KR20010041661A - 세포분열 억제제 - Google Patents

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KR20010041661A
KR20010041661A KR1020007009865A KR20007009865A KR20010041661A KR 20010041661 A KR20010041661 A KR 20010041661A KR 1020007009865 A KR1020007009865 A KR 1020007009865A KR 20007009865 A KR20007009865 A KR 20007009865A KR 20010041661 A KR20010041661 A KR 20010041661A
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폴 리틀우드
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Abstract

2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-2-페닐-에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-페닐에타노산 이소프로필 에스테르,
2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(4-메톡시페닐)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-2-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-3-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르는 세포분열 억제제이다.

Description

세포분열 억제제 {Cytostatic Agents}
이와같은 분열을 억제하는데 충분한 일정량의 다음 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매 화합물을 이러한 분열로 고통을 받고 있는 포유류에 투여하여서 하는 포유류의 종양 세포 분열을 억제하는 방법 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매 화합물이 본원 출원인의 국제특허 출원번호 PCT/GB97/02389에 기재되어 있고 특허 청구되어 있다:
(I)
상기 식에서,
R은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 수소;
(C1-C6)알킬;
(C2-C6)알켄일;
페닐 또는 치환 페닐;
페닐(C1-C6)알킬 또는 치환 페닐(C1-C6)알킬;
페닐(C2-C6)알켄일 또는 치환 페닐(C2-C6)알켄일;
헤테로시클일 또는 치환 헤테로시클일;
헤테로시클일(C1-C6)알킬 또는 치환 헤테로시클일(C1-C6)알킬;
BSOnA-기(여기서 n은 0, 1 또는 2 이고, B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환 페닐, 헤테로시클일 치환 헤테로시클일, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환 펜아실기 이고, A는 (C1-C6)알킬렌을 나타낸다);
히드록시 또는 (C1-C6)알콕시;
아미노, 보호 아미노, 아실 아미노, (C1-C6)알킬 아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노;
머캅토 또는 (C1-C6)알킬티오;
아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬(여기서 아미노-, 히드록시-, 머캅토- 또는 카르복실-기는 임의로 보호되거나 아미드화된 카르복실-기 이다);
카르바모일, 모노(저급 알킬)카르바모일, 디(저급 알킬)카르바모일, 디(저급 알킬)아미노 또는 카르복시-저급 알카노일 아미노; 또는
시클로알킬, 시클로알켄일 또는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 이종환식 고리[이중 어느 것은 (i) C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR과 -NHCO2R(여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질 이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환되고, 또는 (ii) 시클로알킬 또는 이종환식 고리에 융합된다]이고;
R2는 C1-C12알킬,
C2-C12알켄일,
C2-C12알켄일,
페닐(C1-C6알킬)-,
헤테로아릴(C1-C6알킬)-,
페닐(C2-C6알켄일)-,
헤테로아릴(C2-C6알켄일)-,
페닐(C2-C6알킨일)-,
헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
시클로알킬(C1-C6알킬)-,
시클로알킬(C2-C6알켄일)-,
시클로알킬(C2-C6알킨일)-,
시클로알켄일(C1-C6알킬)-,
시클로알켄일(C2-C6알켄일)-,
시클로알켄일(C2-C6알킨일)-,
페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 또는
헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-기,
[이들중 어느 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 시아노(-CN), 페닐 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN)에 의하여 임의로 치호나된다];
R3는 기능기가 보호되는 천연 또는 비-천연 α 아미노산의 특성기 이고;
R4는에스테르 또는 티오에스테르기 이다,
발명의 간단한 설명
본 발명은 포유류의 종양 세포 분열의 억제제인 특수한 화합물에 관한 것이다. 문제의 화합물은 특별히 PCT/GB77/02398에 기재되어 있지 않고, 종양 세포 억제제로 유효한 약리학적 및 약동학적 성질을 갖는다.
본 발명은 치료적 활성을 갖는 에스테르와 티오에스테르, 이들의 제조방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 의약품에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 화합물은 종양 세포, 예를 들어 흑색종 과/또는 림프종 세포를 빠르게 분열시키는 범위에 있는 분열의 억제제이다.
