JP6746107B2 - スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 - Google Patents
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-
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Description
すなわち、本発明は、
[1]
一般式(I)
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[2]
一般式(I’)
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキルを表し、R3b’はC1−4アルキルを表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[3]
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩、
[4]
Wが−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、
RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
R5はC1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[5]
R3がC1−6アルキル、
C2−6アルケニルまたは
C3−10シクロアルキル
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、メチレンジオキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)
を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[6]
R3がC6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4はフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[7]
R2が−OHであるか、あるいは
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[8]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、
[9]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬、
[10]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤、
[11]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤、
[12]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤、
[13]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤、
[14]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、摂食抑制剤または体重増加抑制剤、
[15]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法、
[16]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法、
[17]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の治療または予防方法、
[18]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの治療または予防方法、
[19]
上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、摂食または体重増加を抑制する方法、
[20]
ナルコレプシーを治療または予防するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[21]
眠気を改善するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[22]
肥満症、糖尿病またはうつ病を治療または予防するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[23]
敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックを治療または予防するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
[24]
摂食または体重増加を抑制するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および
[25]
オレキシン受容体作動薬;抗ナルコレプシー剤;眠気改善剤;肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤;敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤;摂食抑制剤または体重増加抑制剤を製造するための、上記[1]から[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用
を提供する。
本明細書中の「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から6の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から4の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルコキシ」は、上記「C1−4アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C2−6アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数2から6の一価の直鎖または分岐状の少なくとも1個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルキル」は、炭素数3から10個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「C6−10アリール」は、炭素数6から10個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「5〜10員ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5から10員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1H−インダゾリル、インドリル等が挙げられる。
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
本明細書中の「睡眠改善剤」は、シフトワーク、ジェットラグ、不眠症または睡眠時無呼吸症候群等による日中の眠気を改善する薬剤を意味する。
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
C2−6アルケニル(例、エテニル)または
C3−10シクロアルキル(例、アダマンチル)
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル(例、メチル)、
C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
ハロゲン(フッ素原子、臭素原子)、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキル(例、メチル)またはC1−4アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)を表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
5〜10員ヘテロアリール(例、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル)(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
一般式(II):
R5はC1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。)
が好ましい。
R5は水素原子を表し、
R6は−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子を表し、かつ
Xは−CH=を表す。)
が好ましい。
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R3b’はC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
3’−(N−(3−((2−(3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、および
3’−(N−(3−((2−(4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が好ましく、
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
上記一般式(I)で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム1から5に示す方法を挙げることができる。
具体的には、一般式(I)で表される化合物は、例えば、一般式(III)で表されるアミン誘導体を、一般式(IV)で表されるカルボン酸でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはTHFが好ましく用いられる。カルボン酸(IV)は、アミン誘導体(III)に対し0.5〜20当量、好ましくは0.5〜10当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)、{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)試薬等を用いることができ、特にHATU試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、アミン誘導体(III)に対し1.0〜100当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン誘導体(III)に対し3.0〜100当量、好ましくは3.0〜10当量用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜60℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(III)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(I)または一般式(VII)で表される化合物は、例えば、一般式(V)で表される誘導体を、一般式(VI)で表されるボロン酸誘導体で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジオキサン、DME、ジオキサンおよび水の混合溶媒またはDMEおよび水の混合溶媒が好ましく用いられる。
ボロン酸誘導体(VI)としては、ボロン酸だけではなく、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルなどのボロン酸エステル、またはトリフルオロボレートカリウム塩も用いることができる。特に、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルが好ましく用いられる。ボロン酸誘導体(VI)は、式(V)の誘導体に対し1.0〜20当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムアセテート、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどが挙げられ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドが好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式(V)の誘導体に対し0.001〜1当量、好ましくは0.005〜0.5当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは20〜110℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(V)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(I)で表される化合物は、例えば、一般式(VII)で表される化合物のベンジル基を、加水素分解反応などにより脱保護することにより得ることができる。
