JPH10507158A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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JPH10507158A JP8501848A JP50184896A JPH10507158A JP H10507158 A JPH10507158 A JP H10507158A JP 8501848 A JP8501848 A JP 8501848A JP 50184896 A JP50184896 A JP 50184896A JP H10507158 A JPH10507158 A JP H10507158A
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Abstract

(57)【要約】 Xがヒドロキサム酸又はカルボン酸基、YがスルホニルかつR1とR2が請求項に定義される一般式(II)

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関 する。さらに詳しくは、この化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵 素阻害剤である。発明の背景 金属タンパク質分解酵素阻害剤 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素(“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではMMPsと略記される)の作用を阻害する特性を有する化合物は、 例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニアス (osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮又は胃潰瘍及び腫瘍の転移、 浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有望であると考 えられている。MMP阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊に関与 する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新生性緑 内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実性腫瘍 生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。 金属タンパク質分解酵素は、活性部位に亜鉛(II)イオンを構造中に存在するこ とで特徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプI)、PMN-コラゲナ ーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa -ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タン パク質分解酵素群の存在することが知られている(L.M.Matrisian,Trends in Gen etics,1990,6,121-125)。 多くの公知のMMP阻害剤は天然に存在するアミノ酸に基くペプチド誘導体であ り、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近の 論文(J.Med.Chem.,1993,36,4293-4301)は、一連のN-カルボキシアルキルペブチ ドにおいて幾つかの一般的な構造/活性の知見を報告している。他の公知のMMP阻 害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペプチド又はペプチ ド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常MM P中の亜鉛(II)部位に結合し得る官能基を有し、公知の分類には亜鉛結合基がヒ ドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン(例えばホスフィン 酸及びホスホン酸)基であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様MMP阻害剤の2つの公知の群は、その亜鉛結合基と して、おのおのヒドロキサム酸基及びカルボキン酸基を有している。少数の例外 を除いて、そのような公知のMMPsは構造式(IA)で示され得る [Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-CONHOH)又はカルボン酸(-COOH)基であり、基R1 からR5はそのような化合物の特定の先行技 術の開示に伴って変化する]。以下の特許公報はヒドロキサム酸及び/又はカルボ ン酸に基くMMP阻害剤を開示している： US 4599361 （サール） EP-A-2321081 （ICI） EP-A-0236872 （ロッシュ） EP-A-0274453 （ベロン） WO 90/05716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 90/05719 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 91/02716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 92/09563 （グリコメッド） US 5183900 （グリコメッド） US 5270326 （グリコメッド） WO 92/17460 （スミスクライン ビーチャム） EP-A-0489577 （セルテック） EP-A-0489579 （セルテック） EP-A-0497192 （ロッシュ） US 5256657 （スターリング ウィンスロップ） WO 92/13831 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 92/22523 （リサーチ コーポレーション テクノロジーズ） WO 93/09090 （山之内） WO 93/09097 （三共） WO 93/20047 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） WO 93/24449 （セルテック） WO 93/24475 （セルテック) EP-A-0574758 （ロッシュ） WO 94/02447 （ブリティッシュ バイオテック） WO 94/02446 （ブリティッシュ バイオテック）発明の概要 本発明は、ヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基をも有する上記記載の 特許公報から公知である一般式(I)のそれらと関連しているが、“基幹(backbone )”に主要な構造変化を組み込むMMP阻害剤の新規の群の利用を可能にしている。 この発明の化合物において、一般式(I)のブラケット部位に相当する“基幹”の 部位は、部分式(IIA)により示されてもよい: [Yはカルボニル(-C(=O)-)又はスルホニル(-S(=O)2-)基である]。 さらに、本発明の化合物の利点は、それらが前炎症性サイトカインTNFの産生 を阻害することである。関連特許公報 1994年7月13日に発行されたEP-A-0606046(チバ-ガイキー)は、Yがスルホニル 基である部分構造(IIA)をも有する化合物を開示している。発明の詳細な説明 本発明は一般式(II)の化合物 [式中、Xは-CO2H又は-CONHOH基を示し; R1は:(i)存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然の αアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; R2は、基Z1-Q-W-(Z1が水素又は任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、 非芳香性のヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を示し、 かつ; (i)-Q-W-がともに1つの結合を示すか、又は (ii)Qが-O-又は-S-を示し、Wが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはRxが 水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)AlkがC1-C6アルキルを示す-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、ハロゲン、-NH2 、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Al k)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH及び-NHCO(Alk)から選択される1以上の置 換基を有していてもよい 二価のC1-C20の直鎖又は分枝アルキル又はC2-C20のアルケニル基を示すか、又は (iii)Qが1つの結合を示し、Wが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはRxが 水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)AlkがC1-C6アルキルを示す-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、ハロゲン、-NH2 、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Al k)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH及び-NHCO(Alk)から選択される1以上の置 換基を有していてもよい 二価のC9-C20の直鎖又は分枝アルキル又はC2-C20のアルケニル基を示すか、又は (iv)Qが1つの結合を示し、Wが (a)AlkがC1-C6アルキルを示す-SH、-CO2H、-CO2(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH( Alk)、-CON(Alk)2及び-(Alk)SHから選択される1以上の置換基を有し、かつ (b)(WがC2-C8である場合に)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエ ーテル結合もしくはRxが水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてい てもよい 二価のC1-C8の直鎖又は分枝アルキル基を示す)を示し; Yはスルホニル(-(SO2)-)基を示し;かつ Zは任意に置換されるアリール、又はヘテロアリール基を示す;]又はその塩、 水和物又は溶媒化物を供する。 