KR20000044039A - 세포 증식 억제성 히드록삼산 유도체 - Google Patents

세포 증식 억제성 히드록삼산 유도체 Download PDF

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KR20000044039A
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폴 리틀우드
브리티쉬 마이오테크 파마슈티칼스 리미티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Abstract

R4가 에스테르 또는 티오에스테르기 이고, R, R1, R2와 R3가 명세서에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 빠르게 분열하는 종양세포의 억제제이다.

Description

세포 증식 억제성 히드록삼산 유도체 {Cytostatic hydroxamic acid derivatives}
항-증식제
종양세포의 증식 억제제인 치료성 화합물은 암치료에 필요하다. 이와 같은 활성을 갖는 것으로 알려져 있는 한가지 화합물에는 5-플루오로우라실(5-FU)이 있다.
항-전이제 및 항-침습제
섬유아세포 콜라겐 분해효소(형 1), PMN-콜라겐 분해효소, 72 KDa-젤라틴 분해효소, 92KDa-젤라틴 분해효소, 스트로멜리신, 스트로멜리신-2와 PUMP-1과 같은 와해되고 개조되는 결합조직에 포함되는 금속 단백질 분해효소의 작용을 억제하는 성질을 갖는 화합물(기질 금속 단백질 분해효소로 알려져 있고, 여기서 MMPs라 한다)이 제안되어 있고, 고체 종양을 치료하는 진료소에서 시험되고 있다. 특히 암세포는 MMPs를 이용하여 세포외 기질의 개작을 빠르게 성취하도록 적응시키므로 종양 팽창을 위한 공간을 제공하고, 전이를 허용한다. MMPs 억제제는 이러한 과정을 최소화 하므로서 암의 진행을 완만하게 하거나 방지한다.
아연 결합기로서 히드록삼산기를 갖는 공지의 MMP 억제제류는 다음 구조식(IA)으로 표시할 수 있다:
상기식에서 R1내지 R5는 이와 같은 화합물의 특수한 종래 설명에 따라 변할 수 있다. 식(IA)의 MMP 억제제를 나타내는 특허 공보의 예를 들면 다음과 같다:
US 4599361 (썰) WO 93/24475 (셀테크)
EP-A-2321081 (ICI) EP-A-0574758 (로슈)
EP-A-0236872 (로슈) EP-A-0575844 (로슈)
EP-A-0274453 (벨론) WO 94/02446 (브리티쉬 바이오테크)
WO 90/05716 (브리티쉬 바이오테크) WO 94/02447 (브리티쉬 바이오테크)
WO 90/05719 (브리티쉬 바이오테크) WO 94/21612 (오슈카)
WO 91/02716 (브리티쉬 바이오테크) WO 94/21625 (브리티쉬 바이오테크)
WO 92/09563 (글리코메트) WO 94/24140 (브리티쉬 바이오테크)
US 5183900 (글리코메트) WO 94/25434 (셀테크)
US 5270326 (글리코메트) WO 94/25435 (셀테크)
WO 92/17460 (SB) WO 95/04033 (셀테크)
EP-A-0489577 (셀테크) WO 95/04735 (신텍스)
EP-A-0489579 (셀테크) WO 95/04715 (카네보)
EP-A-0497192 (로슈) WO 95/06031 (이무넥스)
US 5256657 (스터링) WO 95/09841 (브리티쉬 바이오테크)
WO 92/13831 (브리티쉬 바이오테크) WO 95/12603 (신텍스)
WO 92/22523 (리서치 코포레이션) WO 95/19956 (브리티쉬 바이오테크)
WO 93/09090 (야마노우찌) WO 95/19957 (브리티쉬 바이오테크)
WO 93/09097 (산쿄) WO 95/19961 (브리티쉬 바이오테크)
WO 93/20047 (브리티쉬 바이오테크) WO 95/19965 (글리코메드)
WO 93/24449 (셀테크) WO 95/22966 (사노피 윈트롭)
WO 95/23790 (SB)
발명의 간단한 설명
본 발명은 빠른 분열세포의 증식을 억제하는 에스테르와 티오에스테르 화합물류의 확인에 기초를 둔다. 의문의 에스테르와 티오에스테르 화합물은 전술한 특허공보에 기재된 상기 일반식(IA)의 공지된 MMP 억제제와 유사한 구조를 갖는다. 그러나, 일반식(IA)의 아미드기 -CONR4R5대신에, 이들은 에스테르 또는 티오에스테르기를 갖는다. 구조의 유사성에도 불구하고, MMP 억제 활성을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 본 발명의 화합물은 작업시에 새로운 메카니즘을 수반하면서, 이와 같은 세포 증식의 유력한 억제제임을 나타낸다. 이러한 항 증식성은 암을 치료하는데 본 발명의 화합물을 이용하게 하는 것이다.
상기 열거한 특허공보에는 일반식(IA)의 MMP 억제 화합물, 즉 아미드기 -CONR4R5를 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 몇몇 공보(WO 92/09563, US 5183900, US 5270326, EP-A-0489577, EP-A-0489579, WO 93/09097, WO 93/24449, WO 94/25434, WO 95/04033, WO 95/19965 와 WO 95/22966)은 아미드기 대신에 카르복실레이트 에스테르기를 갖는 이들의 일반 기재 화합물 내에 포함된다. 따라서, 본 발명이 관련되는 카르복실레이트 에스테르 화합물은 종래 인정되지 않은 특수한 약학적 유용성에 있어서, MMP 억제제로서 본 분야에서 제안된 화합물로부터 추상적인 하위 분류의 선택을 나타내는 것이다.
WO 95/0433에는 해당 메틸아미드 MMP 억제제의 제조에 중간체로서 N4-히드록시-N1-(1-(S)-메톡시카르보닐-2,2-디메틸프로필)-2-(R)-(4-클로로페닐프로필)석신아미드가 기재되어 있다. 더불어, Int. J. Pept. Protein Res. (1996), 48(2), 148-155에는 뉴로텐신-분해효소의 억제제인 화합물의 제조에 중간체로서 화합물
Ph-CH2CH(CO-IIe-OtBu)CH2CONHOH
가 기재되어 있다. 그러나, 이들 둘은 본 발명이 관련되는 종류중 특수한 공지의 카르복실레이트 에스테르 화합물 만을 나타낸다.
MMP 억제 이외의 메카니즘에 의한 본 발명의 에스테르와 티오에스테르에 의하여 림프종, 백혈병, 골수종, 선암종, 암종, 중피종, 기형암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 흑색종, 강막아종, 섬유육종, 평활근 육종 또는 내피종 세포와 같은 종양세포를 포함한 빠른 분역세포의 증식 억제에 관한 본 발명자들의 발견은 종래 이들 공보에는 기재되어 있지도 않고 예견할 수도 없었다.
본 발명은 치료적 활성 에스테르와 티오에스테르 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물과 의약으로서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 화합물은 빠른 분열 종양세포, 예를 들어 흑색종 과/또는 림프종 세포범위 증식의 억제제이다.
본 발명의 광범위한 특징에서는 포유류의 종양세포의 증식을 억제하는 방법을 제공하고, 이러한 증식으로 고통을 받는 포유류에 이러한 증식을 억제하는데 충분한 양의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것, 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 (C1-C6)알킬 이고;
R1은 수소;
(C1-C6)알킬;
(C2-C6)알켄일;
페닐 또는 치환 페닐;
페닐(C1-C6)알킬 또는 치환 페닐(C1-C6)알킬;
페닐(C2-C6)알켄일 또는 치환 페닐(C2-C6)알켄일
헤테로시클일 또는 치환 헤테로시클일;
헤테로시클일(C1-C6)알킬 또는 치환 헤테로시클일(C1-C6)알킬;
BSOnA-기(여기서 n는 0.1 또는 2 이고 B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환 페닐, 헤테로시클일 치환 헤테로시클일, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌을 나타낸다);
히드록시 또는 (C1-C6)알콕시;
아미노, 보호 아미노, 아실아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노;
머캅토 또는 (C1-C6)알킬티오;
아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 히드록시-, 머캅토- 또는 카르복시-기는 임의로 보호되거나 또는 카르복실-기는 아미드화 된다;
카르바모일, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)아미노 또는 카르복실-저급 알카노일아미노에 의하여 치환된 저급알킬; 또는
시클로알킬, 시클로알켄일 또는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 헤테로고리 환이고, 이들은 (ⅰ) C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR과 -NHCO2R(여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환되거나, (ⅱ) 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환에 융합되며;
R2는 C1-C12알킬,
C2-C12알켄일,
C2-C12알킨일,
페닐(C1-C6알킬)-,
헤테로아릴(C1-C6알킬)-,
페닐(C2-C6알켄일)-,
헤테로아릴(C2-C6알켄일)-,
페닐(C2-C12알킨일)-,
헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
시클로알킬(C1-C6알킬)-,
시클로알킬(C2-C6알켄일)-,
시클로알킬(C2-C6알킨일)-,
시클로알켄일(C1-C6알킬)-,
시클로알켄일(C2-C6알켄일)-,
시클로알켄일(C2-C6알킨일)-,
페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 또는
헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-기 이고
이중 하나는
C1-C6알킬,
C1-C6알콕시,
할로,
시아노(-CN),
페닐 또는
C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN)에 의하여 치환된 페닐; 에 의하여 임으로 치환될 수 있다.
R3는 기능기가 보호되는 천연 또는 비-천연 α 아미노산의 특성기이고;
R4는 에스테르 또는 티오에스테르기 이다.
본 발명의 다른 특징에서는 포유류의 종양세포의 증식을 억제하는 약학적 조성물의 제조에서 바로 앞 패러그래프에서 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 R1, R2, R3와 R4가 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 상기 일반식(Ⅰ)의 새로운 화합물과 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하며, 이때
(ⅰ) R과 R1이 수소일 때, R2는 4-클로로페닐프로필 이고, R3는 tert-부틸 이고, R4는 메틸 카르복실레이트 에스테르기는 아니다.
(ⅱ) R과 R1이 수소일 때, R2는 페닐메틸 이고, R3는 1-메틸프로프-1-일 이고, R4는 tert-부틸 카르복실레이트 에스테르기는 아니다.
본 발명의 새로운 에스테르와 티오에스테르의 한가지 특별한 서브-그룹은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어지며, 이 식에서:
R, R1과 R4는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
R2는 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일,
비페닐(C1-C6알킬)-, 페닐헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-,
비페닐(C2-C6알켄일)-, 페닐헤테로아릴(C2-C6알켄일)-, 헤테로아릴페닐 (C2-C6알켄일)-,
페닐(C2-C6알킨일)-, 헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
비페닐(C2-C6알킨일)-, 페닐헤테로아릴(C2-C6알킨일)-, 헤테로아릴페닐 (C2-C6알킨일)-,
페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-, 또는 헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 이고,
이중 하나는 환 탄소원자에서 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN)에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 C1-C6알킬, 임의로 치환되는 벤질, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴; 또는
기능기가 보호되고, 아미노기가 아실화 되고, 존재하는 카르복실기가 아미드화 되는 천연 α 아미노산의 특성기; 또는
헤테로고리 환에서 임의로 치환되는 헤테로고리(C1-C6)알킬기 이다.
여기서 사용된 "(C1-C6)알킬" 또는 "저급알킬" 이란 용어는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-페틸과 n-헥실과 같은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 뜻한다.
"(C2-C6)알켄일" 이란 적합한 E 아니면 Z 입체화학의 최소한 하나의 이중 결합을 갖는 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻한다. 이들의 예를 들면 비닐, 알릴, 1-와 2-부텐일 및 2-메틸-2-프로펜일이 있다.
"C2-C6알킨일" 이란 용어는 2∼6개의 탄소원자를 갖고 더불어 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 이들의 예를 들면 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일과 5-헥신일이 있다.
"시클로알킬" 이란 용어는 3∼8개의 탄소원자를 갖는 포화 지방족 고리부분을 뜻하고 예를 들면 시클로헥센일, 시클로옥텐일, 시클로헵텐일, 시클로펜텐일과 시클로부텐일이 있다. 5∼8개의 탄소원자의 시클로알켄일 환의 경우, 환은 하나 이상의 이중결합을 함유한다.
"아릴" 이란 용어는 모노시클릭(예를 들어, 페닐) 또는 폴리시클릭(예를 들어, 나프틸)인 불포화 방향족 탄소 고리기를 뜻한다.
"헤테로시클일" 또는 "헤테로 고리" 란 무제한 용어는 (ⅰ) S, N과 O에서 선택하고, 벤젠환에 임의로 융합되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원환 헤테로고리 환을 뜻하고, 예를 들면 피롤릴, 푸릴, 티엔일, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰포린일, 피페라진일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리딘일, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리딘일, 2-옥소-1-피롤리딘일, 2,5-디옥소-1-피롤리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일이 있고, 또는 (ⅱ) 나프탈이미도(즉, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일 기를 뜻한다.
"헤테로아릴" 이란 용어는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-7 원환 치환 또는 비치환 방향족 헤테로 고리를 뜻한다. 이러한 환의 예를 들면 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 티아졸일, 피라졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일과 트리아진일이 있다.
"에스테르" 또는 "에스테르화 카르복실기" 란 용어는 R9O(C=O)-기를 뜻하고, 여기서 R9은 알코올 R5OH에서 관념적으로 유도된 에스테르의 특성을 나타내는 기이다.
"티오에스테르" 란 용어는 R9S(C=O)- 또는 R9S(C=S)- 또는 R9O(C=S)-기를 뜻하고, 여기서 R9은 알코올 R9OH 또는 티오알코올 R9SH에서 관념적으로 유도된 티오에스테르의 특성을 나타내는 기이다.
본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 여기의 부분에 사용된 "치환" 이란 용어는 4개 이하의 치환기로 치환되는 것을 뜻하고, 이들 치환기는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 아미노, 할로(플루오로, 클로로, 브로모와 요오도), 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH, -CONH2, -CN, -COORA, -CONHRA또는 -CONHRARA(여기서 RA는 (C1-C6)알킬기 또는 천연 알파-아미노산의 잔기이다)를 뜻한다.
"천연 또는 비-천연 알파-아미노산의 측쇄" 란 용어는 식 NH2-CH(R1)-COOH의 천연 또는 비-천연 아미노산에서 R1기를 뜻한다.
천연 알파 아미노산 측쇄의 예를 들면 알라닌, 알기닌, 아스파라긴, 아스팔트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 5-히드록시리신, 4-히드록시프로린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프로린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, a-아미노아디프산, α-아미노-n-부티르산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모세린, α-메틸세린, 오르니틴, 피페콜산과 티록신의 측쇄가 있다.
특성기 측쇄에서 기능 치환기, 예를 들어 아미노, 카르복실, 히드록시, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸일 또는 인돌일을 함유하는 천연 알파-아미노산에는 알기닌, 리신, 글루탐산, 아스팔트산, 트립토판, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신과 시스테인이 있다. 본 발명의 화합물에서 R3가 이들 측쇄의 하나일 때, 기능 치환기는 임의로 보호될 수 있다.
천연 알파-아미노산의 측쇄에서 기능 치환기와 관련하여 사용될 때, "보호" 란 용어는 실질적으로 비-기능적인 이러한 치환기의 유도체를 뜻한다. 예를 들면, 카르복실기는 에스테르화(예를 들어, C1-C6알킬 에스테르) 되고, 아미노기는 아미드(예를 들어, NHCO C1-C6알킬 아미드) 또는 카르바메이트(예를 들어, NHC(=O)OC1-C6알킬 또는 NHC(=O)OCH2Ph 카르바메이트)로 변환되고, 히드록실기는 에테르(예를 들어, OC1-C6알킬 또는 O(C1-C6알킬)페닐 에테르) 또는 에스테르(예를 들어, OC(=O)C1-C6알킬 에스테르)로 변환되고, 티올기는 티오에테르(예를 들어, tert-부틸 또는 벤질 티오에테르) 또는 티오에스테르(예를 들어, SC(=O)C1-C6알킬 티오에스테르)로 변환된다.
비-천연 알파 아미노산 측쇄의 예를 들면, 본 발명의 화합물에 사용하는 적당한 R3기의 검토하에 이루어지는 것이 있다.
