
혈관 평활근에 있어서의 ATP-민감성 칼륨 채널에 대한 화합물 1의 알로스테릭 제어를 조사하기 위해, 방사-표지된 리간드를 생물활성 실험예 4에 사용하였다.
1. 혈관 평활근에 있어서의 선택적 KATP 블록커 글리벤클라미드의 결합 부위에 대한 화합물 1의 알로스테릭 제어를 다음과 같이 조사하였다: 단두후, 수컷 위스타 래트(340±20 g)의 흉강을 즉시 절개하였다. 대동맥을 절개하고 100 mM HEPES를 함유하는 4 ℃의 버퍼에 침지시켜 혈액을 세척한 다음 지방성의 말초 결합 조직 및 혈전을 조심스럽게 적출하였다. 대동맥을 약 3∼5 ㎜의 동맥 링(ring)으로 자르고 맥관내피를 젖은 탐폰을 사용하여 제거하였다. 동맥 링을 블로팅하고 칭량한 다음 알맞은 양의 빙냉 생리식염수 버퍼를 함유하는 튜브로 옮겼다. 연합 동태 실험에 있어서, 튜브내 동맥 서클을 화합물 1(10-4 M), 피나시딜(10-4 M), ATP(10-2 M), ADP(10-3 M), Ade(10-3 M), ADP(5X10-5 M) 및 동일 부피의 버퍼로 각각 25 ℃ 수조에서 10 분간 인큐베이팅한 다음 [3H]-글리벤클라미드(3 nM)를 가했다. 인큐베이션하고 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90 및 120 분후에 9 ㎖의 빙냉 트리스 버퍼(50 mM)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유리 및 결합 [3H]-글리벤클라미드를 세척한 후, 대동맥을 블로팅하고 신틸레이터로 옮긴 다음 50 ㎕의 30% H2O2를 첨가하여 80 ℃에서 2 시간동안 반응시켰다. 냉각후, 2.5 ㎖의 에틸 글리콜 및 5 ㎖의 1% B-BPD 자일렌을 연속적으로 첨가하고 8 시간동안 정치시킨 다음 신틸로미터(scintillometer)하에서 cpm 값을 측정하였다. 생성된 데이터를 In[BEQ/(BEQ-Bt)] 대 t에 의한 회귀선에 적용시켜 연합 동태에 대한 파라미터를 수득하였다. 연합 동태 실험에 있어서, 상기와 같이 처리된 대동맥 및 [3H]-글리벤클라미드를 25 ℃에서 60 분간 인큐베이팅한 다음 30 μM의 글리벤클라미드를 가했다. 0, 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분후, KATP 및 [3H]-글리벤클라미드 복합체에 대한 cpm 값을 측정하였다. 생성된 데이터를 In[B/(BEQ)] 대 t에 의한 회귀선에 적용시켜 해리 동태에 대한 파라미터를 수득하였다.
2. 혈관 평활근에서 특이적 KATP 활성제 P1075에 대한 결합 부위상에서의 화합물 1의 알로스테릭 조절을 상기 기술된 방법으로 연구하였고, 몇몇 조건은 하기와 같이 바꾸었다: 인큐베이션 온도는 25℃ 대긴 37℃이었고; 글리벤클라미드 대신 P1075을 사용하였다. 결합 동역학(association kinetics) 시험에서 샘플링에 대한 시점은 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 및 90분인 반면 분리 동역학 시험에서는 1, 3, 5, 10, 20, 30, 45 및 60분이었다.