본 발명에 따라서, 다음 화합물에서 선택한 화합물을 제공한다:
2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-2-페닐-에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-페닐에타노산 이소프로필 에스테르,
2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(4-메톡시페닐)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-2-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-3-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
와 이들의 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매 화합물, 상기 화합물의 2-S 부분 입체 이성질체가 바람직하다.
본 발명 화합물의 염에는 생리학적으로 수용할 수 있는 산 부가염, 예를 들면, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 초산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염과 말레산염이 있다. 또한 염은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘과 칼슘염으로 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 특징으로는, 세포분열을 억제하는데 충분한 양의 상술한 화합물 또는 이들의 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매 화합물을 이러한 분열로 고통받고 있는 포유류에 투여하여서 하는 포유류의 종양 세포 분열을 억제하는 방법에 있다.
본 발명의 다른 특징으로는, 포유류의 종양 세포 분열을 억제하는 조성물의 제조에 상술한 화합물 또는 이들의 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매 화합물을 사용하는 용도에 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 암세포 분열의 억제제로서 유효하기 때문에 사람 또는 동물 의약품으로 유용하다. 그러므로, 본 발명은 림프종, 백혈병, 골수종, 선암, 암종, 중피암, 기형암, 융모막암, 소세포 암종, 대세포 암종, 흑색종, 세망아세포종, 섬유육종, 평할근육종, 교모세포종 또는 내피암 세포의 과대 분열로 일어나는 것과 같은 암의 치료에 유용하다. 본 발명의 다른 화합물도 치료되는 암의 형에 따라 세포분열 억제제로서 다른 우수성을 갖는 것을 알 수 있다. 어떠한 특수 세포의 분열을 억제하는 본 발명의 특수 화합물의 활성은 표준방법, 예를 들어 명세서의 생물학적 예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 통상적으로 측정한다.
본 발명의 또 다른 특징에서는 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체와 함께, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 담체와 함께 조성물에 존재할 수 있다.
경구투여 조성물은 경구, 국소 또는 살균 비경구 용액 또는 현탁액과 같이, 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당정제, 액제 또는 겔제 형태로 할 수 있다. 경구투여용 정제와 캡슐은 단위 투약량 형태로 할 수 있고, 이들은 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제 예를 들어 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 도는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 분해제, 예를 들어, 감자 전분 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 수용할 수 있는 습윤제와 같은 일반적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 약학분야에서 잘 알려져 잇는 방법에 따라서 피복할 수 있다. 경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엘릭서 형태로 하거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 부형제와 재구성하기 위하여 건조 제품으로 할 수 있다. 이러한 액제는 현탁제, 예를 들어 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용지방; 유탁제 예를 들어, 레시틴, 모노올레산 솔비탄, 또는 아라비아 고무; 비-수성 부형제(이는 식용유를 포함한다), 예를 들어, 아몬드유, 분열된 코코넛유, 글리세린과 같은 오일상 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염 또는 소르브산과 필요에 따라 통상의 기호제 또는 착색제와 같은 일반적인 첨가제를 함유할 수 있다.
피부 국소용으로, 약제를 크림, 로션 또는 연고로 한다. 약제에 사용되는 크림 도는 연고 제형은 예를 들어 영국 약전과 같은 약품의 표준 문헌에 기재되어 있는 바와 같이, 본 분야에 잘 알려져 있는 통상의 제형이다.
또한 휴효성분을 살균 매체하에 비경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 부형제와 농도에 따라서, 약제는 부형제에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국부 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 부형제에 용해시킬 수 있다.
특별한 환자를 위한 특수 투약 수준은 사용되는 특수 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식성, 투여시간, 투여방법, 배설속도, 약제 조합과 치료를 받는 특수 질병의 심도를 포함한 여러가지 인자에 따른다.