본 발명의 화합물의 염에는 생리학적으로 수용할 수 있는 산 부가염 예를 들면, 염화수소산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 초산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염과 말레산염이 있다. 또한, 염은 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘과 칼슘염으로 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에서 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에 몇개의 비대칭 중심이 있다. 비대칭 탄소원자의 존재는 각 비대칭 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 여러가지 부분 입체 이성질체를 일으킨다. 본 발명의 화합물에서 히드록삼산과 R1기를 갖는 C 원자는 주로 S 배열에 있고, R2기를 갖는 C 원자는 주로 R 배열에 있고, R3와 R4기를 갖는 C 원자는 R 아니면 S 배열에 있고, 주로 S 배열에 있는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 에스테르 또는 티오에스테르기 R4에 의하여 상기 열거한 종래 특허공보에 기재된 화합물과 원칙적으로 구별된다. 따라서, R, R1, R2와 R3기는 상기 열거한 종래 특허공보에 기재된 화합물의 대응하는 위치에 기재되어 있는 것을 포함한다. 전술한 개론에 제한 없이, 치환기 R, R1, R2와 R3의 예를 들면 다음과 같다:
R1기
R1은 예를 들면,
수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 히드록실, 메톡시, 알릴, 페닐프로필, 페닐프로프-2-엔일, 티에닐술판일메틸, 티에닐술핀일메틸 이나 티에닐술폰일메틸; 또는
프탈이미도, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리딘일, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리딘일, 2-옥소-1-피롤리딘일, 2,5-디옥소-1-피롤리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리딘일, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2a][1,2,4]-트리아졸-2-일 또는 나프탈이미도(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의하여 치환된 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필이나 n-부틸; 또는
시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라하이드로피란일 또는 몰포린일이 있다.
바람직한 R1기에는 n-프로필, 알릴, 메톡시와 티에닐술판일메틸이 있다.
R2기
R2는 예를 들면,
C1-C12알킬, C3-C6알켄일 또는 C3-C6알킨일;
페닐 환이 임의로 치환된 페닐(C1-C6알킬)-, 페닐(C3-C6알켄일)- 또는 페닐(C3-C6알킨일)-;
헤테로아릴 환이 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴(C3-C6알켄일)- 또는 헤테로아릴(C3-C6알킨일)-;
말단 페닐 또는 헤테로아릴환이 임의로 치환된, 4-페닐페닐(C1-C6알킬)-, 4-페닐페닐(C3-C6알켄일)-, 4-페닐페닐(C3-C6알킨일)-, 4-헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알켄일)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알킨일)-;
페닐 또는 헤테로아릴 환이 임의로 치환된 펜옥시(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴옥시(C1-C6알킬)-;
이 있다.
이와 같은 기의 특수한 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-논일, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 페닐프로필, 4-클로로페닐프로필, 4-메틸페닐프로필, 4-메톡시페닐프로필, 펜옥시부틸, 3-(4-피리딜페닐)프로필-, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일과 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필- 이 있다.
바람직한 R2기에는 이소부틸, n-헥실, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일이 있다.
R3기
R3는 예를 들면, C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시벤질, 2-, 3- 또는 4-C1-C6알콕시벤질 또는 벤질옥시(C1-C6알킬)-기; 또는
천연 α 아미노산의 특성기 여기서, 기능기는 보호되고, 아미노기는 아실화 되고 존재하는 카르복실기는 아미드화 된다; 또는
-[Alk]nR6기 (여기서 Alk는 하나 또는 그 이상의 -O- 또는 -S- 원자 또는 -N(R7)- [여기서 R7은 수소원자 또는 (C1-C6)알킬기]에 의하여 임의로 차단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일기 이고, n은 0 또는 1 이고, R6는 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알겐일기); 또는
식 -OCH2COR8기에 의하여 페닐 환이 치환된 벤질기(여기서 R8은 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할라이드의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체이고, 이 잔기는 아미드 결합을 통하여 결합되고, 이 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 알기닌, 글루탐산과 아스팔트산에서 선택한다); 또는
헤테로고리 환이 비치환 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 히드록시, 포밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 일치환 또는 이치환 된 헤테로시클릭(C1-C6)알킬기; 또는
-CRaRbRc기, [여기서:
Ra, Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 이고; 또는
Rc는 수소이고 Ra와 Rb는 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴 이고; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬 이고, Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 3∼8 원환 시클로알킬 또는 5∼6 원환 헤테로 고리 환을 형성하며; 또는
Ra, Rb와 Rc는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 삼고리 환(예를 들어, 아다만틸)을 형성하며; 또는
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 수소 이외의 하기 Rc에서 정의된 기이고, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환을 형성하고, Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알켄일, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알겐일, -SO(C2-C6)알겐일. -SO2(C2-C6)알켄일 또는 -Q-W기(여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C6)시클로알켄일, (C4-C8)시클로알켄일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 이 W기는 히드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알켄일, 페닐 또는 벤질에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이다]가 있다.
특별한 R3기의 예를 들면, 벤질, 페닐, 시클로헥실메틸, 피리딘-3-일메틸, tert-부톡시메틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸과 1-머캅토-1-메틸에틸이 있다.
바람직한 R3기는 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸과 이소-부틸 이다.
R4기
특별한 에스테르와 티오에스테르기, R4기의 예를 들면, 식 -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9와 -(C=S)OR9의 기가 있으며, 이 식에서 R9는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 헤테로시클일, 페닐(C1-C6)알킬-, 헤테로시클일(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 이고, 이들이 환 또는 비-환 탄소원자에 또는 환 헤테로 원자에 존재하면 치환될 수 있다. 이와 같은 R9기의 예를 들면 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec- 및 tert-부틸, 1-에틸-프로프-1-일, 1-메틸-프로프-1-일, 1-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸, 시틀로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 및 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸시클로펜트-1일, 아다만틸, 테트라하이드로푸란-3-일과 메톡시에틸이 있다.
R4가 식 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸 이다)의 카르복실레이트 에스테르인 일반식(IB)의 화합물이 바람직하다.
R기
R기는 수소와 메틸이 바람직하다.
특수한 본 발명의 화합물의 예를 들면, 하기 실시예 1∼3과 5∼43에 제조된 화합물과 이들의 염, 수화물과 용매화물이 있다. 빠르게 분열하는 여러가지 종양세포의 증식 억제제로서 우수성을 갖는 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르,
2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-4-메틸-펜탄산 시클로펜틸 에스테르와
이들의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물과 에스테르.
R4가 카르복실레이트 에스테르기인 본 발명에 따른 화합물은 다음 일반식(Ⅱ):
의 산 또는 이의 활성화 유도체를 히드록실아민, O-보호 히드록실아민 또는 N,O-탈보호 히드록실아민 또는 이들의 염과 반응시킨 다음, 생성된 히드록삼산 부분에서와 보호 치환기 R1, R2, R3와 R4에서 보호기를 제거하여서 하는 방법으로 제조할 수 있고, 상기 식에서 R, R1, R2, R3와 R4는 히드록실아민, O-보호 히드록실아민, N,O-탈보호 히드록실아민 또는 이들의 염과 유력하게 반응하는 R1, R2, R3와 R4치환기가 그들 자신 이러한 반응에서 보호되는 것을 제외하고 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 펜타플루오로페닐, 히드록시석신일 또는 히드록시벤조트리아졸일 에스테르와 같은 활성화 유도체로 변환시키는 것은 디시클로헥실 디카르보디이미드(DCC), N,N-디메틸아미노프로필-N'-에틸 카르보디이미드(EDC) 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)과 같은 탈수제의 존재하에 적당한 알코올과 반응시켜서 효과적으로 할 수 있다.
상기 언급한 보호기는 예를 들어, 펩티드 화합기술에서 그 자체 잘 알려져 있다. 아미노기는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 아세틸기에 의하여, 또는 프탈이미도기의 형태로 보호될 수 있다. 히드록시기는 t-부틸 또는 벤질 에테르와 같은 쉽게 절단될 수 있는 에테르로서 또는 아세테이트와 같은 쉽게 절단될 수 있는 에스테르로서 보호될 수 있다. 카르복시기는 t-부틸 또는 벤질 에스테르와 같은 쉽게 절단될 수 있는 에스테르로서 보호될 수 있다.
상기 방법(a)에서 사용하는 O-보호 히드록실아민의 예를 들면, O-벤질히드록실아민, O-4-메톡시벤질히드록실아민, O-트리메틸실일히드록실아민과 O-tert-부톡시카르보닐히드록실아민이 있다.
상기 방법(a)에서 사용하는 O,N-탈보호 히드록실아민의 예를 들면, N,O-비스(벤질)히드록실아민, N,O-비스(4-메톡시벤질)히드록실아민, N-tert-부톡시카르보닐-O-tert-부틸디메틸실일히드록실아민, N-tert-부톡시카르보닐-O-테트라하이드로피란일히드록실아민과 N,O-비스(tert-부톡시카르보닐)히드록실아민이 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 활성화 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)의 아민과 카플링 한 다음, R1, R2, R3와 R4에서 보호기 R11과 다른 보호기를 제거하여서 제조한다:
상기식에서 카플링 반응에서 유력하게 반응하는 치환기 R1, R2, R3와 R4가 그들 자신 이러한 반응에서 보호될 수 있는 것을 제외하고, R, R1, R2, R3와 R4는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
R4가 티오에스테르인 본 발명의 화합물은 다음 일반식(ⅢA)의 화합물 또는 이의 활성화 유도체를 R4가 티오에스테르기인 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 카플링 하고, 선택적으로 히드록삼산기에서 O- 및 N-보호기를 제거하여서 제조한다:
상기 식에서 R1과 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 R12와 R13은 각각 N- 및 O-보호기 이다.
산(Ⅲ)과 (ⅢA)의 활성 유도체에는 펜타플루오로페닐 에스테르, 산 무수물과 산 할라이드 예를 들어, 염화물과 같은 활성화 에스테르가 있다. 적당한 히드록시 보호기는 본 분야에 알려져 있는 것에서 선택한다.
일반식(Ⅳ)의 아미노산 에스테르와 티오에스테르는 공지되어 있거나 아니면 통상의 공지된 합성방법으로 제조한다.
상술한 바와 같이, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 조건에서 배제된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 암세포의 증식 억제제로서 유효하기 때문에 사람 또는 동물 약품으로 유용하다. 그러므로 본 발명의 실용성은 림프종, 백혈병, 골수종, 선암종, 암종, 중피종, 기형암종, 융모암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 흑색종, 강막아종, 섬유 육종, 평활근 육종, 아교모종 또는 내피종 세포인 과대-증식에 의하여 일어나는 것과 같은 암을 치료하는데 있다. 다른 화합물(Ⅰ)은 치료되는 암의 형에 따른 증식 억제제로서 다른 능력을 갖는 것임을 알 것이다. 특수한 세포형의 증식을 억제하는 특수한 화합물(Ⅰ)의 활성은 예를 들어, 여기의 생리적 예에 기재된 것과 유사한 표준방법으로 정기적으로 측정될 수 있다. MMPs의 억제제로서 활성이 불량한 화합물(Ⅰ)은 암세포의 증식을 억제하는데 유효한 사실로 보아, 이들의 암치료 유용성은 암치료에 있어 유효한 MMP 억제제의 유용성과 다르거나 보충적인 것임이 예상된다.
본 발명의 다른 특징에서는 약학적으로 또는 수의학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체와 함께, 상기 일반식(IB)으로 정의된 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물은 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 담체와 함께 조성물에 존재한다.
본 발명에 관한 화합물은 약물 동력학 성질로 구성되는 경로에 의하여 투약용으로 제조할 수 있다. 경구투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 항당정제, 경구, 국소 또는 살균 비경구 용액과 같은 액제나 겔제 또는 현탁액의 형태로 할 수 있다. 경구투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 공급 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토스, 당분, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제용 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분 또는 황산 라우릴나트륨과 같은 수용할 수 있는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반 의약계에 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복한다. 경구용 액제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭서 형태로 할 수 있고, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 부형제와 재구성 할 수 있는 건조 제품으로 할 수 있다. 이러한 액제는 현탁제, 예를 들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용유; 유화제, 예를 들어, 렉시틴, 모노올레산 솔비탄 또는 아카시아; 비-수성 부형제(식용유도 포함한다), 예를 들어, 아몬드유, 분류된 야자유, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 유성 에스테르; 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 솔브산과 같은 일반 첨가제와 필요하면 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부 국소 사용을 위하여 약을 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약에 사용될 수 있는 크림 또는 연고제제는 예를 들어, 영국 약전과 같은 의약 표준서에 기재되어 있는 본 분야에 잘 알려져 있는 일반 제제이다.
또한 유효성분은 살균 매체에서 비경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 부형제와 농도에 따라 약은 부형제에 현탁시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국부마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 부형제에 용해시킬 수 있다.
특정 환자에 대한 특수한 투약수준은 사용되는 특수한 화합물의 활성, 나이, 체중, 종합 건강, 성별, 식이요법, 투약시간, 투약방법, 배설율, 약 조제와 치료를 받는 특정 질병의 심도를 포함한 여러가지 인자에 따른다.
다음 실시예 1∼3과 5∼43은 본 발명의 구성을 예시한 것이다. 실시예 4는 본 발명의 화합물과 비교하기 위한 화합물의 제조를 기재한 것이다. 다음 약어는 실시예들에 사용했다.
DCM - 디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
NMM - N-메틸몰포린
TFA - 트리플루오로초산
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸
컬럼 크로마토그래피는 플래시급 실리카 겔로 행한다.1H-NMR과13C-NMR은 각각 250.1과 62.9㎒에서 부루커 AC 250E 분광계로 기록한다. CDCl3메탄올-d4와 디메틸술폭시드-d6(DMSO-d6)을 용매로 사용하고 내부 기준과 스펙트럼은 TMS에서 δppm으로 기재한다.
실시예 1
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
(a) 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
DMF(15㎖)에 용해시킨 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소산염(3.9g, 17.9m㏖)과 NMM(2.0㎖, 17.9m㏖) 용액을 얼음-물 욕조에서 냉각시키고, 3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산 펜타플루오로페닐 에스테르(6.5g, 14.9m㏖, WO 94/21625)로 처리한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산, 1M 탄산나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하면, 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 황색 고체(4.0g, 52%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.28-7.07(5H, m), 6.58(1H, d), 5.75-4.94(1H, m), 5.07-4.75(3H, m), 3.53(3H, s), 3.13(1H, dd), 2.97(1H, dd), 2.45-2.22(3H, m), 1.96-1.01(2H, m), 1.38(9H, s), 0.98-0.72(2H, m)과 0.78-0.72(6H, m).
(b) 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
TFA와 DCM(1:1, 10㎖)의 혼합물에 용해시킨 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(4.0g, 9.3m㏖) 용액을 5℃에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 초산에틸/헥산으로 결정화 하면, 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체(2.02g, 58%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.28-7.08(5H, m), 5.57-5.42(1H, m), 4.85-4.74(3H, m), 3.68(3H, s), 3.25(1H, dd), 2.88(1H, dd), 2.55-2.42(1H, m), 2.38-2.24(1H, m), 1.90-1.75(1H, m), 1.62-1.40(3H, m), 1.08-0.92(1H, m), 0.88(3H, d)와 0.79(3H, d).
(c) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르.
DMF(15㎖)에 용해시킨 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(2.02g, 5.38m㏖)과 HOBt(873㎎, 6.46m㏖)를 교반하면서 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 후 DMF(5㎖)에 용해시킨 히드록실아민 염화수소산염(561㎎, 8.07m㏖)과 NMM(0.9㎖, 8.07m㏖) 용액을 가한다. 하룻밤 교반한 후 감압하에 농축한다. 잔재를 에테르/물의 2:1 혼합물로 처리하고, 생성물을 메탄올로 재결정 하면, 백색 고체(309㎎, 15%)로서, 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.67(1H, d, J=7.7㎐), 7.23-7.14(5H, m), 5.45-5.32(1H, m), 4.85-4.74(3H, m), 3.68(3H, s), 3.24-3.09(1H, m), 2.91-2.66(1H, m), 2.47-2.39(1H, m), 2.01-1.76(2H, m), 1.49-1.36(3H, m), 1.09-0.95(1H, m), 0.85(3H, d, J=6.4㎐)와 0.80(3H, d, J=6.4㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.5, 173.3, 172.4, 138.4, 136.1, 130.2, 129.5, 128.0, 117.3, 65.3, 55.1, 55.0, 52.7, 41.6, 38.1, 35.7, 26.7, 24.6과 21.6.
실시예 2
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르.
(a) 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르.
