JP4324324B2 - 細胞増殖抑制剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、臨床的に活性のあるエステルおよびチオエステル、それらの製造法、それらを含む医薬組成物ならびにそのような化合物の医薬としての使用に関するものである。特に、これらの化合物は、急激に分裂する例えば黒色腫および／またはリンパ腫細胞などの広範な腫瘍細胞の増殖抑制剤である。
【０００２】
発明の背景
我々の国際特許出願番号PCT/GB97/02398号には、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制するのに十分な量の一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような増殖に病む哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法が記載され、特許請求されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、
Ｒは、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ1は、水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
フェニルまたは置換フェニル；
フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
複素環式基または置換複素環式基；
複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
基ＢＳＯnＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンを表す；
ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
アミノ、保護されたアミノ、アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；
メルカプトまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ基はアミド化されていてもよい）；
カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミノで置換された低級アルキル；または
シクロアルキル、シクロアルケニルまたは３までの複素原子を含む非芳香性複素環であって、これらのいずれもが(i)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ−、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯＲおよび−ＮＨＣＯ2Ｒ（ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルである）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、および／または(ii)シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；
【０００５】
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、
Ｃ2−Ｃ12アルケニル、
Ｃ2−Ｃ12アルキニル、
フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
フェニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
フェニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
シクロアルケニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
シクロアルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
シクロアルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−または
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−
基であって、
【０００６】
これらのいずれもが、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロ、
シアノ（−ＣＮ）、
フェニル、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロもしくは
シアノ（−ＣＮ）；
で置換されたフェニル
で任意に置換されていてもよく、；
【０００７】
Ｒ3は、いずれの官能基が保護されていてもよい、天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり；そして
Ｒ4はエステルまたはチオエステル基である］
または医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０００８】
発明の簡単な記述
本発明は、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖抑制剤である特定の化合物に関するものである。ここで問題となっている化合物は、PCT/GB97/02398に具体的に記載されたものではなく、腫瘍細胞抑制剤として価値ある薬理的および薬物動態的特性を有する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明によれば、
2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 イソプロピルエステル、
2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
からなる群より選択される化合物、ならびに医薬的または獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物が提供される。
【００１０】
上記の化合物の2-Sジアステレオマーが好ましい。
本発明の化合物の塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩などの生理的に許容される酸付加塩を含む。塩は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩のように塩基で形成されていてもよい。
【００１１】
他の観点からすれば、本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに十分な量の上記の化合物または医薬的もしくは獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような増殖に病む哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法を含む。
また、別の観点からすれば、本発明は、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制するための組成物の製造における、上で特定された化合物または医薬的もしくは獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、癌細胞の増殖抑制剤として活性であるため、ヒトまたは動物用の医薬として有用である。したがって、本発明の有用性は、リンパ腫、白血病、骨髄腫、腺癌、癌腫、中皮腫、奇形癌、絨毛上皮腫、小細胞癌、大細胞癌、黒色腫、網膜芽腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、グリア芽腫または内皮腫細胞の過増殖により引き起こされるような癌の治療にある。本発明の異なる化合物は、治療すべき癌の種類によって増殖抑制剤として異なった効力を有することが理解されるだろう。個々のタイプの細胞の増殖抑制における本発明の個々の化合物の作用は、標準的な方法により、例えば後記の生物学的実施例に記載されたのと同様の方法により、慣例的に測定される。
【００１３】
本発明のさらなる観点によれば、本発明の化合物と医薬的または獣医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬または獣医薬の組成物が提供される。本発明の一つまたはそれ以上の化合物が、一つまたはそれ以上の賦形剤または担体との組成物中に存在していてもよい。
【００１４】
経口投与できる組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤またはゲル剤の形態であってよい。経口、局所用の、または無菌の非経口用の溶液または懸濁液であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回投与の形態であってもよく、また例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；バレイショデンプンのような崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の医薬の手法でよく知られている方法に従って被覆されていてもよい。経口液剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは使用前に水または適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化された食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアのような乳化剤；非水性の担体（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所望により通常の香料または着色料のような普通の添加剤を含んでいてもよい。
【００１５】
皮膚への局所的な適用のためには、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に製剤化することができる。医薬として使用することのできるクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような標準的な医薬のテキストブックに記載されているような、当該技術分野でよく知られた通常の製剤である。
【００１６】
活性成分は無菌の媒体中で非経口的に適用することもできる。用いられる担体および濃度により、医薬は担体中に懸濁または溶解することができる。好適には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を担体中に溶解することができる。
【００１７】
個々の患者に対する具体的な投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄の度合、医薬の組合せおよび治療される個々の疾患の重篤度などを含む種々の因子によることは、理解されるだろう。
【００１８】
【実施例】
本発明の化合物（実施例１−６）は、我々の国際特許出願PCT/GB97/02398の実施例８、16、３および41に記載されたのと同様の方法で製造された。これらの実施例をそれぞれ製造例Ａ−Ｄとして以下に転記した。ジアステレオ異性体の混合物として得られた生成物を逆相hplcで分離した。実施例において、以下の略語を使用した。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