本発明の化合物は、詳しくは、R2が (i)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリー ルを示し、Qは-O-又は-S-を示し、かつWはOH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2 、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択さ れる1以上の置換基を有し得る二価のC1-C20の直鎖又は分枝鎖アルキル部分を示 す];又は (ii)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールを示し、Qは1 つの結合を示し、がつWはOH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、 COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の置換 基を有し得る二価のC9-C20の直鎖又は分枝鎖アルキル部分を示す];又は (iii)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールを示し、Qは 1つの結合を示し、がつWは-CO2H、-CO2Me、-CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2 から選択される1以上の置換基を有する二価のC1-C8の直鎖又は分枝鎖アルキル部 分を示す];又は (v)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル基;又は (vi)鎖状の飽和C9-C20又は不飽和C2-C20の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(C1-C6)アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、 NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選 択される1以上の基で置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子;又は (vii)鎖状の飽和C2-C8の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)-CO2H、-CO2Me、-CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2から選択される1以上 の基で置換され、かつ (b)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子 を示す上記の式(II)の化合物である。 本発明の化合物は、さらに詳しくは、R2が (i)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル基、又は (ii)鎖状の飽和C2-C8の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、かつ (b)-CO2H、-CO2Me、-CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2から選択される1以上 の基で置換される、又は (iii)鎖状の飽和C9-C20又は不飽和C2-C20の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(C1-C6)アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、C OMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の基で 置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子 を示す上記式(II)の化合物である。 用いられる用語“天然又は非天然αアミノ酸の側鎖”は、式H2N-CH(R)-COOHの 天然又は非天然アミノ酸中の基Rを意味する。 天然αアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、5-ヒ ドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、ス チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン 、チロシン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロ キシフェニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリ ン酸及びチロキシンのそれらを含む。 非天然αアミノ酸の側鎖の例は: (a)炭化水素基-CR9R10R11[R9、R10とR11のそれぞれが個々に水素、(C1-C6)アル キル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル;又は それらが結合する炭素原子とともにR9とR10が3-8員のシクロアルキルもしくは5- 、6-員の複素環式環を形成する;又はそれらが結合する炭素原子とともにR9、R10 とR11が3員環(例えばアダマンチル)を形成する];又は (b)基-CR12R13R14[R12とR13のそれぞれが個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アル ケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、O(C1-C6)アルキル、S( C1-C6)アルキル、OH、SH、OPh、OCH2Ph、SPh、SCH2Ph、ハロゲン、CN、CO2H、(C1 -C4)パーフルオロアルキル、CH2OH、CO2(C1-C6)アルキル、又は水素、水酸基、 ハロゲン、CN、CO2H、CO2(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CONH (C1-C6アルキル)2、CHO、CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、O(C1-C6)アル キル、S(C1-C6)アルキル、SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6)アルキル、NO2、NH2 、NH(C1-C6)アルキル、N((C1-C6)アルキル)2、NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ア ルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、C4- C8)シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから個々に選択される1以上の 置換基で任意に置換される基フェニルもしくはヘテロアリールであり;かつR14が 水素、OH、SH、OPh、OCH2Ph、SPh、SCH2Ph、ハロゲン、CN、CO2H、(C1-C4)パー フルオロアルキル、CH2OH、CO2(C1-C6)アルキル、又は水素、水酸基、ハロゲン 、CN、CO2H、CO2(C1-C6)アルキル、CONH2、CONH(C1-C6)アルキル、CONH(C1-C6ア ルキル)2、CHO、CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、O(C1-C6)アルキル、S(C1 -C6)アルキル、SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6)アルキル、NO2、NH2、NH(C1-C6 )アルキル、N((C1-C6)アルキル)2、NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、C4-C8)シクロ アルケニル、フェニルもしくはベンジル から個々に選択される1以上の置換基で任意に置換される基フェニルもしくはヘ テロアリールであり;又はそれらが結合する炭素原子とともにR12とR13が3-8員の シクロアルキルもしくは5-、6-員の複素環式環を形成する]を含む。 アミノ酸側鎖の官能基は保護されていてもよい;例えばカルボキシル基はエス テル化(例えばC1-C6アルキルエステルのように)されてもよく、アミノ基はアミ ド(例えばCOC1-C6アルキルアミドのように)又はカルバミン酸塩(例えばC(=O)OC1 -C6アルキル又はC(=O)OCH2Phカルバミン酸塩のように)に変化されてもよく、水 酸基はエーテル(例えばC1-C6アルキル又は(C1-C6アルキル)フェニルエーテル)又 はエステル(例えばC(=O)C1-C6アルキルエステル)に変化されてもよく、チオール 基はチオエーテル(例えばC1-C6アルキルチオエーテル)又はチオエステル(例えば C(=O)C1-C6アルキルチオエステル)に変化されてもよい。 用いられる用語“シクロアルキル”は3-8個の炭素原子を有する飽和脂環式部 分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。 用語“シクロアルケニル”は3-8個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を意 味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ キセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。5-8個の炭素原子の シクロアルケニル環の場合に、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”はS 、N及びOから選択される1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に任意に縮 合される5-8員の複素環式環をさし、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミ ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニ ル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、インドリル 、ベンズイミダゾール、マレイミド、サクシニミド、フタルイミド、1,2-ジメチ ル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イ ミダゾリジニル及び3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、ナフ タタルイミド(すなわち1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドー ル-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3 -ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル及び2,3-ジヒドロ-1 ,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イルを含む。 