생물학적 활성 시험 5. 혈관 평활근에서 ATP-감수성 칼륨 채널을 사용한 고도로 특이적인 활성제 [3H] P1075의 특이성 결합에 대한 화합물 1의 효능
도 1에 나타낸 바와 같이, 래트의 대동맥으로부터 유래된 내피 제거된 평활근 샘플을 37℃에서 90분동안 표지되지 않은 P1075 및 [3H] P1075(5nm·L-1)과 함께 인큐베이션시켰다. P1075는 농도-의존적 방식으로 [3H] P1075의 특이적 결합을 저해할 수 있고, 그의 IC50 값은 9.1±1.3nmol·L-1이고, PKi 값은 8.04±0.88이다. 동일한 시험 조건하에서, 피나시딜, 화합물 1 및 글리벤클라미드 또한 농도-의존적 방식으로 [3H] P1075의 특이적 결합을 저해할 수 있다. IC50 값은 각각 199.5±43.6nmol·L-1, 354.8±53.7nmol·L-1 및 58.9±4.6μmol·L-1이고 pKi 값은 각각 6.70±0.36, 6.45±0.73 및 4.23±2.34이다. [3H] P1075의 결합에 대한 화합물 1의 경쟁적 저해 효능은 P1075의 것보다 39배 약하고 피나시딜의 것보다 1.8배 약하였지만 글리벤클라미드의 것보다는 166배 강하였다. 화합물 1은 농도-의존적 방 식으로 혈관 평활근의 설포우레아 수용체의 특이 결합에서 [3H] P1075을 대체할 수 있다. APT-감수성 칼륨 채널 오프너에 대한 결합 부위와의 화합물 1의 친화성은 피나시딜의 것과 유사하였다.
생물학적 활성 시험 5의 방법은 하기와 같이 수행되었다: 수컷 Wistar 래트 (350±46g)의 목을 벤 후 대동맥을 해부한 후 4℃에서 5mM HEPES을 포함하는 완충액에 침지시키고 주의하여 외부 조직, 모세혈관 및 혈액을 적출하였다. 이 후, 동맥을 습식 중량 5-7mg를 갖는 약 5-7mm의 동맥 링(ring)으로 절단하고 혈관 내피를 기계적으로 제거하였다. 중량을 측정한 후 동맥 링을 완충액을 포함하는 튜브로 이동시켰다.
상이한 튜브에 모든 동맥 샘플(5-7mg) 및 [3H] P1075(5nM)를 가하고, 상이한 농도의 칼륨 채널 차단제(글리벤클라미드), 칼륨 채널 오프너(피나시딜 및 P1075), 화합물 1, 표지되지 않은 P1075(50μM) 및 HEPES 완충액(5mM)을 각각 가하고, 최종적으로 완충액을 가하였 250㎕가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 교반하고 37℃에서 90분동안 인큐베이션시키고 cpm 값을 측정하였다.
시험 프로토콜은 공개 문헌 [ay KM, Quast U. A specific binding site for K+ channel openers in rat aorta. J. Biol Chem, 1993;267(17):11689-92.]에 기술되어 있다.
생물학적 활성 시험 6. 분리된 동맥 혈관 평활근 세포(SMCs)에서 칼륨 전류에 대한 신규한 화합물의 효능
표 11. 화합물의 화학적 구조 및 래트 꼬리 동맥 SMCs의 외향 칼륨 전류에 대한 그의 효능
Figure 112003026324510-pct00056

탈분극 펄스가 100ms에서 -40mV의 유지 전위(holding potential)로 -30mV 내지 +100mV에서 적용되는 구조를 기록하는 전체 세포하에서 세포외 용액을 과융해시켜 래트 꼬리 동맥 SMCs에서 외향 전류를 유도하였다. 화합물을 100μmol·L-1의 농도로 배쓰에서 적용시켰다. 외향 칼륨 전류의 진폭을 화합물 적용 전후로 기록하였다. 값을 평균 ± SDM로 나타내었다. 두 그룹 사이의 통계학적 유의 수준은 쌍 데이터에 대하여 스튜던트 t-시험으로 평가하였다. *P<0.05 **P<0.01 대 대조군
결과는 상이한 유형의 측쇄 R4를 갖는 화합물은 구조-활성의 관계와 관련하여 칼륨 전류를 증진시키는 상이한 능력을 나타냄을 언급한다. 이소프로필, 에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 사이클로프로필메틸, 알릴의 측쇄 R4는 각각 칼륨 채널 활성의 강력한 자극을 보였다. 최대 효능은 화합물 25에서 나타났다. 수소, 메틸, 프로필, 벤질, 2-피리딜포르마실의 측쇄를 갖는 화합물 각각은 매우 미세한 활성을 보였지만, 통계학적으로 유의적이지는 않았다.