본 발명의 혼합물(실시예 1∼6)은 본 출원인의 국제 특허출원 PCT/GB 97/02398의 실시예 8, 16, 3과 41에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조한다. 이들 실시예는 각 제조예 A-D와 같이 하기에 재현된다. 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 얻은 생성물은 역상 hplc로 분리한다. 실시예들에서 다음과 같은 약자를 사용한다:
DCM - 디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
NMM - N-메틸몰포린
TFA - 트리플루오로초산
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸
컬럼 크로마토그래피는 플래시급 실리카 겔로 행한다.1H-NMR과13C-NMR은 250.1과 62.9㎒에서 각각 Bruker AC 250E 분광계로 기록한다. CDCl3메탄올-d4와 디메틸술폭시드-d6(DMSO-d6)를 용매로서 사용하고 내부 기준과 스펙트럼은 TMS에서 δppm으로 기록한다.
제조예 A
2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-페타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(WO 95/19956)(2.87g, 7.3m㏖)와 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(1.5g, 7.3m㏖)를 DCM에 용해시킨 용액을 96 시간동안 실온에 방치한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1M 수성 탄산나트륨, 1M 염산과 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정하면 미세한 백색 침상물로서 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르를 얻는다(810㎎, 29%).
(b) 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
나트륨 메톡시드(325㎎, 6.1m㏖)와 히드록시아민 염화수소산염(396㎎, 6.1m㏖)을 메탄올(15㎖)에 용해시긴 용액을 2 시간동안 실온에서 교반한다. 다음 용액을 메탄올(10㎖)에 용해시킨 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(800㎎, 2.1m㏖)의 용액으로 여과한다. 반응물을 18 시간동안 실온에 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔재를 초산에틸과 물 사이에 분배한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 초산에틸로 재결정하면 백색 결정물인 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르(465㎎, 58%)를 얻는데 이를 감압하에 건조한다.
제조예 B
2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산.
3R-이소부틸-4S-메톡시-디하이드로푸란-2,5-디온(WO 97/02239)(609㎎, 3.27m㏖)과 O-벤질히드록시아민(403㎎, 3.27m㏖)을 초산에틸(5㎖)에 용해시킨 용액을 1 시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하면 백색 포말인 2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산(1.01g, 100%)을 얻는다.
(b) 2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
0℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시킨 2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산(1.01g, 3.3m㏖)의 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(750㎎, 3.9m㏖)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온하고, 18 시간동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 잔재를 DCM으로 용해시킨다. 이 용액을 1M 염산, 포화 탄산나트륨과 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 2% 메탄올/DCM로 용출하면서 컬럼 크로마토 그래피하여 정제한다. 생성물-함유 획분을 조합하고 감압하에 농축하면 백색 고체인 2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르(1.39g, 85%)를 얻는다.
(c) 2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
에탄올(30㎖)에 용해시킨 2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르(1.37g, 2.8m㏖)의 용액을 초산에틸(5㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(274㎎, 10% pd/목탄)로 처리한다. 수소가스를 2 시간동안 현탁액에 통과시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정하면 백색 고체인 2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르(778㎎, 70%)를 얻는다.
제조예 C
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
DMF(15㎖)에 용해시킨 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(3.9g, 18.8m㏖)의 용액을 빙수 욕조에서 냉각시키고, 3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산 펜타플루오로페닐 에스테르(9.03g, 20.7m㏖)로 처리한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔재를 초산에틸에 용해시키고, 1M 염산, 1M 탄산나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 100% DCM 내지 10% 메탄올/DCM의 경사용출을 사용하여 생성물 함유 획분을 조합하고 용매를 제거하면 황색 고체인 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(3.5g, 41%)를 얻는다.
(b) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
TFA와 DCM(1:1, 10㎖)의 혼합물에 용해시킨 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(3.5g, 7.6m㏖)의 용액을 하룻밤 5℃에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔재에 에스테르를 가하면 백색 고체인 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(281㎎, 8%)를 얻는다.