用語“アリール”はモノ-、ビ-又はトリ-サイクリック、飽和又は不飽和、炭 素環式芳香族基、及び2つの共有結合した飽和又は不飽和の単環炭素環式芳香族 基からなる基をさす。そのような基の例として、フェニル、ビフェニル及びナフ チルがある。 用語“ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含み、かつベンジル又はピ リジル環に任意に縮合される5-又は6員の飽和又は不飽和の芳香族環;及びそれぞ れに1以上のヘテロ原子を含む2つの共有結合した5-又は6員の飽和又は不飽和の 芳香族環からなる基;及び1以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の5-又は6員 の芳 香族環に共有結合した飽和又は不飽和の単環炭素環式芳香族基からなる基をさす ;そのような基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベン ズイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、 トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル4-イ ル)フェニル及び5-イソキサゾール-3-イルチエニルがある。 この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語 “置換”は、そのそれぞれが個々に(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキ シ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロ モ及びヨードを含む)、トリフルオロメチル、ニトロ、-COOH、-CONH2、-COORA、 -NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB又は-CONRARB[式中、RAとRBは個々に(C1-C6) アルキル基]であってもよい4つまでの置換基で置換されることを意味する。 本発明の化合物の塩は生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫 酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエ ン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む。 塩は、また塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と 形成されてもよい。 本発明による化合物には、潜在的に不斉炭素原子が存在するた めに少なくとも1つの潜在的なキラル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在 は、各キラル中心にR又はS立体化学を有する多くのジアステレオ異性体を生じる 。この明細書で、一般式(II)及び(特に特定しない限り)全ての他の式は、全てこ のような立体異性体及びその混合物(例えばラセミ混合物)を含むものと解される べきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： R1及びX基を有するC原子 =R、 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 本発明の化合物において R1は、例えば水素;(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、置換フェ ニル、フェニル(C1-C6)アルキル、置換フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロサイク リル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル又は置換ヘテ ロサイクリル(C1-C6)アルキル基;基BSOnA-[式中、nは0、1もしくは2であり、Bは 水素もしくは(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、 置換ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシルもしくは置換フェナシル基 、かつAは(C1-C6)アルキルを示す];アリール(C1-C6)アルキル基;アミノ(C1-C6) アルキル;アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-もしくはカルボキシル基が任意に 保護されるか又はカルボキシル基がアミド化されるヒドロキシ(C1-C6)アルキル 、メルカプト(C1-C6)アルキルもしくはカルボキシ(C1-C6)アルキル;又 はマレイミド、サクシニミド、ナフタタルイミド、2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ- 1H-ベンズ[d,e]イソキノール-2-イル、カルバモイル、モノ(低級アルキル)カル バモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキ シ低級アルカノイルアミノ、ピロリジノもしくはモルホリノで置換される(C1-C6 )アルキル基であってもよい。R1基の特定の例は、水素、メチル、エチル、プロ ピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピ ル、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシメチル、2-メトキシエチル、2-メチ ルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、4-(N,N-ジメチルアミノ)ブチル、4- (N,N-ジメチルグリシルアミノ)ブチル、アリル、メトキシメチル、フェニルメチ ル、フタルイミドメチル、2-フタルイミドエチル、4-モルホリノエチル、4-チオ モルホリノエチル、2-メチルチアゾール-4-イルメチル、テトラゾール-5-イルメ チル、6-クロロピペロニル、1-ピラゾリルメチル、ピリド-3-イルメチル、1-メ チル-4-イミダゾリルメチル、N-メチルピリド-4-イル、2-(ピリド-3-イルオキシ )エチル、メチルチオメチル、ベンジルチオメチル又はチエニルスルファニルメ チルを含む。現在好ましいのは、R1が水素、メチル又はフェニルメチルである化 合物である。 R2は、例えば水素、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-ヘキ サデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘプタデシル、 n-オクタデシル、n-ノナデシル、n-エイコシル、n-ヘンエイコシル、n-ドコシル 、n-トリコシル、n- テトラコシル、シクロヘキシル、3-メトキシカルボニルプロピル、3-カルボキシ プロピル、4-メトキシカルボニルブチル、5-メトキシカルボニルペンチル、5-カ ルボキシペンチル、4-(4-メトキシベンジル)ベンジル、4-フェノキシ-2-クロロ ベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾール-4-イル)ベンジル、2-フェニル-1-カルボ キシ-エチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、2-(2-メトキシエ トキシ)エチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-(2-メトキシエ トキシ)プロピル、2-フェノキシ-エチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル、 2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチル、6-カルボキ シヘキシル、7-カルボキシヘプチル又は8-カルボキシオクチルであってもよい。 現在好ましいのは、R2が水素、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-ヘキサデシ ル、4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベン ジル、3-メトキシカルボニルプロピル、5-メトキシカルボニルペンチル、3-カル ボキシプロピル、5-カルボキシペンチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ)) エチル、3-メトキシプロピル、2-フェノキシエチル又は2-(4-メトキシ-フェノキ シ)エチルである化合物である。現在もっとも好ましいのは、R2が水素、n-ノニ ル、n-デシル、n-ドデシル、5-メトキシカルボニルペンチル、5-カルボキシペン チル、3-メトキシプロピル、3-カルボキシプロピル、2-フェノキシエチル、2-(4 -メトキシ-フェノキシ)エチル及び2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル である化合物である。 Zは、例えばフェニル、4-メチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メチル フェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリ フルオロメチルフェニル、4-アミノフェニル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、 2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル 、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4- n-ヘキシルオキシフェニル、4-n-ブチルオキシフェニル、4-(2-メチルブチルオ キシフェニル、4-n-ヘプチルオキシフェニル、4-ベンジルオキシオキシフェニル 、4-イソプロピルオキシフェニル、4-エトキシエトキシフェニル、2,3-ジヒドロ ベンゾフラン-5-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、2-アセトアミド- 4-メチル-チアゾール-5-イル、4-アセトアミドフェニル、3,5-ジメチルイソキサ ゾール-5-イル、2,4-ジメチルイソキサゾール-5-イル又は2-(イソキサゾール-5- イル)チエン-5-イルであってもよい。