DMF(20㎖)에 용해시킨 L-페닐알라닌 에틸 에스테르(4.3g, 22.0m㏖) 용액을 얼음-물 욕조에서 냉각시키고, 3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산 펜타플루오로페닐 에스테르(10.7g, 24.0m㏖)로 처리한다. 반응물을 하룻밤 35℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산, 1M 탄산나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하면, 황색 고체(13.7g, (b)에서 직접 사용)로서 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.35-7.12(5H, m), 6.25(1H, d), 5.84-5.50(1H, m), 5.18-5.02(1H, m), 4.99-4.89(2H, m), 4.15-4.08(2H, m), 3.20(1H, dd), 3.06(1H, dd), 2.52-2.32(1H, m), 1.95-1.82(2H, m), 1.72-1.55(2H, m), 1.42(9H, s), 1.28-1.21(3H, m), 0.98-0.93(2H, m)과 0.88-0.80(6H, m).
(b) 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르.
TFA와 DCM의 혼합물(1:1, 10㎖)에 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(13.7g, 31.0m㏖)를 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 초산에틸/헥산으로 결정하면, 백색 고체(1.5g, 12%)로서 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.35-7.28(3H, m), 7.18-7.10(2H, m), 6.22(1H, d), 5.77-5.60(1H, m), 5.08-4.99(3H, m), 4.22(2H, q), 3.24(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.61-2.52(1H, m), 2.45-2.28(2H, m), 2.08-1.94(1H, m), 1.75-1.64(1H, m), 1.60-1.45(1H, m), 1.28(3H, t), 1.21-1.09(1H, m)과 0.86(6H, d).
(c) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르.
2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르(2.2g, 5.38m㏖)를 DMF(20㎖)에 용해시킨 용액을 얼음-물 욕조에서 냉각시킨다. N-(3-디메틸아미노 프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (1.3g, 6.78m㏖)을 교반하면서 가한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 후 히드록실아민 염화수소산염(589㎎, 8.48m㏖)과 NMM(0.9㎖, 8.48m㏖)을 DMF(10㎖)에 용해시킨 용액을 가한다. 잔재를 에테르/물의 2:1 혼합물로 처리하면, 백색 고체가 침전하는데 이를 여과하여 수집하고, 더운 초산에틸로 세척한다. 진공하에 건조하면 백색 고체(1.8g, 79%)로서, 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.65(1H, d, J=8.4㎐), 7.81-7.09(5H, m), 5.45-5.32(1H, m), 4.89-4.71(3H, m), 4.13(2H, q, J=7.1㎐), 3.23-3.06(2H, m), 2.48-2.38(1H, m), 2.02-1.75(3H, m), 1.51-1.30(2H, m), 1.21(3H, t, J=7.1㎐), 1.01-0.90(1H, m), 0.86(3H, d, J=6.4㎐)와 0.79(3H, d, J=6.4㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.5, 172.9, 172.4, 138.4, 136.1, 130.3, 129.5, 128.0, 117.3, 65.1, 62.4, 56.5, 55.2, 55.1, 54.6, 43.4, 41.6, 38.2, 37.3, 35.7, 27.0, 26.6, 24.6, 21.7, 15.7과 14.5.
실시예 3
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(3.9g, 18.8m㏖)을 DMF(15㎖)에 용해시킨 용액을 얼음-물 욕조에서 냉각시키고, 2S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산 펜타플루오로페닐 에스테르(9.03g, 20.7m㏖)로 처리한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산, 1M 탄산나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축시킨다. 생성물을 100% DCM 내지 10% 메탄올/DCM의 경사 용출을 사용하여 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 용매를 제거하면, 2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르를 황색 고체(3.5g, 41%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.44-7.15(5H, m), 6.46(1H, d), 5.72-5.48(1H, m), 5.15-4.88(3H, m), 3.25(1H, dd), 3.11(1H, dd), 2.60-2.48(2H, m), 2.00-1.78(1H, m), 1.72-1.58(1H, m), 1.45(9H, s), 1.35-1.18(9H, m), 0.98-0.91(1H, m)과 0.88-0.80(6H, m).
(b) 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
2S-(3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(3.5g, 7.6m㏖)를 TFA와 DCM의 혼합물(1:1, 10㎖)에 용해시킨 용액을 하룻밤 5℃에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재에 에스테르를 가하면 백색 고체(261㎎, 8%)로서 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.38-7.25(3H, m), 7.18-7.12(2H, m), 6.49(1H, d), 5.70-5.55(1H, m), 5.13-4.89(3H, m), 3.24(1H, dd), 3.05(1H, dd), 2.63-2.45(2H, m), 2.28-2.15(1H, m), 2.02-1.79(1H, m), 1.70-1.61(1H, m), 1.58-1.40(1H, m), 1.32-1.18(7H, m), 0.98-0.91(1H, m), 0.85-0.82(6H, m).
(c) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(260㎎, 0.64m㏖)를 DMF(10㎖)에 용해시킨 용액을 얼음-물 욕조에서 냉각시킨다. N-(3-디메틸아미노프로필-N'-에딜카르보디이미드 염화수소산염(148㎎, 0.77m㏖)과 HOBt(104㎎, 0.77m㏖)를 교반하면서 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 후 히드록실아민 염화수소산염(67㎎, 0.96m㏖)과 NMM(0.1㎖, 0.96m㏖)을 DMF(5㎖)에 용해시킨 용액을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반한 후 감압하에 농축시키고, 생성물을 DCM에서 5∼10% 메탄올을 사용하여, 산-세척 실리카로 크로마토 그래피 하여 정제한다. 초산에틸/헥산으로 재결정 하면, 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르를 백색 고체(12㎎, 4%)로 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.64(1H, d, J=8.2㎐), 7.23-7.11(5H, m), 5.41-5.34(1H, m), 5.02-4.92(1H, m), 4.85-4.69(2H, m), 3.23-3.16(1H, m), 2.89-2.80(1H, m), 2.46-2.39(1H, m), 2.01-1.79(2H, m), 1.50-1.42(2H, m), 1.23-1.56(7H, m), 0.99-0.95(1H, m), 0.86(3H, d, J=6.3㎐)와 0.80(3H, d, J=6.4㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.4, 176.3, 138.4, 136.1, 130.3, 129.5, 123.0, 117.3, 70.2, 55.4, 41.6, 38.3, 35.7, 26.6, 24.5, 22.0, 21.9와 21.7.
실시예 4(비교예)
3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노히드록삼산.
(a) 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2-벤질옥시카르보닐-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르.
3S-히드록시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르 (10.0g, 25m㏖, WO 90/05719)를 DMF(100㎖)에 용해시킨 용액을 HOBT(5.1g, 38m㏖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(5.9g, 30m㏖), D-페닐알라닌 메틸 에스테스(5.2g, 29m㏖)와 NMM(4.1㎖, 3.8m㏖)으로 처리한다. 황색 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 감압하에 농축한다. 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산(×2), 포화 중탄산나트륨(×2)과 염수로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하면 무색 오일(12.2g, 87%)로서, 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시에틸카르바모일)-2-벤질옥시카르바모일-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.41-7.17(15H, m), 6.25(1H, d, J=7.9㎐), 5.22-5.04(4H, m), 4.90-4.83(1H, m), 3.86(1H, d, J=10.1㎐), 3.67(3H, s), 3.11(1H, dd, J=13.8, 5.6㎐), 3.02-2.91(2H, m), 1.69-1.54(1H, m), 1.53-1.46(1H, m), 1.05-0.96(1H, m), 0.79(3H, d, J=6.5㎐)와 0.78(3H, d, J=6.4㎐).
(b) 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2-메틸렌-5-메틸헥사노산.
3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2-벤질옥시카르보닐-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르(3.4g, 6.1m㏖)를 에탄올(30㎖)에 용해시킨 용액을 비활성 분위기 하에 팔라듐 촉매(100㎎, 목탄에서 10%)로 처리한 다음, 1시간 동안 수소가스의 분위기 하에 교반한다. 촉매를 유리섬유 패드를 통하여 여과하여 제거한다. 여액을 피페리딘(0.7㎖)과 포름알데히드(37 중량% 수용액의 3.2㎖, 7.05m㏖)로 처리하고, 하룻밤 실온에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸과 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배한다. 수성층을 분리하고, 1M 염산으로 pH 1로 산성화 하고, 초산에틸로 추출한다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하면 백색 고체(1.05g, 50%)로서 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2-메틸렌-5-메틸헥사노산을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.26-7.14(3H, m), 7.06-7.02(2H, m), 6.57(1H, d, J=8.0), 6.44(1H, s), 5.88(1H, s), 4.93-4.81(1H, m), 3.72(3H, s), 3.54-3.48(1H, m), 3.13(1H, d, J=13.9, 5.7㎐), 3.02(1H, d, J=13.8, 6.4㎐), 1.85-1.76(1H, m), 1.58-1.41(2H, m)과 0.90-0.85(6H, m).
(c) 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노산.
3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2-메틸렌-5-메틸헥사노산(960㎎, 2.77m㏖)을 에탄올에 용해시킨 용액을 비활성 분위기 하에 팔라듐 촉매(50㎎, 목탄에서 10%)으로 처리한다. 반응 혼합물을 90분 동안 수소가스의 분위기 하에 교반한다. 유리섬유 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 감압하에 농축하면 백색 고체(900㎎, 93%)로서 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노산을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.33-7.20(3H, m), 7.15-7.11(2H, m), 6.25(1H, d, J=8.1㎐), 4.99-4.90(1H, m), 3.75(3H, s), 3.19(1H, dd, J=13.9, 5.5㎐), 3.05(1H, dd, J=14.0, 7.3㎐), 2.63-2.54(1H, m), 2.47-2.41(1H, m), 1.73-1.61(1H, m), 1.60-1.44(1H, m), 1.20-1.10(1H, m), 1.03(3H, d, J=7.1㎐), 0.86(3H, d, J=6.5㎐)와 0.85(3H, d, J=6.5㎐).
(d) 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노히드록삼산.
3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노산(850㎎, 2.44m㏖), HOBT(395㎎, 2.92m㏖) O-벤질히드록실아민(360㎎, 2.92m㏖)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(560㎎, 2.92m㏖)의 용액을 96시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하면, 무색 오일을 얻는다. 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 2M 염산(×2), 포화 중탄산나트륨(×2)과 염수로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 백색 고체로 농축시킨다. 고체를 시클로헥산과 에탄올(40㎖)의 10% 혼합물에 흡수시키고, 팔라듐 촉매(50㎎, 목탄에서 10%)로 처리하고, 1시간 동안 80℃로 가열한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 생성물을 첨가된 에테르와 메탄올에 흡수시키면 3S-(2-페닐-1R-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2R,5-디메틸헥사노히드록삼산을 백색 고체(340㎎, 38%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.57(1H, d, J=8.3㎐), 7.23-7.04(5H, m), 4.71-4.64(1H, m), 3.60(1H, s), 3.14(1H, dd, J=14.0, 4.8㎐), 2.81(1H, dd, J=14.0, 10.7㎐), 2.35(1H, dt, J=10.9, 3.0㎐), 2.01-1.91(1H, m), 1.43-1.29(2H, m), 0.92-0.82(1H, m), 0.78(3H, d, J=6.4㎐), 0.72(3H, d, J=6.5㎐)와 0.49(3H, d, J=6.8㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 178.0, 174.7, 161.0, 131.6, 129.1, 54.0, 50.0, 43.3, 43.0, 39.5, 26.1, 25.8, 23.0, 18.2와 17.6.
실시예 5
3R-(2-페닐-1S-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2S,5-디메틸헥사노히드록삼산.
실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하고, 3R-히드록시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르(WO 90/05719)와 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 3R-(2-페닐-1S-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2S,5-디메틸헥사노히드록삼산으로 시작하여 백색 고체를 제조한다.1H-NMR과13C-NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 4 거울상 이성질체에 기재된 것과 유사하다.
실시예 6
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산-tert-부틸 에스테르.
(a) 2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 알릴 에스테르.
2S-알릴-3R-이소부틸-석신산 1-알릴 에스테르(830㎎, 3.3m㏖, WO 97/18183), HOBt(504㎎, 3.7m㏖)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(714㎎, 3.7m㏖)을 DMF(10㎖)에 용해시킨 용액을 10분 동안 교반한다. L-페닐알라닌 tert 부틸 에스테르 염화수소산염(800㎎, 3.1m㏖)과 NMM(376㎕, 3.4m㏖)을 DML(5㎖)에 현탁시킨 현탁액을 반응 혼합물에 적하한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산, 포화 중탄산 나트륨과 염수로 세척한다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 생성물을 9:1 내지 2:1 헥산/초산에틸로 기울기 하여 실리카 겔 용출로 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압하에 용매를 제거하면, 2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에킬카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 알릴 에스테르가 백색 고체(1.29g, 91%)로 남는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.32-7.16(5H, m), 5.99(1H, d, J=8.1㎐), 5.89(1H, ddt, J=17.2, 10.4, 5.8㎐), 5.69-5.53(1H, m), 5.32(1H, dq, J=17.2, 1.5㎐), 5.23(1H, ddd, J=10.4, 1.3, 1.2㎐), 4.96-4.77(3H, m), 4.56(2H, dd, J=5.8, 1.1㎐), 3.15-2.96(2H, m), 2.66(1H, dt, J=9.7, 5.1㎐), 2.38(1H, dt, J=10.4, 3.3㎐), 2.11-1.90(2H, m), 1.71-1.59(1H, m), 1.53-1.41(1H, m), 1.40(9H, s), 1.07-0.94(1H, m), 0.85(3H, d, J=6.5㎐)와 0.83(3H, d, J=6.5㎐).
(b) 2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산.
2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 알릴 에스테르(1.29g, 2.82m㏖)를 THF(15㎖)에 용해시킨 용액을 몰포린(300㎕)과 테라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(40㎎)으로 처리하고, 반응물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸과 1M 염산 사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 DCM에서 5% 메탄올로 용출하면서 실리카 겔로 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 감압하에 용매를 제거하면, 2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산을 백색 고체 (423㎎, 34%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.34-7.20(3H, m), 7.19-7.12(2H, m), 6.20(1H, d, J=7.9㎐), 5.75-5.57(1H, m), 4.79(1H, dd, J=14.3, 6.5㎐), 3.18(1H, dd, J=14.0, 6.1㎐), 3.03(1H, dd, J=14.0, 6.8㎐), 2.57-2.33(3H, m), 2.08-1.94(1H, m), 1.72-1.37(2H, m), 1.44(9H, s), 1.16(1H, ddd, J=13.8, 9.8, 3.5㎐)와 0.87-0.84(6H, m).
(c) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르.
2S-[1R-(1S-tert-부톡시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산(400㎎, 1.0m㏖), N-(3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(232㎎, 1.2m㏖)과 HOBT(164㎎, 1.2m㏖)를 DMF(10㎖)에 용해시킨 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 히드록실아민 염화수소산염(105㎎, 1.5m㏖)을 DMF(2㎖)에 흡수시키고, NMM(166㎕, 1.5m㏖)을 가한다. 10분 후 히드록실아민 용액을 반응 혼합물에 가하고, 이를 18시간 동안 실온에서 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔재를 초산에틸과 1.0M 염산 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산 나트륨과 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 여과, 증발시키고, 더운 초산에틸로 재결정 하면 백색 고체(248㎎, 64%)로서 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.52(1H, d, J=8.4㎐), 7.18-7.03(5H, m), 5.34-5.28(1H, m), 4.79-4.64(2H, m), 4.62-4.55(1H, m), 3.03(1H, dd, J=13.9, 5.2㎐), 2.77(1H, dd, J=13.9, 10.5㎐), 2.39-2.31(1H, m), 1.96-1.85(1H, m), 1.81-1.68(1H, m), 1.44-1.22(3H, m), 1.34(9H, s), 0.94-0.89(1H, m), 0.80(3H, d, J=6.4㎐)와 0.73(3H, d, J=6.5㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.2, 172.4, 172.1, 138.4, 136.1, 130.3, 129.5, 127.9, 117.3, 82.8, 78.9, 55.8, 47.9, 41.6, 38.4, 35.7, 28.2, 26.6, 24.5와 21.8.
실시예 7
2S-(2R-히드록시카르바모일-4-메틸-펜타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르.
3R-이소부틸-석신산 1-tert 부틸 에스테르(1.17g, 5.1m㏖), L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(1.17g, 5.1m㏖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(972㎎, 5.1m㏖)과 HOBT(685㎎, 5.1m㏖)를 초산에틸(30㎖)에 용해시킨 용액을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 1M 염산, 포화 중탄산 나트륨과 염수로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하면, 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체(1.95g, ∼100%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.29-7.17(5H, m), 6.23(1H, d, J=7.8㎐), 5.00-4.93(1H, m), 4.80-4.78(1H, m), 3.08-3.05(2H, m), 2.60-2.49(1H, m), 2.30-2.24(1H, m), 1.68-1.45(3H, m), 1.42(9H, s), 1.17(3H, d, J=6.4㎐), 1.13(3H, d, J=6.3㎐)와 0.85(6H, m).
