DE69624536T2

DE69624536T2 - Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase

Info

Publication number: DE69624536T2
Application number: DE69624536T
Authority: DE
Inventors: Hidekazu Kanazawa; Tohru Miyazaki; Hiroyuki Ohno; Katsuhito Sakaki; Tsuneyuki Sugiura
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-08-08
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 2003-06-05
Anticipated expiration: 2016-08-08
Also published as: ES2185750T3; DK0757984T3; PT757984E; KR100231230B1; EP0757984A1; KR970010741A; ATE226936T1; DE69624536D1; EP0757984B1; US6022893A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung:
(i) Hydroxamsäurederivate der Formel (I), die im folgenden definiert ist, und nicht-toxische Salze derselben,
(ii) Verfahren zur Herstellung derselben und
(iii) diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die Matrixmetalloproteinasen (MMPs) sind neutrale Metalloproteinasen und Zink (Zn²&spplus;) ist an der aktiven Stelle essentiell für deren Aktivierung. Sie bauen Kollagen, Laminin, Proteoglycane, Fibronectin, Elastin, Gelatine u. dgl. unter physiologischen Bedingungen ab und sind daher wirksam für Wachstum und Gewebeumbildung bzw. Gewebeneubildung von Gelenkgewebe, Knochengewebe und Bindegewebe. Mindestens 10 Klassen von MMPs, die sich in der Primärstruktur unterscheiden, sind identifiziert. Gemeinsame Eigenschaften dieser Enzyme sind, dass MMPs
(1) Zn²&spplus; an der aktiven Stelle aufweisen und die Aktivität von Calcium (Ca²&spplus;) abhängt,
(2) als inaktives Proenzym sezerniert und außerhalb von Zellen aktiviert werden,
(3) eine hohe Homologie der Aminosäuresequenz aufweisen,
(4) die Fähigkeit zum Abbau verschiedener Komponenten der extrazellulären Matrix in vivo aufweisen,
(5) durch Gewebeinhibitoren von Metalloproteinase (TIMP), die für MMPs spezifisch sind, reguliert werden.
Vor kurzem wurde berichtet, dass Gelatinasen, neutrale Metalloproteinasen, die als MMPs, die verschiedene extrazelluläre Matrizes, für die Gelatine repräsentativ ist, abbauen, klassifiziert sind, mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung stehen.
Gelatinaseinhibitoren sind zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen, die durch Überexpression oder übermäßige Aktivierung von Gelatinasen induziert werden, verwendbar. Diese Erkrankungen sind beispielsweise rheumatische Erkrankungen, Arthrosteitis, anomale Knochenresarption, Osteoporose, Periodontitis, interstitielle Nephritis, Arteriosklerose, Lungenemphysem, Zirrhose, Hornhautverletzung, Metastasen, ein Eindringen oder das Wachstum von Tumorzellen, Autoimmunerkrankungen (beispielsweise Morbus Crohn, Sjogren-Syndrom), Erkrankungen, die durch Gefäßaustritt oder -infiltration von Leukocyten verursacht sind, Arterialisation.
Einige Verbindungen, die eine Hemmaktivität gegenüber Gelatinasen besitzen, sind bekannt. Viel Forschungs- und Entwicklungsarbeit an substratanalogen MMP-Inhibitoren wurde mit großem Aufwand durchgeführt [Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 4, 7-16 (1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594].
Beispielsweise ist unter anderem in der Beschreibung der EP 606046 offenbart, dass Arylsulfonamidderivate der Formel (X):
worin
(a) Arx ein carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl ist; Rx Wasserstoff, Niederalkyl, carbocyclisches-Aryl-niederalkyl und dergleichen ist; R1x Wasserstoff, Niederalkyl, carbocyclisches-Aryl-niederalkyl und dergleichen ist; R2x Wasserstoff, Niederalkyl ist; oder
(b) Rx und R1x zusammen mit der Kette, an die sie gebunden sind, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Piperidin und dergleichen bilden; Arx und R2x wie in (a) definiert sind; oder
(c) R1x und R2x zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkan, Oxa-cyclohexan, Thia-cyclohexan und dergleichen, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, bilden; und Arx und R2x wie in (a) definiert sind;
eine Hemmaktivität gegenüber Matrixmetalloproteinase aufweisen.
Die WO 95/35276 offenbart eine Klasse von Hydroxamsäure- und Carbonsäurederivaten, die als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen therapeutisch wirksam sein sollen.
Energische Untersuchungen wurden durchgeführt, um einen Gelatinaseinhibitor herzustellen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung ermittelten, dass eine Reihe von Hydroxamsäurederivaten der Formel (I) Hemmaktivität gegenüber Gelatinasen aufweisen und gelangten so zur vorliegenden Erfindung.
Hydroxamsäurederivate der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die überhaupt nicht bekannt sind.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Hydroxamsäurederivats der Formel (I):
worin
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
R² (1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,
(3) Phenyl oder
(4) mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;
E (1) -CONR³-, worin R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
(2) -NR³CO-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(3) -CO-O-,
(4) -O-CO-,
(5) -NR³-CO-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(6) -CO-CH&sub2;-,
(7) -CO-,
(8) -O-CO-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(9) -NR³-CO-O-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(10) -O-CO-O-,
(11) -CS-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(12) -NR³-CS-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(13) -NR³-CS-NR³, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(14) -O-CS-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(15) -NR³-CS-O-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,
(16) -CS-O-,
(17) -O-CS- oder
(18) -O-CS-O- ist;
A (1) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder
(2) Ar, worin Ar ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl oder ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, ist und unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Resten von C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Guanidino, Amidino, Hydroxy, Benzyloxy, -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind; -COOR¹¹, worin R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ist, Trifluormethyl, Phenyl oder einem C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedrigen mono- oder bi-heterocyclischen Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, ist;
J (1) eine Bindung,
(2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen,
(3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen oder
(4)
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander
(i) Wasserstoff,
(ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
(iii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
sind oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden, ist;
G (1) -(CH&sub2;)m-, worin m 2, 3 oder 4 ist, oder
(2)
worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander
(i) Wasserstoff,
(ii) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,
(iii) -COOR&sup8;, worin R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
(iv) Ar, worin Ar wie im vorhergehenden definiert ist,
(v) ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriger mono- oder biheterocyclischer Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält,
(vi) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das substituiert ist mit -COOR&sup8;, worin R&sup8; wie im vorhergehenden definiert ist, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy,
-NR¹²R¹³, worin R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, -NR¹&sup4;COOR¹&sup5;, worin R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R¹&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; Ar oder einem C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedrigen mono- oder biheterocyclischen Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/ oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome in C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann; sind oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden, ist,