NMM N-メチルモルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００１９】
カラムクロマトグラフィーをフラッシュグレードのシリカゲルで行なった。1H-NMRおよび13C-NMRを、250.1および62.9MHzでBrukerAC250E分光計によりそれぞれ記録した。CDCl3メタノール-ｄ4およびジメチルスルホキシド-ｄ6（DMSO-ｄ6)を溶媒として使用し、内部基準およびスペクトルを、TMSからのδppmとして報告する。
【００２０】
製造例Ａ
2S-[2R(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
【００２１】
【化２】
【００２２】
(a)2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DCM中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸 ペンタフルオロフェニルエステル(WO95/19956)(2.87g、7.3mmol)およびL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(1.5g、7.3mmol)の溶液を、室温で96時間放置した。反応混合物をDCMで希釈し、1M 炭酸ナトリウム水溶液、1M 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを微細な白色針状晶(810mg、29%)として得た。
【００２３】
(b)2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
メタノール(15ml)中のナトリウムメトキシド(325mg、6.1mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(396mg、6.1mmol)の溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を濾過し、メタノール(10ml)中の2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(800mg、2.1mmol)の溶液を得た。反応物を室温で18時間放置した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。酢酸エチルから再結晶し、真空下に乾燥して、2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色の結晶性物質(465mg、58%)として得た。
【００２４】
製造例Ｂ
2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
【００２５】
【化３】
【００２６】
(a)2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸 酢酸エチル(5ml)中の3R-イソブチル-4S-メトキシ-ジヒドロフラン-2,5-ジオン(WO97/02239)(609mg、3.27mmol)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン(403mg、3.27mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸を白色の泡状物(1.01g、100%)として得た。
【００２７】
(b)2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
テトラヒドロフラン(15ml)中の2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸(1.01g、3.3mmol)の溶液を、０℃でL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(810mg、3.9mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(750mg、3.9mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度になるまで暖め、18時間攪拌した。この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をDCMに加えた。この溶液を1M 塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を2%メタノール/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む留分を合わせ、減圧下に濃縮して、2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(1.39g、85%)として得た。
【００２８】
(C)2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
エタノール(30ml)中の2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル(1.37g、2.8mmol)の溶液を、酢酸エチル(5ml)中のスラリーとしてのパラジウム触媒(274mg、10%Pd/炭素)で処理した。水素ガスを懸濁液に２時間通した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(778mg、70%)として得た。
【００２９】
製造例Ｃ
2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
【００３０】
【化４】
【００３１】
(a)2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DMF(15ml)中のL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(3.9g、18.8mmol)の溶液を氷水浴中で冷却し、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エン酸 ペンタフルオロフェニルエステル(9.03g、20.7mmol)で処理した。反応混合物を室温になるまで暖め、一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに加え、1M 塩酸、1M 炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を100%DCMから10%メタノール/DCMへの勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む留分を合わせ、溶媒を除去して、2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを黄色固体(3.5g、41%)として得た。
【００３２】
(b)2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
TFAおよびDCM(1:1、10ml)の混液中の2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(3.5g、7.6mmol)の溶液を、５℃で一夜放置した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣にエーテルを加えて、2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(261mg、8%)として得た。
【００３３】
(c)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DMF(10ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(260mg、0.64mmol)の溶液を氷水浴中で冷却した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(148mg、0.77mmol)およびHOBT(104mg、0.77mmol)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温になるまで暖め、２時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(67mg、0.96mmol)の溶液およびDMF(5ml)中のNMM(0.1ml、0.96mmol)を加えた。一夜攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物を、DCM中の5-10%メタノールを使用する酸洗浄したシリカクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(12mg、4%)として得た。
【００３４】
製造例Ｄ
2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル
【００３５】
【化５】
【００３６】
標題の化合物を、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｃに記載されたのと同様の経路により製造した。
【００３７】
実施例１
2-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル
【００３８】
【化６】
【００３９】
フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて製造例Ａに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.4-7.29 (5H, m), 5.43 (1H, s), 5.2-5.14 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=6.9Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 1.91-1.34 (10H, bm), 1.25-1.14 (1H, m) および 0.86 (6H, dd, J=6.5, 11.5Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.6, 171.8, 171.4, 137.8, 129.8, 129.4, 128.6, 80.0, 73.2, 58.5, 49.2, 39.1, 33.3, 33.3, 26.8, 24.5, 24.4, 23.7 および 22.1.ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.33-7.19 (5H, m), 5.3 (1H, s), 5.11-5.06 (1H, m), 3.81 (1H, d, J=7.3Hz), 2.83-2.74 (1H, m), 1.83-1.45 (10H, bm), 1.12-1.03 (1H, m) および 0.88-0.81 (6H, dd, J=6.4, 12.3Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 175.8, 171.8, 171.5, 137.3, 129.8, 129.5, 128.8, 79.9, 73.3, 58.7, 48.9, 39.2, 33.3, 33.3, 26.7, 24.5, 24.5, 24.0 および 22.2.