加水素分解反応は、パラジウム触媒の存在下および水素の雰囲気下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSO、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、酢酸、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、トルエンやTHF、メタノールが好ましく用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム(Pd)、パラジウム炭素(Pd/C)、水酸化パラジウム(Pd(OH)2)、水酸化パラジウム炭素(Pd(OH)2/C)などが挙げられるが、パラジウム炭素(Pd/C)が好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式(VII)の誘導体に対し0.001〜1当量、好ましくは0.005〜0.5当量用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは20〜110℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(VII)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはTHFが好ましく用いられる。スルホン酸クロリド誘導体(VIII)はアミン誘導体(IX)に対し0.5〜20当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、10分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(VIII)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
一般式(I)で表される化合物のうち、Wが−C(O)NRWaRWbである化合物(XII)は、例えば、一般式(X)で表されるカルボン酸誘導体を、一般式(XI)で表されるアミンでアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはTHFが好ましく用いられる。アミン(XI)は、カルボン酸誘導体(X)に対し0.5〜20当量、好ましくは0.5〜10当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(EDCI)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)、{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)試薬等を用いることができ、特にHATU試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、カルボン酸誘導体(X)に対し1.0〜100当量、好ましくは1.0〜10当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、カルボン酸誘導体(X)に対し3.0〜100当量、好ましくは3.0〜10当量用いられる。
反応温度は、通常−40〜150℃、好ましくは0〜60℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、20分〜48時間程度である。また、反応系中の基質(X)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、0.001mmol/L〜1mol/Lが好ましい。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの予防剤または治療剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーの予防または治療方法、あるいはナルコレプシーを予防または治療するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、眠気改善剤、摂食抑制剤、体重増加抑制剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防剤または治療剤は、上記有効成分を0.001〜90重量%、好ましくは0.01〜70重量%含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として1日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜1g、貼付剤の場合1μg〜10gであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの予防剤または治療剤、あるいは眠気改善剤は、日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤、熟眠障害の予防剤または治療剤、カタプレキシーの予防剤または治療剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの予防剤または治療剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の予防剤または治療剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンBなどの睡眠薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの予防剤または治療剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン マレイン酸塩、パロキセチン 塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)などを挙げることができる。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bn:ベンジル
COMU:{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
Me:メチル
TFA:2,2,2−トリフルオロ酢酸
化合物名はCambridge社のChemBioDraw Ultra ver.12.0.3を用い命名した。
以下の製造例中の「室温」は通常約10℃から約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。
(ii)アルゴン雰囲気下、tert−ブチル (2−(ベンジル(3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメイトのエタノール(50.0mL)および水(20.0mL)混合懸濁液に塩化アンモニウム(6.69g)および鉄粉(4.86g)を加え、2時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/酢酸エチル=2/1)で精製し、tert−ブチル (2−((3−アミノフェニル)(ベンジル)アミノ)エチル)カーバメイト(4.58g)を得た。
(ii)tert−ブチル (2−(ベンジル(3−(3’−N,N−ジメチルアミノカルボニル−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(1.50g)のメタノール(30.0mL)溶液に水酸化パラジウム(221.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルアミノカルバモイル)−4−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(950.0mg)を得た。
(iii)tert−ブチル (2−((3−(3’−(ジメチルアミノカルバモイル)−4−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)カーバメイト(203.0mg)に10%塩化水素−メタノール溶液(4.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥することにより、3’−(N−(3−((2−アミノエチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(187.0mg)を得た。
(ii)N−(2−(ベンジル(3−(4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド(34.0mg)のTHF(2.0mL)溶液に水酸化パラジウム(8.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=4/1→1/0)で精製し、N−(2−((3−(4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イルスルホンアミド)フェニル)アミノ)エチル)−3−メチルベンズアミド(24.0mg)を得た。
(ii)アルゴン雰囲気下、2−ジメチルアミノ安息香酸(900.0mg)のジクロロメタン(20.0mL)溶液に、N−(3−ニトロフェニル)−1,2−エチレンジアミン(987.2mg)、トリエチルアミン(1.49mL)およびHATU(2.49g)を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液に、純水を加え、クロロホルム抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1→3/1)で精製し、2−(ジメチルアミノ)−N−(2−((3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド(1.40g)を得た。
(iii)2−(ジメチルアミノ)−N−(2−((3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド(1.40g)のメタノール(20.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(320.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、N−(2−((3−アミノフェニル)アミノ)エチル)−2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド(1.20g)を得た。
(ii)2−メトキシ−N−(2−((3−ニトロフェニル)アミノ)エチル)ベンズアミド(550.0mg)のメタノール(110.0mL)溶液に10%パラジウム/炭素(30.0mg)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、N−(2−((3−アミノフェニル)アミノ)エチル)−2−メトキシベンズアミド(492.4mg)を得た。
(ii)アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸(870μL)に4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(1.10g)のジクロロメタン(4.0mL)溶液をゆっくりと滴下し、氷冷下で10分間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、2時間攪拌した後、塩化チオニル(950μL)、DMF(1.70mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷に流し込み、1時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1→1/0)で精製し、3’−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−スルホニルクロリド(1.40g)を得た。
融点:132.0〜133.0℃(dec.)