oder eines nicht-toxischen Salzes desselben.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines nicht-toxischen Salzes derselben.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl, Alkoxy und Alkylen gerade und verzweigte Isomere. Isomere, die sich aus dem Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoffs bzw. asymmetrischer Kohlenstoffe ergeben, beispielsweise verzweigtes Alkyl, Alkoxy und Alkylen, werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
In der Formel (I) bedeutet durch R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; dargestelltes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R², R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; oder R¹&sup5; dargestelltes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R², R³, R&sup8; oder R¹&sup5; dargestelltes, mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Gruppen derselben, die mit einem Phenyl substituiert sind.
In der Formel (I) bedeutet durch R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; oder R&sup7; dargestelltes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl als Substituent von Ar Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkoxy als Substituent von Ar Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy, Dodecyloxy, Tridecyloxy, Tetradecyloxy, Pentadecyloxy und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) ist ein Halogen als Substituent von Ar Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
In der Formel (I) bedeutet durch J dargestelltes C&sub2;&submin;&sub4;- Alkylen Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch J dargestelltes C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylen Vinylen, Propenylen, Butenylen, Butadienylen und isomere Gruppen derselben.
In der Formel (I) bedeutet C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, das durch R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, oder durch R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, oder durch A dargestellt wird, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
In der Formel (I) bedeutet C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl, das durch A oder durch Ar in R&sup6; oder R&sup7; dargestellt wird, vorzugsweise Benzol, Pentalen, Inden, Naphthalin, Azulen.
In der Formel (I) bedeutet ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, das durch A oder durch Ar in R&sup6; und R&sup7; dargestellt wird, vorzugsweise einen Rest, der abgeleitet ist von Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Oxazepin, Thiophen, Thiain (Thiopyran), Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazol, Benzothiazol oder Benzimidazol.
In der Formel (I) umfasst ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriger mono- oder biheterocyclischer Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, der durch R&sup6; und R&sup7; dargestellt wird oder als Substituent von Ar vorhanden ist, partiell oder vollständig gesättigte Analoga des obigen C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedrigen mono- oder biheterocyclischen Aryls, das 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, beispielsweise einen Rest, der abgeleitet ist von Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydropyridazin, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiain (Dihydrothiopyran), Tetrahydrothiain (Tetrahydrothiopyran), Dihydrooxazol, Tetrahydrooxazol, Dihydroisoxazol, tetrahydroisoxazol, Dihydrothiazol, Tetrahydrothiazol, Dihydroisothiazol, Tetrahydroisothiazol, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, Dihydrobenzofuran, Perhydrobenzofuran, Dihydroisobenzofuran, Perhydrobenzofuran, Dihydrobenzothiophen, Perhydrobenzothiophen, Dihydroisobenzothiophen, Perhydroisobenzothiophen, Dihydroindazol, Perhydroindazol, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Perhydrochinolin, Dihydroisochinolin, Tetrahydroisochinolin, Perhydroisochinolin, Dihydrophthalazin, Tetrahydrophthalazin, Perhydrophthalazin, Dihydronaphthyridin, Tetrahydronaphthyridin, Perhydronaphthyridin, Dihydrochinoxalin, Tetrahydrochinoxalin, Perhydrochinoxalin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolin, Perhydrochinazolin, Dihydrocinnolin, Tetrahydrocinnolin, Perhydrocinnolin, Dihydrobenzoxazol, Perhydrobenzoxazol, Dihydrobenzothiazol, Perhydrobenzothiazol, Dihydrobenzimidazol oder Perhydrobenzimidazol.
In der vorliegenden Beschreibung einschließlich der Ansprüche gilt, dass die Gruppe E, so wie sie geschrieben ist, auf der rechten Seite an den Benzolring bindet und auf der linken Seite an J bindet. Beispielsweise ist, wenn E als -CO-NR³- geschrieben wird, die an den Benzolring gebundene Gruppe AJE- AJ-CO-NR³-.
Nicht-toxische Salze der vorliegenden Erfindung umfassen alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, beispielsweise allgemeine Salze, Säureadditionssalze, Hydratsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen beispielsweise:
Salze der Alkalimetalle (beispielsweise Natrium, Kalium), Salze der Erdalkalimetalle (beispielsweise Calcium, Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (beispielsweise Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)amin, Lysin, Arginin, N-Methyl- D-glucamin).
Die Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden. Wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen beispielsweise:
Salze anorganischer Säuren, beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat; Salze organischer Säuren, beispielsweise Acetat, Trifluoracetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Citrat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethionat, Glucuronat, Gluconat.
Die Verbindungen der Formel (I) und Salze derselben können in die entsprechenden Hydrate durch herkömmliche Mittel umgewandelt werden.
Unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind Hydroxamsäurederivate der folgenden Formeln und nicht-toxische Salze derselben bevorzugt:
der Formel I(1):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(2):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(3):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(4):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(5):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(6):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(7):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(8):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(9):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(10):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(11):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(12):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(13):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(14):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(15):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(16):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(17):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(18):
worin A und G wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(19):
worin R¹ und E wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(20):
worin R¹ und E wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(21):
worin R¹ und E wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1(22):
worin R¹ und E wie im vorhergehenden definiert sind,
der Formel 1 (23):
worin R¹ und E wie im vorhergehenden definiert sind.
Die bevorzugten spezifischen Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen in den Tabellen 1-23 und nicht- toxische Salze derselben und die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen. TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 5 TABELLE 6 TABELLE 7 TABELLE 8 TABELLE 9 TABELLE 10 TABELLE 11 TABELLE 12 TABELLE 13 TABELLE 14 TABELLE 15 TABELLE 16 TABELLE 17 TABELLE 18 TABELLE 19 TABELLE 20 TABELLE 21 TABELLE 22 TABELLE 23