분리된 폐내 동맥 SMCs에서 칼륨 전류에 대한 화합물 1의 효능 및 글리벤클라이드 길항작용
정상압을 갖는 래트의 폐내 동맥으로부터 유래된 평활근 세포에서 외향 칼륨 전류를 기록하였다. 세포를 실링하고, -70mV에서 클램프(clamp)하고 100ms 지속시간으로 10mV의 증가 단계로 +50mV로 탈분극시켰다. 10μmol·L-1의 농도로 화합물 1을 적용시킨 후, 5/8 세포에서 전류의 진폭은 화합물 적용전 기록된 대조군과 비교하여 115.4±2.8%로 증가하였다(P<0.01 n=5). 각각 10μmol·L-1의 화합물 1 및 30μmol·L-1의 글리벤클라이드 모두의 존재하에 7/7 세포에서 외향 칼륨 전류의 진폭이 대조군이 83.1±8.3%로 검출되었고, 이는 화합물 1만 존재한 것과 비교하여 감소하였다(P<0.01 n=7). 상응하는 칼륨 전류-전압 곡선(I-V 곡선)을 도 2에 나타내었다.
이 결과는 화합물 1이 외향 칼륨 전류를 증진시킬 수 있지만 이들 효능은 아데노신 트리포스페이트(ATP)-감수성 칼륨 채널의 특이적인 차단제인 글리벤클라미드에 의해 길항될 수 있음을 제안하였다.
생물학적 활성 시험 방법 6:
1. 래트 꼬리 동맥으로부터의 단일 평활근 세포의 제조: 수컷 Wistar 래트(200-250g)를 사혈시켜 죽였다. 꼬리 동맥을 해부하고 하기 조성(mM)의 냉 생리학적 염 용액(PSS)내 이동시켰다: NaCl 118.3, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3 25.0, CaCl2 2.5, EDTA 0.026 및 글루코오스 5.0 pH 7.4. 해부현미경을 사용하여 결합 조직을 제거하고 동맥을 세로로 절개하여 개방시켰다. 면봉을 사용하여 내피를 주의하여 제거한 후 동맥을 1mm 길이의 단편으로 절단하고 20분동안 NaCl 130, KCl 5, MgCl2 1.2, HEPES 10, 글루코오스 10(mM), pH 7.2를 포함하는 세포외 용액에 놓았다. 이 인큐베이션 후, 콜라게나아제 I(1mg·ml-1), 파페인(5mg·ml-1) 및 송아지 혈청 알부민(2mg·ml-1)으로 구성된 효소 용액으로 배지를 교체하였다. 조직을 이 용액에서 40분동안 인큐베이션시키고, 3회 세정하고, 배지가 탁해질 때까지 화이어-폴리쉬(fire-pasteur) 피펫을 사용하여 연마하였다. 세포 현탁액을 4℃에서 냉장고에 저장하였다.
2. 폐내 동맥으로부터의 평활근 세포의 제조
수컷 Wistar 래트의 목을 베어 죽였다. 폐내 동맥을 분리하고 생리학적 염 용액(PSS, 4℃)으로 신속하게 이동시켰다. 이어서 동맥을 세로로 절단하고 면봉을 사용하여 내피를 부드럽게 스크레핑한 후 작은 조작으로 절단하였다. 조각을 20 내지 30분동안 Ca+2가 없는 PSS중 37℃에서 인큐베이션시켰다. 2mg·ml-1 송아지 혈청 알부민, 1mg·ml-1 콜라게나아제 I, 5mg·ml-1 파페인, 1.25mol·L-1 디티오트레이톨 및 16μmol·L-1 Ca+2 을 포함하는 분리 용액중 37℃에서 58분동안 분해시켰다. 이어서, 연하게 만든 혈관 조각을 Ca+2가 없는 PSS로 이동시키고 3회에 걸쳐 세정하였다. 분리된 단일 세포를 광택있는 글래스 피펫으로 부드럽게 교반하였다.
3. 전체 세포 기록: 2㎖·min-1의 유속으로 세포외 용액에 과융해된 평활근 세포(SMCs)를 포함하는 배쓰 디쉬를 도립상 조영 현미경의 스테이지상에서 탑재하였다. 자동 다단식 전자 플러(puller)(PP830 Japan)를 사용한 후 열-광택처리하여 붕규산 박막 유리 모세관으로부터 (5-8MΩ)의 저항을 갖는 미소전극을 제조하였다. 높은 저항 실(seal)을 정한 후, 패취 막을 (-) 압력에 의해 파괴하였다. 상업적 패취 클램프 증폭제(Axon 200B)를 사용하여 전압을 생성하고 적용시키고 세포로부터 전류 시그날을 샘플링하였다.