【００４０】
実施例２
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 イソプロピルエステル
【００４１】
【化７】
【００４２】
フェニルグリシンイソプロピルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.34-7.24 (5H, m), 5.59-5.42 (1H, m), 5.36 (1H, s), 5.02-4.77 (3H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.17-2.02 (2H, m), 1.89-1.78 (1H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.18 (3H, d, J=6.3Hz), 1.05 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00-0.93 (1H, m), 0.88 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.81 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.3, 137.6, 136.0, 129.9, 129.6, 129.0, 117.4, 70.5, 58.7, 47.4, 41.5, 36.0, 26.7, 24.5, 21.9, 21.7 および 21.7.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.4-7.34 (5H, m), 5.77-5.61 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.1-4.98 (3H, m), 2.7-2.6 (1H, m), 2.44-2.17 (3H, m), 1.61-1.5 (1H, m), 1.42-1.29 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.09-1.00 (1H, m) および 0.81 (6H, d, J=6.4Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.4, 172.5, 171.5, 137.2, 136.4, 129.9, 129.6, 129.0, 117.5, 70.5, 58.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.0, 27.1, 24.3, 21.9, 21.8 および 21.6.
【００４３】
実施例３
2-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル
【００４４】
【化８】
【００４５】
フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｂに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.83 (1H, d, J=6.6Hz), 7.48-7.29 (5H, m), 5.44-5.42 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=9.7Hz), 3.17 (3H, s), 2.89-2.79 (1H, m), 1.90-1.54 (10H, bm), 1.06-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz) and 0.90 (3H, d, J=6.4Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.3, 171.6, 169.4, 137.5, 129.7, 129.4, 128.7, 83.1, 79.9, 58.7, 58.1, 48.5, 38.4, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5, 24.3 および 21.8.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.39-7.30 (5H, m), 5.45 (1H, s), 5.21-5.15 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=9.4Hz), 3.29 (3H, s), 2.89-2.79 (1H, m), 1.93-1.49 (9H, bm), 1.42-1.21 (1H, m), 1.01 (1H, ddd, J=3.7, 9.9, 13.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.79 (3H, d, J=6.6Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.1, 171.5, 169.5, 137.9, 129.7, 129.4, 128.7, 83.0, 79.8, 58.5, 58.3, 48.6, 38.5, 33.3, 27.8, 24.5, 24.4, 24.1 および 21.7.
【００４６】
実施例４
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００４７】
【化９】
【００４８】
4-メトキシフェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.94 (1H, d, J=6.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 5.67-5.50 (1H, m), 5.36-5.33 (1H, m), 5.20-5.14 (1H, m), 4.93-4.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.68-2.59 (1H, m), 2.24-2.09 (2H, m), 1.97-1.55 (11H, bm), 1.11-1.00 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.88 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.9, 161.4, 136.0, 130.2, 129.4, 117.4, 115.2, 79.7, 58.2, 55.8, 48.3, 47.3, 41.5, 36.0, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5 および 21.7.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.96 (1H, d, J=6.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 5.77-5.61 (1H, m), 5.32 (1H, s), 5.20-5.15 (1H, m), 5.09-4.97 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.64 (1H, dt, J=3.3, 11.4, 13.5Hz), 2.43-2.16 (3H, m), 1.91-1.49 (9H, bm), 1.42-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=3.3, 10.1, 13.2Hz) および 0.81 (6H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.3, 172.5, 172.0, 161.4, 136.4, 130.2, 129.0, 117.5, 115.2, 79.8, 58.2, 55.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.1, 33.4, 27.1, 24.5, 24.3 および 21.6.