(A) Unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) kann die Verbindung, in der R² nicht Wasserstoff ist, und A-J-E-, Substituenten von Ar in A, und R&sup6; und R&sup7; in G nicht -COOH, -CSOH, Amino, Hydroxy oder eine Gruppe, die -COOH, -CSOH, Amino oder Hydroxy enthält, sind, d. h. die Verbindung der Formel (I-A):
worin G¹, E¹, J¹ und A¹ wie im vorhergehenden für G, E, J und A definiert sind, mit dem Vorbehalt, dass A¹-J¹-E¹, Substituenten von Ar in A¹ und R&sup6; und R&sup7; in G¹ nicht -COOH, -CSOH, Amino, Hydroxy oder eine Gruppe, die -COOH, -CSOH, Amino oder Hydroxy enthält, sind, R2-A C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, durch Amidierung einer Verbindung der Formel (II):
worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
H&sub2;N-OR2-A (III)
worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, hergestellt werden.
Das Verfahren der Amidierung ist bekannt. Es umfasst das Verfahren
(1) über ein Acylhalogenid,
(2) über ein gemischtes Säureanhydrid,
(3) unter Verwendung eines Kondensationsmittels.
Diese Verfahren werden im folgenden erklärt.
(1) Das Verfahren über ein Acylhalogenid kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran) oder ohne ein Lösemittel unter Verwendung eines Säurehalogenids (beispielsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid) bei -20ºC bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden und das erhaltene Acylhalogenidderivat kann mit einem Amin in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin) bei 0-40ºC umgesetzt werden.
(2) Das Verfahren über ein gemischtes Säureanhydrid kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Säurehalogenid (beispielsweise Pivaloylchlorid, Tosylchlorid, Mesylchlorid, Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat) in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran) oder ohne ein Lösemittel in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin) bei -20ºC bis 40ºC durchgeführt werden und das erhaltene gemischte Säureanhydridderivat kann mit einem entsprechenden Amin in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran) bei 0-40ºC umgesetzt werden.
(3) Das Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels (beispielsweise 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (EDC) oder 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid) kann beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Amin in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Diethylether) oder ohne ein Lösemittel, optional in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Dimethylaminopyridin) unter Verwendung eines Kondensationsmittels bei 0-40ºC durchgeführt werden.
Die in (1), (2) und (3) beschriebenen Reaktionen können unter einem Inertgas (beispielsweise Argon oder Stickstoff) zur Vermeidung von Wasser durchgeführt werden, um ein bevorzugtes Ergebnis zu erhalten.
(B) Unter den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) kann die Verbindung, in der R² Wasserstoff ist oder mindestens eine der Gruppen von A-J-E-, den Substituenten von Ar in A, und von R&sup6; oder R&sup7; in G -COOH, -CSOH, Amino, Hydroxy oder eine Gruppe, die -COOH, -CSOH, Amino oder Hydroxy enthält, ist, d. h. die Verbindung der Formel (I-B):
worin G², E², J² und A² wie im vorhergehenden für G, E, J und A definiert sind, mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine der Gruppen von A²-J²-E²-, den Substituenten von Ar in A² und von R&sup6; oder R&sup7; in G² -COOH, -CSOH, Amino, Hydroxy oder eine Gruppe, die -COOH, -CSOH, Amino oder Hydroxy enthält, ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind; durch Entschützen unter alkalischen oder sauren Bedingungen oder Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel (I-A), die nach dem obigen Verfahren hergestellt wurde, hergestellt werden.
Ein Entschützen unter alkalischen. Bedingungen kann beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids (beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid), eines Erdalkalimetallhydroxids (beispielsweise Calciumhydroxid) oder eines Carbonats (beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), einer wässrigen Lösung derselben oder eines Gemischs derselben bei 0-40ºC durchgeführt werden.
Ein Entschützen unter sauren Bedingungen kann beispielsweise in einem Lösemittel (beispielsweise Methylenchlorid, Dioxan, Ethylacetat, Essigsäure, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben) unter Verwendung einer organischen Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure) oder einer anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff) oder eines Gemischs derselben bei 0-120ºC durchgeführt werden.
Eine Hydrogenolyse kann beispielsweise in einem Lösemittel [beispielsweise ein Ether (wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylether), ein Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), ein Lösemittel des Benzoltyps (wie Benzol oder Toluol), ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid), Wasser, Ethylacetat, Essigsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben] in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Platindioxid oder Raney-Nickel) optional in Gegenwart einer anorganischen Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Hypochlorsäure, Borsäure oder Tetrafluorborsäure) oder einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure) bei üblichem oder erhöhtem Druck von Wasserstoffgas oder Ammoniumformiat bei 0-200ºC durchgeführt werden.
Einem Fachmann ist klar, dass tert.-Butyl oder Benzyl als Schutzgruppen für Carboxy oder Hydroxy verwendet werden können, jedoch andere Gruppen, die ohne weiteres und selektiv entfernt werden können, ebenfalls bevorzugt sind. Beispielsweise können die bei T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991, beschriebenen Gruppen verwendet werden. Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl können als Schutzgruppen für Amino verwendet werden, doch sind andere Gruppen, die ohne weiteres und selektiv entfernt werden können, ebenfalls bevorzugt. Tert.- Butyl oder Benzyl können als Schutzgruppen von Hydroxamsäure verwendet werden, jedoch sind andere Gruppen, die ohne weiteres und selektiv entfernt werden können, ebenfalls bevorzugt. Beispielsweise kann -C(CH&sub3;)&sub2;-OCH&sub3; verwendet werden. Die gewünschte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung dieser Schutzgruppen hergestellt werden.
Außerdem kann die Verbindung der Formel (I-B) auch durch Umsetzen der obigen Verbindung der Formel (II) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und Hydroxylamin und anschließendes Entschützen bei Bedarf, beispielsweise Entschützen unter alkalischen Bedingungen oder sauren Bedingungen oder Hydrogenolyse, hergestellt werden.
Dieser Reaktionstyp ist beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran) optional in Gegenwart eines Amins (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) bei 0-40ºC bekannt.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahren, in den folgenden Reaktionsschemata 1-7 beschriebenen Verfahren oder in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 1 REAKTIONSSCHEMA 2 REAKTIONSSCHEMA 3 REAKTIONSSCHEMA 4 REAKTIONSSCHEMA 5 REAKTIONSSCHEMA 6 REAKTIONSSCHEMA 7
In den obigen Reaktionsschemata ist Rp eine Carboxylschutzgruppe (beispielsweise Benzyl oder tert.-Butyl), n gleich 0 oder 1 und die anderen Symbole sind wie im vorhergehenden definiert.
Jede Reaktion in den obigen Reaktionsschemata kann nach einem bekannten Verfahren durchgeführt werden. In den obigen Reaktionsschemata sind die Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) als solche bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können Produkte nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder Umkristallisieren durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
Die anderen Ausgangsmaterialen und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Stärke der Hemmaktivität gegenüber jeder Matrixmetalloproteinase wird wie folgt festgestellt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für die Hemmung der Gelatinase-A-Aktivität wird wie folgt bestimmt.