元素分析:Anal.Calcd for C33H37N5O5S1・2HCl・2.5H2O:C,54.02;H,6.04;N,9.55, found:C,53.88;H,6.10;N,9.42.
OX2Rに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるCHO細胞にNAFT−ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトOX2R遺伝子を恒常的に発現させた細胞株(CHOOX2R)を樹立した。それらの細胞を96ウェルマルチプレート中に10,000個/ウェルで播種し、5% FBS(サーモサイエンティフィック)添加DMEM培地(シグマアルドリッチ)で48時間培養した。培地を除去後、5μM Fura−2AM(ケイマンケミカル)を含むアッセイ用緩衝液(20mM HEPES(シグマアルドリッチ)、Hanks’ balanced salt solution(ギブコ)、0.1% BSA(シグマアルドリッチ)、2.5mM プロベネシド酸(和光純薬工業))を100μL添加し、60分間インキュベートした。Fura−2AMを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液75μLを添加した。そこに被験化合物を含むアッセイ用緩衝液25μLを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、FDSS7000(浜松ホトニクス)を用いて、340、380nmの二波長励起による蛍光強度比を測定することにより測定した。なお、被験化合物は10mMとなるようにDMSOに溶解し、最終濃度が10−7Mから10−5Mとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した(DMSOの最終濃度は1%)。表8および表9に各化合物の作動活性値を示した。
本発明化合物の野生型マウスへの明期脳室内投与による覚醒効果
実験動物は、C57BL/6系統のWTマウス、negative controlとしてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄)を用いた。9週齢前後(±1週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み(Bregma:X=1.5;Y=0.6,Lambda:X=1.5;Y=0)、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。脳室内投与を行うマウスには側脳室へのカニューラ埋め込みも行った(Bregma:X=−0.9;Y=−0.3)。その2週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で行った。
WTマウスに対して、ZT6に、イソフルラン麻酔下で、マイクロシリンジポンプを用い被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩))(32nmol,130nmol,260nmol;生理食塩水に溶解)6μLを0.6μL/minの流速でカニューラを通して側脳室に注入し、その後の脳波筋電図を測定した。投与はコントロールの生理食塩水から始め、次に低濃度の被験化合物から投与を行った。それぞれ、投与後一日を回復期間とした。DKOマウスでも同様の手順で6μLの生理食塩水、被験化合物(260nmol)の脳室内投与を行い、その後の脳波筋電図を測定した。
結果を図1に示す。
マウスにとって睡眠期である明期(ZT6)に被験化合物の脳室内投与を行ったところ、WTマウスでは、コントロールの生理食塩水投与と比べて、覚醒時間が有意に増加した。また、被験化合物は用量依存的に覚醒時間を延長することが確認された。DKOマウスにおいては、生理食塩水投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差は見られなかった。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物(32nmol,130nmol,260nmol)投与後2時間の累積覚醒時間をANOVA-Bonfferoni法によって評価した。
本発明化合物の野生型マウスへの明期腹腔内投与による覚醒効果
実験動物は、C57BL/6系統のWTマウス、negative control としてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄)を用いた。9週齢前後(±1週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み(Bregma:X=1.5;Y=0.6,Lambda:X=1.5;Y=0)、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その2週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で行った。WTマウス、DKOマウスに対して、ZT6に、注射針付シリンジ(29ゲージ)を用い腹腔内に100μLのコントロール(pH、osmolality調整生理食塩水)、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩))(40mg/kg;生理食塩水に溶解)を注入し、その後の脳波筋電図を測定した。投与はコントロール、被験化合物の順に行い、投与後一日は回復期間とした。
結果を図2に示す。
ZT6に被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、WTマウスでは、コントロールである生理食塩水投与と比べて、被験化合物投与後の覚醒時間が有意に増加した。DKOマウスにおいては、生理食塩水の投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差は見られず、明期脳室内投与と同様の結果が確認された。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物(40mg/kg)投与後2時間の累積覚醒時間を対応のあるt検定で評価した。