【００４９】
実施例５
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００５０】
【化１０】
【００５１】
チエン-2-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.12 (1H, d, J=3.5Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 5.72 (1H, s), 5.69-5.52 (1H, m), 5.26-5.18 (1H, m), 5.00-4.89 (2H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 2.28-2.13 (2H, m), 2.09-1.50 (11H, m), 1.05 (1H, ddd, J=13.8, 11.0, 2.9Hz), 0.93 (3H, d, J=6.4Hz) および 0.87 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.5, 172.7, 171.1, 139.5, 136.4, 128.4, 128.3, 127.7, 117.9, 80.7, 54.1, 48.7, 47.7, 41.9, 36.5, 33.8, 33.7, 27.2, 25.1, 25.0, 24.9, および 22.1.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.42 (1H, dd, J=5.0, 0.7Hz), 7.10 (1H, d, J=3.6Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.0, 3.6Hz), 5.79-5.59 (2H, m), 5.28-5.19 (1H, m), 5.10-4.94 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.36-2.16 (3H, m), 1.97-1.34 (10H, m), 1.13-1.00 (1H, m), 0.86 (3H, d, J=6.2Hz) および 0.84 (3H, d, J=6.3Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.7, 172.8, 171.2, 139.3, 136.7, 128.3, 128.2, 127.6, 117.9, 80.7, 54.2, 48.8, 47.8, 41.7, 36.4, 33.8, 27.5, 25.1, 25.0, 24.8 および 22.1.
【００５２】
実施例６
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００５３】
【化１１】
【００５４】
チエン-3-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.48-7.42 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=4.2, 2.0Hz), 5.69-5.52 (2H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 4.98-4.90 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.28-2.11 (2H, m), 2.00-1.50 (11H, m), 1.12-0.98 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=6.4Hz) および 0.88 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.6, 172.8, 171.8, 137.8, 136.4, 128.3, 128.0, 125.2, 117.9, 80.3, 54.6, 41.9, 36.5, 33.8, 33.8, 27.1, 25.0, 24.9 および 22.1.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.45 (1H, dd, J=4.9, 3.0Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 5.68 (1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz), 5.53 (1H, s), 5.23-5.17 (1H, m), 5.10-4.96 (2H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.41-2.16 (3H, m), 1.94-1.49 (9H, m), 1.44-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=12.9, 10.3, 3.3Hz), 0.84 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.83 (3H, d, J=6.5Hz).
【００５５】
生物学的実施例
実施例１〜６の化合物を次の細胞増殖測定法で試験し、それぞれの化合物について、問題の細胞タイプの増殖抑制能力を測定した。
ヒト細胞株、すなわち組織球性リンパ腫(U937)を、250細胞/mm2の濃度で10%ウシ胎仔血清で補った適切な培養液中で、30mm2の組織培養ウェルに接種した。６時間後、試験化合物を同じ培養液中の細胞に加えて、６μＭの最終濃度にした。対照ウェルは、等量の医薬賦形剤を含む同じ培養液（この場合、0.08%の最終濃度でのDMSOであった）で補充された細胞を含んでいた。72時間培養後、細胞を[メチル-3[Ｈ]チミジン](2μCi/ml)で３時間パルスし、次いで濾過マット上に回収し、DNAの会合した放射能を測定した。結果を、対照の3[Ｈ]チミジン・インコーポレーション(ｎ＝６±１ stdv)の百分率として表した。増殖抑制を全ての試験化合物で測定した。
本発明は、臨床的に活性のあるエステルおよびチオエステル、それらの製造法、それらを含む医薬組成物ならびにそのような化合物の医薬としての使用に関するものである。特に、これらの化合物は、急激に分裂する例えば黒色腫および／またはリンパ腫細胞などの広範な腫瘍細胞の増殖抑制剤である。
【０００２】
発明の背景
我々の国際特許出願番号PCT/GB97/02398号には、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制するのに十分な量の一般式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような増殖に病む哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法が記載され、特許請求されている。
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｒは、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ1は、水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
フェニルまたは置換フェニル；
フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは置換フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
複素環式基または置換複素環式基；
複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは置換複素環（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
基ＢＳＯnＡ−（ここで、ｎは０、１または２であり、Ｂは水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、置換複素環式基、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、フェナシルまたは置換フェナシル基であり、そしてＡは（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンを表す；
ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
アミノ、保護されたアミノ、アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ；
メルカプトまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−またはカルボキシ−基は任意に保護されていてもよく、あるいはカルボキシ基はアミド化されていてもよい）；
カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノもしくはカルボキシ−低級アルカノイルアミノで置換された低級アルキル；または
シクロアルキル、シクロアルケニルまたは３までの複素原子を含む非芳香性複素環であって、これらのいずれもが(i)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）2、−ＯＨ、−ＯＲ、オキソ−、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＮＨＣＯＲおよび−ＮＨＣＯ2Ｒ（ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルである）から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、および／または(ii)シクロアルキルまたは複素環に縮合していてもよい；
【０００５】
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、