(b) 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산.
3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산 tert-부틸 에스테르(1.95g, 4.9m㏖)를 THF:DCM(15㎖)의 1:1 혼합물에 용해시킨 용액을 실온에서 18시간 동안 방치한다. 용매와 초과 TFA를 감압하에 제거하고, 잔재를 톨루엔에 흡수시키고 재결정한다. 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산이 무색 오일 (1.9g, 톨루엔으로 오염)로서 생성된다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.32-7.14(5H, m), 6.61(1H, bs), 5.07-4.96(1H, m), 4.91-4.83(1H, m), 3.10(2H, d, J=6.1㎐), 2.74-2.66(1H, m), 2.55-2.42(1H, m), 1.68-1.49(3H, m), 1.24-1.18(6H, m)과 0.88(6H, 2xd).
(c) 2S-(2R-히드록시카르바모일메틸-4-메틸-펜타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-헥사노산(1.9g, 5.23m㏖) 용액을 DMF(15㎖)에 용해시키고, 얼음-물 욕조에서 냉각시키고, HOBT(848㎎, 6.3m㏖)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(546㎎, 7.9m㏖)과 NMM(794㎎, 7.9m㏖)의 혼합물을 가한다. 반응물을 96시간 동안 실온에서 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔재를 초산에틸과 2M 염산 사이에 분배한다. 유기층을 증류수, 5% 함수 탄산나트륨과 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용액을 여과하고, 감압하에 농축한다. 디에틸에테르/헥산으로 재결정 하면, 백색 결정고체(270㎎, 14%)로서 2S-(2R-히드록시카르바모일메틸 -4-메틸-펜타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.17-7.10(5H, m), 4.90-4.79(1H, m), 4.55-4.49(1H, m), 3.18-2.97(1H, dd), 2.92-2.85(1H, dd), 2.78-2.62(1H, m), 2.02-1.93(2H, m), 1.48-1.36(2H, m), 1.11(3H, d, J=6.3㎐), 1.02(3H, d, J=6.3㎐), 1.00(1H, m), 0.80(3H, d, J=6.4㎐)와 0.76(3H, d, J=6.4㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 178.4, 173.8, 171.0, 139.6, 131.7, 130.8, 129.1, 71.4, 56.6, 43.3, 43.2, 41.2, 39.6, 38.3, 33.5, 28.2, 25.1, 23.6, 23.3과 23.2.
실시예 8
2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(WO 95/19956)(2.87g, 7.3m㏖)와 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(1.5g, 7.3m㏖)를 DCM에 용해시킨 용액을 96시간 동안 실온에서 방치한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M 함수 중탄산 나트륨, 1M 염산과 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면, 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르를 백색의 미세 침상체(810㎎, 29%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.35-7.17(5H, m), 6.38(1H, d, J=7.5㎐), 5.06-4.99(1H, m), 4.88-4.81(1H, m), 4.50(1H, d, J=5.9㎐), 3.13-3.10(2H, m), 2.73-2.65(1H, m), 1.71-1.45(3H, m), 1.57(3H, s), 1.54(3H, s), 1.22(3H, d, J=6.2㎐), 1.20(3H, d, J=6.3㎐), 0.90(3H, d, J=6.1㎐)와 0.88(3H, d, J=6.2㎐).
(b) 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
나트륨 메톡시드(325㎎, 6.1m㏖)와 히드록실아민 염화수소산염(396㎎, 6.1m㏖)을 메탄올(15㎖)에 용해시킨 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르(800㎎, 2.1m㏖)를 용해시킨 용액으로 여과한 다음, 반응물을 18시간 동안 실온에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸과 물 사이에 분배한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 초산에틸로 재결정 하면, 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르를 진공하에 건조한 백색 결정 물질(465㎎, 58%)을 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.17-7.12(5H, m), 4.83-4.76(1H, m), 4.53(1H, t, J=7.2㎐), 3.88(1H, d, J=7.1㎐), 2.95(2H, d, J=7.1㎐), 2.78-2.64(1H, m), 1.55-1.29(2H, m), 1.09(3H, d, J=6.3㎐), 1.08(1H, m), 0.94(3H, d, J=6.2㎐), 0.81(3H, d, J=6.5㎐)와 0.76(3H, d, J=6.5㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 175.7, 172.5, 171.5, 156.8, 138.0, 130.4, 129.4, 127.8, 73.2, 70.2, 55.4, 49.3, 39.2, 38.6, 26.6, 23.9, 22.1, 21.9와 21.6.
실시예 9
2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, 2-벤질옥시카르보닐-3R-이소부틸-석신산 1-벤질 에스테르와 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르로 시작하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.18-7.05(5H, m), 4.94-4.84(1H, m), 4.65(1H, dd, J=10.41, 5.0㎐), 3.11(1H, d, J=14.0, 5.2㎐), 2.79(1H, dd, J=13.9, 10.5㎐), 2.35(1H, dt, J=11.0, 3.1㎐), 1.98-1.91(1H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.3㎐), 1.08(3H, d, J=6.2㎐), 0.92-0.81(1H, m), 0.79(3H, d, J=6.4㎐), 0.72(3H, d, J=6.5㎐)와 0.47(3H, d, J=6.8㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.5, 160.8, 159.2, 138.4, 130.3, 129.5, 127.8, 70.2, 55.3, 53.5, 49.3, 41.9, 41.7, 36.3, 26.7, 24.5, 22.0, 21.7, 21.7과 16.5.
실시예 10
2S-(2R-히드록시카르바모일메틸-옥타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고, 2R-n-헥실석신산 4-tert-부틸 에스테르와 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 염화수소산염으로 시작하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.19-7.09(5H, m), 4.85-4.75(1H, m), 4.50(1H, dd, J=8.2, 6.9㎐), 2.99(1H, dd, J=13.7, 6.7㎐), 2.86(1H, dd, J=13.7, 8.3㎐), 2.68-2.52(1H, m), 2.03-1.92(2H, m), 1.48-1.25(1H, m), 1.16-1.11(9H, m), 1.10(3H, d, J=6.3㎐), 1.01(3H, d, J=6.3㎐)와 0.78(3H, t, J=6.2㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 177.1, 172.5, 170.4, 138.2, 130.4, 129.5, 127.8, 70.1, 55.4, 43.7, 38.5, 36.4, 33.1, 32.8, 30.4, 28.1, 23.6, 22.0, 21.9와 14.4.
실시예 11
2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
(a) 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜필 에스테르.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르(WO 95/19956)(1.93g, 4.9m㏖)와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르(1.16g, 5.0m㏖)를 초산에틸(150㎖)에 용해시킨 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 1M 함수 탄산나트륨, 1M 염산과 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 5% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 실리카-겔 크로마토 그래피 하여 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고, 감압하에 농축하면, 백색 고체(305㎎, 28%)로서 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르가 남는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.32-7.15(5H, m), 6.42(1H, d, J=7.5㎐), 5.21-5.15(1H, m), 4.87-4.80(1H, m), 4.50(1H, d, J=5.9㎐), 3.11-3.08(2H, m), 2.73-2.65(1H, m), 1.83-1.55(11H, m), 1.58(3H, s), 1.53(3H, s), 0.89(3H, d, J=6.0㎐)와 0.88(3H, d, J=6.1㎐).
(b) 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
메탄올(3㎖)에 용해시킨 나트륨 메톡시드(100㎎, 1.9m㏖)를 히드록실아민 염화수소산염(122㎎, 1.9m㏖)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 메탄올 히드록실아민 용액을 메탄올(10㎖)에 용해시킨 2S-[2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르 용액으로 여과한 다음, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 재용해 시킨다. 용액을 1M 염산과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 초산에틸/헥산으로 재결정 하면, 백색 고체(55㎎, 18%)로서, 2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.23(1H, d, J=7.3㎐), 7.20-7.09(5H, m), 5.99-5.95(1H, m), 4.53(1H, dd, J=14.6, 7.3㎐), 3.88(1H, d, J=7.0㎐), 2.94(2H, d, J=7.4㎐), 2.73-2.64(1H, m), 1.80-1.30(10H, m), 1.09-1.01(1H, m), 0.81(3H, d, J=6.5㎐)와 0.76(3H, d, J=6.4㎐);13C-NMR; δ(메탄올-d4), 175.8, 172.8, 171.6, 138.0, 130.4, 129.5, 127.9, 79.6, 73.2, 55.4, 49.2, 39.1, 38.7, 33.5, 26.7, 24.6, 24.0과 22.1.
실시예 12
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3S-메틸-펜타노산 시클로펜필 에스테르.
(a) N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신 시클로펜틸 에스테르.
N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신(10.0g, 37.7m㏖)을 DCM(150㎖)에 용해시킨 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(7.94g, 41.5m㏖), 시클로펜타놀(3.90g, 45.2m㏖)과 N,N-디메틸아미노피리딘(20㎎)으로 처리한다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 방치한다. 반응 혼합물을 1M 염산, 포화 중탄산 나트륨과 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하면, N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신 시클로펜틸 에스테르가 무색 오일(10.99g, 87%)로 남는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.44-7.30(5H, m), 5.37-5.34(1H, m), 5.22-5.18(1H, m), 5.11(2H, s), 4.33-4.27(1H, m), 1.90-1.55(10H, m), 1.51-1.35(1H, m), 1.28-1.20(2H, m), 0.93(3H, d, J=6.9㎐)와 0.91(3H, d, J=7.0㎐).
(b) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3S-메틸-펜타노산 시클로펜틸 에스테르.
N-벤질옥시카르보닐-L-이소류신 시클로펜틸 에스테르를 실시예 6에 기재된 것과 유사한 화학법을 사용하여 제목의 화합물로 변환시킨다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.40(1H, d, J=7.9㎐), 5.64-5.47(1H, m), 5.09-5.04(1H, m), 4.93-4.85(2H, m), 4.25-4.19(1H, m), 2.56-2.49(1H, m), 2.24-2.04(2H, m), 1.98-1.88(1H, m), 1.79-1.18(12H, m), 1.22-1.10(1H, m), 1.00-0.96(1H, m)과 0.95-0.73(12H, m).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.6, 172.6, 172.4, 165.9, 142.3, 136.0, 117.5, 79.3, 58.5, 47.7, 41.7, 37.9, 33.5, 26.8, 26.5, 24.6, 24.5, 21.8, 16.0과 11.4.
실시예 13
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
(a) N-(카르보벤질옥시)-L-페닐알라닌-2-메톡시-에틸 에스테르.
DMF(75㎖)에 용해시킨 N-(카르보벤질옥시)-L-페닐알라닌(10.0g, 33.4m㏖) 용액을 HOBT(6.8g, 50.1m㏖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(7.7g, 40.1m㏖), 2-메톡시에탄올(2.8g, 36.8m㏖)과 촉매량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘으로 처리한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하면 황색 포옴(8.8g, 74%)으로 N-(카르보벤질옥시)-L-페닐알라닌-2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.44-7.12(10H, m), 5.27(1H, d), 5.11(2H, s), 4.72(1H, dd), 4.26(2H, m), 3.57(2H, t), 3.38(3H, s)와 3.15(2H, m).
(b) L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르.
에탄올(75㎖)에 용해시킨 N-(카르보벤질옥시)-L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르(4.4g, 12.3m㏖) 용액을 초산에틸(10㎖)의 슬러리로서 목탄 촉매(440㎎, 목탄에서 10% Pd)에서 팔라듐으로 처리한다. 수소가스를 3시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시키면 무색 오일(2.5g, 92%)로서 L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.35-7.20(5H, m), 4.27(2H, m), 3.79(1H, m), 3.57(2H, m), 3.38(3H, s), 3.10(1H, dd), 2.90(1H, dd)와 1.64(2H, s).
(c) 2S[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르.
DMF(15㎖)에 용해시킨 L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르(910㎎, 4.1m㏖) 용액을 3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산(1.0g, 3.7m㏖), HOBT(750㎎, 5.6m㏖), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(850㎎, 4.4m㏖)과 NMM(560㎎, 5.6m㏖)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시킨다. 용액을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 1-2% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물을 함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축하면 회백색 검(1.0g, 58%)으로서 2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.32-7.17(5H, m), 6.00(1H, d), 5.65(1H, m), 4.98(3H, m), 4.28(2H, m), 3.56(2H, m), 3.38(3H, s), 3.20(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.45(1H, m), 2.35(1H, m), 1.97(1H, m), 1.65(1H, m), 1.49(1H, m), 1.42(9H, s), 1.06(1H, m)와 0.85(6H, 2xd).
(d) 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
2S[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 2.1m㏖)을 TFA와 DCM의 혼합물(1:1, 6㎖)에 용해시킨 용액을 하룻밤 5℃에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 톨루엔과 함께 끓인다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 결정하면 2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르를 백색 고체(387㎎, 44%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.33-7.13(5H, m), 6.22(1H, d), 5.65(1H, m), 5.08-4.94(3H, m), 4.38-4.24(2H, m), 3.61(2H, m), 3.40(3H, s), 3.26(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.55(1H, m), 2.41(2H, m), 2.03(1H, m), 1.66(1H, dt), 1.49(1H, m), 1.16(1H, m)과 0.86(6H, 2xd).
(e) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
2S-(3S-히드록시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르(375㎎, 0.9m㏖)를 DMF(5㎖)에 용해시킨 용액을 얼음/물 욕조에서 냉각시킨다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(250㎎, 117m㏖)과 HOBT(145㎎, 1.1m㏖)를 교반하면서 가한다. 이 온도에서 2시간 후 히드록실아민 염화수소산염(93㎎, 1.3m㏖)과 NMM(136㎎, 1.3m㏖)을 DMF(5㎖)에 용해시킨 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸과 물 사이에 분배한다. 유기상 5% 함수 탄산나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면 백색 고체(185㎎, 48%)로서 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.20-7.05(5H, m), 5.33(1H, m), 4.79-4.67(4H, m), 4.15(2H, m), 3.48(2H, m), 3.25(3H, s), 3.15(1H, m), 2.80(1H, dd, J=10.9, 13.9㎐), 2.37(1H, dt, J=11.1, 3.2㎐), 1.90(1H, dt, J=11.4, 3.4㎐), 1.77(1H, m), 1.44-1.18(3H, bm), 0.91(1H, m), 0.79(3H, d, J=6.4㎐)와 0.72(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.4, 172.8, 172.4, 138.3, 136.1, 130.3, 129.5, 128.0, 117.3, 71.3, 65.2, 59.1, 55.0, 47.9, 41.6, 38.2, 35.7, 26.6, 24.6과 21.6.
실시예 14
2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
(a) 2-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-말론산 디벤질 에스테르.
2-벤질옥시카르보닐-3R-이소부틸 석신산 1-벤질 에스테르(4.06g, 10.2m㏖), L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르(실시예 13 참조, 2.50g, 11.2m㏖), HOBT(2.06g, 15.3m㏖), N-메틸몰포린(1.54g, 15.3m㏖)과 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(2.34g, 12.2m㏖)을 DMF(25㎖)에 용해시킨 용액을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 흡수시키고, 1M 시트르산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 2-3% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축하면, 2-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-말론산 디벤질 에스테르(4.89g, 80%)를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.39-7.13(5H, bm), 6.30(1H, d), 5.13(3H, m), 4.90(1H, m), 4.23(2H, m), 3.86(1H, d), 3.48(3H, m), 3.35(3H, s), 3.14(1H, dd), 2.96(2H, m), 1.68-1.45(2H, m), 1.00(1H, m), 0.78(3H, d)와 0.77(3H, d).
(b) 2-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-아크릴산.
2-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-말론산 디벤질 에스테르(4.88g, 8.1m㏖)를 에탄올(25㎖)에 용해시킨 용액을 초산에틸(5㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(490㎎, 10% Pd/목탄)로 처리한다. 수소가스를 2시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 피페리딘(830㎎, 9.7m㏖)과 포름알데히드(37 중량퍼센트 수용액으로 0.7㎖, 9.7m㏖)로 처리한다. 용액을 18시간 동안 실온에서 방치한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 재현탁 시킨다. 용액을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한다. 수성상을 1M 염산으로 pH 1로 산성화 하고, 초산에틸로 추출한다. 유기상을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하면 2-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-아크릴산을 왁스상 백색 고체(2.21g, 70%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.27-7.06(5H, bm), 6.50(1H, d), 6.43(1H, s), 5.85(1H, s), 4.92(1H, m), 4.29(2H, m), 3.59(2H, t), 3.48(1H, m), 3.39(3H, s), 3.12(2H, m), 1.79(1H, m), 1.51(2H, m), 0.90(3H, d)와 0.87(3H, d).