(c) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
DMF(10㎖)에 용해시킨 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(260㎎, 0.64m㏖)의 용액을 빙수 욕조에서 냉각시킨다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(148㎎, 0.77m㏖)와 HOBt(104㎎, 0.77m㏖)를 교반하면서 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 2 시간후 DMF(5㎖)에 용해시킨 히드록실아민 하이드로클로라이드(67㎎, 0.96m㏖)와 NMN(0.1㎖, 0.96m㏖)의 용액을 가한다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, DCM에서 5-10% 메탄올을 사용하여 산-세척 실리카에서 크로마토 그래피하여 정제한다. 초산에틸/헥산으로 재결정화 하면 백색 고체인 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(12㎎, 4%)를 얻는다.
제조예 D
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐글리신 시클로페틸 에스테르를 사용하여 제조예 C에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.
실시예 1
2-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-2-페닐-에타노산 시클로펜틸 에스테르.
페닐글리신 시클로펜틸 에스테를 사용하여 제조예 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 7.4-7.29(5H, m), 5.43(1H, s), 5.2-5.14(1H, m), 4.02(1H, d, J=6.9㎐), 2.94-2.85(1H, m), 1.91-1.34(10H, bm), 1.25-1.14(1H, m)와 0.86(6H, dd, J=6.5, 11.5㎐).
13C-NMR; δ(MeOD), 175.6, 171.8, 171.4, 137.8, 129.8, 129.4, 128.6, 80.0, 73.2, 58.5, 49.2, 39.1, 33.3, 33.3, 26.8, 24.5, 24.4, 23.7과 22.1.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 7.33-7.19(5H, m), 5.3(1H, s), 5.11-5.06(1H, m), 3.81(1H, d, J=7.3㎐), 2.83-2.74(1H, m), 1.83-1.45(10H, bm), 1.12-1.03(1H, m)과 0.88-0.81(6H, dd, J=6.4, 12.3㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 175.8, 171.8, 171.5, 137.3, 129.8, 129.5, 128.8, 79.9, 73.3, 58.7, 48.9, 39.2, 33.3, 33.3, 26.7, 24.5, 24.5, 24.0과 22.2.
실시예 2
2-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-페닐에타노산 이소프로필 에스테르.
페닐글리신 이소프로필 에스테르를 사용하여 제조예 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 7.34-7.24(5H, m), 5.59-5.42(1H, m), 5.36(1H, s), 5.02-4.77(3H, m), 2.63-2.53(1H, m), 2.17-2.02(2H, m), 1.89-1.78(1H, m), 1.63-1.45(2H, m), 1.18(3H, d, J=6.3㎐), 1.05(3H, d, J=6.2㎐), 1.00-0.93(1H, m), 0.88(3H, d, J=6.5㎐)과 0.81(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.3, 137.6, 136.0, 129.9, 129.6, 129.0, 117.4, 70.5, 58.7, 47.4, 41.5, 36.0, 26.7, 24.5, 21.9, 21.7과 21.7.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 7.4-7.34(5H, m), 5.77-5.61(1H, m), 5.42(1H, s), 5.1-4.98(3H, m), 2.7-2.6(1H, m), 2.44-2.17(3H, m), 1.61-1.5(1H, m), 1.42-1.29(1H, m), 1.25(3H, d, J=6.3㎐), 1.13(3H, d, J=6.2㎐), 1.09-1.00(1H, m)과 0.81(6H, d, J=6.4㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.4, 172.5, 171.5, 137.2, 136.4, 129.9, 129.6, 129.0, 117.5, 70.5, 58.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.0, 27.1, 24.3, 21.9, 21.8과 21.6.
실시예 3
2-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-2-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르.