Ｃ2−Ｃ12アルケニル、
Ｃ2−Ｃ12アルキニル、
フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
フェニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
フェニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
シクロアルケニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、
シクロアルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）−、
シクロアルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニル）−、
フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−または
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−
基であって、
【０００６】
これらのいずれもが、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロ、
シアノ（−ＣＮ）、
フェニル、または
Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ハロもしくは
シアノ（−ＣＮ）；
で置換されたフェニル
で任意に置換されていてもよく、；
【０００７】
Ｒ3は、いずれの官能基が保護されていてもよい、天然もしくは非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり；そして
Ｒ4はエステルまたはチオエステル基である］
または医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０００８】
発明の簡単な記述
本発明は、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖抑制剤である特定の化合物に関するものである。ここで問題となっている化合物は、PCT/GB97/02398に具体的に記載されたものではなく、腫瘍細胞抑制剤として価値ある薬理的および薬物動態的特性を有する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明によれば、
2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 イソプロピルエステル、
2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
からなる群より選択される化合物、ならびに医薬的または獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物が提供される。
【００１０】
上記の化合物の2-Sジアステレオマーが好ましい。
本発明の化合物の塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩などの生理的に許容される酸付加塩を含む。塩は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩のように塩基で形成されていてもよい。
【００１１】
他の観点からすれば、本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するのに十分な量の上記の化合物または医薬的もしくは獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物を、そのような増殖に病む哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法を含む。
また、別の観点からすれば、本発明は、哺乳動物の腫瘍細胞の増殖を抑制するための組成物の製造における、上で特定された化合物または医薬的もしくは獣医薬的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、癌細胞の増殖抑制剤として活性であるため、ヒトまたは動物用の医薬として有用である。したがって、本発明の有用性は、リンパ腫、白血病、骨髄腫、腺癌、癌腫、中皮腫、奇形癌、絨毛上皮腫、小細胞癌、大細胞癌、黒色腫、網膜芽腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、グリア芽腫または内皮腫細胞の過増殖により引き起こされるような癌の治療にある。本発明の異なる化合物は、治療すべき癌の種類によって増殖抑制剤として異なった効力を有することが理解されるだろう。個々のタイプの細胞の増殖抑制における本発明の個々の化合物の作用は、標準的な方法により、例えば後記の生物学的実施例に記載されたのと同様の方法により、慣例的に測定される。
【００１３】
本発明のさらなる観点によれば、本発明の化合物と医薬的または獣医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬または獣医薬の組成物が提供される。本発明の一つまたはそれ以上の化合物が、一つまたはそれ以上の賦形剤または担体との組成物中に存在していてもよい。
【００１４】
経口投与できる組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤またはゲル剤の形態であってよい。経口、局所用の、または無菌の非経口用の溶液または懸濁液であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回投与の形態であってもよく、また例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；バレイショデンプンのような崩壊剤、あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の医薬の手法でよく知られている方法に従って被覆されていてもよい。経口液剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは使用前に水または適当な媒体で再構成される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化された食用油脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアのような乳化剤；非水性の担体（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所望により通常の香料または着色料のような普通の添加剤を含んでいてもよい。
【００１５】
皮膚への局所的な適用のためには、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に製剤化することができる。医薬として使用することのできるクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような標準的な医薬のテキストブックに記載されているような、当該技術分野でよく知られた通常の製剤である。
【００１６】
活性成分は無菌の媒体中で非経口的に適用することもできる。用いられる担体および濃度により、医薬は担体中に懸濁または溶解することができる。好適には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を担体中に溶解することができる。
【００１７】
個々の患者に対する具体的な投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄の度合、医薬の組合せおよび治療される個々の疾患の重篤度などを含む種々の因子によることは、理解されるだろう。
【００１８】
【実施例】
本発明の化合物（実施例１−６）は、我々の国際特許出願PCT/GB97/02398の実施例８、16、３および41に記載されたのと同様の方法で製造された。これらの実施例をそれぞれ製造例Ａ−Ｄとして以下に転記した。ジアステレオ異性体の混合物として得られた生成物を逆相hplcで分離した。実施例において、以下の略語を使用した。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
NMM N-メチルモルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００１９】
カラムクロマトグラフィーをフラッシュグレードのシリカゲルで行なった。1H-NMRおよび13C-NMRを、250.1および62.9MHzでBrukerAC250E分光計によりそれぞれ記録した。CDCl3メタノール-ｄ4およびジメチルスルホキシド-ｄ6（DMSO-ｄ6)を溶媒として使用し、内部基準およびスペクトルを、TMSからのδppmとして報告する。
【００２０】
製造例Ａ
2S-[2R(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
【００２１】
【化２】
(a)2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DCM中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸 ペンタフルオロフェニルエステル(WO95/19956)(2.87g、7.3mmol)およびL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(1.5g、7.3mmol)の溶液を、室温で96時間放置した。反応混合物をDCMで希釈し、1M 炭酸ナトリウム水溶液、1M 塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを微細な白色針状晶(810mg、29%)として得た。
【００２３】
(b)2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