(c) 3R-[1S-(2-메톡시-에톡시카프모닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-2S,5-디메틸 -헥사노산.
에탄올(40㎖)에 용해시킨 2-[1R-[1S-2-메톡시-에톡시카프보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸]-아크릴산(2.21g, 5.65mmol)용액을 초산에틸(5㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(220㎖, 10% Pd/목탄)으로 처리한다. 수소가스를 4시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하면 3R-[1S-2-메톡시-에톡시카르보닐)-2-페닐-에틸카르바모일}-2S,5-디메틸-헥사노산(1.96g, 88%)을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCl3), 7.31-7.14(5H, m), 6.49(1H, d), 5.55(1H, bs), 4.98(1H, m), 4.27(2H, m), 3.57(2H, m), 3.37(3H, s), 3.19(1H, dd), 3.07(1H, m), 2.57(1H, t), 2.44(1H, m), 1.71-1.42(2H, m), 1.11(1H, m), 1.00(2H, d), 0.85(3H, d)와 0.84(3H, d).
(d) 2S-[2R-(1S-벤질옥시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프론피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
3R-[1S-(2-메톡시-에톡시카프보닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-2S,5-디메틸-헥사노산(1.96g, 5.0mmol)을 DMF(30㎖)에 용해시킨 용액을 HOBT(810㎖, 6.0mmol), 0-벤질히드록시아민(740㎖, 6.0mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(1.15g, 6.0mmol)으로 처리하고, 48시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔재를 초산에틸에 용해시킨다. 용액을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면, 백색 고체(1.63g, 66%)로써 2S-[2R-(1S-벤질옥시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노] -3-페닐-프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCl3), 9.21(1H, s), 7.41-7.14(10H, m), 6.37(1H, d), 4.91(3H, s), 4.27(2H, m), 3.56(2H, t), 3.36(3H, s), 3.18(1H, dd), 3.05(1H, dd), 2.44(1H, m), 2.18(1H, m), 1.78(1H, s), 1.47(2H, m), 1.04(1H, m), 0.85(3H, d)와 0.81(3H, d).
(e) 2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프론피온산 2-메톡시-에틸 에스테르.
2S-[2R-(1S-벤질옥시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프론피온산 2-메톡시-에틸 에스테르(1.62g, 3.3mmol)를 에탄올(30㎖)에 용해시킨 용액을 초산에틸(5㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(160㎎, 10% Pd/목탄)로 처리한다. 수소가스를 2시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정하면 백색 고체(942㎎, 71%)로서 2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프론피온산 2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.16-7.06(5H, m), 4.70(1H, m), 4.14(2H, t, J=4.7Hz), 3.47(2H, m), 3.25(3H, s), 3.18(1H, m), 2.82(1H, dd, J=10.5, 13.9Hz), 2.34(1H, m), 1.94(1H, m), 1.40(2H, m), 0.89(1H, m), 0.78(3H, d, J=6.4Hz), 0.72(3H, d, J=6.4Hz)와 0.48(3H, d, J=6.8Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.6, 174.4, 172.8, 138.4, 130.3, 129.5, 127.8, 78.8, 71.3, 65.2, 59.1, 55.1, 48.6, 42.0, 41.7, 36.3, 36.8, 24.6, 21.7과 16.5.
실시예 15
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥시노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르.
(a) 2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르.
L-페닐알라닌 2-메톡시-에틸 에스테르와 유사한 방법(실시예 13)으로 제조한, L-tert-류신 2-메톡시-에틸 에스테르(840㎎, 4.4mmol)를 DMF(15㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 3S-tert-부톡시카르보닐-2R-이소부틸-헥스-5-에노산(1.09g, 4.0mmol), HOBT(820㎎, 6.1mmol), NMM(610㎎, 6.1mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(930㎎, 4.9mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔재를 초산에틸에 흡수시킨다. 용액을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 1% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축하면, 회백색 고체(1.02g, 75%)로서 2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCI4), 6.14(1H, d), 5.73(1H, m), 5.04(2H, m), 4.48(1H, d), 4.28(2H, m), 3.59(2H, t), 3.36(3H, s), 2.49(3H, m), 2.26(2H, m), 1.68(1H, m), 1.47(9H, m), 1.12(2H, m), 1.09(9H, s), 0.90(3H, d)와0.86(3H, d).
(b) 2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산.
2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산 tert-부틸 에스테르(1.00g, 2.3mmol)을 TFA와 DCM의 혼합물(1:1, 6㎖)에 용해시킨 용액을 5℃에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합믈을 감압하에 농축하고, 초산에틸과 톨루엔과 함께 끓이면 2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산이 황색 검(870㎎, 정량)으로 남는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.21(1H, d), 5.64(1H, m), 4.92(3H, m), 4.26(1H, d), 4.14(2H, m), 3.49(2H, m), 3.24(3H, s), 2.67(1H, m), 2.44(1H, m), 2.16(3H, m), 1.60-1.32(3H, m), 1.02(1H, m), 0.91(9H, m)과 0.77(6H, m).
(c) 2S-(3S-벤질옥시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르.
2S-[1R-[1S-(2-메톡시-에톡시카르보닐)-2.2-디메틸-프로필카르바모일]-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산(463㎎, 1.2mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시킨 용액을 HOBT(195㎎, 1.4mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(276㎎, 1.4mmol)과 0-벤질히드록실아민(177㎎, 1,4mmol)으로 처리한다. 반응물을 18시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 초산에틸에 흡수시킨다. 용액을 1M 염산, 포화 탄산수소나트퓸과 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면 백색 고체(106㎎, 18%)로서, 2S-(3S-벤질옥시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르를 얻는다.1H-NMR; δ(CDCl3), 9.03(1H, s), 7.42-7.34(5H, m), 6.26(1H, d), 5.65(1H, m), 4.97(4H, m), 4.42(1H, d), 4.28(2H, m), 3.58(2H, t), 3.35(3H, s), 2.57-2.26(4H, m), 1.47(2H, m), 1.11(1H, m), 1.00(9H, m), 0.89(3H, d)와 0.83(3H,d).
(d) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥사노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르.
2S-(3S-벤질옥시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르(95㎎, 0.2mmol)을 에탄올(20㎖)에 용해시킨 용액을 초산에틸(3㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(10㎎, 10% Pd/목탄)로 처리한다. 수소가스를 4시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 70% 메탄올/30% 물(0.1% TFA 함유)로 용출하면서, C18 실리카 컬럼을 사용하여 정제 HPLC에 의하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 DCM에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨으로 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하면 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥사노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르를 백색 고체(40㎎, 52%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.28(1H, d, J=8.7Hz), 4.27(1H, d, J=8.8Hz), 4.14(2H, m), 3.49(2H, t, J=4.7Hz), 3.24(3H, s), 2.57(1H, dt, J=10.9, 3.1Hz), 2.07(1H, m), 1.50-0.99(7H, bm), 0.95(9H, s)와 0.91-0.72(9H, m),13C-NMR; δ(메탄올-d4), 177.0, 173.2, 172.2, 71.4, 64.6, 62.6, 62.5, 58.9, 47.9, 47.8, 41.8, 34.9, 34.3, 27.3, 26.8, 24.5, 21.8, 21.5와 14.3
실시예 16
2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산.
3R-이소부틸-4S-메톡시-디하이드로푸란-2,5-디온(WO 97/02239)(609㎎, 3.27mmol)과 0-벤질히드록시아민(403㎎, 3.27mmol)을 초산에틸(5㎖)에 용해시킨 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하면 2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산을 백색 포옴(1.01g, 100%)으로 얻는다.1H-NMR; δ(CDCl3), 7.43-7.36(5H, m), 5.00-4.89(2H, m), 3.90(1H, d, J=6.0Hz), 3.34(3H, s), 2.91-2.84(1H, m), 1.74-1.65(2H, m), 1.35-1.24(1H, m), 0.94-0.89(6H, 2xd).
(b) 2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노산(1.01g, 3.3mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시킨 용액을 L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르(810㎎, 3.9mmol)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(750㎎, 3.9mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔재를 DCM에 흡수시킨다. 이 용액을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨과 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 2% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축하면, 2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르를 백색 고체(1.39g, 85%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.35-7.08(10H, m), 4.83(1H, m), 4.79(2H, s), 4.58(1H, m), 3.32(1H, d), 3.00(1H, m), 2.94(3H, s), 2.86(1H, m), 2.59(1H, m), 1.36(2H, m), 1.14(1H, m), 1.07(6H, dd), 0.77(3H, d)와 0.72(3H, d).
(c) 2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
2S-[2R-(S-벤질옥시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르(1.37g, 2.8mmol)를 에탄올(30㎖)에 용해시킨 용액을 초산에틸(5㎖)의 슬러리로서 팔라듐 촉매(274㎎, 10% Pd/목탄)로 처리한다. 수소가스를 2시간 동안 현탁액에 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면 2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르를 백색 고체(778㎎, 70%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.12(5H, m), 4.85(1H, m), 4.59(1H, dd, J=8.2, 6.2Hz), 3.39(1H, d, J=9.7Hz), 3.02(3H, s), 2.92(2H, m), 2.63(1H, dt, J=11.1, 3.4Hz), 1.44(2H, m), 1.11(3H, d, J=6.2Hz), 1.03(3H, d, J=6.3Hz), 0.87(1H, m), 0.08(3H, d, J=6.4Hz)과 0.75(3H, d, J=6.4Hz).13C-NMR;δ(메탄올-d4), 175.3, 172.4, 169.4, 138.2, 130.3, 129.4, 127.7, 82.8, 70.1, 58.0, 55.4, 48.7, 38.4, 26.5, 24.3, 22.0, 21.9와 21.8.
실시예 17
2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
(a) 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-(티오펜-2-일술판일메틸)-헥사노산.
2-[1R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-아크릴산(실시예 5의 중간체)을 프로판-2-올(5㎖)에 용해시킨 용액을 2-머캅토티오펜 (1.03g, 8.9mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 암흑에서 60℃로 가열한다. 용액을 감압하에 농축하고, 생성물을 1% 메탄올/DCM으로 용출하면서, 컬럼 크로마토 그래피 하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 감압하에 농축하면 3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-(티오펜-2-일술판일메틸)-헥사노산을 회백색 포옴(1.08g, 49%)으로 얻는다.1H-NMR; δ(CDCl3), 7.36-7.27(4H, m), 7.18(2H, m), 7.05(1H, m), 7.00(1H, m), 6.35(1H, d), 5.07(1H, m), 4.85(1H, m), 3.23(2H, m), 3.08(1H, dd), 2.79-2.59(3H, m), 1.59(2H, m), 1.25(6H, t), 1.17(1H, m)과 0.86(6H, 2xd).
(b) 2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티모펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르.
3R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-5-메틸-2S-(티오펜-2-일술판일메틸)-헥사노산(1.06g, 2.2m㏖)을 DMF(6㎖)에 용해시킨 용액을 HOBT(350㎎, 2.6m㏖)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염(497㎎, 2.6mmol)으로 처리한다. 용액을 2시간 동안 얼음/물 욕조에서 교반한 다음, DMF(5㎖)에 용해시킨 히드록실아민 염화수소산염(225㎎, 3.2mmol)과 NMM(328㎎, 3.2mmol)의 선-혼합 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 96시간 동안 상온에서 교반하고, 용액을 감압하에 농축하고 잔재를 초산에틸에 흡수시키고 물에 분배한다. 유기상을 0.5M 탄산나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 생성물을 초산에틸/헥산으로 재결정 하면 2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티모펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르를 백색 고체(707㎎, 65%)로서 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.29(1H, dd, J=1.5, 5.0Hz), 7.13(5H, m), 6.89-6.83(2H, m), 4.88(1H, m), 4.61(1H, dd, J=4.6, 11.0Hz), 3.12(1H, dd, J=4.6, 13.9Hz), 2.74(1H, dd, J=11.1, 13.9Hz), 2.33(2H, m), 2.13(1H, m), 1.90(1H, dd, J=3.3, 13.2Hz), 1.42-1.33(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.3Hz), 1.10(3H, d, J=6.2Hz), 0.90(1H, m), 0.78(3H, d, J=6.4Hz)와 0.72(3H, d, J=6.5Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 175.4, 172.3, 171.0, 138.2, 134.3, 130.1, 129.6, 128.5, 128.2, 70.3, 55.2, 47.9, 47.8, 41.6, 39.0, 38.2, 26.4, 24.4, 21.9와 21.6.
실시예 18
2S-[2-R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르
L-페닐알라닌을 L-tert-류신으로 대치하여 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 4.26(1H, s), 4.14(2H, m), 3.50(2H, m), 3.24(3H, s), 2.60(1H, dt, J=10.8, 3.2Hz), 2.15(1H, m), 1.49-1.19(3H, m), 0.98(3H, s), 0.95(9H, s), 0.81(3H, d, J=6.4Hz) 과 0.73(3H, dd, J=6.5Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.9, 174.4, 172.2, 71.4, 64.6, 62.5, 58.9, 48.4, 42.0, 34.8, 27.3, 26.9, 24.5, 21.8 과 17.0
실시예 19
2S-[3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산-2-메톡시-에틸 에스테르
L-페닐알라닌을 L-tert-류신으로 대치하여 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.
1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.28(1H, d, J=8.6Hz), 5.54(1H, m), 4.88(2H, m), 4.26(1H, m), 4.14(2H, m), 4.07(2H, m), 3.24(3H, s), 2.62(1H, m), 2.17-1.95(3H, bm), 1.44-1.18(3H, bm), 1.00(1H, m), 0.95(9H, S), 0.81(3H, d, J=6.4Hz) 과 0.73(3H, d, J=6.5Hz).
13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.8, 172.4, 136.0, 117.5, 71.3, 64.6, 62.7, 62.6, 58.9, 48.3, 47.6, 41.8, 36.3, 35.1, 34.8, 30.7, 27.3, 26.8, 24.5 와 21.8.
실시예 20
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필에스테르를 L-페닐알라닌 시클로펜틸에스테르로 대치하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.18-7.02(5H, m), 5.32(1H, m), 5.06(1H, m), 4.79-4.63(3H, m), 3.10(1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.78(1H, dd, J=13.9, 10.6Hz), 2.36(1H, dt, J=11.1, 3.0Hz), 1.90(1H, dt, J=11.6, 3.4Hz), 1.80-1.16(13H,bm), 0.89(1H, m), 0.79(3H, d, J=6.4Hz) 와 0.73(3H, d, J=6.5Hz).
13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.3, 172.7, 172.4, 138.3, 136.1, 130.2, 129.5, 128.0, 117.3, 79.6, 55.2, 47.9, 47.8, 41.6, 38.3, 35.7, 33.5, 26.6, 24.7, 24.5 와 21.7.
실시예 21
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥사노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.18-7.06(5H, m), 4.90(1H, sept, J=6.3Hz), 4.64(1H, dd, J=4.8, 10.7Hz), 3.10(1H, dd, J=4.8, 14.0Hz), 2.79(1H, dd, J=10.6, 14.0Hz), 2.35(1H, dt, J=3.3, 11.2Hz), 1.89(1H, dt, J=3.3, 11.0Hz), 1.39(2H,m), 1.15(3H, d, J=6.3Hz), 1.09(3H, d, J=6.3Hz), 1.06-0.83(4H, m), 0.80(3H, d, J=6.5Hz), 0.73(3H, d, J=6.6Hz), 0.58(3H, t, J=7.2Hz) 과 0.50(1H, m).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.6, 173.2, 172.5, 138.5, 130.2, 129.5, 127.9, 70.2, 55.3, 48.1, 47.4, ,41.7, 38.3, 33.2, 26.5, 24.6, 22.0, 21.9, 21.7, 21.2 와 14.0.
실시예 22
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3.3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르
L-페닐알라닌을 L-tert-류신으로 대치하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 5.56(1H, m), 4.89(3H, m), 4.20(1H, m), 2.60(1H, m), 2.21-1.93(3H, bm), 1.50-1.24(2H, m), 1.15(6H, d, J=6.3Hz), 1.00(1H, m), 0.94(9H, s), 0.82(3H, d, J=6.5Hz) 와 0.73(3H, d, J=6.5Hz),13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.7, 172.4, 171.7, 136.0, 117.5, 69.9, 62.7, 48.1, 47.6, 41.8, 36.3, 34.7, 27.3, 26.8, 24.5, 22.0 과 21.9.