생물학적 활성 시험 7 지르(jird)에서 팬-대뇌 허혈성-재관류 손상에 대한 화합물 1의 보호적 효능
도 3에 나타낸 바와 같이, HE 염색법으로 팬-대뇌 허혈이 지르의 해마 CA1 부위에서 정상 추체신경의 수를 현저하게 감소시켰음이 밝혀졌다. 평균 수는 단지 대조군의 15%였다. 화합물 1은 투여량에 의존적인 방식으로(0.5-4.0mg.kg-1, d-1, ip) 팬-대뇌 허혈에 의해 유발된 지르에서의 해마 CA1 부위에서 죽은 정상 추체신경의 수를 현저하게 감소시킬 수 있고 정상적인 추체신경의 수를 증가시킬 수 있었다. 이는 화합물 1이 허혈성 신경 손상을 현저하게 역전시킬 수 있음을 제한하였다.
도 4에서, 효소면역화학법 TUNEL은 음성 대조군에서는 지르에서 해마 CA1 부위의 추체신경의 핵 및 세포질이 염색되지 않았지만, 양성 대조군에서는 핵이 염색되었음을 나타내었고, 이 연구에서 사용된 방법이 신뢰할 수 있음을 입증하였다. 팬-대뇌 허혈은 지르에서 해마 CA1 부위중 세포고사된 추체신경의 수를 상당히 증가시키는 반면, 화합물 1은 투여량에 의존적인 방식으로 팬-대뇌 허혈에 의해 유도된 지르에서 해마 CA1 부위중 추체신경의 세포 고사를 현저하게 완화시킬 수 있었다. 이는 화합물 1이 허혈성 신경세포의 세포고사를 역전시킬 수 있음을 시시하고 있다.
생물학적 활성 시험 방법을 하기와 같이 수행하였다: 동일한 중량의 수컷 및 암컷 지르(60-70g)를 마취하에 양측 자궁 동맥 폐쇄(BACO)시켰다. 폐쇄시키기 30분전 약물 또는 동량의 생리학적 염수 용액을 복강내 주사하였다. 5분동안 양측 자궁 동맥내에서 혈류를 차단하고, 재관류를 회복시키고 약물을 7일동안 1일 1회 투여하였다. BCAO동안 체온은 37℃으로 유지시켰다. 대조군에서 자궁 동맥을 노출만 시키고 혈류는 차단시키지 않았다. 동물을 무작위적으로 6개 그룹으로 나누었다: 대조군, 허혈 그룹 및 화합물-처리군(0.5,1.0,2.0및 4.0mg,kg-1, ip).BCAO후 7일째, 동물을 80mg,kg-1 펜토바르비톨 소듐을 복강주사하여 마취시키고, 심장을 통해 50mL 생리식염수 용액 및 4% 파라포름알데히드를 관류시켰다. 뇌를 절개하고 24시간동안 4% 파라포름알데히드에 침지시키고, 탈수시키고, 깨끗히 처리하고 파라핀에 깊숙히 박고 절개하고 HE로 염색하였다. TUNEL 염색법을 사용하여 신경세포의 세포 고사를 검출하였다.
생물학적 활성 시험 8 화학식 (Ia)의 화합물 1을 사용한 뇌졸중의 예방 및 치료
표 12 SHRsp 뇌졸중의 개시에 필요한 비율 및 기간에 대한 화합물 1의 효능
Figure 112007005669827-pct00082
데이터는 평균±SD.로 나타낸다: * p<0.05, **p<0.01 대 대조군, 그룹 t-시험
도 5 SHRsp 뇌졸중의 신경세포 증산의 등급값에 대한 화합물 1의 효능
표 13 SHRsp 뇌졸중시 사망률 및 생존 기간에 따른 화합물 1의 효능
Figure 112007005669827-pct00083
데이터는 평균±SD.로 나타낸다: * p<0.05, **p<0.01 대 대조군, 그룹 t-시험
결과는 화합물 1 및 니모디핀이 뇌졸중의 발병율을 현저하게 감소시키고 뇌졸중의 개시를 지연시킬 수 있고, 뇌졸중의 신경 세포 증상을 현저하게 개선시키고, 뇌졸중의 사망률을 현저하게 감소시키고 동물의 생존율을 증가시킴을 보였다.