メタノール(15ml)中のナトリウムメトキシド(325mg、6.1mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(396mg、6.1mmol)の溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を濾過し、メタノール(10ml)中の2S-[2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(800mg、2.1mmol)の溶液を得た。反応物を室温で18時間放置した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。酢酸エチルから再結晶し、真空下に乾燥して、2S-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色の結晶性物質(465mg、58%)として得た。
【００２４】
製造例Ｂ
2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
【００２５】
【化３】
(a)2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸 酢酸エチル(5ml)中の3R-イソブチル-4S-メトキシ-ジヒドロフラン-2,5-ジオン(WO97/02239)(609mg、3.27mmol)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン(403mg、3.27mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸を白色の泡状物(1.01g、100%)として得た。
【００２７】
(b)2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
テトラヒドロフラン(15ml)中の2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタン酸(1.01g、3.3mmol)の溶液を、０℃でL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(810mg、3.9mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(750mg、3.9mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度になるまで暖め、18時間攪拌した。この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をDCMに加えた。この溶液を1M 塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を2%メタノール/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む留分を合わせ、減圧下に濃縮して、2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(1.39g、85%)として得た。
【００２８】
(C)2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル
エタノール(30ml)中の2S-[2R-(S-ベンジルオキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステル(1.37g、2.8mmol)の溶液を、酢酸エチル(5ml)中のスラリーとしてのパラジウム触媒(274mg、10%Pd/炭素)で処理した。水素ガスを懸濁液に２時間通した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、2S-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(778mg、70%)として得た。
【００２９】
製造例Ｃ
2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
【００３０】
【化４】
(a)2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DMF(15ml)中のL-フェニルアラニンイソプロピルエステル(3.9g、18.8mmol)の溶液を氷水浴中で冷却し、3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エン酸 ペンタフルオロフェニルエステル(9.03g、20.7mmol)で処理した。反応混合物を室温になるまで暖め、一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに加え、1M 塩酸、1M 炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を100%DCMから10%メタノール/DCMへの勾配溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む留分を合わせ、溶媒を除去して、2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを黄色固体(3.5g、41%)として得た。
【００３２】
(b)2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
TFAおよびDCM(1:1、10ml)の混液中の2S-(3S-tert-ブトキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(3.5g、7.6mmol)の溶液を、５℃で一夜放置した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣にエーテルを加えて、2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(261mg、8%)として得た。
【００３３】
(c)2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル
DMF(10ml)中の2S-(3S-ヒドロキシカルボニル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステル(260mg、0.64mmol)の溶液を氷水浴中で冷却した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(148mg、0.77mmol)およびHOBT(104mg、0.77mmol)を攪拌しながら加えた。反応混合物を室温になるまで暖め、２時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(67mg、0.96mmol)の溶液およびDMF(5ml)中のNMM(0.1ml、0.96mmol)を加えた。一夜攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物を、DCM中の5-10%メタノールを使用する酸洗浄したシリカクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸 イソプロピルエステルを白色固体(12mg、4%)として得た。
【００３４】
製造例Ｄ
2S-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル
【００３５】
【化５】
標題の化合物を、L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの代わりにL-フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｃに記載されたのと同様の経路により製造した。
【００３７】
実施例１
2-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル
【００３８】
【化６】
フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて製造例Ａに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.4-7.29 (5H, m), 5.43 (1H, s), 5.2-5.14 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=6.9Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 1.91-1.34 (10H, bm), 1.25-1.14 (1H, m) および 0.86 (6H, dd, J=6.5, 11.5Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.6, 171.8, 171.4, 137.8, 129.8, 129.4, 128.6, 80.0, 73.2, 58.5, 49.2, 39.1, 33.3, 33.3, 26.8, 24.5, 24.4, 23.7 および 22.1.ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.33-7.19 (5H, m), 5.3 (1H, s), 5.11-5.06 (1H, m), 3.81 (1H, d, J=7.3Hz), 2.83-2.74 (1H, m), 1.83-1.45 (10H, bm), 1.12-1.03 (1H, m) および 0.88-0.81 (6H, dd, J=6.4, 12.3Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 175.8, 171.8, 171.5, 137.3, 129.8, 129.5, 128.8, 79.9, 73.3, 58.7, 48.9, 39.2, 33.3, 33.3, 26.7, 24.5, 24.5, 24.0 および 22.2.