실시예 23
2R-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필에스테르를 D-페닐알타닌으로 대치하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.11(5H, m), 5.52(1H, m), 4.89(3H, m), 4.66(1H, dd, J=11.0, 4.6Hz), 3.15(1H, dd, J=14.1, 4.6Hz), 2.75(1H, dd, J=14.1, 11.1Hz), 2.34(1H, m), 2.16(2H, m), 2.08(1H, m), 1.27(1H, m), 1.15(3H, d, J=14.0, 6.3Hz), 1.10(3H, d, J=6.3Hz), 0.69(2H, m) 와 0.52(6H, d, J=5.0Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.6, 172.5, 172.4, 138.4, 136.3, 130.1, 129.5, 127.8, 117.4, 70.3, 55.2, 48.4, 47.8, 41.0, 38.2, 36.1, 26.3, 24.4, 22.0 과 21.6.
실시예 24
2-S-[2R-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르
L-페닐알라니을 L-tert-류신으로 대치하여 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 4.92(1H, m), 4.25(1H. m), 3.42(1H, d, J=9.8Hz), 3.13(3H, s), 2.77(1H, m), 1.50-1.24(2H, m), 1.15(6H, d, J=6.3Hz), 0.92(9H, s) 0.87(1H, m), 0.81(3H, d, J=6.5Hz) 과 0.76(3H, d, J=6.6Hz),13C-NMR; δ(메탄올-d4), 175.3, 171.7, 169.5, 82.9, 69.8, 62.3, 62.2, 58.0, 48.7, 38.3, 35.3, 27.1, 26.9, 24.2, 22.0 과 21.9.
실시예 25
2S-[(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일)-메틸-아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르
페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 N-메틸-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.18-7.00(5H, m), 5.45(1H, dd, J=11.8, 4.7Hz), 5.34-5.17(1H, m), 5.01-5.91(1H, m), 4.85-4.66(2H, m), 3.30(1H, dd, J=14.6, 4.6Hz), 3.02-2.84(4H, m+s), 1.96-1.86(1H, m), 1.68-1.50(1H, m), 1.49-1.34(2H, m), 1.16(3H, d, J=6.2Hz), 1.15(3H, d, J=6.3Hz), 1.01-1.10(2H, m), 0.76(3H, d, J=6.4, 6.5Hz), 0.74(3H, d, J=6.5Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 177.6, 172.4, 171.2, 128.2, 136.1, 130.1, 129.5, 128.1, 117.4, 70.4, 60.0, 42.8, 42.3, 35.3, 34.8, 33.8, 26.4, 24.5, 22.5, 22.0.
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.39-7.19(10H, m), 5.44(1H, m), 5.20(2H, s), 4.89(3H, m), 3.28(1H, m), 2.95(1H, dd, J=13.8, 10.8Hz), 2.48(1H, m), 2.03(1H, dt, J=11.3, 3.2Hz), 1.88(1H, m), 1.45(3H, m), 0.98(1H, m), 0.81(3H, d, J-6.4Hz), 0.76(3H, d, J=6.5Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.4, 172.7, 172.4, 138.3, 136.1, 129.6, 128.0, 117.3, 68.1, 55.2, 47.9, 41.6, 38.4, 35.7, 26.6, 24.5 와 21.6.
실시예 27
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-4-메틸-펜타노산 시클로펜틸 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-류신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기대된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(DMSO-d6), 10.52(1H, d, J=1.5Hz), 8.82(1H, d, J=5.1Hz), 8.42(1H, d, J=7.4Hz), 5.67-5.51(1H, m), 5.08-5.01(1H, m), 4.96-4.87(2H, m), 4.28-4.19(1H, m), 2.57-2.45(1H, m), 2.27-2.04(2H, m), 1.98-1.35(14H, m) 와 0.96-0.75(13H, m),13C-NMR; δ(DMSO-d6), 174.3, 172.9, 170.0, 136.6, 117.1, 77.7, 51.2, 46.6, 40.2, 35.7, 32.9, 32.8, 25.8, 25.2, 25.1, 24.2, 23.8, 22.2 와 21.7.
실시예 28
3-시클로헥실-2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노아미노)-프로피온산 시클로펜틸 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-시클로헥실알라닌 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(DMSO-d6), 10.50(1H, d, J=1.4Hz), 8.79(1H, d, J=1.6Hz), 8.39(1H, d, J=7.7Hz), 5.71-5.54(1H, m), 5.11-5.03(1H, m), 4.99-4.89(2H, m), 4.37-4.26(1H, m), 2.61-2.49(1H, m), 2.30-2.08(2H, m), 2.02-0.74(25H, m), 0.87(3H, d, J=6.4Hz) 과 0.81(3H, d, J=6.4Hz),13C-NMR; δ(DMSO-d6), 173.5, 172.3, 169.3, 135.9, 116.3, 77.0, 49.5, 46.0, 40.3, 37.9, 35.0, 33.6, 33.2, 32.1, 31.2, 26.2, 26.1, 25.8, 25.2, 24.4, 23.5 와 21.5.
실시예 29
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.36-7.21(5H, m), 5.53(1H, m), 5.10(1H, s), 4.98(2H, m), 4.81(1H, m), 3.57(1H, m), 3.41(1H, m), 3.29-2.94(4H, m), 2.90(3H, d, J=3.9Hz), 2.54(1H, m), 2.31-1.72(6H, bm), 1.66-1.46(3H, bm), 1.06(1H, m), 0.85(3H, d, J=6.2Hz) 와 0.83(3H, d, J=6.4Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.7, 172.1, 172.1, 138.2, 136.1, 130.4, 129.7, 128.2, 117.4, 69.3, 65.8, 55.4, 53.6, 50.7, 47.8, 44.0, 43.3, 41.6, 38.2, 35.9, 29.5, 26.7, 24.6 과 21.7.
실시예 30
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1-에틸-프로필 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 1-에틸-프로필에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.65(1H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.11(5H, m), 5.50-5.33(1H, m), 4.88-4.74(4H, m), 3.27(1H, dd, J=9.7, 4.6Hz), 2.88(1H, dd, J=13.9, 11.0Hz), 2.46(1H, dt, J=11.1, 3.1Hz), 1.99(1H, dt, J=11.4, 3.4Hz), 1.89-1.76(1H, m), 1.70-1.49(6H, m), 1.33-1.24(1H, m), 1.07-0.94(1H, m) 와 0.94-0.60(12H, m).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 175.3, 172.0, 171.4, 137.4, 135.1, 129.2, 128.5, 127.0, 116.2, 78.5, 54.3, 46.9, 40.6, 37.5, 34.7, 26.7, 26.7, 25.6, 23.5 와 20.7.
실시예 31
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1S-메틸-부틸 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 1S-메틸-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.12(5H, m), 5.27(1H, m), 4.89(4H, m), 3.24(1H, dd, J=13.9, 4.9Hz), 2.88(1H, dd, J=13.9, 10.8Hz), 2.46(1H, dt, J=11.3, 3.2Hz), 1.99(1H, dd, J=11.3, 3.4Hz), 1.83(1H, m), 1.64-1.41(4H, bm), 1.33(3H, m), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 1.09(1H, m), 0.90(6H, m) 과 0.83(3H, d, J=6.5Hz).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.3, 172.6, 172.4, 138.4, 136.1, 130.3, 129.5, 128.0, 117.3, 73.3, 55.2, 47.9, 41.6, 39.1, 38.4, 35.7, 26.6, 24.6, 21.7, 20.3, 19.7 과 14.2.
실시예 32
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로헥실 에스테르
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 시클로헥실 에스테르을 사용하여 실시예 3에 기재된 것돠 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(DMSO-d6), 10.39(1H, s), 8.71(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.11(5H, m), 5.39(1H, ddt, J=17.0, 10.3, 6.6Hz), 4.81(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz), 4.73(1H, dd, J=17.2, 2.0Hz), 4.69-4.53(2H, m), 3.09(1H, dd, J=13.8, 4.8Hz), 2.85(1H, dd, J=13.8, 10.6Hz), 2.47-2.34(1H, m), 2.00-1.16(15H, m), 0.93-0.78(1H, m), 0.82(3H, d, J=6.4Hz) 와 0.76(3H, d, J=6.4Hz).13C-NMR; δ(DMSO-d6), 173.7, 171.2, 169.6, 137.7, 136.2, 129.4, 128.4, 126.8, 116.2, 73.0, 53.7, 46.2, 45.9, 40.5, 36.9, 34.7, 31.3, 31.2, 25.3, 25.2, 24.6, 23.5 와 21.8.
실시예 33
2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다. 2-[1R-(1S-이소프로폭시카르보닐-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-아크릴산을 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3R-히드록시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-5-메틸헥사노산 벤질 에스테르와 L-tert-부틸 글리신 이소프로필 에스테르로부터 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.44(1H, m), 7.11(1H, m), 6.96(1H, m), 4.98(1H, m), 4.23(1H, s), 3.00(1H, m), 2.79(2H, m), 2.42(1H, m), 1.53(1H, m), 1.37(1H, m), 1.24(3H, s), 1.21(3H, s), 1.11(1H, m), 1.00(9H, s), 0.88(3H, d, J=6.4㎐)와 0.81(3H, d, J=6.6㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.3, 172.0, 171.5, 135.3, 131.2, 129.1, 70.3, 63.0, 48.4, 48.1, 42.0, 40.8, 35.2, 27.8, 27.2, 24.8, 22.5와 22.2.
실시예 34
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1R-메틸-부틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 1R-메틸-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.30-7.12(5H, m), 5.57-5.34(1H, m), 5.01-4.93(1H, m), 4.84-4.70(3H, m), 3.22(1H, dd, J=13.9, 4.9㎐), 2.88(1H, dd, J=13.9, 10.9㎐), 2.46(1H, dt, J=11.1, 3.0㎐), 1.99(1H, dt, J=11.4, 3.3㎐), 1.90-1.77(1H, m), 1.68-1.21(7H, m), 1.16(3H, d, J=6.3㎐), 1.12-0.89(7H, m)과 0.83(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.3, 172.6, 172.4, 138.3, 137.9, 136.1, 130.3, 129.5, 128.0, 117.3, 73.2, 55.4, 47.9, 41.6, 39.2, 38.4, 35.7, 26.6, 24.6, 21.7, 20.2, 19.7과 14.2.
실시예 35
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 테트라하이드로-푸란-3(R, S)-일 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐알라닌 테트라하이드로-푸란-3(R, S)-일 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.29-7.13(5H, m), 5.51-5.29(2H, m), 4.85-4.75(3H, m), 3.91-3.66(4H, m), 3.23(1H, dd, J=14.0, 5.0㎐), 2.96-2.86(1H, m), 2.47(1H, dt, J=11.0, 3.0㎐), 2.28-2.10(1H, m), 2.05-1.78(3H, m), 1.55-1.44(2H, m), 1.37-1.30(1H, m), 1.03-0.92(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.4㎐)와 0.83(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.5, 172.7, 172.4, 138.2, 136.1, 130.3, 129.6, 128.1, 117.3, 77.3, 73.8, 67.9, 55.2, 47.9, 41.6, 38.2, 33.2, 26.7, 24.5와 21.7.
실시예 36
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 시클로펜틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-tert-부틸 글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 5.71-5.57(1H, m), 5.18-5.13(1H, m), 5.03-4.95(2H, m), 4.29(1H, s), 2.76-2.66(1H, m), 2.31-2.03(3H, m), 1.90-1.38(10H, m), 1.14-0.99(2H, m), 1.06(9H, s), 0.92(3H, d, J=6.5㎐)와 0.87(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 177.2, 172.8, 172.5, 136.4, 117.9, 79.7, 63.1, 42.2, 36.8, 35.2, 34.0, 33.8, 27.7, 25.1, 25.0, 24.9와 22.3.
실시예 37
2S-[2R-(1S-시클로펜틸-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
2S-시클로펜틸-3R-이소부틸-석신산 1-벤질 에스테르와 L-페닐알라닌 시클로펜틸 에스테르 사이의 최초 카플링을 포함한 WO 97/19053에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.51(1H, d, J=8.1㎐), 7.31-7.16(5H, m), 5.13-5.04(1H, m), 4.73-4.62(3H, m), 3.01(1H, dd, J=13.9, 6.4㎐), 2.92(1H, dd, J=13.9, 8.8㎐), 2.78(1H, dt, J=10.7, 3.8㎐), 2.24-2.02(3H, m), 1.90-1.21(20H, m), 1.12-0.96(1H, m)과 0.93-0.81(1H, m).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.5, 173.2, 172.9, 144.0, 138.5, 130.6, 129.9, 128.4, 113.8, 79.8, 55.6, 51.5, 42.6, 41.3, 39.2, 33.9, 33.8, 32.3, 30.2, 26.5, 26.1, 25.0, 22.8과 22.1.
실시예 38
2S-[2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
(a) 2S-히드록시-3R-프로프-2-인일-석신산 디이소프로필 에스테르
건조 THF(20㎖)에 용해시킨 S-말산 디이소프로필 에스테르(5.5g, 25.2m㏖) 용액을 새로이 제조된 리튬 디이소프로필아미드[N,N-디이소프로필아민(6.9㎖, 52m㏖)과 2.5Mn-부틸리튬(21㎖, 52.5m㏖)으로부터]를 건조 THF(50㎖)에 용해시킨 용액에 가하고, -5℃ 온도에서 유지한다. 반응 혼합물을 75분 동안 -5℃에서 교반한 다음 -70℃로 냉각시킨다. 브롬화 프로팔길 용액(톨루엔에서 80% 용액, 3.1㎖, 27.7m㏖)을 -70℃의 온도를 유지하면서 서서히 가한다. 냉각 욕조를 제거하고, 용액을 하룻밤 교반한 후 포화함수 염화암모늄으로 급냉한다. 수성층을 분리하고, 초산에틸로 추출한다. 유기층을 조합하고, 1M 염산과 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용액을 여과하고, 진공에서 농축하면, 갈색 오일을 얻는데 이를 컬럼 크로마토 그래피(실리카 겔, 헥산에서 25% 초산에틸)하여 정제하면, 오랜지색 오일인 제목의 화합물(1.4g, 22%; NMR에 의하여 부분 입체 이성질체의 9:1 혼합물)을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3, 주 부분 입체 이성질체), 5.12(1H, m), 5.04(1H, m), 4.45(1H, dd, J=5.8, 2.6㎐), 3.17(1H, d, J=5.8㎐), 3.08(1H, m), 2.67(1H, m), 2.05(1H, t, J=2.9㎐), 1.29(6H, d, J=6.1㎐)와 1.19(6H, d, J=6.2㎐).
(b) 2S-히드록시-3R-프로프-2-인일-석신산.
2S-히드록시-3R-프로프-2-인일-석신산 디이소프로필 에스테르(2.47g, 9.5m㏖)을 1M 수산화 나트륨(32㎖, 3m㏖)에 용해시킨 용액을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 용액을 1M 염산으로 pH 2로 산성화 하고, 초산에틸로 추출한다. 조합된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하면 갈색 오일(0.94g, 64%)인 제목의 화합물을 얻는다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 4.37(1H, d, J=3.4㎐), 3.01(1H, m), 2.51(2H, m), 2.21(1H, t, J=2.5㎐).
(c) 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-펜트-4-이노산.
2S-히드록시-3R-프로프-2-인일-석신산(0.94g, 6.18m㏖)을 초산에틸(5㎖)에 용해시킨다. 디메톡시프로판(10㎖)과 p-톨루엔술폰산(10㎎)을 가하고, 용액을 2.5시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에 제거하면 암갈색 검(1.0g, 84%)인 제목의 화합물을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 4.80(1H, d, J=2.4㎐), 3.22(1H, m), 2.86(1H, ddd, J=17.2, 5.4, 2.6㎐), 2.61(1H, ddd, J=13.0, 10.3, 2.6㎐), 2.10(1H, t, J=2.8㎐), 1.58(3H, s)와 1.57(3H, s).