생물학적 활성 시험 방법을 하기와 같이 수행하였다: 원하는 농도의 화합물 1을 증류수와 함께 제조한 반면, 원하는 농도의 니모디핀을 상업적으로 이용가능한 JinglongyuT 오일과 함께 제조하였다. 30마리의 수컷 및 30마리의 암컷 SHPsp(10주령, 120-180g)을 vascular disease research center of Academy of Millitary Medical Science로부터 구입하였다. 모든 SHRsp를 혈압, 체중 및 성별에 따라 5개 그룹으로 무작위적으로 나누었다: 대조군(동량의 JinglongyuT 오일을 먹임), 0.25mg.kg-1d-1 화합물 1 처리군, 1.0mg.kg-1d-1 화합물 1 처리군, 4.0mg.kg-1d-1 화합물 1 처리군, 및 4mg.kg-1d-1 니모디핀 처리군. 12마리의 동물 및 4-5마리의 동물을 포함하는 각 그룹을 케이지에서 섭식시켰다. 먹이(feedstaff)(23-24% 단백질 포함)를 Academy of Military Medical Science의 시험 동물 센터로부터 구입하였다. 동물에 1% NaCl를 포함하는 급수를 마시게 하여 뇌졸중의 개시를 가속화하였다. 12마리의 정상 WKY 래트(상기와 같이 성별 및 연령 동일)를 대조군으로 선택하고, 동일한 급수 및 먹이를 먹였다. 11주째 동물에 시험을 위한 약물을 먹였다.
생물학적 활성 시험 9. 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척추 신경세포 세포고사에 대한 화합물 1의 저해 효능
도 6에 나타낸 바와 같이, 전자 현미경을 사용하여 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척추 신경세포 세포고사 및 그의 화합물 1에 대한 효능을 관찰하였다. 정상 척수 신경 세포 및 세포막에 동일하게 분포되어 있는 염색질은 손상되지 않았다. 그러나 저수준의 산소 및 글루크오스 그룹에서 세포는 더욱 작아졌고, 염색질을 응축되고, 파열되고 핵막부위에서 파열된 반면 일부 염색질은 원형 또는 초승달형을 형성하고 최종 단계에서 세포막을 함입시키고 염색질 절편으로 래핑하여 세포고사 체를 형성하였다. 10μmol.L-1의 화합물 1 처리 그룹에서는 상기 언급된 변화가 조금도 관찰되지 않았다. 또한, 염색체 응축은 감소되고, 핵막 및 세포 막은 손상되지 않았다. 따라서, 상기 농도의 화합물 1은 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척수 신경 세포 세포고사에 대한 효능을 가졌다.
도 7은 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척수 신경의 세포고사 퍼센트를 나타냈다(세포 측정기 하에). 세포를 PI 염색하고 상이한 단계의 세포를 세포 측정기에 의해 DNA 함량을 측정하였다. 대조군에서 대부분의 신경세포는 G1기였고 세포 고사 퍼센트는 약 2.3%였다. 저수준의 산소 및 글루코오스 처리 세포에서 G1 서브-피크는 8,16,및 24시간째 발생하였고, 세포 고사 퍼센트는 13.6±5.8%, 23.8±7.4% 및 20.3±7.1%였다. 세포 고사는 16시간째 가장 현저하였다.
표 14 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척수 신경의 세포고사 퍼센트에 대한 화합물 1의 효능
Figure 112003026324510-pct00059
데이터는 평균±SD.로 나타낸다: * p<0.05, **p<0.01 대 대조군,
# p<0.05, ##p<0.01 대 저수준의 산소 및 글루코오스 처리군
이 결과는 화합물 1이 투여량에 의존하는 방식으로 저수준의 산소 및 글루코오스에 의해 유발된 척수 신경의 세포고사를 저해할 수 있음을 나타낸다.