【００４０】
実施例２
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 イソプロピルエステル
【００４１】
【化７】
フェニルグリシンイソプロピルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.34-7.24 (5H, m), 5.59-5.42 (1H, m), 5.36 (1H, s), 5.02-4.77 (3H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.17-2.02 (2H, m), 1.89-1.78 (1H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.18 (3H, d, J=6.3Hz), 1.05 (3H, d, J=6.2Hz), 1.00-0.93 (1H, m), 0.88 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.81 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.3, 137.6, 136.0, 129.9, 129.6, 129.0, 117.4, 70.5, 58.7, 47.4, 41.5, 36.0, 26.7, 24.5, 21.9, 21.7 および 21.7.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.4-7.34 (5H, m), 5.77-5.61 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.1-4.98 (3H, m), 2.7-2.6 (1H, m), 2.44-2.17 (3H, m), 1.61-1.5 (1H, m), 1.42-1.29 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.3Hz), 1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.09-1.00 (1H, m) および 0.81 (6H, d, J=6.4Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.4, 172.5, 171.5, 137.2, 136.4, 129.9, 129.6, 129.0, 117.5, 70.5, 58.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.0, 27.1, 24.3, 21.9, 21.8 および 21.6.
【００４３】
実施例３
2-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル
【００４４】
【化８】
フェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｂに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.83 (1H, d, J=6.6Hz), 7.48-7.29 (5H, m), 5.44-5.42 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=9.7Hz), 3.17 (3H, s), 2.89-2.79 (1H, m), 1.90-1.54 (10H, bm), 1.06-0.99 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz) and 0.90 (3H, d, J=6.4Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.3, 171.6, 169.4, 137.5, 129.7, 129.4, 128.7, 83.1, 79.9, 58.7, 58.1, 48.5, 38.4, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5, 24.3 および 21.8.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR; δ(MeOD), 7.39-7.30 (5H, m), 5.45 (1H, s), 5.21-5.15 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=9.4Hz), 3.29 (3H, s), 2.89-2.79 (1H, m), 1.93-1.49 (9H, bm), 1.42-1.21 (1H, m), 1.01 (1H, ddd, J=3.7, 9.9, 13.3Hz), 0.83 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.79 (3H, d, J=6.6Hz).
13C-NMR;δ(MeOD), 175.1, 171.5, 169.5, 137.9, 129.7, 129.4, 128.7, 83.0, 79.8, 58.5, 58.3, 48.6, 38.5, 33.3, 27.8, 24.5, 24.4, 24.1 および 21.7.
【００４６】
実施例４
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００４７】
【化９】
4-メトキシフェニルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.94 (1H, d, J=6.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 5.67-5.50 (1H, m), 5.36-5.33 (1H, m), 5.20-5.14 (1H, m), 4.93-4.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.68-2.59 (1H, m), 2.24-2.09 (2H, m), 1.97-1.55 (11H, bm), 1.11-1.00 (1H, m), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.88 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.9, 161.4, 136.0, 130.2, 129.4, 117.4, 115.2, 79.7, 58.2, 55.8, 48.3, 47.3, 41.5, 36.0, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5 および 21.7.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 8.96 (1H, d, J=6.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 5.77-5.61 (1H, m), 5.32 (1H, s), 5.20-5.15 (1H, m), 5.09-4.97 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.64 (1H, dt, J=3.3, 11.4, 13.5Hz), 2.43-2.16 (3H, m), 1.91-1.49 (9H, bm), 1.42-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=3.3, 10.1, 13.2Hz) および 0.81 (6H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.3, 172.5, 172.0, 161.4, 136.4, 130.2, 129.0, 117.5, 115.2, 79.8, 58.2, 55.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.1, 33.4, 27.1, 24.5, 24.3 および 21.6.