現在好ましいのは、Zが4-メチルフェニル 、4-メトキシフェニル、2-アセトアミド-4-メチル-チアゾール-5-イル、4-アセ トアミドフェニル又は2-(イソキサゾール-5-イル)チエン-5-イルであるそのよう な化合物である。 本発明の特定の化合物は、以下の予備実施例により製造されるそれら、詳しく は以下： N-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-(トルエン-4-スルホ ニル)-アミノ]-アセトアミド、 N-ヒドロキシ-2-[(4-フェノキシ-エチル)-(トルエン-4-スルホニ ル)-アミノ]-アセトアミド、 N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ノニル-アミノ]-アセト アミド、 2-[-デシル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド、 及びその塩、溶媒化物又は水和物を含む。 Xがヒドロキサム酸基(-CONHOH)である本発明による化合物は、Xがカルボン酸 基(-COOH)である本発明の化合物から製造され得る。本発明の別の態様をなすそ の方法は: (a)一般式(IV) [R1、R2、Y及びZは、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、N,O-二 保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2、Y及びZにお けるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る以外は一般 式(II)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミン、O-保護 ヒドロキシルアミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次 いで得られたヒドロキサム酸部分及びR1、R2、Y及びZにおけるいずれかの保護置 換基からいずれかの保護基を除去するか;又は (b)式(IVa) [式中、R1、R2、Y及びZは一般式(II)と同意義であり、R14はアミノ保護基かつR1 5 は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからな る。 方法(a)のためのペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロ キシベンゾトリアゾリルエステルのような活性中間体への(IV)の変換は、脱水剤 、例えばジシクロヘキシルジカルボジイミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピ ル-N'-エチルカルボジイミド(EDC)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2- ジヒドロキノリン(EEDQ)の存在下で適当なアルコールとの反応によってなし得る 。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルもしくはアセ チル基により、又はフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチルもしくはベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテルとし て、又はアセテートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護され る。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能な エステルとしてしばしば保護される。 上記の方法(a)で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロ キシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリル ヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む 。 上記の方法(a)で用いるO,N-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス(ベン ジル)ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン 、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミ ン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン及 びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。 方法(b)に適当な保護基R14及びR15は、ベンジル及び置換ベンジル(例えば4-メ トキシベンジル)である。そのような保護基は水素化分解により除去されるが、4 -メトキシベンジル基は酸加水分解により除去されてもよい。 Xがカルボン酸基-COOHである本発明による化合物は、式(V): [式中、R1、R2、ＹとZは一般式(II)と同意義であり、R15はカルボキシ保護基で ある]の化合物の加水分解を含む方法で製造され得る。保護されたカルボキシ基 は、tert-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルを含 む。 式(V)の化合物は、式(VII)のアミンアルキル化剤での式(VI)の スルホンアミドのアミノ窒素: R2NHSO2Z （VI） L-CH(R1)COOR15 （VII） [式中、R1、R2及びZは、アルキル化反応と潜在的に反応性であるR1、R2及びZに おけるいずれかの置換基がそれ自体そのような反応から保護され得る以外は一般 式(II)と同意義であり、R15は式(V)で定義され、Lは離脱基である]のアルキル化 により製造され得る。(VII)による(VI)のアルキル化のための離脱基Lは当該分野 で周知であり、ハロゲン原子(臭素のような)及びトリフラートを含む。 式(VI)のスルホンアミドは、式(IX)の活性化されたスルホン酸と式(VIII)のア ミンの反応 R2NH2 （VIII） HOSO2Z （IX） [式中、R2及びZは一般式(II)と同意義である]を含む標準的な方法で製造され得 る。(VIII)との縮合に好適な(IX)の活性誘導体は、スルホニルクロライドを含む 。 上記記載のように、式(II)の化合物はMMPs阻害剤として活性であるためヒト又 は家畜用医薬に有用である。 したがって、別の態様によればこの発明は: (i)哺乳動物、特にヒトにおいてMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理法(治 療又は予防を意味)であって、上記の式(II)に関して定義される化合物の有効量 哺乳動物への投与を含む方法;及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にMMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療 又は予防を意味)において用いられる式(II)に関して 定義される化合物;及び (iii)MMPsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予防を意味)用薬剤の 製造における式(II)に関して定義される化合物の使用に関する。 MMPsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症性疾患、皮膚科学的症状 及び二次転移による腫瘍浸潤のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関節リ ューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍及び二次転移による腫瘍浸 潤、腫瘍生長、脈管形成腫瘍、多発性硬化症、乾癬、増殖性網膜症、血管新生性 緑内症、眼性腫瘍、繊維性血管腫及び血管腫を含む。 本発明は、さらに式(II)の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤又は 担体を含む医薬又は獣医用組成物を提供するものである。 一般式(II)の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在して もよい。 本発明に関る化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経路 による投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、経口用、局所用ある いは無菌非経口用溶液又は懸濁液のような錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ、液体又はゲル製剤の形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプ セル剤は単位服用提供形態であってもよく、結合剤のような従来の賦形剤、例え ばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニ ルピロリドン;充填剤、例えば乳糖、 砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン;錠剤 用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又 はシリカ;崩壊剤、例えばバレイショ澱粉又はラウリル硫酸ナトリウムのような 受容な湿潤剤を含んでもよい。錠剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆し てもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁剤、シロ ップ又はエリキシルの形態をとっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形 剤と再形成するよう乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁 剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、 グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビ タンモノオレエート又はアラビアゴム;非水性賦形剤(食用脂を含んでもよい)、 例えばアーモンド油、分画ココヤシ油、グリセリンのような油性エステル、プロ ピレングリコール又はエチルアルコール;保存剤、例えばメチル又はプロピルp- ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸、及び所望により従来の着香剤又は着色剤 を含んでもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1-250mg、好ましくは約25- 250mg含有し得る。