생물학적 활성 시험 9의 방법을 하기와 같이 수행하였다: 척수 신경을 12시간된 Wistar 래트로부터 준비하고 배양하였다. 참조 G.Y.Yang, A.L.Bentz. Reperfusion-induced injuries to the blood-brain after middle cerebral artery occulusion in Rats. Stroke, 1994, 25:1658-1665. 무혈청 DMEM 배지를 12일 후 사용하였다. 표본을 각각 8, 16 및 24시간동안 저산소 탱크(95% N2 + 5% CO2)에서 인큐베이션시킨 후, 추가의 24시간동안 산소를 정상 수준으로 회복시켰다. 5개 그룹에 대한 시험을 하기와 같이 수행하였다: 대조군을 정상 배지를 사용하여 14일동안 배양하였다; 저수준 산소 및 글루코오스 처리군을 12일동안 정상 배지와 함께 배양한 후 16시간동안 저수준 산소 및 글루코오스를 포함하는 무혈청 배지 및 추가의 24시간동안 정상 산소 수준을 포함하는 무혈청 배지에서 배양하고 각각 상이한 농도의 화합물 1(0.1, 1.0, 및 10μmol.L-1)을 가하였다. 전자 현미경 및 세포 측정에 의한 세포 고사를 검출하는 방법으로서, C.Du, R.Hu, C.A.Csernansky, et al., Very delayed infarction after mild focal cerebral ischemia: a role for apoptosis. J.Cereb.Flow Metab., 1996,16:195-201; M.Chopp, Y.Li,NlJiang, et al.Antibodies against adhesion molecules reduced apoptosis after transient middle artery occlusion in rat brain. J. Cereb. Flow Metab., 1996,16:578-584.를 참조하라.

Claims (21)

  1. N-사이클로프로필메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민; 및
    N-{2-[디-(1-메틸에틸)아미노]에틸}-2,3-디메틸-2-부틸아민;으로 구성된 화합물중에서 선택되는 아민 유도체 또는 그의 약제학적 산 부가염.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 약제학적 산 부가염이 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 토실레이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 락테이트 또는 말레에이트일 수 있는 아민 유도체.
  4. 삭제
  5. 유기 용매중의 일차 아민 R'1R'2R'3CNH2 및 R'4X(여기에서, R'1, R'2, R'3 및 R'4는 하기에 정의된 바와 같고, X는 이탈 그룹을 나타낸다)의 용액을 50-300 ℃로 가열하고/가열하거나, 0.1-20 밀리온 파스칼로 가압하는 단계를 포함하며,
    상기 일차 아민 R'1R'2R'3CNH2가, 먼저 우레아, R'1R'2R'3C의 알켄 또는 알콜 또는 이들 둘 다, 및 농황산의 혼합물을 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산중에서 선택된 유기산의 존재하에서 20-200 ℃로 가열하여 하이드로카빌우레아 R'1R'2R'3CNHCONH2를 수득한 후, 하이드로카빌우레아를 가수분해시켜 상응하는 일차 아민을 제공하는 단계로 제조됨을 특징으로 하는,
    하기에서 정의하고 있는 화학식 (Ia)의 아민 화합물의 제조방법:
    [화학식 (Ia)]
    Figure 712009000323883-pct00094
    상기 식에서,
    (1) R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필메틸, 알릴, 디메틸아미노에틸 또는 디이소프로필아미노에틸을 나타낼 수 있거나,
    (2) R'1 및 R'2가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'3-C-NH-R'4는 하기 식 (I'a)로 표시되는 아민 유도체일 수 있으며:
    Figure 712009000323883-pct00095
    여기에서,
    R 및 R'는 각각 C1-5 하이드로카빌을 나타내고,
    n은 1 내지 8의 정수를 나타내거나,
    (3) R'1이 H2NC(CH3)2-를 나타내며, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 이소프로필을 나타내거나,
    R'1이 HOC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)3CCH(CH3)-을 나타내거나,
    R'1이 1-하이드록시사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
    R'1이 O2NOC(CH3)2-를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
    R'1이
    Figure 712009000323883-pct00096
    를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내거나, R'2 및 R'3가 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)2CH-를 나타내거나,
    R'1이
    Figure 712009000323883-pct00097