(1) Hemmaktivität gegenüber Gelatinase A

Progelatinase A (7 ul, in Testpuffer (90 ul)) wurde aus Hautfibroblasten normaler menschlicher Haut (HNDF) gereinigt. Sie wurde durch die Zugabe von 10 mM p-Aminophenylquecksilber(II)-acetat (APMA) (10 ul) 1 h bei 37ºC aktiviert.
Die Lösung von aktivierter Gelatinase A (7 ul/Röhrchen, 98 ul) wurde mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung oder Dimethylsulfoxid (2 ul) und Gelatine (100 ul), die mit 0,05% Fluoresceinisothiocyanat (FITC) markiert war, vermischt und 2 h lang bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,1 M Tris-HCl (pH- Wert 9,5), das 94,7% Ethanol (750 u1) enthielt, beendet.
Das Gemisch wurde gerührt und dann 30 min lang bei 0ºC stehengelassen. Das Gemisch wurde 30 min mit 900xg zentrifugiert. Der IC&sub5;&sub0;-Wert durch Messen der Fluoreszenzintensität im Überstand (Ex = 495 nm und Em = 520 nm) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 (Beispiel Nr. 2 und 2(3)) angegeben.
Alternativ wurde die Hemmaktivität der Testverbindung unter Verwendung des synthetischen Substrats (MOCAc-Pro- Leu-Gly-Leu-A&sub2;pr(Dnp)-Ala-Arg-NH&sub2;) ermittelt. Die Substratlösung (890 ul, die Endkonzentration betrug 13,5 uM) wurde mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung oder Dimethylsulfoxid (10 ul) 5 min lang bei 37ºC gemischt. Die aktivierte Gelatinase A (7 ul/Röhrchen, 100 ul) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und ferner 20 min lang bei 37 ºC inkubiert. 0,1 M Natriumacetatpuffer (2 ml, pH-Wert 4,0) wurde in das Gemisch gegeben. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde durch Messen der Fluoreszenzintensität (Ex = 328 nm und Em = 393 nm) in dieser Lösung bestimmt. Die Ergebnisse sind, in Tabelle 24 (Beispiel Nr. 2(4) und 3(2)) angegeben. TABELLE 24
Die Toxizität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist sehr gering und daher können die Verbindungen als für die pharmazeutische Verwendung sicher angesehen werden.
Die Hemmung von Gelatinasen ist verwendbar zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Überexpression oder übermäßige Aktivierung von Gelatinasen induziert werden, beispielsweise rheumatische Erkrankungen, Arthrosteitis, anomale Knochenresorption, Osteoporose, Periodontitis, interstitielle Nephritis, Arteriosklerose, Lungenemphysem, Zirrhose, Hornhautverletzung, Metastasen, ein Eindringen oder das Wachstum von Tumorzellen, Autoimmunerkrankungen (beispielsweise Morbus Crohn, Sjogren- Syndrom), eine Erkrankung, die durch Gefäßaustritt oder -infiltration von Leukocyten verursacht ist, Arterialisation bei Lebewesen einschließlich des Menschen, insbesondere bei Menschen.
Für den im vorhergehenden beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, nicht-toxische Salze derselben (beispielsweise Säureadditionssalze oder Hydrate) normalerweise systemisch - oder lokal, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person im allgemeinen von 1 m bis 1000 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag, und von 1 mg bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise inravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung während 1-24 h pro Tag durch die Vene.
Wie im vorhergehenden angegeben, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Es können daher Fälle auftreten, in denen geringere oder größere Dosen als die im vorhergehenden angegeben Bereiche verwendet werden können.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, Injektionen, Salben oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate.
Kapseln umfassen Hartkapseln und Weichkapseln.
In diesen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat) gemischt sein. Die Zusammensetzungen können auch, wie es allgemeine Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln: beispielsweise Gleitmittel (wie Magnesiumstearat), den Zerfall fördernde Mittel (wie Cellulosecalciumglykolat), Stabilisierungsmittel und das Auflösen fördernde Mittel (wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure) umfassen.
Die Tabletten oder Pillen können bei Bedarf mit einem Film aus gastrischem oder enterischem Material (wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) überzogen sein oder mit zwei oder mehreren Filmen überzogen sein. Und ferner kann ein Überzug das Enthaltensein in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. In diesen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem inerten Verdünnungsmittel oder inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden (beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethanol), enthalten sein. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe (wie Feuchthaltemittel oder Suspendiermittel), Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können und die eine, oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen. Sprayzusammensetzungen können zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln umfassen: beispielsweise Stabilisierungsmittel (wie Natriumsulfat), isotonische Puffer (wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure). Zur Herstellung dieser Sprayzusammensetzungen kann beispielsweise das im US-Patent Nr. 2 868 691 oder 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen umfassen destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und eine physiologische Salzlösung. Nichtwässrige Lösungen und Suspensionen können Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliches Öl, wie Olivenöl, Alkohol, wie Ethanol, oder POLYSORBATE80 (ein registriertes Warenzeichen) umfassen.
Injektionen können zusätzliche Bestandteile außer inerten Verdünnungsmitteln umfassen: beispielsweise Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Hilfsstoffe, wie das Auflösen fördernde Mittel (beispielsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure).
Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel bzw. anderen sterilen Verdünnungsmitteln zu Injektionszwecken unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können, hergestellt werden.
Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Verwendung und endermische Einreibungen, Salben, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Referenzbeispiel und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, beschränken die vorliegende Erfindung jedoch nicht.
Die Lösemittel in Klammern zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die bei chromatographischen Trennungen oder DC verwendeten Verhältnisse sind auf das Volumen bezogen.
Die Lösemittel in Klammern bei NMR geben die bei der Messung verwendeten Lösemittel an. Referenzbeispiel 1 N-[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]glycin-tert.-butylester
4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (46,3 g) wurde zu einer Lösung von Glycin-tert.-butylesterhydrochlorid (35 g) in Pyridin (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und danach einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat (9 : 1) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (61,4 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,18 (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1). Referenzbeispiel 2 N-[(4-Aminophenyl)sulfonyl]glycin-tert.-butylester
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (57,1 g) in Ethanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 10%-Palladium-Kohle (2,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (registriertes Warenzeichen) filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat (4 : 1) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (50 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,36 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1). Referenzbeispiel 3 N-[[4-(p-Toluoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin-tert.- butylester
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (1,2 g) in Pyridin (10 ml) wurde p-Toluoylchlorid (0,5 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,52 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
DC: Rf 0,56 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3;): δ 8,08-8,00 (1H, br.s), 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,04 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,44 (3H, s), 1,37 (9H, s).

Referenzbeispiel 3(1)-3(7)

Die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten wurden durch das gleiche Verfahren wie die Reaktionsfolge von Referenzbeispiel 3 unter Verwendung einer entsprechenden Verbindung erhalten. Referenzbeispiel 3(1) N-[[4-(Benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin-tert.-butylester
DC: Rf 0,70 (Ethylacetat).
NMR (CDCl&sub3;): δ 8,02 (1H, s), 7,9-7,8 (6H, m), 7,6-7,3 (3H, m), 5,02 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,37 (9H, s). Referenzbeispiel 3(2) N-[[4-(4-Methoxybenzoylamlamino)phenyl]sulfonyl]glycin-tert.- butylester
DC: Rf 0,40 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,94-7,90 (1H, br.s), 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,67 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,37 (9H, s). Referenzbeispiel 3(3) N-[[4-(4-Pentylbenzoylamino)phenyl]sulfonyl]-D-phenylalanin-tert.-1-butylester
DC: Rf 0,66 (Hexan : Ethylacetat = 3 : 2).
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,95 (1H, s), 7,84-7,68 (6H, m), 7,35-7,08 (7H, m), 5,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,14-4,00 (1H, m), 3,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,72- 1,56 (2H, m), 1,48-1,25 (4H, m), 1,21 (9H, s), 0,89 (3H, t, J = 5,0 Hz). Referenzbeispiel 3(4) N-[[4-(p-Toluoylamino)phenyl]sulfonyl]-D-tryptophanbenzylester
DC: Rf 0,32 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (4H, s), 7,43 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,35-7,25 (6H, m), 7,15-7,00 (4H, m), 6,81 (1H, s), 4,92 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,45 (3H, s). Referenzbeispiel 3(5) N-[[3-(Benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin-tert.-butylester
DC: Rf 0,65 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3;): δ 8,26-8,16 (2H, m), 8,00 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,94-7,87 (2H, m), 7,66- 7,46 (5H, m), 5,24 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,70 (2H, d, J = 5,4 Hz), 1,35 (9H, s). Referenzbeispiel 3(6) N-[[2-(Benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin-tert.-butylester
DC: Rf 0,51 (Hexan : Ethylacetat = 3 : 2).
NMR (CDCl&sub3;): δ 10,27 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05-7,94 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,0 Hz), 7,70-7,45 (4H, m), 7,30-7,18 (1H, m), 5,20 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,61 (2H, d, J = 5,2 Hz), 1,33 (9H, s). Referenzbeispiel 3(7) N-[[4-(2-Thienylcarbonylamino)phenyl]sulfonyl]-D-alanintert.-butylester
DC: Rf 0,25 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,51 (1H, s), 8,12-8,05 (2H, m), 7,94-7,88 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 3,8 Hz), 3,72 (1H, Quintett, J = 7,4 Hz), 1,27 (9H, s), 1,14 (3H, d, J = 7,4 Hz). Referenzbeispiel 4 N-[[4-(p-Toluoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin
Ein Gemisch der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (1,45 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,16 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,48 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 16 : 3 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,46 (1H, s), 8,02-7,84 (1H), 7,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,40 (3H, s).