(d) 2S-[2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제목의 화합물을 제조한다. 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-펜트-4-이노산을 DCM에서 펜타플루오로페놀과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염으로 처리하여, 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-펜트-4-이노산 펜타플루오로페닐 에스테를 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.31-7.18(5H, m), 5.09-5.05(1H, m), 4.64-4.58(1H, m), 4.27(1H, d, J=5.4㎐), 3.06-2.92(3H, m), 2.48(2H, dd, J=7.6, 2.6㎐), 2.32(1H, t, J=2.6㎐)와 1.84-1.47(8H, bm).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 173.8, 172.6, 171.2, 137.8, 130.4, 129.5, 127.9, 79.7, 71.9, 55.4, 49.2, 38.8, 33.4, 33.3, 24.5와 19.3.
실시예 39
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-에노일아미노)-3-피리딘-3-일 프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-3-피리딜알라닌 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(DMSO-d6), 10.42(1H, bs), 8.67(1H, bs), 8.51-8.33(3H, m), 7.74(1H, d, J=7.9㎐), 7.28(1H, dd, J=7.7, 4.8㎐), 5.37(1H, ddt, J=17.0, 10.2, 6.7㎐), 5.09-5.02(1H, m), 4.82(1H, dd, J=10.2, 2.0㎐), 4.73(1H, dd, J=17.2, 2.0㎐), 4.68-4.56(1H, m), 3.12(1H, dd, J=14.1, 4.8㎐), 2.86(1H, dd, J=14.0, 11.0㎐), 2.41-2.30(1H, m), 1.96-1.08(13H, m), 0.92-0.74(1H, m), 0.80(3H, d, J=6.4㎐)와 0.76(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 173.7, 171.3, 169.5, 150.5, 147.9, 137.2, 133.4, 123.6, 116.4, 77.6, 53.0, 46.2, 45.9, 34.6, 33.9, 32.4, 32.3, 25.3, 24.6, 23.7과 21.7.
실시예 40
3-tert-부톡시-2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-tert-부톡시세린 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(CDCl3), 6.66(1H, d, J=8.1㎐), 5.73-5.63(1H, m), 5.27-5.22(1H, m), 5.10-4.99(2H, m), 4.72-4.67(1H, m), 3.80(1H, dd, J=8.8, 3.0㎐), 3.57(1H, dd, J=8.8, 3.0㎐), 2.65-2.57(1H, m), 2.53-2.34(2H, m), 2.22-2.17(1H, m), 1.88-1.56(11H, m), 1.19(9H, s), 0.91(3H, d, J=6.5㎐)와 0.87(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(CDCl3), 173.8, 170.0, 169.8, 134.6, 117.4, 78.6, 73.3, 61.9, 52.9, 46.8, 46.2, 39.7, 34.7, 32.6, 32.4, 27.2, 25.8, 23.8, 23.7, 23.6과 21.3.
실시예 41
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-2-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르.
L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 대신에 L-페닐글리신 시클로펜틸 에스테르를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 7.41-7.32(5H, m), 5.70-5.49(1H, m), 5.42(1H, s), 5.21-5.15(1H, m), 4.92-4.85(2H, m), 2.69-2.61(1H, m), 2.20-2.13(2H, m), 1.95-1.51(11H, m), 1.18-1.00(1H, m), 0.95(3H, d, J=6.5㎐)와 0.89(3H, d, J=6.5㎐).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 176.3, 172.3, 171.5, 137.5, 135.9, 129.8, 129.6, 129.0, 117.4, 79.8, 58.7, 58.6, 48.3, 47.3, 41.5, 36.0, 33.3, 26.7, 24.5, 24.4와 21.7.
실시예 42
2S-[5-(2-클로로페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
(a) 5-(2-클로로페닐)-2R-(2,2-디메틸)-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일-펜트-4-이노산.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥소란-4S-일)-펜트-4-이노산(실시예 38, 3g, 15.6m㏖)과 1-클로로-2-요오도벤젠(1.59㎖, 13.0m㏖)을 35㎖ 압력관의 디이소프로필아민(5.2㎖)과 DCM(20㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(379㎎, 4.6㏖%)와 요오드화 동(Ⅰ)(89㎎, 4.0㏖%)을 가하고, 관을 4시간 동안 실온에서 가열한다. 반응 혼합물을 DCM과 1M 염산 사이에 분배한다. 생성물을 포화함수 탄산수소나트륨으로 추출한다. 염기성 추출물을 조합하고, 1M 염산으로 pH 2로 산성화 한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 조합한 유기물을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하면, 오렌지색 고체(3.2g, 81%)인 제목의 화합물을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.46-7.37(2H, m), 7.28-7.17(2H, m), 5.00(1H, d, J=2.8㎐), 3.39-3.32(1H, m), 3.16(1H, dd, J=17.3, 5.2㎐), 2.92(1H, dd, J=17.8, 10.7㎐), 1.60(3H, s)와 1.58(3H, s).
(b) 2S-[5-(2-클로로페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-4-메틸-펜타노산 펜타플루오로페닐 에스테르 대신에 5-(2-클로로페닐)-2R-(2,2-디메틸)-5-옥소-[1,3]-디옥소란 -4S-일)-펜트-4-이노산 펜타플루오로페닐 에스테르를 사용하여 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조한다. 5-(2-클로로페닐)-2R-(2,2-디메틸)-5-옥소-[1,3]-디옥소란-4S-일)-펜트-4-이노산을 DCM에서 펜타플루오로페놀과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염으로 처리하여 펜타플루오로페닐 에스테르를 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.30(1H, d, J=6.8㎐), 7.48-7.23(9H, bm), 5.00(1H, m), 4.67-4.65(1H, m), 4.35(1H, d, J=4.6㎐), 3.10-2.97(3H, m), 2.78(2H, d, J=7.1㎐)와 1.69-1.50(8H, bm).13C-NMR; δ(메탄올-d4), 173.8, 172.5, 171.3, 137.8, 136.8, 134.7, 130.5, 130.3, 130.2, 129.5, 127.9, 127.7, 92.9, 80.3, 79.6, 72.2, 55.5, 39.0, 33.5, 33.3, 24.6, 24.5과 20.2.
실시예 43
2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-6-페닐-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르
(a) 2S-[1R-(1S-시클로펜틸옥시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-5-페닐-펜트-4-에노산.
2S-[1R-(1S-시클로펜틸옥시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-펜트-4-에노산(실시예 20에서 제조)(400㎎, 0.93m㏖), 초산 팔라듐(10.5㎎, 0.05m㏖), 트리-오르토-톨일포스핀(28㎎, 0.1m㏖), 요오도벤젠(208㎕, 1.86m㏖)과 트리에틸아민(250㎕, 1.86m㏖)을 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 1시간 동안 75℃에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 초산에틸과 1.0M 염산 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카 겔로 크로마토 그래피 하여 정제하면, 백색 분말(99㎎, 0.2m㏖, 21%)인 생성물을 얻는다.1H-NMR; δ(CDCL3), 7.36-7.18(8H, m), 7.13-7.07(2H, m), 6.37(1H, d, J=15.7㎐), 6.17(1H, d, J=8.1㎐), 6.08-5.96(1H, m), 5.23-5.17(1H, m), 4.91-4.80(1H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.9㎐), 3.01(1H, dd, J=14.0, 7.0㎐), 2.63-2.50(2H, m), 2.45-2.37(1H, m), 2.23-2.07(1H, m), 1.92-1.44(10H, m), 1.27-1.24(1H, m), 0.86(3H, d, J=6.5㎐), 0.85(3H, d, J=6.4㎐).
(b) 2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-6-페닐-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르.
예를 들어, 상기 실시예 3c에 기재된 화학을 사용하여, 2S-[1R-(1S-시클로펜틸옥시카르보닐-2-페닐-에틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-5-페닐-펜트-4-에노산으로부터 제목의 화합물을 제조한다.1H-NMR; δ(메탄올-d4), 8.63-8.49(1H, m), 7.24-6.96(10H, m), 6.17-6.02(1H, m), 5.90-5.69(1H, m), 5.13-5.04(1H, m), 4.75-4.68(1H, m), 3.13(1H, dd, J=13.9, 5.4㎐), 2.81(1H, dd, J=13.9, 10.5㎐), 2.53-2.29(2H, m), 2.01-1.34(12H, m), 1.02-0.90(1H, m), 0.83(3H, d, J=6.4㎐), 0.75(3H, d, J=6.6㎐).
생리학적 예
실시예 1∼5의 화합물을 다음 세포증식 검정에서 시험하여 의문의 세포형의 증식을 억제하는 이들의 각각의 능력을 측정한다.
두가지 사람 세포선 즉 조직구 림프종(U937)과 흑색종(RPMI-7951)을 250 세포/㎟의 밀도로 10% 새끼 송아지에 보충된 적당한 배지의 30㎟ 조직 배양 웰에 접종한다. 6시간 더 늦게 동일한 배지에 시험 화합물을 가하여 세포가 6μM의 최종 농도를 갖도록 한다. 비교 웰이 동일한 양의 약 부형제를 함유하는 동일한 배지로 보충된 세포를 함유하고, 이 경우에 이는 0.08%의 최종 농도를 갖는 DMSO 이다. 배양 72시간 후 세포를 3시간 동안 [메틸-3[H]티미딘](2μCi/㎖)로 맥동하게 한 다음, 필터 매트에서 수확하고, DNA 관련 방사능을 계산한다. 결과는 비교3[H]티미딘 결합(n=6±1 stdv)의 퍼센트를 표시했다.
얻은 결과는 다음 표에 열거했다.
활성
실시예 U937 RPMI
1 7 40
2 7 37
3 2.5 27
4 93 시험하지 않음
5 19 82
다른 실시예 6μM에서 상술한 U937 검정으로 시험했고, 그 결과는 비교3[H]티미딘 결합(n=6±1 stdv)의 퍼센트로 표시하여, 다음 표에 열거했다.
실시예 U937
6 18
7 0
8 1
9 8
10 1
11 0
12 10
13 4
14 33
15 19
16 2
17 0
18 54
19 시험하지 않음
20 0
21 1
22 51
23 36
24 50
25 34
26 0
27 0
28 0
29 49
30 6
31 7
32 0
33 시험하지 않음
34 3
35 14
36 51
37 0
38 37
39 26
40 0
41 0
42 0
43 시험하지 않음
세포 독성제 5-플루오로우라실(5-FU)의 상기 U937 검정에서 활성은 부형제 단독으로 관찰된 것의 50% 임을 알 수 있다.

Claims (59)

  1. 세포 증식으로 고통을 받는 포유류에 이러한 증식을 억제하는데 충분한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하여서 하는 포유류의 종양세포 증식을 억제하는 방법.
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)알킬 이고;
    R1은 수소;
    (C1-C6)알킬;
    (C2-C6)알켄일;
    페닐 또는 치환 페닐;
    페닐(C1-C6)알킬 또는 치환 페닐(C1-C6)알킬;
    페닐(C2-C6)알켄일 또는 치환 페닐(C2-C6)알켄일
    헤테로시클일 또는 치환 헤테로시클일;
    헤테로시클일(C1-C6)알킬 또는 치환 헤테로시클일(C1-C6)알킬;
    BSOnA-기(여기서 n는 0.1 또는 2 이고 B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환 페닐, 헤테로시클일 치환 헤테로시클일, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌을 나타낸다);
    히드록시 또는 (C1-C6)알콕시;
    아미노, 보호 아미노, 아실아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노;
    머캅토 또는 (C1-C6)알킬티오;
    아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 히드록시-, 머캅토- 또는 카르복시-기는 임의로 보호되거나 또는 카르복실-기는 아미드화 된다;
    카르바모일, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)아미노 또는 카르복실-저급 알카노일아미노에 의하여 치환된 저급알킬; 또는
    시클로알킬, 시클로알켄일 또는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 헤테로고리 환이고, 이들은 (ⅰ) C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR과 -NHCO2R(여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환되거나, (ⅱ) 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환에 융합되며;
    R2는 C1-C12알킬,
    C2-C12알켄일,
    C2-C12알킨일,
    페닐(C1-C6알킬)-,
    헤테로아릴(C1-C6알킬)-,
    페닐(C2-C6알켄일)-,
    헤테로아릴(C2-C6알켄일)-,
    페닐(C2-C12알킨일)-,
    헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
    시클로알킬(C1-C6알킬)-,
    시클로알킬(C2-C6알켄일)-,
    시클로알킬(C2-C6알킨일)-,
    시클로알켄일(C1-C6알킬)-,
    시클로알켄일(C2-C6알켄일)-,
    시클로알켄일(C2-C6알킨일)-,
    페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 또는
    헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-기 이고
    이중 하나는
    C1-C6알킬,
    C1-C6알콕시,
    할로,
    시아노(-CN),
    페닐 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN)에 의하여 치환된 페닐; 에 의하여 임으로 치환될 수 있다.
    R3는 기능기가 보호되는 천연 또는 비-천연 α 아미노산의 특성기이고;
    R4는 에스테르 또는 티오에스테르기 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3와 R4기를 갖는 탄소원자의 입체화학 배열이 S인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이
    수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 히드록실, 메톡시, 알릴, 페닐프로필, 페닐프로프-2-엔일, 티에닐술판일메틸, 티에닐술핀일메틸 이나 티에닐술폰일메틸; 또는
    프탈이미도, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리딘일, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리딘일, 2-옥소-1-피롤리딘일, 2,5-디옥소-1-피롤리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리딘일, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2a][1,2,4]-트리아졸-2-일 또는 나프탈이미도(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의하여 치환된 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필이나 n-부틸; 또는
    시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라하이드로피란일 또는 몰포린일인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시 또는 티에닐술판일-메틸인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가
    C1-C12알킬, C3-C6알켄일 또는 C3-C6알킨일;
    페닐 환이 임의로 치환된 페닐(C1-C6알킬)-, 페닐(C3-C6알켄일)- 또는 페닐(C3-C6알킨일)-;
    헤테로아릴 환이 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴(C3-C6알켄일)- 또는 헤테로아릴(C3-C6알킨일)-;
    말단 페닐 또는 헤테로아릴환이 임의로 치환된, 4-페닐페닐(C1-C6알킬)-, 4-페닐페닐(C3-C6알켄일)-, 4-페닐페닐(C3-C6알킨일)-, 4-헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알켄일)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알킨일)-; 또는
    페닐 또는 헤테로아릴 환이 임의로 치환된 펜옥시(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴옥시(C1-C6알킬)- 인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-논일, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 페닐프로필, 4-클로로페닐프로필, 4-메틸페닐프로필, 4-메톡시페닐프로필, 펜옥시부틸, 3-(4-피리딜페닐)프로필-, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일과 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필- 인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 이소부틸, n-헥실 또는 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일인 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시벤질, 2-, 3- 또는 4-C1-C6알콕시벤질 또는 벤질옥시(C1-C6알킬)-기인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 기능기가 보호되고, 아미노기가 아실화 되고, 존재하는 카르복실기가 아미드화 되는 천연 α 아미노산의 특성기인 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 -[Alk]nR6기 (여기서 Alk는 하나 또는 그 이상의 -O- 또는 -S- 원자 또는 -N(R7)- [여기서 R7은 수소원자 또는 (C1-C6)알킬기]에 의하여 임의로 차단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일기 이고, n은 0 또는 1 이고, R6는 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알겐일기)인 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 식 -OCH2COR8기에 의하여 페닐 환이 치환된 벤질기(여기서 R8은 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할라이드의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체이고, 이 잔기는 아미드 결합을 통하여 결합되고, 이 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 알기닌, 글루탐산과 아스팔트산에서 선택한다)인 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 비치환 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 히드록시, 포밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 헤테로 고리 환이 일치환 또는 이치환 된 헤테로시클릭(C1-C6)알킬기인 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 -CRaRbRc기, [여기서:
    Ra, Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 이고; 또는
    Rc는 수소이고 Ra와 Rb는 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴 이고; 또는
    Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬 이고, Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 3∼8 원환 시클로알킬 또는 5∼6 원환 헤테로 고리 환을 형성하며; 또는
    Ra, Rb와 Rc는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 삼고리 환(예를 들어, 아다만틸)을 형성하며; 또는
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 수소 이외의 하기 Rc에서 정의된 기이고, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환을 형성하고, Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알켄일, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알겐일, -SO(C2-C6)알겐일. -SO2(C2-C6)알켄일 또는 -Q-W기(여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C6)시클로알켄일, (C4-C8)시클로알켄일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 이 W기는 히드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알켄일, 페닐 또는 벤질에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이다]인 방법.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸인 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9와 -(C=S)OR9의 기(이 식에서 R9는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 헤테로시클일, 페닐(C1-C6)알킬-, 헤테로시클일(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 이고, 이들은 환 또는 비-환 탄소원자에 또는 환 헤테로 원자에 존재하면 치환될 수 있다)인 방법.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 식 (C=O)OR9기(여기서 R9은 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 또는 tert-부틸, 1-에틸-프로프-1-일, 1-메틸-프로프-1-일, 1-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸, 시틀로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 및 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸시클로펜트-1일, 아다만틸, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이 있다)인 방법.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9기(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸 이다)인 방법.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R기가 수소와 메틸인 방법.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시 또는 티에닐술판일-메틸 이고, R2가 이소부틸, n-헥실 또는 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일 이고, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸 이고, R4가 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 이다)기 이고, R은 수소 또는 메틸인 방법.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 처리되는 세포증식이 림프종, 백혈병, 골수종, 선암종, 암종, 중피종, 기형 암종, 융모 암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 흑색종, 강막아종, 섬유 육종, 평활근 육종, 아교모 세포종 또는 내피종의 과대-증식인 방법.