【００４９】
実施例５
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００５０】
【化１０】
チエン-2-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.12 (1H, d, J=3.5Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 5.72 (1H, s), 5.69-5.52 (1H, m), 5.26-5.18 (1H, m), 5.00-4.89 (2H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 2.28-2.13 (2H, m), 2.09-1.50 (11H, m), 1.05 (1H, ddd, J=13.8, 11.0, 2.9Hz), 0.93 (3H, d, J=6.4Hz) および 0.87 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.5, 172.7, 171.1, 139.5, 136.4, 128.4, 128.3, 127.7, 117.9, 80.7, 54.1, 48.7, 47.7, 41.9, 36.5, 33.8, 33.7, 27.2, 25.1, 25.0, 24.9, および 22.1.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.42 (1H, dd, J=5.0, 0.7Hz), 7.10 (1H, d, J=3.6Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.0, 3.6Hz), 5.79-5.59 (2H, m), 5.28-5.19 (1H, m), 5.10-4.94 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.36-2.16 (3H, m), 1.97-1.34 (10H, m), 1.13-1.00 (1H, m), 0.86 (3H, d, J=6.2Hz) および 0.84 (3H, d, J=6.3Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.7, 172.8, 171.2, 139.3, 136.7, 128.3, 128.2, 127.6, 117.9, 80.7, 54.2, 48.8, 47.8, 41.7, 36.4, 33.8, 27.5, 25.1, 25.0, 24.8 および 22.1.
【００５２】
実施例６
2-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
【００５３】
【化１１】
チエン-3-イルグリシンシクロペンチルエステルを用いて、製造例Ｄに記載された方法と同様にして製造した。
ジアステレオ異性体Ａ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.48-7.42 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=4.2, 2.0Hz), 5.69-5.52 (2H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 4.98-4.90 (2H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.28-2.11 (2H, m), 2.00-1.50 (11H, m), 1.12-0.98 (1H, m), 0.94 (3H, d, J=6.4Hz) および 0.88 (3H, d, J=6.5Hz). 13C-NMR;δ(MeOD), 176.6, 172.8, 171.8, 137.8, 136.4, 128.3, 128.0, 125.2, 117.9, 80.3, 54.6, 41.9, 36.5, 33.8, 33.8, 27.1, 25.0, 24.9 および 22.1.
ジアステレオ異性体Ｂ
1H-NMR;δ(MeOD), 7.45 (1H, dd, J=4.9, 3.0Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 5.68 (1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz), 5.53 (1H, s), 5.23-5.17 (1H, m), 5.10-4.96 (2H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.41-2.16 (3H, m), 1.94-1.49 (9H, m), 1.44-1.29 (1H, m), 1.05 (1H, ddd, J=12.9, 10.3, 3.3Hz), 0.84 (3H, d, J=6.5Hz) および 0.83 (3H, d, J=6.5Hz).
【００５５】
生物学的実施例
実施例１〜６の化合物を次の細胞増殖測定法で試験し、それぞれの化合物について、問題の細胞タイプの増殖抑制能力を測定した。
ヒト細胞株、すなわち組織球性リンパ腫(U937)を、250細胞/mm2の濃度で10%ウシ胎仔血清で補った適切な培養液中で、30mm2の組織培養ウェルに接種した。６時間後、試験化合物を同じ培養液中の細胞に加えて、６μＭの最終濃度にした。対照ウェルは、等量の医薬賦形剤を含む同じ培養液（この場合、0.08%の最終濃度でのDMSOであった）で補充された細胞を含んでいた。72時間培養後、細胞を[メチル-3[Ｈ]チミジン](2μCi/ml)で３時間パルスし、次いで濾過マット上に回収し、DNAの会合した放射能を測定した。結果を、対照の3[Ｈ]チミジン・インコーポレーション(ｎ＝６±１ stdv)の百分率として表した。増殖抑制を全ての試験化合物で測定した。
Claims (2)
- 2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシ-ヒドロキシカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-2-フェニル-エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-フェニルエタン酸 イソプロピルエステル、
2(RまたはS)-[2R-(S-ヒドロキシカルバモイル-メトキシ-メチル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-3-フェニルエタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-2-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル、
2(RまたはS)-(3S-ヒドロキシカルバモイル-2R-イソブチル-ヘキス-5-エノイルアミノ)-2-(チエン-3-イル)エタン酸 シクロペンチルエステル
からなる群より選択される化合物および医薬的または獣医薬的に許容されるそれらの塩。 - 2-Sジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
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