本発明化合物のオレキシン欠損マウス(OXKOマウス)への暗期脳室内投与によるカタプレキシー抑制効果
OXKOマウスに対して、ZT10付近で、イソフルラン麻酔下で、マイクロシリンジポンプとマウスの頭蓋に埋め込んであるカニューラを連結させ、ZT15に0.6μL/minの流速で6μL注入するようにプログラムを組み、その後マウスの脳波筋電図測定を再開し、ZT15に6μLのコントロール(pH、osmolality調整生理食塩水)、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩))(260nmol; 生理食塩水に溶解)を、脳波筋電図測定下で自動的に投与した。投与はコントロール、被験化合物の順に行い、投与後一日は回復期間とした。また、ナルコレプシーの症状のひとつであるカタプレキシーは、ナルコレプシーモデルマウスにおいて、活動期(暗期)に多く、チョコレートを与えると増加することが知られている。そのため、今回の実験では、カタプレキシーを誘発するためにマウスにチョコレート(Hershey’s)を与えて脳波筋電図の測定を行った。
マウスにとって活動期であり、ナルコレプシーモデルマウスにおいてカタプレキシーが見られる暗期(ZT15)に、OXKOマウスに対して被験化合物の脳室内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシーが確認されたのに対して、被験化合物の投与後はカタプレキシーが抑制された(図3)。DKOマウスもナルコレプシーモデルマウスで、カタプレキシーが観察されるが、被験化合物投与後のカタプレキシーは抑制されなかった(図4)。
統計処理は、コントロールおよび被験化合物(260nmol)投与後6時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるt検定で評価した。覚醒状態からREM睡眠への遷移をカタプレキシーとしてカウントした(図5)。
本発明化合物のオレキシン欠損マウス(OXKOマウス)への暗期腹腔内投与によるカタプレキシー抑制効果
実験動物は、オレキシン欠損マウス(OXKOマウス)、negative controlとしてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄)を用いた。9週齢前後(±1週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み(Bregma:X=1.5;Y=0.6,Lambda:X=1.5;Y=0)、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その2週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で行った。OXKOマウス、DKOマウスに対して、暗期ZT15に腹腔内にpH、osmolality調整生理食塩水、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩),1mg;生理食塩水に溶解)100μL(20mg/kg,40mg/kg,60mg/kg)を投与し、その後の脳波筋電図を測定した。ナルコレプシーモデルマウスにおいて、ナルコレプシー症状のひとつであるカタプレキシーは活動期(暗期)に多く、チョコレートを与えると増加することが知られている。そのため、今回の実験では、カタプレキシーを誘発するために、マウスにチョコレート(Hershey’s)を与えた。
結果を図6,7に示す。
マウスにとって活動期であり、カタプレキシーが見られる暗期(ZT15)に、OXKOマウスに対して被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシー(↓)が観察されたのに対して、被験化合物40mg/kg、60mg/kgの腹腔内投与後はカタプレキシーが有意に抑制された(図6,7)。DKOマウスもナルコレプシーモデルでカタプレキシーが観察されるが、被験化合物投与後のカタプレキシーは抑制されなかった(図7)。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物(40mg/kg)投与後、3時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるt検定で評価した。覚醒状態からREM睡眠への遷移をカタプレキシー(↓)としてカウントした。
本発明化合物の野生型マウスへの明期経口投与による覚醒効果
実験動物は、C57BL/6系統野生型(WT)マウス、negative controlとしてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄)を用いた。9週齢前後(±1週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み(Bregma:X=1.5;Y=0.6,Lambda:X=1.5;Y=0)、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その2週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で行った。WTマウス、DKOマウスに対して、明期のZT6に、経口投与用ガベージを用い、100μLのpH、osmolality調整生理食塩水、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩),100mg;生理食塩水に溶解)100μL(100mg/body)を経口投与し、その後の脳波筋電図を測定した。
結果を図8に示す。
マウスにとって睡眠期である明期(ZT6)に被験化合物の経口投与を行ったところ、WTマウスでは、生理食塩水投与と比べて、覚醒時間が有意に増加した。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物投与後2時間の累積覚醒時間を対応のあるt検定で評価した。