Referenzbeispiel 4(1)-4(7)

Die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten wurden durch das gleiche Verfahren wie die Reaktionsfolge von Referenzbeispiel 4 oder mittels eines unterschiedlichen Entschützungsverfahrens (beispielsweise Hydrogenolyse) unter Verwendung der in Referenzbeispiel 3(1)- 3(7) hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung erhalten. Referenzbeispiel 4(1) N-[[4-(Benzylamino)phenyl]sulfonyl]glycin
DC: Rf 0,19 (Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser = 50 : 10 : 1 : 1).
NMR (CD&sub3;OD): δ 8,0-7,8 (6H, m), 7,6-7,5 (3H, m), 3,70 (2H, s). Referenzbeispiel 4(2) N-[[4-(4-Methoxybenzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin
DC: Rf 0,43 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 16 : 3 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,39 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (7H, t, J = 6,2 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,84 (3H, s), 3,55 (2H, d, J = 6,2 Hz). Referenzbeispiel 4(3) N-[[4-(4-Pentylbenzoylamino)phenyl]sulfonyl]-D-phenylalanin
DC: Rf 0,21 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 95 : 4 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 13,00-12,20 (1 H, br.s), 10,40 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,08 (5H, m), 3,92-3,78 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J = 5,8, 13,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 8,8, 13,4 Hz), 2,66 (2H, t, J = 8,2 Hz), 1,70-1,50 (2H, m), 1,44-1,18 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz). Referenzbeispiel 4(4) N-[[4-(p-Toluoylamino)phenyl]sulfonyl]-D-tryptophan
DC: Rf 0,13 (Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser = 100 : 10 : 1 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 12,57 (1H, br.s), 10,8 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,9-7,8 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4-7,25 (4H, m), 7,1-6,9 (3H, m), 3,95-3,85 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,0, 18,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 7,4, 18,0 Hz), 2,39 (3H, s). Referenzbeispiel 4(5) N-[[3-(Benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin
DC: Rf 0,36 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 16 : 3 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,54 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,14-7,90 (4H, m), 7,68-7,44 (5H, m), 3,60 (2H, d, J = 6,0 Hz). Referenzbeispiel 4(6) N-[[2-(Benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycin
DC: Rf 0,34 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 90 : 10 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 13,00-12,60 (1H, br.s), 10,26 (1H, s), 8,67-8,56 (1H), 8,52- 8,44 (1H, m), 8,02-7,92 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,74-7,54 (4H, m), 7,38-7,27 (1H, m), 3,65 (2H, d, J = 4,6 Hz). Referenzbeispiel 4(7) N-[[4-(2-Thienylcarbonylamino)phenyl]sulfonyl]-D-alanin
DC: Rf 0,21 (Chloroform : Methanol : Wasser = 4 : 1 : 0,1).
NMR (DMSO-d6): δ 12,60 (1H, br.s), 10,49 (1H, s), 8,05-7,98 (2H, m), 7,91-7,85 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, t, J = 3,8 Hz), 3,77-3,68 (1H, m), 1,13 (3H, d, J = 7,2 Hz). Beispiel 1 N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid
N-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (192 mg), 1-Ethyl-3- [3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (230 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (199 mg) und Triethylamin (0,34 ml) wurden nacheinander zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (348 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Ethylacetat wurde zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (417 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,52 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 9 : 1 : 0,5).
NMR (DMSO-d6 + CCl&sub4;): δ 11,17 (1H, s), 10,48 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-7,7 (1H, br.s), 7,50-7,25 (7H, m), 4,66 (2H, s), 2,40 (2H, s).