哺乳動物に対する好適な一日分の服用量は、服用対象の症状 により大きく異なる。しかしながら、一般式Iの化合物の服用は約0.1-300mg/kg 体重、特に約1-100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、医薬はクリーム、ローション 又は軟膏の形態をとってもよい。医薬に用いられ得るクリーム又は軟膏製剤は当 該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準 的な教則本に記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は好適な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤;酢酸又は硝酸フェニル第2水銀、ベンザル コニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤ならびにハ イプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含してもよい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場 合、各1回につき10-100mgの医薬が代表的である。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔 剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させることが有用で ある。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与できる。70kgの哺乳動物の一日分の服用量は10mg-1 gであってもよい。 以下の予備実施例は、本発明の要素でない化合物の製造を記載しているが、用 いられた方法条件と予備技術は、類似の構造を有する本発明の化合物の製造に等 しく応用できる。 以下の実施例1-17は本発明の具体性を例証するものであるが、何らかの方法で その範囲を限定するものではない。実施例で用い たアミノ酸は、市場で入手するか又は文献の方法で製造した。 以下の略語を使用している： DIPE ジイソプロピル エーテル DMF N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルフォキシド EDC N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール LDA リチウム N,N-ジイソプロピルアミド LHMDS リチウム ヘキサメチルジシルアジド （リチウム N,N-ビス(トリメチルシリル)アミド） NMM N-メチルモルフォリン THF テトラヒドロフラン TFA トリフルオロ酢酸 TLC 薄層クロマトグラフィー 1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1及び62.9MH zでおのおの記録した。元素微量分析は英国、LE8 2PJ、レイセスター、サウスウ ィグストン、カウンテストーペロード、アルファハウス、CHN分析社、又はミド ルセックスUB8 3PH、アクスブリッジ、ブルネル大学、化学部、Medac社で行われ た。 予備実施例 N-ヒドロキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミド 工程A: N-オクチル-トルエン-4-スルホンアミド 乾燥ジクロロメタン(150ml)中のトルエン-4-スルホニルクロライド(5.0g、0.0 26mol)溶液を、n-オクチルアミン(9.6ml、0.058mol)を4分にわたって撹拌しなが ら滴加している間に0℃に冷却した。次いで、反応混合物を30分間撹拌し、ジク ロロメタン(200 ml)及び水(200ml)で希釈した。有機相を分離し、1M HCl、0.5M Na2CO3及びブラインで連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶液をろ過し 、真空濃縮して得た粗製固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘ エキサン中11％エチルアセテート)で精製し、白色固体(7.0g、94％)として表題 化合物を得た。次いで、この物質を次の工程にすぐに用いた。工程B : [オクチル(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル N-オクチル-トルエン-4-スルホンアミド(7.0g、0.025mol)を乾燥 THF(200ml)に溶解させ、-78℃に冷却した。次いで、THF(27.2ml、0.028mol)中の LHMDSの1M溶液を10分にわたって加えた。反応混合物を30分かけて撹拌しながら- 40℃に温めた。ニート(neat)のtert-ブチルブロモアセテート(4.8ml、0.03mol) を5分にわたって加え、反応混合物を一晩環境温度に温めた。反応混合物を飽和 水性NH4Cl(200ml)及びエチルアセテート(200ml)で希釈した。有機相を分離し、1 M HCl、0.5M Na2CO3及びブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、真 空濃縮した。生じた粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 ヘキサン中6％エチルアセテート)で精製し、白色固体(5.2g、53％)として表題化 合物を得た。1H NMR:δ(CDCl3),7.72(2H,d,J=8.3 Hz),7.27(2H,d,J=8.4 Hz),3.9 4(2H,s),3.23(2H,dd,J=7.5,7.6 Hz),2.42(3H,s),1.60-1.42(2H,m),1.39(9H,s),1 .34-1.17(10H,m),0.88(3H,t,J=6.9Hz)工程C : [オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸 ジクロロメタン(50ml)中の[オクチル(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸te rt-ブチルエステル(5.2g、0.013mol)の氷冷溶液をジクロロメタン(200ml)中の25 ％TFAの添加によりさらに希釈した。反応混合物を一晩4℃に置いた。溶媒を減圧 下で除去し、残留物をトルエンで共沸混合した。生じた粗製油状物をフラッシュ クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)で精製し、 白色固体(4.4g、99％)として表題化合物を得た。1 H NMR:δ(CDCl3),9.77(1H,br s),7.71(2H,d,J=8.3Hz),7.25(2H, d,J=8.2Hz),4.00(2H,br s),3.19(2H,dd,J=7.4,7.7Hz),2.38(3H,s),1.50-1.30(2H ,m),1.30-1.05(10H,m)及び0.85(3H,t.J=6.6Hz)工程D : N-ベンジルオキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミド [オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸(4.0g、0.012mol)をDMF(150 ml)中で採取し、NMM(1.55ml、0.014mol)次いでEDC(2.92g、0.015mol)で室温で処 理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、HOBt(2.1g、0.016mol)を加えた。反 応混合物をさらに20分間撹拌し、DMF(50ml)中のO-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.87g、0.012mol)及びNMM(2.6ml、0.024mol)の混合物を加えた。反応混 合物をさらに48時間室温で撹拌した。DMFを減圧下で除去し、生じた粗製油状物 をエチルアセテート(200ml)に溶解させた。その溶液を1M HCl、0.5M Na2CO3及び ブラインで連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。生 じた粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン 中10％メタノール)で精製し、得た油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル、ヘキサン中20％エチルアセテート)でさらに精製、白色固体(1.91g、37 ％)として表題化合物を得た。1H NMR:δ(CDCl3),9.39(1H,br s),7.65(2H,d,J=8. 2Hz),7.45-720(7H,m),4.91(2H,s),3.67(2H,br s),3.07(2H,dd,J=7.5,7.9Hz),2.4 0(3H,s),1.50-1.33(2H,m),1.31-1.10(10H,m)及び0.86(3H,t,J=6.5Hz) 工程E : N-ヒドロキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミド N-ベンジルオキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミ ド(1.91g、0.0043 mol)をエタノール(150ml)中で採取し、10％バラジウム炭(800 mg)を加えた。水素ガスを室温で2時間混合物にバブルした。触媒をろ過で除去し 、溶媒を減圧下で除去して得た粗製固体をエチルアセテート/ヘキサン(940mg、6 1％)からの再結晶化で精製した。