페닐글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조예 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 8.83(1H, d, J=6.6㎐), 7.48-7.29(5H, m), 5.44-5.42(1H, m), 5.20-5.16(1H, m), 3.53(1H, d, J=9.7㎐), 3.17(3H, s), 2.89-2.79(1H, m), 1.90-1.54(10H, bm), 1.06-0.99(1H, m), 0.95(3H, d, J=6.5㎐)와 0.90(3H, d, J=6.4㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 175.3, 171.6, 169.4, 137.5, 129.7, 129.4, 128.7, 83.1, 79.9, 58.7, 58.1, 48.5, 38.4, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5, 24.3과 21.8.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 7.39-7.30(5H, m), 5.45(1H, s), 5.21-5.15(1H, m), 3.59(1H, d, J=9.4㎐), 3.29(3H, s), 2.89-2.79(1H, m), 1.93-1.49(9H, bm), 1.42-1.21(1H, m), 1.01(1H, ddd, J=3.7, 9.9, 13.3㎐), 0.83(3H, d, J=6.5㎐)과 0.79(3H, d, J=6.6㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 175.1, 171.5, 169.5, 137.9, 129.7, 129.4, 128.7, 83.0, 79.8, 58.5, 58.3, 48.6, 38.5, 33.3, 27.8, 24.5, 24.4, 24.1과 21.7.
실시예 4
2-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(4-메톡시페닐)에타노산 시클로펜틸 에스테르.
4-메톡시페닐글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조예 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 8.94(1H, d, J=6.4㎐), 7.32(2H, d, J=8.7㎐), 6.93(2H, d, J=8.7㎐), 5.67-5.50(1H, m), 5.36-5.33(1H, m), 5.20-5.14(1H, m), 4.93-4.87(2H, m), 3.79(3H, s), 2.68-2.59(1H, m), 2.24-2.09(2H, m), 1.97-1.55(11H, bm), 1.11-1.00(1H, m), 0.95(3H, d, J=6.5㎐)와 0.88(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.2, 172.4, 171.9, 161.4, 136.0, 130.2, 129.4, 117.4, 115.2, 79.7, 58.2, 55.8, 48.3, 47.3, 41.5, 36.0, 33.4, 33.3, 26.7, 24.6, 24.5와 21.7.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 8.96(1H, d, J=6.7㎐), 7.29(2H, d, J=8.7㎐), 6.93(2H, d, J=8.7㎐), 5.77-5.61(1H, m), 5.32(1H, s), 5.20-5.15(1H, m), 5.09-4.97(2H, m), 3.80(3H, s), 2.64(1H, dt, J=3.3, 11.4, 13.5㎐), 2.43-2.16(3H, m), 1.91-1.49(9H, bm), 1.42-1.29(1H, m), 1.05(1H, ddd, J=3.3, 10.1, 13.2㎐)와 0.81(6H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.3, 172.5, 172.0, 161.4, 136.4, 130.2, 129.0, 117.5, 115.2, 79.8, 58.2, 55.8, 48.4, 47.4, 41.3, 36.1, 33.4, 27.1, 24.5, 24.3과 21.6.
실시예 5
2-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-2-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르.
티엔-2-일글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조예 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 7.41(1H, dd, J=5.1, 1.2㎐), 7.12(1H, d, J=3.5㎐), 7.01(1H, dd, J=5.1, 3.5㎐), 5.72(1H, s), 5.69-5.52(1H, m), 5.26-5.18(1H, m), 5.00-4.89(2H, m), 2.70-2.59(1H, m), 2.28-2.13(2H, m), 2.09-1.50(11H, m), 1.05(1H, ddd, J=13.8, 11.0, 2.9㎐), 0.93(3H, d, J=6.4㎐)과 0.87(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.5, 172.7, 171.1, 139.5, 136.4, 128.4, 128.3, 127.7, 117.9, 80.7, 54.1, 48.7, 47.7, 41.9, 36.5, 33.8, 33.7, 27.2, 25.1, 25.0, 24.9와 22.1.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 7.42(1H, dd, J=5.0, 0.7㎐), 7.10(1H, d, J=3.6㎐), 7.01(1H, dd, J=5.0, 3.6㎐), 5.79-5.59(2H, m), 5.28-5.19(1H, m), 5.10-4.94(2H, m), 2.71-2.59(1H, m), 2.36-2.16(3H, m), 1.97-1.34(10H, m), 1.13-1.00(1H, m), 0.86(3H, d, J=6.2㎐)과 0.84(3H, d, J=6.3㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.7, 172.8, 171.2, 139.3, 136.7, 128.3, 128.2, 127.6, 117.9, 80.7, 54.2, 48.8, 47.8, 41.7, 36.4, 33.8, 27.5, 25.1, 25.0, 24.8과 22.1.