Beispiel 1(1)-1(4)

Die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten wurden durch das gleiche Verfahren wie die Reaktionsfolge von Beispiel 1 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 4(1)-4(4) hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung erhalten. Beispiel 1(1) N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid
DC: Rf 0,38 (Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser = 100 : 10 : 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ 7,95-7,8 (6H, m), 7,6-7,45 (3H, m), 7,37 (5H, s), 4,79 (2H, s), 3,50 (2H, s). Beispiel 1(2) N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(4-methoxybenzoylamino)phenyl]- sulfonyl]glycyl]amid
DC: Rf 0,52 (Chloroform : Methanol = 9 : 1).
NMR (d6-DMSO): δ 11,17 (1H, s), 10,41 (1H, s), 8,04-7,84 (1H), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42-7,28 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,66 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,40-3,30 (2H). Beispiel 1(3) N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(4-pentylbenzoylamino)phenyl]- sulfonyl]-D-phenylalanyl]amid
DC: Rf 0,54 (Chloroform : Methanol = 19 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 11,21 (1H, s), 10,43 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,08 (12H, m), 4,41 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,34 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,85-3,68 (1 H, m), 2 79 (1H, dd, J = 6,8, 13,6 Hz), 2,73-2,60 (1H), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 1,70-1,50 (2H, m), 1,45- 1,20 (4H, m), 0,86 (3H, t, J = 6,6 Hz). Beispiel 1(4) N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]-D- tryptophyl]amid
DC: Rf 0,36 (Chloroform : Methanol = 9 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 11,19 (1H, s), 10,80 (1H, s), 10,41 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (4H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-6,92 (12H, m), 4,39 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,30 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,78 (1H, q, J = 8,2 Hz), 3,05-2,70 (2H, m), 2,40 (3H, s). Beispiel 2 N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid
10%-Palladium-Kohle (30 mg) wurde zu einer Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (150 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Ether wurde zu dem Rückstand gegeben und die Kristalle, die erschienen, wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (80 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,21 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 9 : 1 : 0,5).
NMR (CD&sub3;OD + DMSO-d&sub6;): δ 8,10-7,70 (6H, m), 7,34 (2H, d, J = 7,81 Hz), 3,48 (2H, s), 2,43 (3H, s).

Beispiel 2(1)-2(4)

Die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten wurden durch das gleiche Verfahren wie die Reaktionsfolge von Beispiel 2 unter Verwendung der in Beispiel 1(1) -1(4) hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung erhalten. Beispiel 2(1) N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid
DC: Rf 0,04 (Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser = 100 : 10 : 1 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,58 (1H, s), 10,53 (0,5H, s), 8,86 (0,5H, s), 8,0-7,95 (4H, m), 7,9-7,75 (2H, m), 7,6-7,5 (3H, m), 3,33 (2H, s). Beispiel 2(2) N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(4-methoxybenzoylamino)phenyl]- sulfonyl]glycyl]amid
DC: Rf 0,38 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 16 : 3 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,52 (1H, s), 10,40 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,97 (4H, d, J = 8,81 Hz), 7,90-7,70 (1H), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,40-3,10 (2H). Beispiel 2(3) N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(4-pentylbenzoylamino)phenyl]sulfonyl]- D-phenylalanyl]amid
DC: Rf 0,42 (Chloroform : Methanol = 9 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,41 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,00 (5H, m), 3,77 (1H, t, J = 6,6 Hz), 2,90-2,72 (1H, m), 2,72-2,56 (3H, m), 1,70-1,50 (2H, m), 1,50-1,10 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz). Beispiel 2(4) N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]-D- tryptophyl]amid
DC: Rf 0,59 (Chloroform : Methanol = 4 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s), 10,59 (1H, s), 10,38 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,02- 7,80 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38-7,23 (4H, m), 7,00-6,85 (1H, m), 3,90- 3,74 (1H, m), 3,04-2,90 (1H, m), 2,75-2,61 (1H, m), 2,40 (3H, s). Beispiel 3 N-Hydroxy-N-[N'-[[3-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid
1,1'-Carbonyldiimidazol (265 mg) wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 4(5) hergestellten Verbindung (500 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Hydroxylaminhydrochlorid (213 mg) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (391 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,46 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 16 : 3 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,55 (2H, s), 8,88 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,09-7,90 (4H, m), 7,64-7,48 (5H, m), 3,40-3,30 (2H).

Beispiel 3(1)-3(2)

Die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten wurden durch das gleiche Verfahren wie die Reaktionsfolge von Beispiel 3 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 4(6) und 4(7) hergestellten Verbindung anstelle der in Referenzbeispiel 4(5) hergestellten Verbindung erhalten. Beispiel 3(1) N-Hydroxy-N-[N'-[[2-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid
DC: Rf 0,40 (Ethylacetat).
NMR (DMSO-d6): δ 10,60 (1H, s), 10,32 (1H, S), 9,05-8,80 (1H, br.s), 8,57 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,50-8,41 (1H, m), 8,03-7,93 (2H, m), 7,90-7,82 (1H, m), 7,74-7,52 (4H, m), 7,40-7,28 (1H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,0 Hz). Beispiel 3(2) N-Hydroxy-N-[N'-[[2(2-Thienylcarbonylamino)phenyl]- sulfonyl]-D,L-alanyl]amid
DC: Rf 0,48 (Chloroform : Methanol = 4 : 1).
NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (1H, br.s), 8,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,97-7,88 (5H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 3,6 Hz), 3,68-3,61 (1H, m), 1,02 (3H, d, J = 7,2 Hz).

Formulierungsbeispiel 1

Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]- sulfonyl]glycyl]amid 5 g
Carboxymethylcellulosecalcium (den Zerfall förderndes Mittel) 0,2 g
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,1 g
mikrokristalline Cellulose 4,7 g

Formulierungsbeispiel 2

Die folgenden Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt. Die Lösung wurde auf herkömmliche Art und Weise sterilisiert, in 2-ml-Portionen in 5-ml- Ampullen gegeben und gefriergetrocknet, wobei 100 Ampullen, die jeweils 20 mg des Wirkstoffs enthielt, erhalten wurden.
N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]- sulfonyl]glycyl]amid 2,00 g
Mannit 20 g
destilliertes Wasser 500 ml.