本発明化合物のオレキシン神経変性マウス(オレキシン/アタキシン3マウス)への暗期腹腔内投与によるカタプレキシー抑制効果
実験動物は、オレキシン/アタキシン3マウス(Hara et al.,Neuron,30,345−54,2001)、negative controlとしてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄)を用いた。15週齢前後(±1週間)で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み(Bregma:X=1.5;Y=0.6,Lambda:X=1.5;Y=0)、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。その2週間後から投与、脳波測定を開始した。実験は、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で行った。オレキシン/アタキシン3マウス、DKOマウスに対して、暗期ZT15に腹腔内にpH、osmolality調整生理食塩水、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩),1mg;生理食塩水に溶解)100μL(40mg/kg)を投与し、その後の脳波筋電図を測定した。今回の実験でも、カタプレキシーを誘発するために、マウスにチョコレート(Hershey’s)を与えた。
結果を図9,10に示す。
マウスにとって活動期であり、カタプレキシーが見られる暗期(ZT15)に、オレキシン/アタキシン3マウスに対して被験化合物の腹腔内投与を行ったところ、コントロールとして行った生理食塩水の投与後ではカタプレキシー(↓)が観察されたのに対して、被験化合物40mg/kgの腹腔内投与後は、カタプレキシーが有意に抑制された(図9,10)。
統計処理は、生理食塩水および被験化合物(40mg/kg)投与後、3時間までのカタプレキシーの累積発生回数を対応のあるt検定で評価した。覚醒状態からREM睡眠への遷移をカタプレキシー(↓)としてカウントした。
オレキシン欠損マウス(OXKOマウス)への本発明化合物の連続投与による体重増加抑制効果
実験動物は、オレキシン欠損マウス(OXKOマウス)、negative controlとしてオレキシン受容体欠損マウス(DKOマウス)(いずれも雄、それぞれN=6)を用いた。24週齢前後(±1週間)のマウスを、明期の始まりを9時(ZT0)、暗期の始まりを21時(ZT12)とする明暗サイクル環境下で1週間の慣らし飼育を行い、注射によるストレスを軽減させるため一日一回針刺しの慣らしを行った。
えさは通常の飼料(オリエンタル酵母社製、脂質5.1%)で飼育した。OXKOマウス、DKOマウスに対して、暗期ZT15に腹腔内にpH、osmolality調整生理食塩水、または被験化合物(実施例7の化合物(二塩酸塩),1mg;生理食塩水に溶解)100μL(40mg/kg)を14日間投与した。3日ごとに体重、摂餌量を測定した。
結果を図11−a〜図11−hに示す。
OXKOマウス、DKOマウスともに、試験前の体重は有意な変化はなかった(図11−a,図11−e)。OXKOマウスに、実施例7の化合物40mg/kgを14日間連続投与することにより、体重増加が有意に抑制された(図11−b、*<0.05 vs生理食塩水群 by 2 Way-ANOVA)。この効果は生理食塩水投与群では観察されなかった。さらにOXKOマウスでは一日の摂餌量(体重あたり)が有意に減少していた(図11−c、*** <0.001 vs 生理食塩水群 by unpaired t-test)。また、実施例7の化合物40mg/kgの投与を中止すると、体重の増加が観察された(図11−d)。以上の効果はDKOマウスでは観察されなかった(図11−e〜図11−h)。
本出願は、日本国で2015年2月19日に出願された特願2015−31041を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (14)
- 一般式(I)
[式中、
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
(ここで、
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
ただし、以下の<1>、<2>、<3>または<4>のいずれかの条件を満たす。
<1> Wが−(CH 2 ) n −C(O)NR Wa R Wb (ここで、nは0から2の整数を表し、
R Wa は水素原子、C 1−4 アルキル(ここで、C 1−4 アルキルはC 1−4 アルキルもしくはC 1−4 アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC 1−4 アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC 1−4 アルコキシ、−NO 2 またはC 1−4 アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、R Wb は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)または
一般式(II):
(ここで、
R 5 はC 1−4 アルコキシ、−NR 5a R 5b (ここで、R 5a は水素原子またはC 1−4 アルキルを表し、R 5b は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)または−C(O)NR 5c R 5d (ここで、R 5c は水素原子またはC 1−4 アルキルを表し、R 5d は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)を表し、