m.p.89℃;1H-NMR;δ(CDCl3),7.69(2H,d,J=8.2H z),7.32(2H,d,J=8.2Hz),3.76(2H,s),3.15(1H,d,J=7.6Hz),3.12(1H,d,J=7.9Hz),2 .43(3H,s),1.58-1.41(2H,m),1.35-1.15(10H,m)及び0.86(3H,t,J=6.4Hz) 13C -NMR;δ(CDCl3),166.6,144.2,134.6,129.9,127.4,50.7,49.9,31.6,29.1,29.0,27 .9,26.6,22.6,21.5及び14.0; IR(CDCl3),νmax3413,2929,2858,1682,1467,1401 ,1346,1162及び1091cm-1 実験値:C 57.27,H 7.87,N 7.95％;C17H28N2O4S 理 論値C 57.28,H 7.92,N 7.86％ 以下の実施例1-15の化合物は、上記予備実施例に記載の方法により製造した。実施例1 4-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-酪酸メチ ルエステル 白色固体 m.p.90-91℃.1H NMR;δ(CD3OD),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.28(2H,d,J=8. 3Hz),3.67(2H,s),3.54(3H,s),3.12(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),2.32-2.25(2H,m) 及び1.77-1.68(2H,m) 13 C-NMR;δ(CD3OD),175.2,167.8,145.2,137.2,130.8,128.6,52.0,49.9,31.4,24. 1及び21.4 IR(KBr)νmax3231,2948,1738,1651,1334及び1159cm-1 実験値C 48 .61,H 5.83,N 7.93％;C14H20N2O6S 理論値C 48.83,H 5.85,N 8.13％ 実施例2 6-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-ヘキサン 酸メチルエステル オフホワイト色固体 m.p.77-78℃．1H-NMR;δ(CD3OD),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.2 8(2H,d,J=8.3Hz),3.67(2H,s),3.54(3H,s),3.06(2H,t,J=7.4Hz),2.32(3H,s),2.17 (2H,t,J=7.4Hz),1.52-1.39(4H,m)及び1.22-1.10(2H,m) 13C-NMR;δ(CD3OD),175 .7,167.8,145.1,137.3,130.8,128.5,51.9,50.3,34.5,28.4,27.0,25.4及び21.4 IR(KBr)νmax3250,2945,1731,1649,1332,1156,657及び558cm-1 実験値C 51.28, H 6.49,N 7.45％;C16H24N2O6S 理論値C 51.60,H 6.50,N 7.52％ 実施例3 2-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-3-フェニ ル-プロピオン酸 淡橙色泡状物 1H NMR;δ(CDCl3),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.32-7.26(7H,m),7.23-7 .15(1H,m),5.10-5.04(1H,m),4.59-4.52(1H,d,J=19.1Hz),3.87-3.80(1H,d,J=19.1 Hz),3.30-3.17(2H,m)及び2.41(3H,s) 13 C-NMR;δ(CDCl3),145.0,134.7,133.7,130.2,129.8,128.9,128.8,128.6,127.5, 127.0,126.7,59.3,44.9,36.4及び21.4 実施例4 [ヘキサデシル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸 白色固体 m.p.109-111℃ 1H-NMR;δ(CDCl3),7.83-7.76(2H,m),7.03-6.96(2H,m ),4.03(2H,s),3.88(3H,s),3.21(2H,dd,J=7.2Hz),1.60-1.44(2H,m),1.38-1.19(26 H,m)及び0.89(3H,t,J=6.6Hz) 13 C-NMR;δ(CDCl3),174.2,163.0,131.0,129.5,114.1,55.6,48.6,47.8,31.9,29.7 ,29.5,29.4,29.2,27.8,26.5,22.7及び14.1 IR(KBr)νmax2917,2849,1714,1257及び1155cm-1 実験値C 63.58,H 9.28,N 3.03 ％;C25H43NO5S 0.1H2O 理論値C 63.69,H 9.24,N 2.97％ 実施例5 2-[ヘキサデシル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-ア セトアミド 白色結晶固体 m.p.115-118℃ 1H-NMR;δ((CD3)2SO),8.74(1H,s),7.60(2H,d,J= 8.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),3.69(3H,s),2.89(2H,dd,J=72,7.2Hz),1.37-0.91(30 H,m)及び0.70(3H,t,J=6.4Hz) 13C-NMR;δ((CD3)2SO),163.2,161.1,129.7,127.9 ,112.9,54.3,46.9,45.9,30.0,27.8,27.4,27.3,25.9,24.7,20.8及び12.6 IR(K Br)νmax3189,3072,2918,2851,1633及び1599cm-1 実験値C 61.89,H 9.25,N 5.7 7％;C25H44N2O5S 理論値C 61.95％,H 9.15％,N 5.78％ 実施例6 N-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-(トルエン-4-スルホニ ル)-アミノ]-アセトアミド 白色固体 m.p.77-78℃ 1H-NMR;δ(CDCl3),7.69(2H,d,J=8.3Hz),7.28(2H,d,J=8 .4Hz),6.80(4H,s),4.11(2H,t,J=5.0Hz),3.91(2H,s), 3.75(3H,s),3.52(2H,t,J=5.1Hz)及び2.40(3H,s) 13C-NMR;δ(CDCl3),166.2,154 .4,151.7,144.4,134.3,130.0,127.4,115.5,114.7,67.0,55.6,51.7,50.3及び21.5 IR(KBr)νmax3377,2927,1670,1500,1333,1228,1160及び1034cmー1 実験値C 54 .53,H 5.71,N 6.92％;C18H22N2O6S 理論値C 54.81,H 5.62,N 7.10％ 実施例7 N-ヒドロキシ-2-[(4-フェノキシ-エチル)-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-ア セトアミド 白色固体 m.p.84-86℃ 1H-NMR;δ(CDCl3/CD3OD),7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.22-7. 02(4H,m),6.80(1H,t,J=7.3Hz),6.69(2H,d,J=7.9Hz),4.00(2H,t,J=5.4Hz),3.81(2 H,s),3.46(2H,t,J=5.4Hz)及び2.27(3H,s) 13 C-NMR;δ(CDCl3/CD3OD),165.9,157.5,143.9,134.6,129.5,129.0126.9,120.8,1 13.9,65.8,50.1,48.7及び20.7 IR(CDCl3)νmax3343,2927,1681,1599,1497,135 0及び1164cm-1 実験値C 53.43,H 5.39,N 7.37％;C17H20N2O5 0.9H2O 理論値C 53.64,H 5.77,N 7.36％ 実施例8 2-[デシル-(2-アセトアミド-4-メチル-チアゾール-5-スルホニル)-アミノ]-アセ トアミド 白色固体 1H NMR;(CDCl3),δ3.83(2H,m),3.05(2H,m),2.52(3H,s),2.35(3H,s),1 .69(2H,m),1.25-1.15(14H,m),0.87(3H,t,J=7.2Hz) 実施例9 N-ヒドロキシ-2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-アセトアミド オフホワイト色固体 1H-NMR;δ(CD3OD),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.2H z),3.36(2H,s)及び2.32(3H,s) 実施例10 N-ヒドロキシ-2-((4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-2-{2-[2-(2-メトキシ-エト キシ)-エトキシ]-エチル}-アミノ)-アセトアミド 淡黄色ワックス 1H-NMR;δ(CD3OD),7.70(2H,m),6.96(2H,m),3.77(5H,s),3.59-3 .37(10H,br m)及び3.25(5H,m) 実施例11 N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ノニル-アミ ノ]-アセトアミド 白色固体 1H-NMR;δ(CD3OD),7.70(2H,d,J=1.9Hz),7.68(2H,d,J=1.9Hz),3.77(3H ,s),3.68-3.54(2H,br m),3.04(2H,m),1.40(2H,m),1.15(10H,m)及び0.79(3H,m) 実施例12 N-ヒドロキシ-2-[(5-イソキサゾール-3-イル-チオフェン-2-スルホニル)-ノニル -アミノ]-アセトアミド 淡黄色固体 1H-NMR;δ(CD3OD),8.31(2H,d,J=1.9Hz),7.37(2H,d,J=3.8Hz),7.32( 2H,d,J=3.9Hz),6.59(2H,d,J=1.9Hz),3.94-3.66(2H,brm),2.90(2H,m),1.60(2H,m) ,1.18(10H,m)及び0.79(3H,m) 実施例13 2-[(アセトアミドフェニル-4-スルホニル)-デシル-アミノ]-N-ヒドロキシアセト アミド タン(tan)固体 1H-NMR;δ(CD3OD),0.79(3H,t),1.12-1.35(〜16H, m),2.05(3H,s),3.62(2H,s),3.92(2H,t),7.24(2H,d),7.68(2H,d),8.43(1H,s)及び 8.91(1H,s) 実施例14 2-[-デシル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド 黄色ワックス 1H-NMR;δ(CDCl3),0.86(3H,t),1.24(14H,brm),1.62(2H,m),2.3 2(3H,s),3.62(2H,s),4.02(2H,brt),7.13(2H,d),7.67(2H,d),7.81(1H,s),8.62(1H ,s) 13C-NMR;δ(CDCl3),14.1,21.3,22.6,26.2,28.7,29.0,29.2,29.3,31.8,48. 