  21. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 이나 용매화물
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)알킬 이고;
    R1은 수소;
    (C1-C6)알킬;
    (C2-C6)알켄일;
    페닐 또는 치환 페닐;
    페닐(C1-C6)알킬 또는 치환 페닐(C1-C6)알킬;
    페닐(C2-C6)알켄일 또는 치환 페닐(C2-C6)알켄일
    헤테로시클일 또는 치환 헤테로시클일;
    헤테로시클일(C1-C6)알킬 또는 치환 헤테로시클일(C1-C6)알킬;
    BSOnA-기(여기서 n는 0.1 또는 2 이고 B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환 페닐, 헤테로시클일 치환 헤테로시클일, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌을 나타낸다);
    히드록시 또는 (C1-C6)알콕시;
    아미노, 보호 아미노, 아실아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노;
    머캅토 또는 (C1-C6)알킬티오;
    아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 히드록시-, 머캅토- 또는 카르복시-기는 임의로 보호되거나 또는 카르복실-기는 아미드화 된다;
    카르바모일, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)아미노 또는 카르복실-저급 알카노일아미노에 의하여 치환된 저급알킬; 또는
    시클로알킬, 시클로알켄일 또는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 헤테로고리 환이고, 이들은 (ⅰ) C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR과 -NHCO2R(여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환되거나, (ⅱ) 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환에 융합되며;
    R2는 C1-C12알킬,
    C2-C12알켄일,
    C2-C12알킨일,
    페닐(C1-C6알킬)-,
    헤테로아릴(C1-C6알킬)-,
    페닐(C2-C6알켄일)-,
    헤테로아릴(C2-C6알켄일)-,
    페닐(C2-C12알킨일)-,
    헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
    시클로알킬(C1-C6알킬)-,
    시클로알킬(C2-C6알켄일)-,
    시클로알킬(C2-C6알킨일)-,
    시클로알켄일(C1-C6알킬)-,
    시클로알켄일(C2-C6알켄일)-,
    시클로알켄일(C2-C6알킨일)-,
    페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 또는
    헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-기 이고,
    이중 하나는
    C1-C6알킬,
    C1-C6알콕시,
    할로,
    시아노(-CN),
    페닐 또는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN)에 의하여 치환된 페닐; 에 의하여 임으로 치환될 수 있다.
    R3는 기능기가 보호되는 천연 또는 비-천연 α 아미노산의 특성기이고;
    R4는 에스테르 또는 티오에스테르기 이다.
    이 때:
    (ⅰ) R과 R1이 수소일 때, R2는 4-클로로페닐프로필 이고, R3는 tert-부틸 이고, R4는 메틸 카르복실레이트 에스테르기는 아니고;
    (ⅱ) R과 R1이 수소일 때, R2는 페닐메틸 이고, R3는 1-메틸프로프-1-일 이고, R4는 tert-부틸 카르복실레이트 에스테르기는 아니다.
  22. 제 21 항에 있어서, R3와 R4를 갖는 탄소원자의 입체화학배열이 S인 화합물.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R1이
    수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 히드록실, 메톡시, 알릴, 페닐프로필, 페닐프로프-2-엔일, 티에닐술판일메틸, 티에닐술핀일메틸 이나 티에닐술폰일메틸; 또는
    프탈이미도, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리딘일, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리딘일, 2-옥소-1-피롤리딘일, 2,5-디옥소-1-피롤리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리딘일, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2a][1,2,4]-트리아졸-2-일 또는 나프탈이미도(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의하여 치환된 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필이나 n-부틸; 또는
    시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라하이드로피란일 또는 몰포린일인 화합물.
  24. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시와 티에닐술판일-메틸인 화합물.
  25. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R2가
    C1-C12알킬, C3-C6알켄일 또는 C3-C6알킨일;
    페닐 환이 임의로 치환된 페닐(C1-C6알킬)-, 페닐(C3-C6알켄일)- 또는 페닐(C3-C6알킨일)-;
    헤테로아릴 환이 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴(C3-C6알켄일)- 또는 헤테로아릴(C3-C6알킨일)-;
    말단 페닐 또는 헤테로아릴환이 임의로 치환된, 4-페닐페닐(C1-C6알킬)-, 4-페닐페닐(C3-C6알켄일)-, 4-페닐페닐(C3-C6알킨일)-, 4-헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알켄일)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알킨일)-; 또는
    페닐 또는 헤테로아릴 환이 임의로 치환된 펜옥시(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴옥시(C1-C6알킬)- 인 화합물.
  26. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-논일, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 페닐프로필, 4-클로로페닐프로필, 4-메틸페닐프로필, 4-메톡시페닐프로필, 펜옥시부틸, 3-(4-피리딜페닐)프로필-, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일 또는 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필- 인 화합물.
  27. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R2가 이소부틸, n-헥실, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일인 화합물.
  28. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시벤질, 2-, 3- 또는 4-C1-C6알콕시벤질 또는 벤질옥시(C1-C6알킬)-기인 화합물.
  29. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 기능기는 보호되고, 아미노기는 아실화 되고 존재하는 카르복실기는 아미드화 되는 천연 α 아미노산의 특성기인 화합물.
  30. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 -[Alk]nR6기 (여기서 Alk는 하나 또는 그 이상의 -O- 또는 -S- 원자 또는 -N(R7)- [여기서 R7은 수소원자 또는 (C1-C6)알킬기]에 의하여 임의로 차단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알켄일기 이고, n은 0 또는 1 이고, R6는 임의로 치환된 시클로알킬 또는 시클로알겐일기)인 화합물.
  31. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 식 -OCH2COR8기에 의하여 페닐 환이 치환된 벤질기(여기서 R8은 히드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 아미노산 또는 산 할라이드의 잔기, 이의 에스테르 또는 아미드 유도체이고, 이 잔기는 아미드 결합을 통하여 결합되고, 이 아미노산은 글리신, α 또는 β 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히스티딘, 알기닌, 글루탐산과 아스팔트산에서 선택한다)인 화합물.
  32. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 비치환 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 히드록시, 포밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 헤테로 고리 환이 일치환 또는 이치환 된 헤테로시클릭(C1-C6)알킬기인 호합물.
  33. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 -CRaRbRc기, [여기서:
    Ra, Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬 이고; 또는
    Rc는 수소이고 Ra와 Rb는 독립적으로 페닐 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴 이고; 또는
    Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬 이고, Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 3∼8 원환 시클로알킬 또는 5∼6 원환 헤테로 고리 환을 형성하며; 또는
    Ra, Rb와 Rc는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 삼고리 환(예를 들어, 아다만틸)을 형성하며; 또는
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 수소 이외의 하기 Rc에서 정의된 기이고, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환을 형성하고, Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알켄일, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알겐일, -SO(C2-C6)알겐일. -SO2(C2-C6)알켄일 또는 -Q-W기(여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬알킬, (C4-C6)시클로알켄일, (C4-C8)시클로알켄일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 이 W기는 히드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)시클로알킬, (C4-C8)시클로알켄일, 페닐 또는 벤질에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있다)이다]인 화합물.
  34. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸인 화합물.
  35. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9와 -(C=S)OR9의 기(여기서 R9는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 헤테로시클일, 페닐(C1-C6)알킬-, 헤테로시클일(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 이고, 이들이 환 또는 비-환 탄소원자에 또는 환 헤테로 원자에 존재하면 치환될 수 있다)인 화합물.
  36. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9(여기서, R9는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec- 및 tert-부틸, 1-에틸-프로프-1-일, 1-메틸-프로프-1-일, 1-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸, 시틀로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 및 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸시클로펜트-1일, 아다만틸, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이다)인 하합물.
  37. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸 이다)인 화합물.
  38. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R이 수소와 메틸인 화합물.
  39. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시 또는 티에닐술판일-메틸이고, R2가 이소부틸, n-헥실 또는 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일이고, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸이고, R4가 식 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다)기이고, R은 수소 또는 메틸인 화합물.
  40. 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께, 제 21 항 또는 제 22 항의 화합물을 함유하는 포유류의 종양세포 증식을 억제하는데 유용한 약학적 조성물.
  41. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물 또는 용매화물
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 (C1-C6)알킬 이고;
    R1은 수소;
    (C1-C6)알킬;
    (C2-C6)알켄일;
    페닐 또는 치환 페닐;
    페닐(C1-C6)알킬 또는 치환 페닐(C1-C6)알킬;
    페닐(C2-C6)알켄일 또는 치환 페닐(C2-C6)알켄일
    헤테로시클일 또는 치환 헤테로시클일;
    헤테로시클일(C1-C6)알킬 또는 치환 헤테로시클일(C1-C6)알킬;
    BSOnA-기(여기서 n는 0.1 또는 2 이고 B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환 페닐, 헤테로시클일 치환 헤테로시클일, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌을 나타낸다);
    히드록시 또는 (C1-C6)알콕시;
    아미노, 보호 아미노, 아실아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노;
    머캅토 또는 (C1-C6)알킬티오;
    아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 히드록시-, 머캅토- 또는 카르복시-기는 임의로 보호되거나 또는 카르복실-기는 아미드화 된다;
    카르바모일, 모노(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)카르바모일, 디(저급알킬)아미노 또는 카르복실-저급 알카노일아미노에 의하여 치환된 저급알킬; 또는
    시클로알킬, 시클로알켄일 또는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 헤테로고리 환이고, 이들은 (ⅰ) C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR과 -NHCO2R(여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의하여 치환되거나, (ⅱ) 시클로알킬 또는 헤테로 고리 환에 융합되며;
    R2는 C1-C12알킬, C2-C12알켄일, C2-C12알킨일,
    비페닐(C1-C6알킬)-, 페닐헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-,
    비페닐(C2-C6알켄일)-, 페닐헤테로아릴(C2-C6알켄일)-, 헤테로아릴페닐 (C2-C6알켄일)-,
    페닐(C2-C6알킬)-, 헤테로아릴(C2-C6알킨일)-,
    비페닐(C2-C6알킨일)-, 페닐헤테로아릴(C2-C6알킨일)-, 헤테로아릴페닐 (C2-C6알킨일)-,
    페닐(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬)-기 이고
    이중 하나는
    C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노(-CN),
    에 의하여 환 탄소원자에서 임으로 치환될 수 있다.
    R3는 C1-C6알킬, 임의로 치환되는 벤질, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 헤테로아릴 또는 기능기가 보호되고 아미노기가 아실화 되고, 존재하는 카르복실기가 아미드화 되는 천연 또는 비-천연 α 아미노산의 특성기 또는 헤테로 고리 환이 임의로 치환되는 헤테로 시클릭(C1-C6)알킬기 이고;
    R4는 에스테르 또는 티오에스테르기 이다.
  42. 제 41 항에 있어서, R3와 R4기를 갖는 탄소원자의 입체화학 배열이 S인 화합물.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
    R1은 예를 들면,
    수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 히드록실, 메톡시, 알릴, 페닐프로필, 페닐프로프-2-엔일, 티에닐술판일메틸, 티에닐술핀일메틸 이나 티에닐술폰일메틸; 또는
    프탈이미도, 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘일, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리딘일, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리딘일, 2-옥소-1-피롤리딘일, 2,5-디옥소-1-피롤리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리딘일, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2a][1,2,4]-트리아졸-2-일 또는 나프탈이미도(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의하여 치환된 C1-C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필이나 n-부틸; 또는
    시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 테트라하이드로피란일 또는 몰포린일인 화합물.
  44. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시와 티에닐술판일-메틸인 화합물.
  45. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-논일, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일 또는 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필-인 화합물.
  46. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R2가 이소부틸, n-헥실 또는 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일인 화합물.
  47. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R3가 C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시벤질, 2-, 3- 또는 4-C1-C6알콕시벤질인 화합물.
  48. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R3가 기능기는 보호되고, 아미노기는 아실화 되고 존재하는 카르복실기는 아미드화 되는 천연 α 아미노산의 특성기인 화합물.
  49. 제 41 항 또는 제 41 항에 있어서, R3가 비치환 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 히드록시, 포밀, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 히드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 헤테로 고리 환이 일치환 또는 이치환 된 헤테로시클릭(C1-C6)알킬기인 화합물.
  50. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸인 화합물.
  51. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9와 -(C=S)OR9의 기(여기서 R9는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 헤테로시클일, 페닐(C1-C6)알킬-, 헤테로시클일(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬- 이고, 이들은 환 또는 비-환 탄소원자에 또는 환 헤테로 원자에 존재하면 치환될 수 있다)인 화합물.
  52. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9기(여기서, R9는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, sec- 및 tert-부틸, 1-에틸-프로프-1-일, 1-메틸-프로프-1-일, 1-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸, 시틀로헥실, 알릴, 페닐, 벤질, 2-, 3- 및 4-피리딜메틸, N-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸시클로펜트-1일, 아다만틸, 테트라하이드로푸란-3-일 또는 메톡시에틸이다)인 화합물.
  53. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R4가 식 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다)기인 화합물.
  54. 제 41 항 또는 제 42 항에 있이서, R이 수소 또는 메틸인 화합물.
  55. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, R1이 n-프로필, 알릴, 메톡시 또는 티에닐술판일-메틸이고, R2가 이소부틸, n-헥실 또는 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일이고, R3가 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸 또는 이소-부틸이고, R4가 식 -(C=O)OR9(여기서 R9는 벤질, 시클로펜틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다)기이고, R은 수소 또는 메틸인 화합물.
  56. 제 22 항 또는 제 42 항에 있어서,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르,
    2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-4-메틸-펜타노산 시클로펜틸 에스테르에서 선택한 화합물과 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물과 에스테르.
  57. 제 2 항 또는 제 20 항에 있어서, 처리에 사용된 화합물을
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르,
    2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-4-메틸-펜타노산 시클로펜틸 에스테르와
    이의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물과 에스테르에서 선택하는 방법.
  58. 제 22 항 또는 제 42 항에 있어서,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르,
    3R-(2-페닐-1S-메틸카르복시-에틸카르바모일)-2S,5-디메틸헥사노히드록삼산,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르,
    2S-(2R-히드록시카르바모일메틸-4-메틸-펜타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아민]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-(2R-히드록시카르바모일메틸-옥타노일아미노)-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-[2R-(S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3S-메틸-펜타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    2S-[2R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥사노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-[2-R-(1S-히드록시카르바모일-에틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 2-메톡시-에틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥사노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르,
    2R-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르,
    2S-[2R-(S-히드록시카르바모일-메톡시-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르,
    2S-[(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일)-메틸-아미노]-3-페닐프로피온산 이소프로필 에스테르,
    3-시클로헥실-2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-페닐프로피온산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-페닐프로피온산 1-에틸-프로필 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1S-메틸-부틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 시클로헥실 에스테르,
    2S-[2R-[1S-히드록시카르바모일-2-(티오펜-2-일술판일)-에틸]-4-메틸-펜타노일아미노]-3,3-디메틸-부티르산 이소프로필 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 1R-메틸-부틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐프로피온산 테트라하이드로-푸란-3(R, S)-일 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3,3-디메틸-부티르산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-[2R-[1S-시클로펜틸-히드록시카르바모일-메틸)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-[2R-[1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    3-tert-부톡시-2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-헥스-5-에노일아미노)-2-페닐에타노산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-[5-(2-클로로페닐)-2R-(1S-히드록시-히드록시카르바모일-메틸)-펜트-4-이노일아미노]-3-페닐프로피온산 시클로펜틸 에스테르,
    2S-(3S-히드록시카르바모일-2R-이소부틸-6-페닐-헥스-5-에노일아미노)-3-페닐-프로피온산 시클로펜틸 에스테르에서 선택한 화합물과 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 염, 수화물과 에스테르.
  59. 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 제 41 항, 제 56 항 또는 제 58 항의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
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