실시예 6
2-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-3-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르.
티엔-3-일글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 제조예 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
부분 입체 이성질체 A
1H-NMR; δ(MeOD), 7.48-7.42(2H, m), 7.13(1H, dd, J=4.2, 2.0㎐), 5.69-5.52(2H, m), 5.21-5.16(1H, m), 4.98-4.90(2H, m), 2.71-2.59(1H, m), 2.28-2.11(2H, m), 2.00-1.50(11H, m), 1.12-0.98(1H, m), 0.94(3H, d, J=6.4㎐)와 0.88(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(MeOD), 176.6, 172.8, 171.8, 137.8, 136.4, 128.3, 128.0, 125.2, 117.9, 80.3, 54.6, 41.9, 36.5, 33.8, 33.8, 27.1, 25.0, 24.9와 22.1.
부분 입체 이성질체 B
1H-NMR; δ(MeOD), 7.45(1H, dd, J=4.9, 3.0㎐), 7.43-7.40(1H, m), 7.12(1H, dd, J=5.0, 1.3㎐), 5.68(1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.8㎐), 5.53(1H, s), 5.23-5.17(1H, m), 5.10-4.96(2H, m), 2.70-2.60(1H, m), 2.41-2.16(3H, m), 1.94-1.49(9H, m), 1.44-1.29(1H, m), 1.05(1H, ddd, J=12.9, 10.3, 3.3㎐), 0.84(3H, d, J=6.5㎐)와 0.83(3H, d, J=6.5㎐).
생물학적 예
실시예 1∼6의 화합물을 다음 세포분열 분석으로 시험하여 문제의 세포형의 분열을 억제하는 이들 각각의 능력을 측정한다.
사람 세포선, 즉, 조직구 림프종(U 937)을 250 세포/㎟의 밀도로 10% 송아지 혈청으로 보충된 적당한 배지에서, 30㎟ 조직 배양 웰에 접종한다. 6 시간후 시험 화합물을 동일한 배지하에 세포가 첨가하면 6μm의 최종 농축을 나타낸다. 비교 웰에 동일 양의 약제 부형제를 함유하는 동일 배지로 보충된 세포를 함유시키고, 이 경우에 이는 0.08%의 최종 농도로서 DMSO 이다. 배양 72 시간후, 세포를 [메틸-3[H]티미딘](2μCi/㎖)로 3 시간동안 표시한 다음 필터 매트에 수확하고 방사성과 연관된 DNA를 계산한다. 결과는 비교3[H]티미딘 삽입 (n=6±1 stdv)의 퍼센트로 표시한다. 분열 억제는 모든 시험 화합물에서 관찰한다.

Claims (6)

  1. 2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-2-페닐-에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-페닐에타노산 이소프로필 에스테르,
    2(R 또는 S)-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(4-메톡시페닐)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-2-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2(R 또는 S)-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-엔오일아미노)-2-(티엔-3-일)에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    에서 선택한 화합물과 이들의 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 에스테르.
  2. 제 1 항에 있어서, 2-S 부분 입체 이성질체인 화합물.
  3. 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체와 함께 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물.
  4. 세포분열을 억제하는데 충분한 양의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 이러한 분열로 고통받고 있는 포유류에 투여하여서 하는, 포유류 종양세포 분열의 억제방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 치료되는 세포분열이 림프종, 백혈병, 골수종, 선암, 암종, 중피암, 기형암, 융모막암, 소세포 암종, 대세포 암종, 흑색종, 세망아세포종, 섬유육종, 평할근육종, 교모세포종 또는 내피암의 과대-분열인 방법.
  6. 포유류의 종양세포 분열을 억제하는 조성물의 제조에 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 사용하는 화합물의 용도.
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