4,125.7,129.0,140.6,141.1 実施例15 N-ヒドロキシ-2-[デシル-4-メトキシフェニルスルホニル-アミノ]-アセトアミド オフホワイト色固体 1H-NMR;δ(CDCl3),0.83(3H,t),1.14-1.42(〜16H,m),3.80( 3H,s),3.85(2H,s),3.92(2H,t),6.88(2H,d)7.68(2H,d) 13 C-NMR;δ(CDCl3),14.9,26.2,29.3-30.3(多線),31.8,55.2,66.2,113.2,127.3,1 59.6 実施例16 4-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-酪酸（ジ リチウム塩） 4-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-酪酸メ チルエステル(実施例2)(294mg、0.86mmol)をメタノール(5ml)に溶解させ、その 溶液を0℃に冷却し、水(5ml)中のLiOH(76mg、1.80mmol)を加えながら撹拌した。 その溶液を0℃で、次いで室温で1時間撹拌した。さらに、LiOH部分を6時間後(18 mg)及び18時間後(18mg)に加えた。さらに24時間後に加水分解の完全にされたこ とがTLC分析で示された。溶媒を減圧下で除去し、白色固体(440mg、過剰のLiOH を含む)として表題化合物を得た。 1H-NMR;δ(D2O),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),3.45(2H,s),2.89-2.7 8(2H,m),2.07(3H,s),1.82-1.75(2H,m)及び1.30-1.47(2H,m) 13C-NMR;δ(D2O),1 81.5,180.3,166.6,145.0,137.3,130.7,128.6,50.4,36.0,25.9,24.2及び21.4 IR(KBr)νmax3404,1580,1423,1335,1157,660及び548cmー1 さらに、以下の化合物は、実施例19に記載の方法で製造した 実施例17 6-[ヒドロキシカルバモイルメチル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-ヘキサン 酸（ジリチウム塩） 淡黄色固体 1H-NMR;δ(D2O),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),3.38(2H ,s),2.82(2H,m),2.08(3H,s),1.74(2H,t,J=7.4Hz),1.16-1.03(4H,m)及び0.87-0.7 5(2H,m) 13C-NMR;δ(D2O),186.3,165.1,147.6,136.6,132.5,129.6,51.5,51.4, 39.9,29.1,28.3,27.6及び23.2 IR(KBr)νmax3240,2937,1615,1580,1420,1336, 1157及び1035cm-1
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年１２月１１日 【補正内容】 請求の範囲： １．一般式(II)の化合物 [式中、 X は-CONHOH基を示し； R1は、(i)存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然 のαアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; R2は、基Z1-Q-W-(Z1が水素又は任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、 非芳香性のヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を示し、 かつ; (i)(Z1 が4-メトキシフェニルである場合を除いて)-Q-W-がともに1つの結合を示 すか、又は (ii)Qが-O-又は-S-を示し、Wが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはRxが 水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)AlkがC1-C6アルキルを示す-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、ハロゲン、-NH2 、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Al k)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH及び-NHCO(Alk)から選択される1以上の置 換基を有していてもよい
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド (72)発明者 ベケット レイモンド ポール イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(II)の化合物 [式中、 Xは-CO2H又は-CONHOH基を示し; R1は、 (i)存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミ ノ酸の特徴的な側鎖を示し; R2は、基Z1-Q-W-(Z1が水素又は任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、 非芳香性のヘテロサイクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を示し、 かつ; (i)-Q-W-がともに1つの結合を示すか、又は (ii)Qが-O-又は-S-を示し、Wが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはRxが 水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)AlkがC1-C6アルキルを示す-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、ハロゲン、-NH2 、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Al k)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH及び-NHCO(Alk)から選択される1以上の置 換基を有していてもよい 二価のC1-C20の直鎖又は分枝アルキル又はC2-C20のアルケニル基を示すか、又は (iii)Qが1つの結合を示し、Wが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはRxが 水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)AlkがC1-C6アルキルを示す-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、ハロゲン、-NH2 、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Al k)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH及び-NHCO(Alk)から選択される1以上の置 換基を有していてもよい 二価のC9-C20の直鎖又は分枝アルキル又はC2-C20のアルケニル基を示すか、又は (iv)Qが1つの結合を示し、Wが (a)AlkがC1-C6アルキルを示す-SH、-CO2H、-CO2(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH( Alk)、-CON(Alk)2及び-(Alk)SHから選択される1以上の置換基を有し、かつ (b)(WがC2-C8である場合に)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエ ーテル結合もしくはRxが水素である-N(Rx)-基又はC1-C6アルキルで介在されてい てもよい 二価のC1-C8の直鎖又は分枝アルキル基を示す)を示し; Yはスルホニル(-(SO2)-)基を示し;かつ Zは任意に置換されるアリール、又はヘテロアリール基を示す;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．R2が、 (i)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールを示し、Qは-O -又は-S-を示し、かつWはOH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、 COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の置換 基を有し得る二価のC1-C20の直鎖又は分枝鎖アルキル部分を示す];又は (ii)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールを示し、Qは1 つの結合を示し、かつWはOH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、 COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の置換 基を有し得る二価のC9-C20の直鎖又は分枝鎖アルキル部分を示す];又は (iii)基Ar-Q-W-[Arは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールを示し、Qは 1つの結合を示し、かつWは-CO2H、-CO2Me、CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2か ら選択される1以上の置換基を有する二価のC1-C8の直鎖又は分枝鎖アルキル部分 を示す];又は (v)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル基;又は (vi)鎖状の飽和C9-C20又は不飽和C2-C20の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メ チルもしくはエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(C1-C6)アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、C OMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の基で 置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子;又は (vii)鎖状の飽和C2-C8の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)-CO2H、-CO2Me、-CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2から選択される1以上 の基で置換され、かつ (b)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子を示す請求項1記載の化 合物。 ３．R2が、 (i)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル基、又は (ii)鎖状の飽和C2-C8の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、かつ (b)-CO2H、-CO2Me、-CHO、-CONH2、-CONHMe及び-CONMe2から選択される1以上 の基で置換される、又は (iii)鎖状の飽和C9-C20又は不飽和C2-C20の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又はRxが水素、メチルもしくはエ チルである-N(Rx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(C1-C6)アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、C OMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMeから選択される1以上の基で 置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子 を示す請求項1記載の化合物。 ４．R1が、水素;(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、置換フェニ ル、フェニル(C1-C6)アルキル、置換フェニル(C1-C6)アルキル、ヘテロサイクリ ル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル、又は置換ヘテ ロサイクリル(C1-C6)アルキル基;基BSOnA-[nは0、1もしくは2であり、Bは水素も しくは(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、置換ヘ テロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシルもしくは置換フェナシル基、かつA は(C1-C6)アルキルを示す];アリール(C1-C6)アルキル基;アミノ(C1-C6)アルキル ;アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-もしくはカルボキシル基が任意に保護され るか又はカルボキシル基がアミド化されるヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカ プト(C1-C6)アルキルもしくはカルボキシ(C1-C6)アルキル;又はマレイミド、サ クシニミド、ナフタタルイミド、2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イ ソキノール-2-イル、カルバモイル、モノ (低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキ ル)アミノ、カルボキシ低級アルカノイルアミノ、ピロリジノもしくはモルホリ ノで置換される(C1-C6)アルキル基である前述の請求項いずれか1つに記載の化合 物。 ５．R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブ チル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ヒド ロキシメチル、2-メトキシエチル、2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエ チル、4-(N,N-ジメチルアミノ)ブチル、4-(N,N-ジメチルグリシルアミノ)ブチル 、アリル、メトキシメチル、フェニルメチル、フタルイミドメチル、2-フタルイ ミドエチル、4-モルホリノエチル、4-チオモルホリノエチル、2-メチルチアゾー ル-4-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、6-クロロピペロニル、1-ピラゾ リルメチル、ピリド-3-イルメチル、1-メチル-4-イミダゾリルメチル、N-メチル ピリド-4-イル、2-(ピリド-3-イルオキシ)エチル、メチルチオメチル、ベンジル チオメチル又はチエニルスルファニルメチルである請求項1-3のいずれかに記載 の化合物。 ６．R1が、水素、メチル又はフェニルメチルである請求項1-3のいずれかに記載 の化合物。 ７．R2が、水素、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-ヘキサデ シル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘプタデシル、n-オ クタデシル、n-ノナデシル、n-エイコシル、n-ヘンエイコシル、n-ドコシル、n- トリコシル、n-テトラ コシル、シクロヘキシル、3-メトキシカルボニルプロピル、3-カルボキシプロピ ル、4-メトキシカルボニルブチル、5-メトキシカルボニルペンチル、5-カルボキ シペンチル、4-(4-メトキシベンジル)ベンジル、4-フェノキシ-2-クロロベンジ ル、4-([1,2,3]-チアジアゾール-4-イル)ベンジル、2-フェニル-1-カルボキシ- エチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、2-(2-メトキシエトキ シ)エチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-(2-メトキシエトキ シ)プロピル、2-フェノキシ-エチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル、2-カ ルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチル、6-カルボキシヘ キシル、7-カルボキシヘプチル又は8-カルボキシオクチルである前述の請求項い ずれかに記載の化合物。 ８．R2が水素、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-ヘキサデシル、4-フェノキ シ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル、3-メトキ シカルボニルプロピル、5-メトキシカルボニルペンチル、3-カルボキシプロピル 、5-カルボキシペンチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-メト キシプロピル、2-フェノキシエチル又は2-(4-メトキシ-フェノキシ)エチルであ る請求項1-6のいずれかに記載の化合物。 ９．R2が水素、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、5-メトキシカルボニルペンチ ル、5-カルボキシペンチル、3-メトキシプロピル、3-カルボキシプロピル、2-フ ェノキシエチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)エチル又は2-(2-メトキシエトキシ (2-エトキシ))エチルで ある請求項1-6のいずれかに記載の化合物。 10．Zが、フェニル、4-メチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メチルフェ ニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフル オロメチルフェニル、4-アミノフェニル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,4, 6-トリメチルフェニル、2,4,6-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、2, 6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-n-ヘ キシルオキシフェニル、4-n-ブチルオキシフェニル、4-(2-メチルブチルオキシ フェニル、4-n-ヘプチルオキシフェニル、4-ベンジルオキシオキシフェニル、4- イソプロピルオキシフェニル、4-エトキシエトキシフェニル、2,3-ジヒドロベン ゾフラン-5-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、2-アセトアミド-4-メ チル-チアゾール-5-イル、4-アセトアミドフェニル、3,5-ジメチルイソキサゾー ル-5-イル、2,4-ジメチルイソキサゾール-5-イル又は2-(イソキサゾール-5-イル )チエン-5-イルである前述の請求項いずれかに記載の化合物。 11．Zが、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、2-アセトアミド-4-メチル- チアゾール-5-イル、4-アセトアミドフェニル又は2-(イソキサゾール-5-イル)チ エン-5-イルである請求項1-9のいずれかに記載の化合物。 12．N-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-(トルエン-4-スル ホニル)-アミノ]-アセトアミド、 N-ヒドロキシ-2-[(4-フェノキシ-エチル)-(トルエン-4-スルホニ ル)-アミノ]-アセトアミド、 N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ノニル-アミノ]-アセト アミド、 2-[-デシル-(トルエン-4-スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド、 からなる群から選択される化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 14．前述の請求項いずれかに記載の化合物と医薬学的に受容な担体を含む医薬組 成物。
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