R 6 は水素原子、C 1−4 アルコキシ、−OCF 3 、−NR 6a R 6b (ここで、R 6a は水素原子またはC 1−4 アルキルを表し、R 6b は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)または−C(O)NR 6c R 6d (ここで、R 6c は水素原子またはC 1−4 アルキルを表し、R 6d は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)を表し、
R 7 は水素原子、C 1−4 アルコキシまたは−OCF 3 を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR 5 およびR 6 は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である。
<2> R 3 がC 1−6 アルキル、
C 2−6 アルケニルまたは
C 3−10 シクロアルキル
(ここで、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニルまたはC 3−10 シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR 4 で置換されていてもよく、
R 4 は水素原子、
C 1−4 アルキル、
C 1−4 アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、メチレンジオキシまたは−C(O)NR 4x R 4y (ここで、R 4x はC 1−4 アルキルを表し、R 4y はC 1−4 アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR 4a R 4b (ここで、R 4a は水素原子、C 1−4 アルキルまたはC 1−4 アルコキシ−カルボニルを表し、R 4b は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)、
−C(O)OR 4c (ここで、R 4c はC 1−4 アルキルを表す。)または
−C(O)NR 4d R 4e (ここで、R 4d はC 1−4 アルキルを表し、R 4e はC 1−4 アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR 4 は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である。
<3> R 3 がC 6−10 アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C 6−10 アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR 4 で置換されていてもよく、
R 4 はフェニル(ここで、フェニルはC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシまたは−C(O)NR 4x R 4y (ここで、R 4x はC 1−4 アルキルを表し、R 4y はC 1−4 アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
−C(O)OR 4c (ここで、R 4c はC 1−4 アルキルを表す。)または
−C(O)NR 4d R 4e (ここで、R 4d はC 1−4 アルキルを表し、R 4e はC 1−4 アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR 4 は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である。
<4> R 2 が−OHであるか、あるいは
R 1 とR 2 が一緒になって−NR a R b (ここで、R a は水素原子またはC 1−4 アルキルを表し、R b は水素原子またはC 1−4 アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 一般式(I’)
[式中、
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキルを表し、R3b’はC1−4アルキルを表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩。
- Wが−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、
RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
(ここで、
R5はC1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R3がC1−6アルキル、
C2−6アルケニルまたは
C3−10シクロアルキル
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、メチレンジオキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)
を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R3がC6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4はフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R2が−OHであるか、あるいは
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防剤または治療剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防剤または治療剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、摂食抑制剤または体重増加抑制剤。
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