    를 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내내는 경우, R'4는 (CH3)2CH- 또는 (CH3)3CCH(CH3)-를 나타내거나,
    R'1이
    Figure 712009000323883-pct00098
    를 나타내고, R'2 및 R'3가 함께 -(CH2)5-를 나타내는 경우, R'4는 (CH3)3CCH(CH3)-를 나타내거나,
    (4) R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는
    Figure 712009000323883-pct00099
    를 나타낼 수 있거나,
    R'1이 사이클로펜틸을 나타내고, R'2 및 R'3가 둘 다 -(CH2)2-를 나타내는 경우, R'4는
    Figure 712009000323883-pct00100
    를 나타낼 수 있거나,
    R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는
    Figure 712009000323883-pct00101
    ,
    Figure 712009000323883-pct00102
    를 나타낼 수 있거나,
    (5) R'1이 이소프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Val-, Trp-, Ile-, Leu-, Phe-, O2N-Arg-, Pro-, Leu-Val-, Trp-Trp-Trp- 또는 (CH3)2CH-SO2-를 나타낼 수 있거나, R'4는 토실, 니코티닐, 4-클로로벤조일, 모르폴리노아세틸, 3-티에닐아세틸 또는 3-인돌릴아세틸을 나타낼 수 있거나,
    R'1이 사이클로프로필을 나타내고, R'2 및 R'3가 함께 -(CH2)2-를 나타내는 경우, R'4는 Val-을 나타내거나,
    R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 각각 메틸을 나타내는 경우, R'4는 Pro-을 나타내거나,
    R'1이 사이클로헥실을 나타내고, R'2 및 R'3가 함께 -(CH2)2-를 나타내는 경우, R'4는 Pro- 또는 니코티닐을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 일차 아민과 R'4X의 반응이 촉매의 존재하에서 수행되고, 촉매가 탈산성화제 및/또는 상전이촉매일 수 있는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 탈산성화제가 루이스(Lewis) 염기이고, 상전이촉매가 글리콜 또는 폴리글리콜인 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린인 방법.
  9. 일차 아민 R'1R'2R'3CNH2, R'4의 알데히드 또는 케톤 및 촉매의 혼합물을 수소화를 위해 유기 용매의 존재 또는 부재하에서 30-300 ℃로 가열하고/가열하거나, 0.1-20 밀리온 파스칼로 가압하는 단계를 포함하며(여기에서, R'1, R'2, R'3 및 R'4는 제 5 항에 정의된 바와 같다),
    여기에서, 일차 아민 R'1R'2R'3CNH2가 제 5 항에 기재된 바와 같이 제조됨을 특징으로 하는, 제 5 항에 기재된 화학식 (Ia)의 아민 화합물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 촉매가 팔라듐 탄소, 라니 니켈, 산화백금 또는 니켈-구리인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 용매가 과량의 R'4의 알데히드 또는 케톤, 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  12. N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민, N-사이클로프로필메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민, 및 N-{2-[디-(1-메틸에틸)아미노]에틸}-2,3-디메틸-2-부틸아민으로 구성된 화합물중에서 선택되는 아민 유도체, 또는 그의 약제학적 산 부가염을 포함하는, 심혈관 질환; 당뇨; 기관지 및 비뇨기 평활근 경련; 뇌졸중; 뇌허혈; 뇌경색; 척추연골-뇌바닥 동맥 부족; 뇌혈관 치매; 뇌부종; 및 뇌외상으로 구성된 그룹에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약물.
  13. 삭제
  14. 제 5 항에 기재된 화학식 (Ia)의 아민 유도체를 사용하여, 심혈관계, 신경 세포 및 췌장 세포에서 포타슘 채널의 구조와 기능을 조사하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 포타슘 채널이 아데노신 트리포스페이트(ATP)-민감성 포타슘 채널(KATP)인 방법.
  16. N-(1-메틸에틸)-2,3-디메틸-2-부틸아민, N-사이클로프로필메틸-2,3-디메틸-2-부틸아민, 및 N-{2-[디-(1-메틸에틸)아미노]에틸}-2,3-디메틸-2-부틸아민으로 구성된 화합물중에서 선택되는 아민 유도체 또는 그의 약제학적 산 부가염, 및 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는, 심혈관 질환; 당뇨; 기관지 및 비뇨기 평활근 경련; 뇌졸중; 뇌허혈; 뇌경색; 척추연골-뇌바닥 동맥 부족; 뇌혈관 치매; 뇌부종; 및 뇌외상으로 구성된 그룹에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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