Claims

1. Hydroxamsäurederivat der Formel (I):

worin

R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist;

R² (1) Wasserstoff,

(2) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,

(3) Phenyl oder

(4) mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

E (1) -CONR³-, worin R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

(2) -NR³CO-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(3) -CO-O-,

(4) -O-CO-,

(5) -NR³-CO-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(6) -CO-CH&sub2;-,

(7) -CO-1,

(8) -O-CO-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(9) -NR³-CO-O-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(10) -O-CO-O-,

(11) -CS-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(12) -NR³-CS-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(13) -NR³-CS-NR³, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(14) -O-CS-NR³-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(15) -NR³-CS-O-, worin R³ wie im vorhergehenden definiert ist,

(16) -CS-O-,

(17) -O-CS- oder

(18) -O-CS-O- ist;

A (1) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder

(2) Ar, worin Ar ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-carbocyclisches Aryl oder ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, ist und unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Resten von C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Guanidino, Amidino, Hydroxy, Benzyloxy, - NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, - COOR¹¹, worin R¹¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, Trifluormethyl, Phenyl oder einem C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedrigen mono- oder bi-heterocyclischen Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält;

J (1) eine Bindung,

(2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen,

(3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen oder

(4)

worin R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander

(i) Wasserstoff,

(ii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder

(iii) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy

sind oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden, ist;

G (1) -(CH&sub2;)m-, worin m 2, 3 oder 4 ist, oder

(2)

worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander

(i) Wasserstoff,

(ii) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl,

(iii) -COOR&sup8;, worin R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ist,

(iv) Ar, worin Ar wie im vorhergehenden definiert ist,

(v) ein C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedriger mono- oder biheterocyclischer Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder- ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält,

(vi) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das substituiert ist mit -COOR&sup8;, worin R&sup8; wie im vorhergehenden definiert ist, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, -NR¹²R¹³, worin R¹² und R¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, -NR¹&sup4;COOR¹&sup5;, worin R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und R¹&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, Ar oder einem C&sub5;&submin;&sub1;&sub5;-gliedrigen mono- oder biheterocyclischen Ring, der 1-2 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, wobei eines der Kohlenstoffatome in C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, sind oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe bilden, ist,

oder ein nicht-toxisches Salz desselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin E -CONR³-, -NR³CO-, -NR³-CO-NR³-, -O-CO-NR³-, -NR³-CO-O-, -CS-NR³-, -NR³-CS-, -NR³-CS-NR³-, -O-CS-NR³- oder -NR³-CS-O- ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin E -CO-O-, -O-CO-, -CO- CH&sub2;-, -CO-, -O-CO-O-, -CS-O-, -O-CS- oder -O-CS-O- ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus

N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid,

N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid,

N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(4-methoxybenzoylamino)phenyl]- sulfonyl]glycyl] amid,

N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(4-pentylbenzoylamino)phenyl]- sulfonyl]-D-phenylalanyl]amid,

N-Benzyloxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]-D- tryptophyl]amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(4-methoxybenzoylamino)phenyl]sulfonyl]- glycyl]amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(4-pentylbenzoylamino)phenyl]sulfonyl]-D- phenylalanyl]amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[4-(p-toluoylamino)-phenyl]-sulfonyl]-D- tryptophyl]amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[3-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid,

N-Hydroxy-N-[N'-[[2-(benzoylamino)phenyl]sulfonyl]glycyl]- amid und

N-Hydroxy-N-[N'-[[2-(thienylcarbonylamino)phenyl]sulfonyl]- D,L-alanyl]amid

und nicht-toxische Salze derselben.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein nicht- toxisches Salz derselben als Wirkstoff und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein nicht-toxisches Salz derselben zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Überexpression oder übermäßige Aktivierung einer Gelatinase induziert wurde.

7. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein nicht-toxisches Salz derselben zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Überexpression oder übermäßige Aktivierung einer Gelatinase induziert wurde, wobei diese Erkrankung eine rheumatische Erkrankung, Arthrosteitis, anomale Knochenresorption, Osteoporose, Periodontitis, interstitielle Nephritis, Arteriosklerose, Lungenemphysem, Zirrhose, Hornhautverletzung, Metastasen, ein Eindringen oder das Wachstum von Tumorzellen, eine Autoimmunerkrankung, eine Erkrankung, die durch Gefäßaustritt oder -infiltration von Leukocyten verursacht ist, oder Arterialisation ist.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines nicht-toxischen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Erkrankung, die in den Ansprüchen 6 oder 7 definiert ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines nicht- toxischen Salzes derselben, wobei das Verfahren umfasst:

(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

worin G¹, E¹, J¹ und A¹ wie in Anspruch 1 für G, E, J und A definiert sind, mit dem Vorbehalt, dass A¹-J¹-E¹-, Substituenten von Ar in A¹, und R&sup6; und R&sup7; in G¹ nicht -COOH, -CSOH, Amino, Hydroxy oder eine Gruppe, die -COOH, -CSOH, Amino oder Hydroxy enthält, sind, und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist;

mit einer Verbindung der Formel (III):

H&sub2;N-OR2-A (III)

worin R2-A C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Phenyl oder mit Phenyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, oder

(B) Entschützen unter alkalischen oder sauren Bedingungen oder Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel (I-A):

worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind;

und optional nachfolgend Umwandeln der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches Salz derselben.